Сравнительная характеристика интенсивности воспалительной реакции, выраженности повреждения эндотелия и изменений гемокоагуляционных параметров крови при различных кардиохирургических вмешательствах у тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.44, кандидат медицинских наук Козлов, Сергей Дмитриевич

• Козлов, Сергей Дмитриевич
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Козлов, Сергей Дмитриевич

Введение.

Г л а в а I Роль воспаления, гипергомоцистеинемии и нарушений в системе гемостаза в патогенезе ишемической болезни сердца.

1.1. Актуальность проблемы.

1.2. Обмен гомоцистеина в нормальных условиях и при патологии.

1.2.1. Гомоцистеин и его обмен в нормальных условиях.

1.2.2. Повреждающее действие избытка гомоцистеина.

1.2.3. Распространенность гипергомцистеинемии и ее связь с тромботическими эпизодами.

1.2.4. Гипергомоцистеинемия при ИБС.

1.2.5. Лечение, снижающее уровень гомоцистеина в плазме.

1.3. Роль хронического воспаления в патогенезе ИБС.

1.3.1. Возможные причины формирования хронической воспалительной реакции при коронарной болезни сердца.

1.3.2. Роль СРБ в патогенезе воспаления при коронарной болезни сердца.

1.3.3. Методы воздействия на интенсивность воспалительной реакции у больных ИБС.

1.4. Механизмы повышенной тромбогенности при ИБС.

ГЛАВА II Материалы и методики исследования.

2. 1. Клиническая характеристика обследованных групп больных.

2.2. Хирургическая прямая реваскуляризация миокарда.

2.3.Анестезиологическое обеспечение.

2. 4. Лабораторные методы исследования.

2.4.1. Определение концентрации гомоцистеина в сыворотке крови.

2.4.2. Определение интерлейкина - 6 в сыворотке крови.

2.4.3. Определение эндотелина-1 в сыворотке крови.

2.4.4. Определение концентрации С-реактивного белка в сыворотке крови.

2.5.Инструментальные методы исследования.

2.5.1.Ангиография коронарных сосудов сердца.

2.6 Статистическая обработка полученных результатов.

ГЛАВА III Исходный уровень интерлейкина-6, С-реактивного белка, эндотелина-1 и гомоцистеина в сыворотке крови больных с

ИБС в период, предшествующий оперативному вмешательству.

ГЛАВА IV Сравнительное изучение уровня интерлейкина-6, С- реактивного белка в сыворотке крови больных ИБС в послеоперационном периоде в зависимости от метода хирургической реваскуляризации миокарда.

Г Л А В А V Сравнительное изучение динамики уровня гомоцистеина и эндотелина-1 в сыворотке крови больных ИБС в зависимости от метода хирургической реваскуляризации миокарда

ГЛАВА VI Изменение уровня тромбинемии и активности антитромбина-Ш в плазме крови больных ИБС в зависимости от метода хирургической реваскуляризации миокарда.

Глава VII Изменение частоты послеоперационных воспалительных осложнений и кровопотери у больных ИБС после хирургической реваскуляризации миокарда в зависимости от варианта оперативного вмешательства.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная характеристика интенсивности воспалительной реакции, выраженности повреждения эндотелия и изменений гемокоагуляционных параметров крови при различных кардиохирургических вмешательствах у»

Актуальность темы иследования. В последние годы в России продолжает неуклонно расти смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. За последние 12 лет уровень летальности возрос на 35%. На долю ишемической болезни сердца (ИБС) приходится, в среднем 48% и сотавил 56,7% сех причин летальных исходов в показателе смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в РФ.( Бокерия JI.A.2004 ) В России ежегодно умирает около 500 человек на 100000 населения, что в 2-4 раза больше, чем в индустриально развитых странах. Широкое распространение и "омоложение" ИБС, на фоне относительного увеличения пожилого возраста в структуре населения РФ, определяет ее большую практическую и социальную значимость [Константинов Б.А., 2000; Бокерия Л.А., 1999;].

Проблема эффективного лечения ИБС является одной из самых сложных в современной кардиологии. Это обусловлено не только широкой распространенностью этой патологии, трудностью диагностики, отсутствием единых стандартов лечения, но и потому, что остаются до конца неясными механизмы формирования ИБС, особенно ее осложненных форм.

Широкое внедрение хирургических и эндоваскулярных методов лечения атеротромбоза коронарных артерий сердца за последнее десятилетие позволило существенно повлиять на результаты лечения ИБС, однако послеоперационные осложнения, возникающие после арто-коронарного шунтирования (АКШ) представляют серьезную проблему [Козлов Б.Н., 2003 ].

По мнению экспертов Американской Ассоциации Сердца, необходимо интенсифицировать научные исследования, направленные на изучение системы гемостаза и воспалительной реакции в раннем и отдаленном послеоперационном периодах после проведенной реваскуляризации миокарда. Особое значение в этом плане придается воздействию на факторы риска ИБС после АКШ. Уменьшение неблагоприятного воздействия факторов риска ИБС у пациентов после проведенной реваскуляризации миокарда позволит не только добиться более оптимального функционирования сосудистых шунтов, но и будет способствовать замедлению прогрессирования ИБС.

В последнее время значительно возрос интерес исследователей к так называемым "новым" факторам риска атеросклероза при ИБС [Кашежева А.З., Ефимов B.C., 2000; Шмелева В.М, 2000; Сидоренко Г.И., Мойсенок А.Г., Колядко М.Г. и др., 2001; Баркаган З.С., Костюченко Г.И., Котовщикова Е.Ф., 2002; Павликова Е.П., Мерай И.А., 2003; Lewandowski К., 1998; Harjai K.J., 1999; Malinow M.R., Bostom A.G., Krauss R.M, 1999].

Интенсивно изучаются в этом аспекте гипергомоцистеинемия (ГГЦ), а также маркеры воспаления - С-реактивный белок (СРБ), интерлейкин-6 (ИЛ-6), фибриноген (Фн), ингибитор тканевого активатора плазминогена (ИТАП), а также некоторые эндотелиальные факторы, из которых наиболее важными являются - эндотелии-1 (ЭТ-1) и оксид азота (NO) [Ольбинская Л.И.,Игнатенко С.Б., 2001; Алексеева И.А., Лякишев А.А., Ткачук В.А., и др., 2002; Арефьева Т.И., Проваторов С.И.,Самко А.Н. и др., 2002; Meade T.W., Rudock V., Stirling Y., et al., 1993; Heinrich J., Balleisen L., Schulte H., et al., 1994; Koenig W., Hoffmeister H.C.A., Nehmer C., et al., 1994; Montalescot G., Ancri A., Vicaunt E., et all., 1995].

Среди перечисленных "новых" факторов риска и маркеров, особое место занимают ГГЦ и маркеры воспаления. Этим факторам отводится главная роль в повреждении эндотелия, активации свертывания крови и прогрессировании атеротромбоза [Schulte Н., et all., 2003].

В результате проведения более 100 контролируемых исследований, выполненных в последние годы, показано, что даже умеренная ГГЦ предшествует развитию коронарной недостаточности и высокой смертности. ГГЦ приводит не только к более, чем 3-кратному увеличению риска ИБС, но и является важным критерием неблагоприятного ее клинического течения [Nygard

О., 2000]. При повышении уровня ГЦ к крови на 3 мкмоль/л смертность от сердечно- сосудистых заболеваний у таких больных возрастает на 20% [Nygard О., Nordrehaug JE., Refsum Н., et all., 1997; Wald N.J., Watt НС., Law MR., et all., 1998]. Повышение концентрации ГЦ в крови более 20 мкмоль/л приводит к увеличению смертности более, чем в 4 раза [Gallagher РМ., Meleady R., Shields D.C., et all., 1996]. Установлено, что общая смертность и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний находится в прямой зависимости от уровня ГЦ в крови, причем вне зависимости имеются или нет у пациентов другие традиционные факторы риска [Malinow M.R., 1990, 1994; Graham I.M., Daly L.E., Refsum Н.М., et all., 1997].

Помимо ГГЦ в последние годы все большее значение в патогенезе ИБС отводится воспалению [Ridker P.M. 2003]. Общепринято, что наибольшее значение воспаление имеет в дестабилизации атеросклеротической бляшки (нарушении целостности ее покрышки с последующим тромбозом места разрыва), являющейся морфологическим субстратом острых коронарных синдромов [Schneede J., Durand P., 2000].

Показано, что у 50-70% больных нестабильной стенокардией класса 111 В (по Е. Braunwald) отмечается повышение содержания СРБ в плазме крови. По данным L.Biasucci и соавт. (2001), у больных ИБС, которым была проведено АКШ и у которых концентрация СРБ, измеренная при поступлении, превышала 3 мг/л, риск развития острого инфаркта миокарда и смерти в раннем послеоперационном периоде был существенно выше [Ridker P.M. 2003]. В исследовании FRISC (Fragmin during instability in Coronary artery disease) у больных нестабильной стенокардией, рандомизированных для лечения дальтепарином (фрагмином), в течение 3-летнего наблюдения высокий риск смерти (7,5%) был отмечен в группе с большими концентрациями СРБ (>10 мг/л), но вероятность неблагоприятного исхода была повышена (3,6%) и при более низком его содержании в плазме крови (2-10 мг/л). СРБ наряду с тропонинами был независимым предиктором сердечно-сосудистой смерти [Harjai K.J., 1999; Malinow M.R., Bostom A.G., Krauss R.M, 1999].

ГГЦ и воспалительная реакция способствуют развитию тромбинемии, что существенно осложняет послеоперационное течение у кардиохирургических больных, зачастую требует более углубленного лабораторного мониторирования системы гемостаза, а также проведения фармакологической коррекции выявленных изменений.

Суммируя вышеизложенное можно сказать, что в настоящее время ведущая роль в патогенезе прогрессирования атеросклероза и ИБС отводится маркерам воспаления и ГГЦ. Кроме того, наличие ГГЦ и воспалительной реакции оказывает неблагоприятное воздействие на ранний послеоперационный период у больных, подвергшихся хирургической реваскуляризации миокарда [Castelli W.P., 2000].

В своей работе мы попытались изучить возможную связь между выраженностью ГГЦ, интенсивностью воспалительной реакции, степенью повреждения эндотелия, уровнем тромбинемии, активностью антикоагулянтного звена гемостаза у больных с осложненными формами ИБС, а также оценить влияние, различных методик реваскуляризации миокарда,на изучаемые показатели.

Цель работы. Провести сравнительную характеристику аортокоронарного шунтирования, выполненного, как в условиях экстракорпорального кровообращения, так и на "работающем" сердце, с учетом выраженности воспалительной реакции, степени повреждения эндотелия и изменений системы гемостаза в послеоперационном периоде у больных ИБС.

Задачи исследования:.

1. Изучить характер воспалительной реакции и степень повреждения эндотелия у больных ишемической болезнью сердца при аортокоронарном шунтировании с использованием искусственного кровообращения.

2. Изучить показатели системы гемостаза ( AT- 111 , РФМК) у больных ИБС при аортокоронарном шунтировании в условиях искусственного кровообращения.

3. Определить влияние воспалительной реакции и степени повреждения эндотелия на изучаемые показатели системы гемостаза у больных ИБС при аортокоронарном шунтировании выполненной с использованием ИК.

4. Изучить характер воспалительной реакции и степени повреждения эндотелия у больных ИБС при аортокоронарном шунтировании на работающем сердце.

5. Оценить показатели системы гемостаза у больных ИБС при аортокоронарном шунтировании,выполненном на работющем сердце.

6. Определить влияние воспалительной реакции,степени повреждения эндотелия на изменение гемостаза у больных ИБС при аортокоронарном шунтировании на работающем сердце.

7. Провести сравнительную оценку характера воспалительной реакции, степени повреждения эндотелия и изменений показателей гемостаза у больных ИБС при хирургическом лечении .

Научная новизна. Впервые в рандомизированном исследовании проведен анализ показателей системы гемостаза, характеризующих выраженность тромбинемии и содержания AT-III у больных ИБС оперированных в условиях ИК и на работающем сердце.

Проведена сравнительная оценка выраженности воспалительной реакции , степени повреждения эндотелия, а также уровня тромбинемии и содержания антитромбина —III в крови больных ИБС, оперированных в условиях ИК и на работающем сердце.

Разработан и внедрен в клиническую практику способ комплексной оценки выраженности гемокоагуляционных нарушений у больных ИБС,оперированных в условиях искусственного кровообращения и на работающем сердце.

Практическая значимость работы.

Проведенные исследования позволили установить,что оперативное вмешательство, проведенное на работающем сердце, в отличие от операций, выполненых в условиях ИК, сопровождается менее выраженными и непродолжительными изменениями показателей,характеризующих активность системы воспаления и гемостаза, а также выраженность повреждения эндотелия. Эти данные, необходимо учитывать при выборе методики выполнения аортокоронарного шунтирования, с учетом возраста и сопутствующей патологии у конкретного пациента, с той целью, чтобы минимизировать возможные нарушения гомеостаза во время операции и уменьшить число послеоперационных осложнений.

Положения, выносимые на защиту

1 .Хиругическая реваскуляризации миокарда, выполненная у больных ИБС проведенная на "работающем" сердце сопровождается менее выражеными и менее продолжительными изменниями в показателях, характеризующих систему воспаления, в сравнении с аналогичными операциями, проведенными с применением искусственного кровообращения.

2.Аортокоронарное шунтирование, проведенное у больных ИБС на работающем сердце, сопровождается менее выраженым и менее продолжительным повреждением эндотелия, в сравнении с аналогичными операциями, проведенными с применением экстракорпорального кровообращения.

3. Хирургическая реваскуляризация миокарда, проведенная у больных ИБС без применения ИК, способствует менее выраженной и менее продолжительной тромбинемией, в сравнении с группой пациентов, оперированных в условиях ИК.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, аналитического обзора литературы, описания материалов и методик исследования, главы, посвященной результатам собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель литературы включает 147 источников, из них отечественных 28 и 119 иностранных авторов. Объем работы 122 страниц, она иллюстрирована 20 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Сердечно-сосудистая хирургия», Козлов, Сергей Дмитриевич

ВЫВОДЫ

1 .Хирургическая реваскуляризация миокарда, выполненная у больных ИБС на "работающем" сердце, сопровождается менеее выраженной и менее продолжительной воспалительной реакцией, чем у пациентов, оперированных в условиях ИК.

2. Аортокоронарное шунтирование, выполненное на "работающем" сердце сопровождается менее выраженным и менее продолжительным повреждением эндотелия, в сравнении с группой пациентов, оперированных в условиях ИК.

3. Хирургическая реваскуляризация миокарда, проведенная на работающем сердце,способствует менее выраженной и менее продолжительной тромбинемии, по сравнению с группой больных, оперированных в условиях ИК.

4. Метод обеспечения аортокоронарного шунтирования существенно не влияет на уровень активности антитромбина - III, хотя пониженный уровень AT-III в группе больных оперированных под ИК встречаются чаще ,чем в группе пациентов оперированных на работающем сердце.

5. Послеоперационная воспалительная реакция и исходная степень повреждения эндотелия у больных, оперированных в условиях ИК и на работающем сердце не оказывают существенного влияния на содержание антитромбина-Ш.

Практические рекомендации

1 .Больным ИБС перед оперативным лечением целесобразно исследовать активность системы гемостаза, что позволит своевременно выявлять ее нарушения и проводить эффективную профилактику возможных осложнений

2.При наличии гемокоагуляционных нарушений у больных ИБС перед операцией необходимо проводить коррекцию выявленных нарушений, с использованием концентрата AT-III или свежезамороженной плазмы.

3.В раннем послеоперационном периоде необходимо определение AT-III и РФМК в динамике,что позволит, в случае возникновения осложнений, оценить эффективность проводимой коррегирующей терапии.

4.Рекомендованы высокочувствительные лабораторные методики определения уровня маркеров воспаления и повреждения эндотелия, иммуноферментным методом .

5.Убольных ИБС с изначально выраженной воспалительной реакцией и повреждением эндотелия целесобразно проводить коррекцию данных нарушений перед оперативным лечением.

6.У больных ИБС с изначально выраженной воспалительной реакцией и интенсивным повреждением эндотелия, предпочтительнее операция АКШ на работающем сердце, так как эти операции сопровождаются менее выраженной и менее продолжительной активацией реакции воспаления и повреждения эндотелия.

7.При выборе метода хирургической реваскуляризации миокарда, в условиях ИК и на работающем сердце, необходимо учитывать состояние коагуляционно-фибринолитического звена системы гемостаза, выраженность воспалительной реакции, степени повреждения эндотелия.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Козлов, Сергей Дмитриевич, 2006 год

1. Алексеева И.А., Лякишев А.А., Ткачук В.А., Добровольский А.Б., Насонов Е.Н., Наумов В.Г., Парфенова Е.В. Белки острой фазы и рецидив стенокардии после успешной коронарной ангиопластики // Тер. Архив. 2002.34.С.42-46.

2. Арефьева Т.Н., Проваторов С.И.,Самко А.Н., Байдун JI.B., Красникова Г.Л. Увеличение экспрессии моноцитарных молекул адгезии и образования моноцит-тромбоцитарных агрегатов в крови при коронарном рестенозе // Тер. Архив. 2002.34.C.46-49.

3. Баркаган З.С. Клинико-патогенетические варианты, номенклатура и основы диагностики гематогенных тромбофилий // Прообл. гематол. 1996.№3. с.5-15.

4. Баркаган З.С., Цывкина Л.П., Костюченко Г.И., Момот А.П. Классификация, молекулярные механизмы и новые методы диагностики тромбофилий.// Бюлл.СО РАМН 2002.№2. с.51-55.

5. Баркаган З.С., Костюченко Г.И., Котовщикова Е.Ф. Гипергомоцистеинемия как самостоятельный фактор риска поражения и тромбирования кровеносныхсосудов. // Патология кровообращения и кардиохирургия. 2002. - № 1. - С. 6571.

6. Ефимов B.C., Кудрин B.C. Определение клинически значимых концентраций гомоцистеина путем использования стекло-углеродного электрода в электрохимическом детекторе методом ВЭЖХ. //Тромбоз, гемостаз и реология. 2000.№3. с.39-41.

7. Затейщиков А.А., Затейщиков Д.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение.// Кардиология. 1998. №9.С.68-81.

8. Костюченко Г.И. Гипергомоцистеинемия при коронарной болезни сердца в условиях Западной Сибири (частота, выраженность, связь с маркерамиповреждения эндотелия и воспаления, методы фармакологической коррекции) Дисс. докт. мед наук., Барнаул, 2004.

9. Климов А.Н., Никуличеева Н.Г. Липиды, липопротеиды и атеросклероз. //Санкт-Перербург.Питер. 1995. с.298.

10. Кожеева А.З.,Ефимов B.C. Гемокоагуляционный аспект развития гипергомоцистеинемии // Тромбоз, гемостаз и реология. 2000. №4.с.32-34.

11. Клюквина Т.Л., Баранов А.А., Александрова Е.Н., Насонов Е.Л. С-реактивный белок при системной красной волчанке: связь с тромботическими осложнениями. //Клин.мед 1997.№38.с.24-27.

12. Либов И.А., Бабаев Э.К., Гультикова О.С. Новые аспекты развития нарушений липидного обмена и перспективы их коррекции. //Лечащий врач.-2001. №7.с.4-8.

13. Оглобина О.Г. Биохимичесчкие механизмы участия нейтрофилов в реакциях острого воспаления.//Вопр. мед. химии. 1998.№5.с.2-9.

14. Ольбинская Л.И.,Игнатенко С.Б. Роль цитокиновой агрессии в патогенезе синдрома сердечной кахексии у больных хронической сердечной недостаточностью. // Сердечная недостаточность. 2001.№3.с.132-135.

15. Павликова Е.П., Мерай И.А. Клиническое значение интерлейкина-6 фактора некроза опухоли а при ишемической болезни сердца // Кардиология. №8. 2003,с.68-72.

16. Пиорала К. Предшественники атеросклероза у детей возможности профилактики: факторы и гипотезы. //Тер. арх. 1985.№11. с.26-29.

17. Панов А.В., Лаевская М.Ю. Сахарный диабет типа 2 и атеросклероз: тактикагиполипидемической терапии. ConsiliumMedicum.2002.№ll.c.560-564.

18. Сидоренко Г.И., Мойсенок А.Г., Колядко М.Г. и др. Роль гомоцистеина втромбо- и атерогенезе. Возможности и перспективы витаминнойкоррекции.// Кардиология. 2001. № 3 -. С. 56-61.

19. Фролова Т.А,Гильмиярова Ф.Н.Достричева JI.B. Клинико-генеалогическая оценка показателей холестерина и Р-липопротеидов у детей с отягощенной по атеросклерозу наследственностью. // Педиатрия. 1984.№4. с.51-52.

20. Шмелева В.М. Гипергомоцистеинемия и тромбоз. //Тромбоз, гемостаз и реология. 2000. - № 4. С. 26-29.

21. Шмелева В.М, Капрустин С.Н, Салтыкова Н.Б. и др. Гипергомоцистеинемия и полиморфизм гена метиленнтетрагидрофолатредуктазы, как фактор риска развития артериальных тромбозов. //Тромбоз, гемостаз и реология. Приложение -2001. -№ 1(5). С. 144-145.

22. Якобсон Г.С, Куимов А.Д, Антонов А.Р, Николаева А.А. Стресс, артериальная гипертензия, инфаркт миокарда.// Новосимбирск. 1996. с.68- 80.

23. Идз М.Д. Витамины и минеральные вещества.// АО "Комплект", СПб. 1995.с 119.

24. Burke А.Р, Tang A.L. Coronary risk factors and plaque morphology in men with coronary disease who died suddenly // New Engl. J. Med. 1997. - Vol. 336. -P. 1276-1282.

25. Davies M.J. A macro and micro view of coronary vascular insult in ischemic heart disease // Circulation. 1990. - Vol. 82, (Suppl. 3). - P. 1138-46.

26. Davies M.J, Bland J.M, Hangartner J.R. et al. Factors influencing the presence or absence of acute coronary artery thrombi in sudden ischemic death // Europ. Heart J. 1989. - Vol. 10. - P. 203-208.

27. Diaz M.N, Frei B, Vita J.A, Keaney J.F. Antioxidants and atherosclerotic heart disease // New Engl. J. Med. 1997. - Vol. 337. - P. 408-416.

28. Farb A., Burke A.P., Tang A.L. et al. Coronary plaque erosion without rupture into a lipid core. A frequent cause of coronary thrombosis and sudden coronary death //Circulation.- 1996.-Vol. 93.-P. 1354-1363.

29. Farb A., Tang A.L. Coronary plaque erosion without rupture into a lipid core: a frequent cause of coronary thrombosis in sudden coronary death // Circulation. -1996. Vol. 93. - P. 1354-1363.

30. Fuster V. Mechanisms leading to myocardial infarction: insights from studies of vascular biology // Circulation. 1994. - Vol. 90. - P. 2126-2146.

31. Fuster V., Badimon J.J., Chesebro J.H. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes // New Engl. J. Med. 2002. - Vol. 326. -P. 242-250, 310-318.

32. Gupta S., Leatham E.W., Carrington D. et al. Elevated Chlamydia pneumoniae antibodies, cardiovascular events? And azithromycin in male survivors of myocardial infarction // Circulation. 1997. - Vol. 96. - P. 404-407.

33. Gurfinkel E., Bozovich G., Daroca A. et al. Randomised trial of roxithromycine in non-Q-wave coronary syndromes: ROXIS Pilot Study. ROXIS Pilot Study Group // Lancet. 1997. - Vol. 350. - P. 404-407.

34. Hansson G.K., Jonasson L., Lojsthed B. et al. Localization of T lymphocytes and macrophages in fibrous and complicated human atherosclerotic plaques // Atherosclerosis. 1988. - Vol. 72. - P. 153-141.

35. Kullo I.J., Edwards W.D., Schwartz R.S. Vulnerable plaque: pathobiology and clinical implications //Ann. Inter. Med. 1998. - Vol. 129. - P. 1050-1050.

36. Libby P. Molecular basis of the acute coronary syndromes // Circulation. -1995. Vol. 91. - P. 2844-2850.

37. Morrow D., Ridker P.M. Inflammation in cardiovascular disease // Textbook of Cardiovascular Medicine / Ed. E. Topol. Update, Vol. 2. - 1999. - P. 1-12.

38. Richardson P.D., Davies M.J., Born J.V. Influence of plaque configuration and stress distribution on Assuring of coronary atherosclerotic plaques // Lancet. 1999. -Vol. 2.-P. 941-944.

39. Ridker P.M. Role of inflammation in the development of atherosclerosis. Implications for clinical medicine // Europ. Heart J. 2003. - Vol. 2, (Suppl. D). - P. D57-59.

40. Ridker P.M., Buring J.E., Shih J. et al. Prospective study of C-reactive protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthy women // Circulation. 1998. - Vol. 98. - P. 731-733.

41. Ridker P.M., Cushman M., Stampfer M.J. et al. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men // New Engl. J. Med. 1997. -Vol. 336.-P. 973-979.

42. Rimm E.B., Stampfer M.J., Ascherio A. et al. Vitamin E consumption and the risk of coronary heart disease in men // New Engl. J. Med. 1993. - Vol. 328. - P. 1450-1456.

43. Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease // New Engl. J. Med. - 1999. -Vol. 340.-P. 115-126.

44. Stephens N.G., Parsons A., Schofield P.M. et al. Randomised controlled trial of vitamin E in patients with coronary disease: Cambridge Heart Antioxidant Study // Lancet. 1996. - Vol. 347. - P. 781-786.

45. Toschi V., Gallo R., Lettino M., Fallon J. Tissue factor predicts the thrombogenicity of human atherosclerotic components // Circulation. 1997. - Vol. 95.-P. 594-599.

46. Vaughan C.J., Murphy M.B., Buckley B.M. Statins do more than just lowering holesterol //Lancet. 1996. - Vol. 348. - P. 1079-1082.

47. Yusuf S., Pepine C.J., Garces C. et al. Effect of enalapril on myocardial infarction and unstable angina in patients with low ejection fractions // Lancet. -1992. Vol. 340. - P. 1173-1178.

48. Stampfer M.G ., Malinow M R., Willen W К . A prospektive study of plasma homocysteine and risk myokardial infarction in US physicians JAMA 1992; 268; p 877-81

49. Clarke R , Daly L., Robinson K. et al. Hyperhomocysteinemia: an independent risk faktor for vaskular disease.N Engl J Med 1991; З24.р 1149-55.

50. Boers G H , Smals A G., Trijbels F. G., et al.Heterozygosity for homocysteinuria in premature peripheral and cerebral occlusive arterial disease. N Engl J Med 1985; 313.p 709-15.

51. Nygard O., Nordrehaug J.E., Refsum H., et al. Plasma homocysteine levels and mortality in pacients with coronary artery disease. N Engl J Med 1997; 337.p230-36.

52. Boushey C. J., Beresford S. A., Omenn G. S., et al. A quantitative assessmennt of plasma homocysteine as a risk faktor for vascular disease. Probable benefits of increasing folic acid intakes. JAMA 1995; 274.p 1049-57.

53. Meade T.W., Rudock V., Stirling Y., et al. Fibrinolytic activity, clotting factors, and long-term incidence of ischaemic heart disease in the Northwic Park Hert Study .Lancet 1993; 342.p 1076-9.

54. Heinrich J., Balleisen L., Schulte H., et al. Fibrinogen and factor VII in the prediction of coronare risk. Results from the PRO-CAM study in healthy men.Arterioscler Thromb 1994; 14.54-9.

55. Ernst E Resch K.L. Fibrinogen as cardiovascular risk factor: a meta-analysis and review of the literature. Ann Jntern Med 1993; 118.p 956-63.

56. Montalescot G., Ancri A., Vicaunt E., et al. Fibrinogen after coronary angioplasty as a risk faktor for restenosis. Circulation 1995; 92.p 31-8.

57. Smith E.B., Thompson W. D. Fibrin as a faktor in atherogenesis. Thromb Res 2000; 73.p 1-19.

58. Koenig W., Hoffmeister H.C.A., Nehmer C., et al.How do fibrates lower fibrinogen? The possible role of interleukin-6 supression Abstract. Blod Coagul Fibrinolisis 2004; 5 Suppl 2: 16.

59. Verhoef P, Stampfer MJ. Epidemiology of vascular and thrombotic associations. In: Carmel R, Jacobsen DW, eds. //Homocysteine in health and disease. Cambridge, UK: Cambridge University Press, 2001:p.357-70.

60. Boushey CJ, Beresford SA, Omenn GS, Motulsky AG. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. Probablebenefits of increasing folic acid intakes see comments.// JAMA 1995;274:p.l049-57.

61. Clarke R, Stansbie D. Assessment of homocysteine as a cardiovascular risk factor in clinical practice.// Ann Clin Biochem 2001;38:p.624-32.

62. Rasmussen K, Moller J. Total homocysteine measurement in clinical practice. //Ann Clin Biochem 2000;37 (Pt 5):p.627-48.

63. Refsum H, Ueland PM, Nygard O, Vollset SE. Homocysteine and cardiovascular disease.// Ann Rev Med 1998;49:p.31-62.

64. Guttormsen AB, Schneede J, Fiskerstrand T, Ueland PM, Refsum HM. Plasma concentrations of homocysteine and other aminothiol compounds are related to food intake in healthy human subjects. //J Nutr 1994;124:p.l934-41.

65. Ubbink JB, Vermaak WJ, van der Merwe A, Becker PJ. The effect of blood sample aging and food consumption on plasma total homocysteine levels.// Clin Chim Acta 1992;207:p. 119-28.

66. Rasmussen K, Moller J, Lyngbak M. Within-person variation of plasma homocysteine and effects of posture and tourniquet application.// Clinical Chemistry 1999;45:p.1850-5.

67. Al-Khafaji F, Bowron A, Day AP, Scott J, Stansbie D. Stabilization of blood homocysteine by 3-deazaadenosine. //Ann Clin Biochem 1998;35:p.780-2.

68. Andersson A, Isaksson A, Hultberg B. Homocysteine export from erythrocytes and its implication for plasma sampling.// Clin Chem 1992;38:p.l311-5.

69. Duarte NL, Wang XL, Wilcken DE. Effects of anticoagulant and time of plasma separation on measurement of homocysteine.// Clin Chem 2002;48:p.665-8.

70. M0ller J, Rasmussen K, Christensen L. External quality assessment of methylmalonic acid and total homocysteine.// Clinical Chemistry 1999;45:p. 1536-42.

71. Probst R, Brandl R, Blumke M, Neumeier D. Stabilization of homocysteine concentration in whole blood.// Clin Chem 1998;44:p. 1567-9.

72. Vester B, Rasmussen K. High performance liquid chromatography method for rapid and accurate determination of homocysteine in plasma and serum.// Eur J Clin Chem & Clin Biochem 1991;29:p.549-54.

73. Willems HP, Bos GM, Gerrits WB, den Heijer M, Vloet S, Blom HJ. Acidic citrate stabilizes blood samples for assay of total homocysteine.W Clin Chem 1998;44:p.342-5.

74. Woltersdorf WW, Bowron A, Day AP, Scott J, Stansbie D. Abbott IMx homocysteine assay: significant interference by 3-deazaadenosine letter.// Ann Clin Biochem 1999;36 (Pt 4):p.533-542.

75. Nauck M, Bisse E, Nauck M, Wieland H. Pre-analytical conditions affecting the determination of the plasma homocysteine concentration.// Clin Chem Lab Med 2001;39:p.675-80.

76. Clarke R, Woodhouse P, Ulvik A, Frost C, Sherliker P, Refsum H. Variability and determinants of total homocysteine concentrations in plasma in an elderly population.// Clin Chem 1998;44:p. 102-7.

77. Cobbaert С, Arentsen JC, Mulder P, Hoogerbrugge N, Lindemans J. Significance of various parameters derived from biological variability of lipoprotein(a), homocysteine, cysteine, and total antioxidant status. //Clin Chem 1997;43:p. 1958-64.

78. Garg UC, Zheng ZJ, Folsom AR, Moyer YS, Tsai MY, McGovern P, Eckfeldt JH. Short-term and long-term variability of plasma homocysteine measurement. //Clin Chem 1997;43:p.l41-5.

79. Rasmussen K, Moller J, Lyngbak M, Pedersen AM, Dybkjaer L. Age- and gender-specific reference intervals for total homocysteine and methylmalonic acid in plasma before and after vitamin supplementation.// Clin Chem 1996;42:p.630-6.

80. Rossi E, Beilby JP, McQuillan BM, Hung J. Biological variability and reference intervals for total plasma homocysteine.// Ann Clin Biochem 1999;36:p.56-61.

81. Fraser CG, Hyltoft Petersen P, Libeer JC, Ricos C. Proposals for setting generally applicable quality goals solely based on biology.// Ann Clin Biochem 1997;34:p.8-12.

82. Ueland PM, Refsum H, Stabler SP, Malinow MR, Andersson A, Allen RH. Total homocysteine in plasma or serum: methods and clinical applications.// Clin Chem 1993;39:p.l764-79.

83. Pfeiffer CM, Huff DL, Smith SJ, Miller DT, Gunter EW. Comparison of plasma total homocysteine measurements in 14 laboratories: an international study.// Clinical Chemistry 1999;45:p.l261-8.

84. Krijt J, Vackova M, Kozich V. Measurement of homocysteine and other aminothiols in plasma: advantages of using tris(2-carboxyethyl)phosphine as reductant compared with tri-n-butylphosphine.// Clin Chem 2001;47:p.l821-8.

85. Gilfix BM, Blank DW, Rosenblatt DS. Novel reductant for determination of total plasma homocysteine.// Clin Chem 1997;43:p.687-8.

86. Stabler SP, Lindenbaum J, Savage DG, Allen RH. Elevation of serum cystathionine levels in patients with cobalamin and folate deficiency.// Blood 1993;81:p.3404-13.

87. Rasmussen, Karsten and Moller, Jan. Measurement of homocysteine in plasma: Experience with the GC-MS method. //Irish Journal of Medical Science 1995. 164.p.l5-16.

88. Pietzsch J, Julius U, Hanefeld M. Rapid determination of total homocysteine in human plasma by using N(0,S)-ethoxycarbonyl ethyl ester derivatives and gas chromatography-mass spectrometry.// Clin Chem 1997;43:p.2001-4.

89. Shinohara Y, Hasegawa H, Tagoku K, Hashimoto T. Simultaneous determination of methionine and total homocysteine in human plasma by gas chromatography-mass spectrometry. //J Chromatogr В Biomed Sci Appl 2001;758:p.283-8.

90. Magera MJ, Lacey JM, Casetta B, Rinaldo P. Method for the determination of total homocysteine in plasma and urine by stable isotope dilution and electrospray tandem mass spectrometry.// Clin Chem 1999;45:p. 1517-22.

91. Gempel K, Gerbitz KD, Casetta B, Bauer MF. Rapid determination of total homocysteine in blood spots by liquid chromatography-electrospray ionization-tandem mass spectrometry. //Clin Chem 2000;46:p. 122-3.

92. Andersson A, Brattstrom L, Isaksson A, Israelsson B, Hultberg B. Determination of homocysteine in plasma by ion-exchange chromatography.// Scand J Clin Lab Invest 1989;49:p.445-9.

93. Briddon A. Total plasma homocysteine as part of the routine aminogram by ion-exchange chromatography.//Amino Acids 1998;15:p.235-9.

94. Candito M, Bedoucha P, Mahagne MH, Scavini G, Chatel M. Total plasma homocysteine determination by liquid chromatography before and after methionineloading. Results in cerebrovascular disease.// J Chromatogr В Biomed Sci 1997;692:p.213-6.

95. Andersson A, Isaksson A, Brattstrom L, Hultberg B. Homocysteine and other thiols determined in plasma by HPLC and thiol-specific postcolumn derivatization. //Clin Chem 1993;39:p.l590-7.

96. Araki A, Sako Y. Determination of free and total homocysteine in human plasma by high-performance liquid chromatography with fluorescence detection. //J Chromatog 1987;422:p.43-52.

97. Imai К, Toyo'oka T, Watanabe Y. A novel fluorogenic reagent for thiols: ammonium 7-fluorobenzo-2-oxa-l,3-diazole-4-sulfonate.// Anal Biochem 1983;128:p.471-3.

98. Ubbink JB, Hay ward Vermaak WJ, Bissbort S. Rapid high-performance liquid chromatographic assay for total homocysteine levels in human serum.// J Chromatogr 1991;565:p.441-6.

99. Pfeiffer CM, Huff DL, Gunter EW. Rapid and accurate HPLC assay fot plasma total homocysteine and cysteine in a clinical laboratory setting.// Clinical Chemistry 1999;45:p.290-2.

100. Fiskerstrand T, Refsum H, Kvalheim G, Ueland PM. Homocysteine and other thiols in plasma and urine: automated determination and sample stability. //Clin Chem 1993;39:p.263-71.

101. Dias VC, Bamforth FJ, Tesanovic M, Hyndman ME, Parsons HG, Cembrowski GS. Evaluation and intermethod comparison of the Bio-Rad high- performance liquid chromatographic method for plasma total homocysteine. //Clin Chem 1998;44:p.2199-201.

102. Donnelly JG, Pronovost C. Evaluation of the Abbott IMx fluorescence polarization immunoassay and the bio-rad enzyme immunoassay for homocysteine: comparison with high-performance liquid chromatography.// Ann Clin Biochem 2000;37 ( Pt 2):p. 194-8.

103. Ducros V, Candito M, Causse E, Couderc R, Demuth K, Diop ME et al. Comparison of plasma total homocysteine determinations in 9 french hospital laboratories by using 6 differents methods.// Ann Biol Clin (Paris) 2002;60:p.421-8.

104. Yu HH, Joubran R, Asmi M, Law T, Spencer A, Jouma M, Rifai N. Agreement among four homocysteine assays and results in patients with coronary atherosclerosis and controls.// Clin Chem 2000;46:p.258-64.

105. Zhang M, Gunter EW, Pfeiffer CM. Evaluation of the Drew Scientific ds30 homocysteine assay in comparison with the Centers for Disease Control and prevention reference HPLC method. //Clin Chem 2001;47:p.966-7.

106. Malinow MR, Kang SS, Taylor LM, Wong PW, Coull B, Inahara T et al. Prevalence of hyperhomocyst(e)inemia in patients with peripheral arterial occlusive disease. //Circulation 1989;79:p.l 180-8.

107. Evrovski J, Callaghan M, Cole DE. Determination of homocysteine by HPLC with pulsed integrated amperometry.// Clin Chem 1995;41 :p.757-8.

108. D'Eramo JL, Finkelstein AE, Boccazzi FO, Fridman O. Total homocysteine in plasma: high-performance liquid chromatographic determination withelectrochemical detection and glassy carbon electrode. //J Chromatogr В 1998;720:p.205-10.

109. Martin SC, Tsakas-Ampatzis I, Bartlett WA, Jones AF. Measurement of plasma total homocysteine by HPLC with coulometric detection.// Clinical Chemistry 1999;45:p.l50-2.

110. Causse E, Siri N, Bellet H, Champagne S, Bayle C, Valdiguie P et al. Plasma homocysteine determined by capillary electrophoresis with Laser-induced fluorescence detection.// Clinical Chemistry 1999;45:p.412-4.

111. Vecchione G, Margaglione M, Grandone E, Colaizzo E, Cappucci G, Fermo I et al. Determining sulfur-containing amino acids by capillary electrophoresis: a fast novel method for total homocysteine human plasma.// Electrophoresis 1999;20:p.569-74.

112. Pasas SA, Lacher NA, Davies MI, Lunte SM. Detection of homocysteine by conventional and microchip capillary electrophoresis/electrochemistry.// Electrophoresis 2002;23:p.759-66.

113. Shipchandler MT, Moore EG. Rapid, fully automated measurement of plasma homocysteine with the Abbott IMx analyzer.// Clin Chem 1995;41:p.991-4.

114. Refsum H, Helland S, Ueland PM. Radioenzymic determination of homocysteine in plasma and urine.// Clin Chem 1985;31:p.624-8.

115. Frantzen F, Faaren AL, Alfheim I, Nordhei AK. Enzyme conversion immunoassay for determining total homocysteine in plasma or serum.// Clin Chem 1998;44:p.311-6.

116. Nexo E, Engbaek F, Ueland PM, Westby C, O'Gorman P, Johnston С et al. Evaluation of novel assays in clinical chemistry: quantification of plasma total homocysteine.// Clin Chem 2000;46:p.l 150-6.

117. Blanco-Vaca F, Arcelus R, Gonzalez-Sastre F, Ordonez-Llanos J, Queralto-Compano JM. Comparison of the Abbott IMx and a high-performance liquid chromatography method for measuring total plasma homocysteine.// Clin Chem Lab Med 2000;38:p.327-9.

118. Brunelli T, Pepe G, Marcucci R, Giusti B, Prisco D, Abbate R, Fedi S. Comparison of three methods for total homocysteine plasma determination.// Clin Lab 2001;47:p.393-7.

119. Chadefaux B, Coude M, Hamet M, Aupetit J, Kamoun P. Rapid determination of total homocysteine in plasma. //Clin Chem 1989;35:p.2002-9.

120. Leino A. Fully automated measurement of total homocysteine in plasma and serum on the Abbott IMx analyzer. //Clinical Chemistry 1999;4:p.569-71.

121. Mansoor MA. Comparison of Abbott IMx total homocysteine assay with a high pressure liquid chromatography method for the measurement of total homocysteine in plasma and serum from a Norwegian population.// Scand J Clin Lab Invest 1999;59:p.369-74.

122. Pfeiffer CM, Twite D, Shih J, Holets-McCormack SR, Gunter EW. Method comparison for total plasma homocysteine between the Abbott IMx Analyzer and an HPLC assay with internal standardization. //Clinical Chemistry 1999;45:p. 152-3.

123. Ubbink JB, Delport R, Riezler R, Vermaak WJH. Comparison of three different plasma homocysteine assays with gas chromatography-mass spectrometry. //Clinical Chemistry 1999;45:p.670-5.

124. Wu AH, Holtman V, Apple FS, Ricchiuti V, DiBello PM, Jacobsen D. Multicenter analytical evaluation of an automated immunoassay for total plasma homocysteine. //Ann Clin Lab Sci 2000;30:p. 185-90.

125. Zighetti ML, Chantarangkul V, Tripodi A, Mannucci PM, Cattaneo M. Determination of total homocysteine in plasma: comparison of the Abbott IMx immunoassay with high performance liquid chromatography.// Haematologica 2002;87:p.89-94.

126. Pernet P, Lasnier E, Vaubourdolle M. Evaluation of the AxSYM homocysteine assay and comparison with the IMx homocysteine assay.// Clin Chem 2000;46:p. 1440-1.

127. Donnelly, J. G, Chen ML, and Gayle K. Comparison of the DPC Immulite 2000 and Abbott IMx homocysteine methods. //Clin Chem 2002.48S6., p.l 12.

128. Mindicino HJ, Carlsen J, Aagaard O, and Kaplan I. An evaluation of a Centaur method on the Advia Centaur system. Clin Chem 2002.48S6., p.86.

129. Rosenberg IH. Is it time to standardize and to measure blood homocysteine levels in patients with heart disease? Am J Med 2002;112:582-3.

130. Allain P, LeBouil A, Cordillet E, LeQuay L, Bagheri H, Montastruc JL. Sulfate and cysteine levels in the plasma of patients with Parkinson's disease.// Neurotoxicology. 1995;16:p.527-529.

131. Anderson TJ, Elstein E, Haber H. et al. Comparative study of ACE-Inhibition, angiotensin II antagonism, and calcium channel blockade on flow mediated vasodilatation in patients with coronary disease (BANFF Study).// J Am Coll Cardiol 2000; 35:p. 60-6.

132. Arnadottir M, Hultberg В, Nilsson-Ehle P, Thysell H. The effect of reduced glomerular filtration rate on plasma total homocysteine concentration.// Scand J Clin Lab Invest. 1996;56:p.41-46.

133. Arnadottir M, Hultberg B. Treatment with high-dose folic acid effectively lowers plasma homocysteine concentration in cyclosporine-treated renal transplant recipients. //Transplantation, 1997;15:p.l087.

134. Arnesen E, Refsum H, Bonaa KH, Ueland PM, Forde OH, Nordrehaung JE. Serum total homocysteine and coronary heart disease.// Int. J. Epidemiol. 1995;24:p.704-709.

135. Bachmann J, Tepel M, Raidt H, Riezler R, Graefe U, Langer K, Zidek W. Hyperhomocysteinemia and the risk for vascular disease in hemodialysis patients.// J.Am. Soc. Nephrol. 1995;6:p.l21-125.

136. Beaulieu AJ. Enhanced reduction of fasting total homocysteine levels with suprephysiological versus standard multivitamin dose folic acid supplementation in renal transplant patients.// Arteriosclerosis Thrombosis Vase Biol, 1999;19:p.2918-21.

137. Beynon JH, Pathy MS J. An open, parallel group comparison of quinapril and captopril, when added to diuretic therapy, in the treatment of elderly patients with heart failure.// Curr Med Res Opin 1997; 13:p. 583-92.

138. Blom HJ. Consequences of homocysteine export and oxidation in the vascular system. //Seminars in Thrombosis and Haemostasis, 2000;26:p.227-32.

139. Bostom AG , Culleton B. Hyperhomocysteinaemia in chronic renal disease.// J Am Soc Nephrol, 1999;10:p.891-900.

140. Bostom AG, Gohh RY, Beaulieu AJ, Nadeau MR, Hume AL, Jacques PF, Selhub J, Rosenberg IH. Treatment of hyperhomocysteinemia in renal transplant recipients: a randomized, placebo-controlled trial.// Ann. Intern. Med. 1997;127:p. 1089-1092.

141. Bostom AG, Roubenoff R, Dellaripa P, Nadeau MR, Sutherland P, Wilson PW, Jacques PF, Selhub J, Rosenberg IH. Validation of abbreviated oral methionine-loading test. //Clin Chem. 1995;41 :p.948-949.

142. Bostom AG, Shemin D, Lapane KL, Hume AL, Yoburn D, Nadeau MR, Bendich A, Selhub J, Rosenberg IH. High dose-B-vitamin treatment of hyperhomocysteinemia in dialysis patients.// Kidney Int. 1996;49:lp.47-152.

143. Bostom AG. Treatment of hyperhomocysteineemia in renal transplant recipients. A randomized, placebo-controlled trial.// Ann Intern Med, 1997; 127:p. 1089-92.

144. Bostom AG. Treatment of hyperhomocysteinemia in hemodialysis patients and renal transplant recipients.//Kidney International, 2001;59, Suppl 78:p.246-252.

145. Bots ML, Launer LJ, Lindemans J, Hofman A, Grobbee DE. Homocysteine, atherosclerosis and prevalent cardiovascular disease in the elderly: the Rotterdam Study. //J Intern Med. 1997;242:p.339-347.

146. Botto LD , Yang QH. 5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase gene variants and congenital anomalies: A HuGE review.// Am J Epidemiology, 2000; 151 :p.862-77.

147. Boushey CJ, Beresford SA, Omenn GS, Motulsky AG. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. //JAMA. 1995 ;274:p. 1049-1057.

148. Brattstrom L. Vitamins as homocysteine lowering agents. // J. Nutr. - 1996. -126 . P. 1246-1280.

149. Brattstrom L. Vitamins as homocysteine-lowering agents.// J Nutr. 1996;126:p. 1276-1280.

150. Cattaneo M. Hyperhomocysteinemia, Atherosclerosis and Thrombosis.// Thromb Haemost, 1999;81:p.l65-76.

151. Cattaneo M. Hyperhomocysteinemia, atherosclerosis and thrombosis. //Thromb. Hemost. 1999. - vol. 81. - P. 65-76.

152. Cossu M. Plasma homocysteine levels and C677T MTHFR gene polymorphism in stable renal graft recipients.// Transplantation Proceedings, 2001;33:p.l 156.

153. Cravo M. Hyperhomocysteinemia in chronic alcoholism: Relations to folic acid and vitamins B6 and B12 status.// Nutrition, 2000;16:p.296-302.

154. Currie 1С, Wilson YG, Scott J, Day A, Stansbie D, Baird RN, Lamont PM, Tennant WG. Homocysteine: an independent risk factor for the failure of vascular intervention. //Br. J. Surg. 1996;83:p.l238-1241.

155. Cuskelly GJ, McNulty H, Scott JM. Effect of increasing dietary folate on red-cell folate: implications for prevention of neural tube defects.// Lancet. 1996;347:p.657-659.

156. Dalery K, Lussier-Cacan S, Selhub J, Davignon J, Latour Y, Genest J Jr. Homocysteine and coronary artery disease in French Canadian subjects: relation with vitamins B12, B6, pyridoxal phosphate, and folate.// Am J Cardiol. 1995;75:p.l 1071111.

157. Daubner SC, Matthews RG. Purification and properties of methylenetetrahydrofolate reductase from pig liver.W J Biol Chem. 1982;257:p.l40-145.

158. Dimeny RM. Cardiovascular disease after renal transplantation.// Kidney International, 2002;61, Suppl 80:p. 78-84.

159. Ducloux D. Prevalence, determinants, and clinical significance of hyperhomocyst(e)inaemia in renal-transplant recipients.// Nephrol Dial Transplant, 1998;13:p.2890-3.

160. Ducloux D. Serum total homocysteine and cardiovascular disease occurrence in chronic, stable renal transplant recipients: A prospective study.// J Am Soc Nephrology, 2000;ll:p.l34-7.

161. Duell PB, Malinow MR. Homocyst(e)inemia, and risk of atherosclerosis: a clinical approach to evaluation and management.// Endocrinologist. 1998;8:p.l70-177.

162. Durand P. Impaired homocysteine metabolism and atherothrombotic disease.// Lab Invest, 2001, 81;p.645-72.

163. Dzau VJ. Tissue renin-angiotensin system in myocardial hypertrophy and failure.//Arch Intern Med 1993; 153: p.937-42.

164. Elijahu H. Mizrahi, D.W. Jacobsen, R.P. Fridland. Plasma Homocisteine: A nev risk factor for Alzheimers Disease ? // JMA J. 2002. 4. P. 187-190

165. Evans RW, Shaten BJ, Hempel JD, Cutler JA, Kuller LH. Homocysteine and risk of cardiovascular disease in the Multiple Risk Factor Intervention Trial.// Arterioscler Thromb Vase Biol. 1997; 17:p. 1947-1953.

166. Fabris В., Chen В., Pupic V. et al. Inhibition of angiotensin-converting enzyme (ACE) in plasma and tissue. //J. Cardiovasc Pharmacol 1990; 15.p.6-13.

167. Brouwer LA. Betaine supplementation and plasma homocysteine in healthy volunteers.//Arch Intern Med, 2000;160:p.2546-7.

168. Schwab U. Betaine supplementation decreases plasma homocysteine concentrations but do not affect body weight, body composition, or resting energy expenditure in human subjects. //Am J Clin Nutr, 2002;76:p.961-7.

169. Steenge GR. Betaine supplementation lowers plasma homocysteine in healthy men and women. //J Nutrition, 2003;133:p.l291-5.

170. Zeisel SH. Concentrations of choline-containing compounds and betaine in common foods. //JNutrition, 2003;133:p.l302-7.

171. Zeisel SH. Choline: Needed for normal development of memory. //J Am College Nutrition, 2000;19:p.528-531.

172. Noga AA. Plasma homocysteine is regulated by phospholipid methylation.// J Biological Chemistry, 2003;278:p.5952-5.

173. Kritchewsky SB, Kritchewsky D. Egg consumption and coronary heart disease: an epidemiologic overview.// J Am Coll Nutr, 2000; 19:p.549-555.

174. Vollset. Coffee and homocysteine. Am J Clin Nutrition, 2000;71:403-4.

175. Wald NJ, Watt HC, Law MR, Weir DG, McPartlin J, Scott JM. Homocysteine and ischemic heart disease: results of a prospective study with implications regarding prevention.// Arch Intern Med. 1998;158:p.862-867.

176. Wilcken DE, Wang XL, Sim AS, McCredie RM. Distribution in healthy and coronary populations of methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T mutation.// Arterioscler Thromb Vase Biol. 1996;16:p.878-882.

177. Wilcken DE, Wilcken B, Dudman NP, Tyrrell PA. Homooystinuria: the effects of betaine in the treatment of patients not responsive to pyridoxine.// N Engl J Med. 1983;309:p.448-453.

178. Wrone EM. An MTHFR variant, homocysteine, and cardiovascular comorbidity in renal disease.// Kidney International, 200l;60:p.l 106-13.

179. Bentzon J.F., Falk E. Coronary plaques calling for action why, where and how many? // Europ. Heart J. - 2001. - Vol. 3 (Suppl. I) - P. 13-19.

180. Bhakdi S., Torzewski M., Klouche M., Hemmes M. Complement and atherogenesis. Binding of CRP to degraded, nonoxidized LDL enhances complement activation // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999. - Vol. 19. - P. 2348-2354.

181. Biasucci L.M., Liuzzo G., Colizzi C., Rizzello V. Clinical use of C-reactive protein for the prognostic stratification of patients with ischemic heart disease // Ital. Heart J. 2001. - Vol. 2, № 3. - P. 164-171.

182. Braunwald E. Shattuck Lecture. Cardiovascular medicine at the turn of the millennium: triumphs, concerns, and opportunities // New Engl. J. Med. 1997. -Vol. 337.-P. 1360-1369.

183. Casscells W., Hathorn В., David M. et al. Thermal detection of cellular infiltrates in living atherosclerotic plaques: possible implications of plaque rupture and thrombosis // Lancet. 1996. - Vol. 347. - P. 1447-1449.

184. Castelli W.P. Lipids, risk factors, and ischaemic heart disease // Atherosclerosis. 1996. - Vol. 124 (Suppl.). - P. 1-9.

185. Cermak J., Key N.S., Bach R.R. et al. C-reactive protein induces human peripheral blood monocytes to synthesize tissue factor // Blood. 1993. - Vol. 82. -P. 513-520.

186. Danesh J, Collins R, Appleby P, Peto R. Association of fibrinogen, C-reactive protein, albumin, or leucocyte count with coronary heart disease // J.A.M.A. 1998. -Vol. 279.-P. 1477-1482.

187. Davies M.J. Acute coronary thrombosis the role of plaque disruption and its initiation and prevention // Europ. Heart J. - 1995. - Vol. 16 (Sappl. L.). - P. 3-7.

188. Erikssen G, Liestol K, Bjornholt J.V. et al. Erythrocyte sedimentation rate: a possible marker of atherosclerosis and a strong predictor of coronary heart disease mortality // Europ. Heart J. 2000. - Vol. 21. - P. 1614-1620.

189. Ernst E, Koenig W. Fibrinogen and cardiovascular risk // Vase. Med. 1997. -Vol. 2-P. 115-125.

190. Folsom A.R, Wu K.K, Rosamond W.D. et al. Prospective study of hemostatic factors and incidence of coronary heart disease. The Atherosclerosis Rise in Communities (ARIC) Study // Circulation. 1997. - Vol. 96. - P. 1102-1108.

191. Frink R.J. Chronic ulcerated plaques: New insights into the pathogenesis of acute coronary disease // J. Invas. Cardiology. 1994. - Vol. 6. - P. 713-785.

192. Galis Z.S, Muszynski M, Sukhova G.K. et al. Cytokine-stimulated human vascular smoth muscle cells synthesize a complement of enzymes required for extracellular matrix digestion // Circ. Res. 1994. - Vol. 75. - P. 181-189.

193. Goldstein J.A, Demetriou D, Grines C.L. et al. Multiple complex coronary plaques in patients with acute myocardial infarction // New Engl. J. Med. 2000. -Vol. 343.-P. 915-922.

194. Griselli M, Herbert J, Hutchinson W.L. et al. C-reactive protein and complement are important mediators of tissue damage in acute myocardial infarction //J. Exp. Med. 1999. - Vol. 190. - P. 1733-1740.

195. Lagrand W.K., Niessen H.W.M., Wolbink GJ. et al. C-reactive protein colocolizes with complement in human hearts during acute myocardial infarction // Circulation. 1997. - Vol. 95. - P. 97-103.

196. Libby P. Molecular bases of the acute coronary syndromes // Circulation. -1995. Vol. 91. - P. 2844-2850.

197. Mallat Z., Heymes C., Ohan J. et al. Expression of interleukin-10 in advanced human a therosclerotic plaques: relation to inducible nitric oxide synthase expression and cell death // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999. - Vol. 19. - P. 611-616.

198. Moreno P.R. Atherothrombosis: the global approach for a global disease. Pathophysiology of atherothrombosis. Highlights monograph from an International expert meeting on atherombosis. - Milan, 1998. - 25 p.