Поражение эндотелия сосудов при сахарном диабете 2-го типа и его связь с гипергомоцистеинемией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Берестов, Сергей Андреевич

• Берестов, Сергей Андреевич
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Берестов, Сергей Андреевич

Введение.

Глава I. Роль гипергомоцистеинемии и повреждения эндотелия в патогенезе сахарного диабета 2 типа (обзор литературы).

Глава II. Материалы и методики исследования.

11.1. Краткое описание дизайна исследования.

II. 1 .Клиническая характеристика обследованных больных.

П.З.Лабораторные методы исследования.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИ.

Глава III .Выраженность эндотелиоза и его связь с нарушениями углеводного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа.

Глава 1У. Частота и выраженность микроальбуминурии у больных сахарным диабетом 2 типа в зависимости от характера нарушений углеводного обмена, исходного уровня эндотелина-1 и гомоцистеина в крови.

Глава У. Влияние витаминного комплекса "Ангиовит" на уровень гомоцистеина, эндотелина-1 в крови, а также на интенсивность микроальбуминурии у больных сахарным диабетом 2 типа.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Поражение эндотелия сосудов при сахарном диабете 2-го типа и его связь с гипергомоцистеинемией»

Актуальность проблемы. Сахарный диабет 2 типа представляет собой одну из самых актуальных проблем современной медицины. В последние годы отмечается неуклонный рост сахарного диабета в мире.

Известно, что клиническое течение сахарного диабета 2 типа сопряжено с более ранним и интенсивным развитием атеросклероза.

Следует отметить, что развитие атеросклеротических поражений сосудов у больных сахарным диабетом 2 типа отличается крайне не благоприятной динамикой, зачастую ведущей к формированию ранних тромбооклюзивных поражений сосудов, включая инфаркт миокарда и церебральный ишемический инсульт. Основной причиной смертности у больных сахарным диабетом 2 типа являются сердечно-сосудистые катастрофы. Выраженность поражений артериальных сосудов у больных сахарным диабетом 2 типа не всегда связана с повышенным уровнем ХС и ЛПНП в крови и наличием других "классических" факторов риска.

По данным британских исследователей только 30-60% пациентов с ангиографически документированным атеросклерозом имеют, так называемые, классические факторы риска [Jong S., 2001; Stehouwer C.D., 2001].

В последние годы все больший интерес исследователей привлекают, так называемые, "новые" факторы риска атеросклероза, к которым относят: гипергомоцистеинемию (ГГЦ), воспаление, некоторые маркеры повреждения эндотелия (ЭТ-1) и другие [Баркаган З.С., Костюченко Г.И., 2002-2006; Bertsch Т., Mielke О., Haly S. et all., 2001]. Интерес к этим механизмам определяется еще и тем, что ГГЦ и нарушение функции и повреждение эндотелия являются не только важными звеньями патогенеза атеросклероза, но существенно влияют и на прогноз сахарного диабета 2 типа [Шмелева В.М., 2002; Bolander С., 2003].

Учитывая вышеизложенное, представлялось важным провести изучение взаимосвязи ГГЦ с выраженностью эндотелиоза и поражением почек при сахарном диабете 2 типа.

Для этого мы попытались определить частоту и выраженность повреждения эндотелия и его связь с ГГЦ, нарушениями углеводного обмена и функциональным состоянием почек у больных сахарным диабетом 2 типа.

Кроме того, мы провели оценку влияния на указанные выше показатели фолатного витаминного комплекса "Ангиовит", используемого для коррекции уровня ГЦ в сыворотке крови [Баркаган З.С., Костюченко Г.И., 2002].

Цель исследования. Выявить частоту и выраженность эндотелиоза, также поражения почек, проследить связь этих нарушений с гипергомоцистеинемией при сахарном диабете 2 типа и оценить влияние на изучаемые показатели фолатного витаминного комплекса "Ангиовит".

Основные задачи исследования.

1. Изучить частоту и выраженность повреждения эндотелия у больных сахарным диабетом 2 типа по содержанию эндотелина-1 в сыворотке крови.

2. Проследить возможную связь между выраженностью повреждения эндотелия, гипергомоцистеинемией и интенсивностью микроальбуминурии у больных сахарным диабетом 2 типа.

3. Уточнить влияние фолатно-витаминной терапии на динамику уровня гомоцистеина, эндотелина-1 в сыворотке крови, а также интенсивность микроальбуминурии у больных сахарным диабетом 2 типа.

Научная новизна. Впервые в рандомизированном исследовании проведено изучение частоты и выраженности эндотелиоза у больных сахарным диабетом 2 типа по содержанию в сыворотке крови эндотелина-1. Исследованы взаимосвязи выраженности повреждения эндотелия с динамикой уровня гомоцистеина и инсулина в крови, интенсивностью микроальбуминурии. Прослежено положительное влияние фолатного витаминного комплекса на перечисленные выше маркеры эндотелиоза и метаболические проявления сахарного диабета 2 типа.

Практическая значимость работы. Результаты проведенного исследования показали важность систематического лабораторного контроля у больных сахарным диабетом 2 типа за показателями, характеризующими функциональное состояние эндотелия, включая уровень гомоцистеина в сыворотке крови и степень нарушения функции почек, а также влияние на выраженность этих нарушений фолатного витаминного комплекса

Внедрение результатов работы в практику здравоохранения

Результаты исследования внедрены в практику работы эндокринологического отделения краевого государственного учреждения здравоохранения "Алтайская краевая клиническая больница" (Барнаул, Ляпидевского 1). Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Сибирской региональной конференции эндокринологов (Новосибирск,

2005), I Съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2005), Сибирской региональной научно-практической конференции "Актуальные проблемы терапии нарушений гемостаза" (Барнаул, 2005), региональной конференции "Перспективы развития фармацевтического рынка" (Кемерово,

2006), Алтайской региональной конференции геронтологов (Барнаул,2006), I Съезде клинических фармакологов Сибири "Клиническая фармакология и рациональная фармакотерапия" (Барнаул, 2006).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, из них 2 в центральной печати.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, аналитического обзора литературы, описания материалов и методик исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, содержит

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Берестов, Сергей Андреевич

ВЫВОДЫ

1. Интенсивность повреждения эндотелия у больных сахарным диабетом 2 типа зависит от степени повышения содержания гомоцистеина в крови.

2. Определение содержания эндотелина-1 в сыворотке крови больных может служить объективным показателем этого нарушения.

3. Выраженность нарушения функции почек, определяемая по интенсивности микроальбуминурии у больных сахарным диабетом 2 типа, коррелирует с исходным уровнем эндотелина-1 в сыворотке крови.

4. Применение фолатного витаминного комплекса у больных сахарным диабетом 2 типа сопровождается нормализацией концентрации в крови гомоцистеина и эндотелина-1.

5. Применение фолатного витаминного комплекса у больных сахарным диабетом 2 типа способствует уменьшению выраженности микроальбуминурии.

Практические рекомендации

1. У больных сахарным диабетом 2 типа рекомендуется определение содержания ЭТ-1 и ГЦ в сыворотке крови с целью своевременного выявления и эффективной коррекции проявлений эндотелиоза, связанной с ним ГГЦ и нарушения функционального состояния почек.

2. Лицам, у которых выявляется повышенный уровень ЭТ-1 и ГЦ в крови, следует рекомендовать включение в базисную терапию приема фолатного витаминного комплекса "Ангиовит" в сроки до нормализации этого показателя (не менее двух месяцев).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Берестов, Сергей Андреевич, 2006 год

1. Балаболкин М.И. Диабетология. М.: Медицина, 2000. - 672с.

2. Балаболкин М.И. Сахарный диабет. — М.: Медицина, 1994. 384с.

3. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Патогенезангиопатий при сахарном диабете // Сахарный диабет. 1999. - №1. - С.2-8.

4. Баркаган З.С. Учение о тромбофилиях на современном этапе // Консилиум. 2000. - № 6. - С.61-65.

5. Баркаган З.С., Костюченко Г.И., Котовщикова Е.Ф. Гипергомоцистеинемия как самостоятельный фактор риска поражения и тромбирования кровеносных сосудов // Патология кровообращения и кардиохирургия. 2002. - № 1. - С.65-71.

6. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М.: Ньюдиамед, 2001. - 296с.

7. Баркаган З.С., Момот А.П., Мамаев А.Н. и др. Современное учение о тромбофилиях // Острый коронарный синдром: проблемы патогенеза, профилактики, диагностики, классификации, терапии. Томск, 2001. -С. 195-202.

8. Боровиков В. Statistica. Искусство анализа данных на компьютере: Для профессионалов. 2-е изд. СПб.: Питер, 2003. - 688с.

9. Варшавский И.М., Авдеева Т.В., Шабанов Н.Я., Боклин A.A. -Диабетическая стопа. Самара, 1999. - 244с.

10. Газетов Б. М., Калинин А.П. Хирургические заболевания у больных сахарным диабетом. М.: Медицина, 1991. - 256с.

11. Гурьева И.В., Кузина И.В., Воронин A.B., Мамонтова Е.Ю., Иванов C.B., Кудрявцев Н.Г., Овечкин A.M., Пантелеев М.И. Особенностидиагностики и лечения диабетических поражений стоп //Хирургия. 1999. - №10. - С.39-43.

12. Дедов И.И., Фадеев В.В. Введение в диабетологию (Руководство для врачей). М.: Берег, 1998. - 200с.

13. Ефимов A.C. Диабетические ангиопатии. М.: Медицина, 1989.-288с.

14. Ефимов B.C., Цакалоф А.К. Гомоцистеинемия в патогенезе тромбоваскулярной болезни и атеросклероза // Лабораторная медицина. -1999. -№2. -С.44-48.

15. Козлов В.И., Мач Э.С., Литвин Ф.Б., Терман O.A., Сидоров В.В. Метод лазерной допплеровской флоуметрии. Пособие для врачей. -М., 2001.-22с.

16. Мазовецкий А.Г., Беликов В.К. Сахарный диабет. М.: Медицина, 1987. - 285с.

17. Платонов А.Е. Статистический анализ в медицине и биологии: Задачи, терминология, логика, компьютерные методы.- М.: Изд-во РАМН, 2000.- 52с.

18. Федорова П.И., Рахимова Д.З., Калмыкова В.И., Расулев Н.И. Сердечно-сосудистая система при сахарном диабете //Состояние внутренних органов при сахарном диабете. Ташкент, 1985. - С.2-106.

19. Халтаева Е.Д., Халтаев Н.Г. Избыточная масса тела и характер питания. // Тер. Архив. 1982. - № 10. - С.49.

20. Шмелева В.М. Гипергомоцистеинемия и тромбоз // Тромбоз, гемостаз и реология. 2000. - №4. - С26 - 29.

21. Abbasi F., Facchini F., Humphreys M.H., Reaven G.M. Plasma homocysteine concentrations in healthy volunteers are not related to differences in insulin-mediated glucose disposal // Atherosclerosis, 1999. №146. - P.175-8.

22. Abbott C.A., Vileikyte L., Williamson S., Carrington A.L., Boulton A.J.M. Multicenter study of the incidence and predictive risk factors for diabetic neuropathic foot ulceration // Diabetes Care. 1998. - Vol. 21. -P.1071-1075.

23. Abdella N.A., Mojiminiyi O.A., Akanji A.O., Moussa M.A. Associations of plasma homocysteine concentration in subjects with type 2 diabetes mellitus // Acta. Diabetol. 2002. -Vol.39. - P.183-190.

24. Ali N.S., Powell J., Swaminathan R., Markus H.S. The relationship between MTHFR genotype, serum homocysteine and folate levels // Biochem. Soc. Trans. 1997. - Vol.25. - P.386.

25. Al-Obaidi M.K., Philippou H., Stubbs P.J., Adami A., Amersey R., Noble M.M., Lane D.A. Relationships between homocysteine, factor Vila, and thrombin generation in acute coronary syndromes // Circulation. 2000. -Vol.101.-P.372-377.

26. Al-Obaidi M.K., Stubbs P.J., Collinson P., Conroy R., Graham I., Noble M.I. Elevated homocysteine levels are associated with increased ischemic myocardial injury in acute coronary syndromes // J. Am. Coll. Cardiol. 2000. - Vol.36. - P. 1217-1222.

27. Andersson A., Brattstrom L., Israelsson B., Isaksson A., Hamfelt A., Hultberg B. Plasma homocysteine before and after methionine loading with regard to age, gender, and menopausal status // Eur. J. Clin. Invest. 1992. -Vol.22. -P.79-87.

28. Andersson A., Hultberg B., Brattstrom L., Isaksson A. Decreased serum homocysteine in pregnancy // Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 1992. - Vol.30.-P.377-379.

29. Araki A., Ito H. Perspective of dietary management and exercise therapy in diabetes mellitus // Nippon. Rinsho. 1999. - Vol.57. - P.650-656.

30. Araki A., Sako Y., Ito H. Plasma homocysteine concentrations in Japanese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: effect of parenteral methylcobalamin treatment // Atherosclerosis. — 1993. Vol.103. — P.149-157.

31. Arnesen E., Refsum H., Bonaa K.H., Ueland P.M., Forde O.H., Nordrehaug J.E. Serum total homocysteine and coronary heart disease // Int. J. Epidemiol. 1995. - Vol.24. - P.704-709.

32. Aronow W.S., Ahn C., Gutstein H. Increased plasma homocysteine is an independent predictor of new atherothrombotic brain infarction in older persons // Am. J. Cardiol. 2000. - Vol.86. - P.585-586.

33. Baliga B.S., Reynolds T., Fink L.M., Fonseca V.A. Hyperhomocysteinemia in type 2 diabetes mellitus: cardiovascular risk factors and effect of treatment with folic acid and pyridoxine // Endocr. Pract. 2000. -Vol.6.-P.435-441.

34. Balkau B., Shipley M., Jarrett R.J., Pyorala K., Pyorala M., Forhan A., Eschwege E. High blood glucose concentration is a risk factor for mortality in middle-aged nondiabetic men. 20-year follow-up in the Whitehall

35. Study, the Paris Prospective Study, and the Helsinki Policemen Study // Diabetes Care. 1998. - Vol.21. - P.360-367.

36. Bar-On H., Kidron M., Friedlander Y., Ben-Yehuda A., Selhub J., Rosenberg I.H., Friedman G. Plasma total homocysteine levels in subjects with hyperinsulinemia // J. Intern. Med. 2000. - Vol.247. - P.287-294.

37. Bauman W.A., Shaw S., Jayatilleke E., Spungen A.M., Herbert V. Increased intake of calcium reverses vitamin B12 malabsorption induced by metformin // Diabetes Care. 2000. - Vol.23. - P.1227-1231.

38. Becker A., Kostense P.J., Bos G., Heine R.J., Dekker J.M., Nijpels G., Bouter L.M., Stehouwer C.D. Hyperhomocysteinaemia is associated with coronary events in type 2 diabetes // J. Intern. Med. 2003. - Vol.253 -P.293-300.

39. Berliner J.A., Territo M.C., Sevanian A., Ramin S., Kim J.A., Bamshad B., Esterson M., Fogelman A.M. Minimally modified low density lipoprotein stimulates monocyte endothelial interactions // J. Clin. Invest. -1990. Vol.85 - P.1260-1266.

40. Bierman E.L. Atherogenesis in diabetes // Arterioscler. Tromb. -1992.-Vol.12.-P.647-656.

41. Bjorkegren K., Svardsudd K. Seum cobalamin, folate, methilmalonic acid and total homocysteine as vitamin B12 and folat tissue markers amongst elderly // J. Intern. Med. 2001. - Vol.249. - P.423-32.

42. Blom HJ. Consequences of homocysteine export and oxidation in the vascular system // Seminars in Thrombosis and Hemostasis. 2000. -Vol.26.-P.227-232.

43. Blundell G., Jones B.G., Rose F.A., Tudball N. Homocysteine mediated endothelial cell toxicity and its amelioration // Atherosclerosis. -1996. -Vol.122. -P.163-172.

44. Boers G.H., Smals A.G., Drayer J.I., Trijbels F.J., Leermakers A.I,, Kloppenborg P.W. Pyridoxine treatment does not prevent homocystinemiaafter methionine loading in adult homocystinuria patients // Metabolism. -1983.-Vol.32.-P.390-397.

45. Bolander-Gouaille C. Focus on homocysteine and vitamins involved in its metabolism. Paris: Springer. - 2002. — 262p.

46. Bostom A., Brosnan J.T., Hall В., Nadeau M.R., Selhub J. Net uptake of plasma homocysteine by the rat kidney in vivo // Atherosclerosis. -1995.-Vol.116-P.59-62.

47. Bostom A.G., Culleton B. Hyperhomocysteinemia in chronic renal disease // J. Am. Soc. Nephrol. 1999. - Vol.10. - P.891-900.

48. Bostom A.G., Lathrop L. Hyperhomocysteinemia in end-stage renal disease: Prevalence, ethiology and potential relationship to arteriosclerotic outcome // Kidnei Int. 1997. - Vol.52. - P. 10-20.

49. Boushey C.J., Beresford S.A., Omenn G.S., Motulsky A.G. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. Probable benefits of increasing folic acid intakes // JAMA. 1995. -Vol.274.-P. 1049-1057.

50. Brien R.O. Окисление, гликирование и диабетический атеросклероз. // Международный журнал «Метаболизм» по факсу. 2000. -Т.2. -С.40.

51. Buysschaert М., Dramais A.S., Wallemacq Р.Е., Hermans М.Р. Hyperhomocysteinemia in type 2 diabetes: relationship to macroangiopathy, nephropathy, and insulin resistance // Diabetes Care. 2000. - Vol.23. -P.1816-1822.

52. Carantoni M., Abbasi F., Chu L., Chen Y.D., Reaven G.M., Tsao P.S., Varasteh В., Cooke J.P. Adherence of mononuclear cells to endothelium invitro is increased in patients with NIDDM // Diabetes Care. 1997. - Vol.20. -P.1462-1465.

53. Carmody B J., Arora S., Avena R., Cosby K., Sidawy A.N. Folic acid inhibits homocysteine-induced proliferation of human arterial smooth muscle cells // J. Vase. Surg. 1999. - Vol.30. - P. 1121-1128.

54. Carson N.A.J., Neill D.W. Metabolic abnormalities detected in a survey of mentally backward individuals in Northern Ireland // Arch. Dis. Child. 1962.-Vol.37.-P.505-513.

55. Cattaneo M. Hyperhomocysteinemia, atherosclerosis and thrombosis // Thromb. Haemost. 1999. - Vol.81. - P.65-76.

56. Cattaneo M., Martinelli I., Mannucci P.M. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for deep-vein thrombosis // N. Engl. J. Med. 1996. - Vol.334. - P.759-762.

57. Ceriello A., Giacomello R., Stel G., Motz E., Taboga C., Tonutti L., Pirisi M., Falleti E., Bartoli E. Hyperglycemia-induced thrombin formation in diabetes. The possible role of oxidative stress // Diabetes. 1995. - Vol.44. -P.924 - 928.

58. Chantelau E., Lee K.M., Jungblut R. Association of below-knee atherosclerosis to melial arterial calcification in diabetes mellitus // Diabetes Res. Clin. Pract. 1995. - Vol.29. - P.169-172.

59. Chen C.Y., Halkos M.E., Surowiec S.M., Conklin B.S., Lin P.H., Lumsden A.B. Effects of homocysteine on smooth muscle cell proliferation in both cell culture and artery perfusion culture models // J. Surg. Res. 2000. -Vol.88.-P.26-33.

60. Christensen T., Neubauer B. Internal diameter of the common femoral artery in patients with insulin-dependent diabetes mellitus // Acta, radiol. 1988. - Vol.29. - P.423-425.

61. Cohen J.A., Jeffers B.W., Stabler S., Schrier R.W., Estascio R. Increasing homocysteine levels and diabetic autonomic neuropathy // Auton Neurosci. 2001. - Vol.87. - P.268-273.

62. D'Angelo A., Mazzola G., Crippa L., Fermo I., Vigano-D'Angelo S. Hyperhomocysteinemia and venous thromboembolic disease // Haematologica. 1997. - Vol.82. - № 2. - P.211-219.

63. Dalton M.L., Gadson P.F. Jr, Wrenn R.W., Rosenquist T.H. Homocysteine signal cascade: production of phospholipids, activation of proteinkinase C, and the induction of c-fos and c-myb in smooth muscle cells // FASEB J. 1997. - Vol. 11.- P.703-711.

64. Drzewoski J., Czupryniak L., Chwatko G., Bald E. Hyperhomocysteinemia in poorly controlled type 2 diabetes patients // Diabetes Nutr. Metab. 2000. - Vol.13. - P.319-324.

65. Drzewoski J., Czupryniak L., Chwatko G., Bald E. Total plasma homocysteine and insulin levels in type 2 diabetic patients with secondary failure to oral agents // Diabetes Care. 1999. - Vol.22. - 2097-2099.

66. Duan J., Murohara T., Ikeda H., Sasaki K., Shintani S., Akita T., Shimada T., Imaizumi T. Hyperhomocysteinemia impairs angiogenesis in response to hindlimb ischemia // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2000. -Vol.20.-P.2579-2585.

67. Dudman N.P., Temple S.E., Guo X.W., Fu W., Perry M.A. Homocysteine enhances neutrophil-endothelial interactions in both cultured human cells and rats In vivo // Circ. Res. 1999. - 84. - Vol.409-416.

68. Durand P., Lussier-Cacan S., Blache D. Acute methionine load-induced hyperhomocysteinemia enhances platelet aggregation, thromboxane biosynthesis, and macrophage-derived tissue factor activity in rats // FASEB J. 1997.-Vol.ll. —P.1157-1168.

69. Engbersen A.M., Franken D.G., Boers G.H., Stevens E.M., Trijbels F.J., Blom H.J. Thermolabile 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase as a cause of mild hyperhomocysteinemia // Am. J. Hum. Genet. 1995. -Vol.6. -P.142-150.

70. Evans R.W., Shaten B.J., Hempel J.D., Cutler J.A., Kuller L.H. Homocysteine and risk of cardiovascular disease in the Multiple Risk Factor Intervention Trial // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997. - Vol.17. -P.1947-1953.

71. Falcon C.R., Cattaneo M., Panzeri D., Martinelli I., Mannucci P.M. High prevalence of hyperhomocyst(e)inemia in patients with juvenile venous thrombosis // Arterioscler. Thromb. 1994. - Vol.14. - P. 1080-1083.

72. Fallon U.B., Ben-Shlomo Y., Elwood P., Ubbink J.B., Smith G.D. Homocysteine and coronary heart disease in the Caerphilly cohort: a 10 year follow up // Heart. 2001. - Vol.85. - P.153-158.

73. Finkelstein J.D. Homocysteine: a history in progress // Nutrition Reviews. 2000. - Vol.58. - P. 193-204.

74. Fonseca V.A. Mudaliar S., Schmidt B., Fink L.M., Kern P.A., Henry R.R. Plasma homocysteine concentrations are regulated by acute hyperinsulinemia in nondiabetic but not type 2 diabetic subjects // Metabolism. 1998. - Vol.47. - P.686-689.

75. Franken D.G., Boers G.H.G., Blom H.J., Ttjbels G.M.F. Effect of various regiment of vitamin B and folic acid on mild hyperhomocysteinemia in vascular patients // J. Inherited Metab. Dis. 1994. - Vol.173. - P. 159-166.

76. Frykberg R.G., Armstrong D.G., Giurini J., Edwards A., Kravette M., Kravitz S., Ross C., Stavosky J., Stuck R., Vanore J. Diabetic footdisorders. A Clinical Practice Guideline. Data trace publishing company. — 2000. 60p.

77. Fuller J.H., Shipley M.J., Rose G., Jarrett R.J., Keen H. Mortality from coronary heart disease and stroke in relation to degree of glycaemia: the Whitehall study. Br. Med. J. 1983. - Vol.287. - P.867-870.

78. Gazzaruso C., Garzaniti A., Giordanetti S., Falcone C., Fratino P. Silent coronary artery disease in type 2 diabetes mellitus: the role of Lipoprotein(a), homocysteine and apo(a) polymorphism // Cardiovasc. Diabetol. -2002.-Vol.1.-P.5.

79. Gibson J.B. Pathological findings in homocystinuria // J. Clin. Pathol. 1964. - Vol. 17. - P.427-37.

80. Giltay E.J., Hoogeveen E.K., Elbers J.M., Gooren L.J., Asscheman H., Stehouwer C.D. Insulin resistance is associated with elevated plasma total homocysteine levels in healthy, non-obese subjects // Atherosclerosis. 1998. - Vol.139. - P.197-198.

81. Grepaldi G. Plurimetabolic syndrome or syndrome X: an overview // Atherosclerosis. 1995. - №10. - P.511-515.

82. Guo Q., Lu J., Pan C. The abnormal reaction to post methionine loading test in type diabetes with or without retinopathy // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2002. - Vol.82. - P.725-728.

83. Guttormsen A.B., Ueland P.M., Svarstad E., Refsum H. Kinetic basis of hyperhomocysteinemia in patients with chronic renal failure // Kidney Int. 1997. - Vol.52. - P.495-502.

84. Hajjar K.A. Homocysteine-induced modulation of tissue plasminogen activator binding to its endothelial cell membrane receptor // J. Clin. Invest. 1993. - Vol.91. -P.2873-2879.

85. Hankey G.J., Eikelboom J.W. Homocysteine and vascular disease // The Lancet. 1999. - Vol.354. - P.407-413.

86. Harris M.I. Diabetes in America: epidemiology and scope of the problem//Diabetes Care. 1998. -Vol. 21. ( Suppl. 3). -P.ll-14.

87. Hofmann M.A., Kohl B., Zumbach M.S., Borcea V., Bierhaus A., Henkels M., Amiral J., Schmidt A.M., Fiehn W., Ziegler R., Wahl P., Nawroth P.P. Hyperhomocyst(e)inemia and endothelial dysfunction in IDDM // Diabetes Care. 1998. -Vol.21. -P.841-848.

88. Israelsson В., Brattstrom L., Refsum H. Homocysteine in frozen plasma samples. A short cut to establish hyperhomocysteinaemia as a risk factor for arteriosclerosis? // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1993 - Vol.53. - P.465-469.

89. Jacobs R.L., House J.D., Brosnan M.E., Brosnan J.T. Effects of streptozotocin-induced diabetes and of insulin treatment on homocysteine metabolism in the rat // Diabetes. 1998. - Vol.47. - P.1967-1970.

90. Jermendy G., Hidvegi Т., Hetyesi K. Plasma homocysteine levels inhyperinsulinemic subjects //Diabetes Care. -2000. Vol.23. - P. 1852-1853.

91. Jespersen J. Сердечно-сосудистая патология при сахарном диабете 2 типа: в чем заключается роль фибриногена? //Международный журнал «Метаболизм» по факсу. 2000. - Т.2. - С.44-45.

92. Kark J.D., Seihub J., Bostom A., Adler B., Rosenberg I.H. Plasma homocysteine and all-cause mortality in diabetes // Lancet. — 1999. Vol.353. — P.1936-1937.

93. Kluijtmans L.A., Boers G.H., Trijbels F.J., van Lith-Zanders H.M., van den Heuvel L.P., Blom H.J. A common 844INS68 insertion variant in the cystathionine beta-synthase gene // Biochem. Mol. Med. 1997. - Vol.62. - P.23-25.

94. Knekt P., Alfthan G., Aromaa A., Heliovaara M., Marniemi J., Rissanen H., Reunanen A. Homocysteine and major coronary events: a prospective population study amongst women // J. Intern. Med. 2001. -Vol.249.-P.461-465.

95. Laivuori H., Kaaja R., Turpeinen U., Viinikka L., Ylikorkala O. Plasma homocysteine levels elevated and inversely related to insulin sensitivity in preeclampsia // Obstet. Gynecol. 1999. - Vol.93. - P.489-493.

96. Lentz S.R., Malinow M.R., Piegors D.J., Bhopatkar-Teredesai M., Faraci F.M., Heistad D.D. Consequences of hyperhomocyst(e)inemia on vascular function in atherosclerotic monkeys // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997. - Vol.17. - P.2930-2934.

97. Lentz S.R., Piegors D.J., Malinow M.R., Heistad D.D. Supplementation of atherogenic diet with B vitamins does not prevent atherosclerosis or vascular dysfunction in monkeys // Circulation. 2001. -Vol.103.-P.1006-1011.

98. Levin M.E., CTNeal L.W. The Diabetic Foot. Toronto, 1992. -256p.

99. Libby P., Mach F., Schonbeck U., Bourcier T., Aikawa M. Regulation of the thrombotic potential of atheroma // Thromb. Haemost. 1999. -Vol.82. -№2. -P.736-741.

100. Libby P., Ridker P.M. Novel inflammatory markers of coronary risk: theory versus practice // Circulation. 1999. - Vol.100. - №11. - P.l 1481150.

101. Majors A.K., Ehrhart L.A., Pezacka E.H. Homocysteine as a risk factor for vscular disease: Enhanced collagen production and accumulation by smooth muscle cells // Arterioscler. Thromb. Vsc. Biol. 1997. - Vol.17. -P.2074-2081.

102. Mazza A., Giugliano D., Motti C., Cortese C., Andreotti F., Marra G., Nulli A. Glycemia, MTHFR genotype and low homocysteine in uncomplicated type 2 diabetic patients // Atherosclerosis. 2000. - Vol.149. -P.223-224.

103. McCarty M.F. Insulin secretion as a potential determinant of homocysteine levels // Med. Hypotheses. 2000. - Vol.55. P.454-455.

104. Monnerat C., Hayoz D. Homocysteine et maladie thrombo-embolique veineuse // Schweiz. Med. Wochenschr. 1997. - Vol.127. - № 36. -P.1489-1496.

105. Morris M.S., Jacques P.F., Selhub J, Rosenberg I.H. Total homocysteine and estrogen status indicators in the Third National Health and Nutrition Examination Survey // Am. J. Epidemiol. 2000. - Vol.152. - P. 140148.

106. Mudd S.H. Homocystinuria: an enzymatic defect // Science. -1964. Vol. 143. - P. 1443-1445.

107. Mudd S.H., Levy H.L. Plasma homocysteine or homocysteine? //N. Engl. J. Med. 1995. - Vol.333. -P.325.

108. Chen C.Y., Halkos M.E., Surowiec S.M., Fonseca V. Hyperhomocysteinemia following a methionine load in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus and macrovascular disease // Metabolism. -1996. Vol.45 -P.133-135.

109. Nedrebo B.G., Ericsson U.B., Nygard O., Refsum H., Ueland P.M, Aakvaag A., Aanderud S., Lien E.A. Plasma total homocysteine levels in hyperthyroid and hypothyroid patients // Metabolism. 1998. - Vol.47. - P.89-93.

110. Nishinaga M., Ozawa T., Shimada K. Homocysteine, a thrombogenic agent, suppresses anticoagulant heparan sulfate expression in cultured porcine aortic endothelial cells // J. Clin. Invest. 1993. - Vol.92. -P.1381-1386.

111. Nordt T.K., Sawa H., Fujii S., Sobel B.E. Induction of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1) by proinsulin and insulin in vivo // Circulation. 1995. - Vol.91. - P.764-770.

112. Nordt T.K., Schneider D.J., Sobel B.E. Augmentation of the synthesis of plasminogen activator inhibitor type-1 by precursors of insulin. Apotential risk factor for vascular disease //Circulation. 1994. - Vol.89. -P.321-330.

113. Nygard O., Vollset S.E., Refsum H., Stensvold I., Tverdal A., Nordrehaug J.E., Ueland M., Kvale G. Total plasma homocysteine and cardiovascular risk profile. The Hordaland Homocysteine Study // JAMA. -1995. Vol.274. - P. 1526-1533.

114. Obszewski A.J. Homocysteine content of plasma in ischemic heart disease, the reducing effect of pyridoxine, folate, cobalamin, choline, riboflavin and troxerutin correlation of a calculation error // Atherosclerosis. -1991. - Vol.88.-P.97-101.

115. Omland T., Samuelsson A., Hartford M., Herlitz J., Karlsson T., Christensen B., Caidahl K. Serum homocysteine concentration as an indicator of survival in patients with acute coronary syndromes // Arch. Intern. Med. -2000-Vol.160.-P.1834-1840.

116. Passaro A., D'Elia K., Pareschi P.L., Calzoni F., Carantoni M., Fellin R., Solini A. Factors influencing plasma homocysteine levels in type 2 diabetes // Diabetes Care. 2000. - Vol.23. - P.420-421.

117. Pixa A., Pietzsch J., Julius U., Menschikowski M., Hanefeld M. Impaired glucose tolerance (IGT) is not associated with disturbed homocysteine metabolism // Amino Acids. 2000. - Vol.18. - P.289-298.

118. Ramachandran A., Snehalatha С. Неферментативное гликирование белков при сахарном диабете основной фактор риска сосудистых осложнений // Международный журнал «Метаболизм» по факсу. - 2000. - Т.2. - С.41.

119. Ramsey S.D., Newton К., Blough D., McCulloch D.K., Sandhu, N., Reiber, G. E., Wanger, E. H. Incidence, outcomes, and cost of foot ulcers in patients with diabetes. //Diabetes Care. 1999. - Vol. 22. - P. 382-387.

120. Ratnam S., Maclean K.N., Jacobs R.L., Brosnan M.E., Kraus J.P., Brosnan J.T. Hormonal regulation of cystathionine beta-synthase expression in liver // J. Biol. Chem. 2002. - Vol.277. - P.42912-42918.

121. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease // Diabetes. 1988. - Vol.37. - P.1595-1607.

122. Reaven G.M., Laws A. Insulin resistance, compensatory hyperinsulinemia, and coronary heart disease // Diabetologia. 1994. - Vol.37. -P.948-952.

123. Rett K., Wicklmayr M., Mehnert H. What is the clinical significance of insulin resistance? // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1992. - Vol.20 (Suppl. 11). -P.22-26.

124. Ridker P.M., Manson J.E., Buring J.E., Shih J., Matias M., Hennekens C.H. Homocysteine and risk of cardiovascular disease among postmenopausal women // JAMA. 1999. - Vol.281. - P. 1817-1821.

125. Rieder H.P., Berger W., Fridrich R. Vitamin status in diabetic neuropathy (thiamine, riboflavin, pyridoxin, cobalamin and tocopherol) // Z. Ernahrungswiss. 1980. - Vol. 19. - P. 1-13.

126. Rodgers G.M., Kane W.H. Activation of endogenous factor V by a homocysteine-induced vascular endothelial cell activator // J. Clin. Invest. -1986. Vol.77. - P. 1909-1916.

127. Rodgers G.M., Kane W.H., Pitas R.E. Formation of factor Va by atherosclerotic rabbit aorta mediates factor Xa-catalyzed prothrombin activation // J. Clin. Invest. 1988. - Vol.81. - 1911-1919.

128. Rogers G.M., Conn M.T. Homocysteine an atherogenic stimulus, reduced protein-C activation by the venous endothelial cells // Blood. 1990. -Vol. 75. - P.895-901.

129. Roubenoff R., Dellaripa P., Nadeau M.R., Abad L.W., Muldoon B.A., Selhub J., Rosenberg I.H. Abnormal homocysteine metabolism in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 1997. - Vol.40. - P.718-722.

130. Schimke R.N. Homocystinuria. Studies of 20 families with 38 affected members // JAMA. 1965. - Vol.193. - P.87-95.

131. Schlaich M.P., John S., Jacobi J., Lackner K.J., Schmieder R.E. Mildly elevated homocysteine concentrations impair endothelium dependent vasodilation in hypercholesterolemic patients // Atherosclerosis. 2000. -Vol.153.-P.383-389.

132. Selby J.V., Zhang D. Risk factors for lower extremity amputation in persons with diabetes // Diabetes Care. 1995. - Vol. 18. - P.509-516.

133. Sobel B.E. Coronary artery disease and fibrinolysis: from the blood to the vessel wall // Thromb. Haemost. 1999. - Vol.82 (Suppl 1). - P.8-13.

134. Southern F.N., Cruz N., Fink L.M., Cooney C.A., Barone G.W., Eidt J.F., Moursi M.M. Hyperhomocysteinemia increases intimal hyperplasia in a rat carotid endarterectomy model // J. Vase. Surg. 1998. - Vol.28. - P.909-918.

135. Stabler S.P., Estacio R., Jeffers B.W., Cohen J.A., Allen R.H., Schrier R.W. Total homocysteine is associated with nephropathy in non-insulin-dependent diabetes mellitus // Metabolism. 1999. - Vol.8. - P.1096-1101.

136. Stampfer M.J., Malinow M.R., Willett W.C., Newcomer L.M., Upson B., Ullmann D., Tishler P.V., Hennekens C.H. A prospective study of plasma homocysteine and risk of myocardial infarction in US physicians // JAMA. 1992.-Vol.268.-P.877-881.

137. Starkebaum G., Harlan J.M. Endothelial cell injury due to copper catalyzed hydrogen peroxide generation from homocysteine // J. Clin. Invest. -1986. Vol.77. - P.1370-1376.

138. Steed D.L. Diabetic Ulcer Study Group. Clinical evaluation of recombinant human platelet derived growth factor for the treatment of lower extremity diabetic ulcers //J. Vase. Surg. 1995. - Vol.21. - P.71-81.

139. Stubbs P.J., Al-Obaidi M.K., Conroy R.M., Mus B., Collinson P.O., Graham I.M., Noble M.I. Effect of plasma homocysteine concentration on early and late events in patients with acute coronary syndromes // Circulation. -2000. Vol. 102. - P.605-610.

140. Sun J., Xu Y., Zhu Y., Lu H., Deng H., Fan Y., Sun S., Zhang Y. The relationship between MTHFR gene polymorphisms, plasma homocysteine levels and diabetic retinopathy in type 2 diabetes mellitus // Chin. Med. J. (Engl). 2003. - Vol.l 16. -P.145-147.

141. Tooke J.E. Проницаемость сосудов микроциркуляторного русла при сахарном диабете // Международный журнал «Метаболизм» по факсу. 2000. - Т.2. - С.42.

142. Tremblay R., Bonnardeaux A., Geadah D., Busque L., Lebrun M., Ouimet D., Leblanc M. Hyperhomocysteinemia in hemodialysis patients: effects of 12-month supplementation with hydrosoluble vitamins // Kidney. Int. 2000. - Vol.58. - P.851-858.

143. U.K. Prospective Diabetes Study Group Intensive blood glucose control with sulfonylureas or insulin compared with conwentional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) // Lancet. -1998. - Vol.352-P.837-853.

144. Ubbink J.B., Vermaak W.G.H., Vandermerwe A., Becker P.J. Vitamin B-12, vitamin B-6 and folate nutritional status in men with hiperhomocysteinemia // Am. J. Clin. Nutr. 1993. - Vol.57. - P. 47-53.

145. Verhoef P., Hennekens C.H., Allen R.H., Stabler S.P., Willett W.C., Stampfer M.J. Plasma total homocysteine and risk of angina pectoris with subsequent coronary artery bypass surgery // Am. J. Cardiol. 1997. - Vol.79. -P.799-801.

146. Wang H., Yoshizumi M., Lai K., Tsai J.C., Perrella M.A., Haber E., Lee M.E. Inhibition of growth and p21ras methilation in vascular endothelial cell by homocysteine but not cysteine // J. Biol. Chem. 1997. - Vol.272. -P.25380-25385.

147. Welborn T.A., Wearne K. Coronary heart disease incidence and cardiovascular mortality in Busselton with reference to glucose and insulin concentrations // Diabetes Care. 1979. -Vol. 2. - P.154-160.

148. Welch G., Loscalzo J. Homocysteine and Atherotrombosis // New Engl. J. Med. 1998. - Vol. 338. - P. 1042-1050.

149. Woo D.K., Dudrick S.J., Sumpio B.E. Homocysteine stimulates MAP kinase in bovine aortic smooth muscle cells // Surgery. 2000. - Vol.128. -P.59-66.

150. Woo K.S., Sanderson J.E., Sun Y.Y., Chook P., Cheung A.S., Chan L.T., Metreweli C., Lohn Y.I., Celermajer D.S. Hyperhomocyst(e)inemia is a risk factor for arterial endothelial dysfunction in humans // Circulation. — 1997. Vol.96. - P.2542-2544.

151. Woodside J.V., Young I.S., Yarnell J.W., McMaster D., Evans A.E. The effects of oral vitamin supplementation on cardiovascular risk factors // Proc. Nutr. Soc. 1997. - Vol.56. - P.479-488.

152. Xu D., Neville R., Finkel T. Homocysteine accelerates endothelial cell senescence // FEBS. 2000. - Vol.470. - P.20-24.

153. Young M.J., Adams J.E., Anderson G.F., Boulton A.G.M., Cavanagh P.R. Medial arterial calcification in the feet of diabetic patients and matched non diabetic control subjects //Diabetologia. 1993. - Vol.36. - P.615-621.

154. Zambon A., Crepaldi G. Полиметаболический синдром: качественные аномалии липопротеинов //Международный журнал «Метаболизм» по факсу. 2000. - Т.2. - С. 18.

155. Zittoun J., Tonetti C., Bories D., Pignon J.M., Tulliez M. Plasma homocysteine levels related to interactions between folate status andmethylenetetrahydrofolate reductase: a study in 52 healthy subjects // Metabolism. 1998. - Vol.47 - P.1413-1418.