Сублимационные свойства молекулярных кристаллов и сольватационные характеристики некоторых представителей группы нестероидных противовоспалительных средств тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.04, кандидат химических наук Курков, Сергей Владимирович

• Курков, Сергей Владимирович
• кандидат химических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат химических наук Курков, Сергей Владимирович

Список обозначений.

Введение.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА I. ХАРАКТЕРИСТИКА КРИСТАЛЛИЧЕСКОГО СОСТОЯНИЯ

ИЗУЧАЕМЫХ СОЕДИНЕНИЙ.

1.1 Механизм действия нестероидных противовоспалительных средств.

1.2 Вопросы хиральности соединений.

1.2.1 Химия кристаллического состояния хиральных молекулярных кристаллов.

1.3 Кристаллические структуры исследуемых соединений.

1.4 Термодинамика сублимации.

1.4.1 Основные методы определения давления насыщенного пара.

1.4.2 Литературный обзор по термодинамике сублимации изучаемых веществ.

I.5. Некоторые подходы к вычислению энергий кристаллических решеток.

1.5.1 Ван-дер-ваальсовские взаимодействия. k 1.5.2 Кулоновские (электростатические) взаимодействия.

1.5.3 Энергия водородных связей.

1.5.4 Связь между расчетными значениями энергий кристаллических решеток и экспериментальными данными.

ГЛАВА II. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫЕ СРЕДЫ И РАСТВОРИТЕЛИ.

II. 1 Вода.

11.2 н-Октанол.

11.3 Система «н-октанол - вода».

II.4 Система «вода - н-октанол - лекарственное соединение».

II.5 н-Гексан.

ГЛАВА III. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ.

III. 1 Методы расчета энергий кристаллических решеток.

111.2 Метод переноса вещества инертным газом-носителем.

111.2.1 Установка для измерения давления насыщенного пара молекулярных кристаллов.

111.2.2 Расчет давления насыщенного пара и термодинамических параметров сублимации.

111.3 Определение растворимости методом изотермического насыщения.

111.4 Дифференциальная сканирующая калориметрия.

111.5 Термогравиметрический анализ.

111.6 Процедура пересчета экспериментальных значений энтальпий сублимации.

111.7 Рентгеноструктурный анализ.

111.8 Калориметрия растворения.

111.9 Определение коэффициентов активности растворенных веществ методом Кнудсена.

III.9.1 Установка по определению давления пара растворителя над растворами различных концентраций.

II 1.9.2 Расчет коэффициента активности растворенного вещества по давлению пара растворителя.

ШЛО Характеристика изучаемых веществ.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

ГЛАВА IV. ИССЛЕДОВАНИЕ КРИСТАЛЛОВ ИЗУЧАЕМЫХ НСПВС.

IV. 1 Термодинамика сублимации изучаемых НСПВС.

IV. 1.1 Сравнительный анализ термодинамики сублимации, парообразования и плавления рацемата и энантиомера ибупрофена.

IV. 1.2 Корреляции термодинамических характеристик молекулярных кристаллов

НСПВС с параметрами их кристаллических структур.

IV.2 Рентгеноструктурный анализ монокристалла (+)-1ВР.

IV.3 Расчет энергий упаковок кристаллических решеток некоторых НСПВС.

IV.3.1 Сравнительный анализ упаковочных энергий кристаллических решеток энантиомера (+)-1ВР и рацемата (±)-1ВР.

ГЛАВА V. ТЕРМОДИНАМИКА СОЛЬВАТАЦИИ ИЗУЧАЕМЫХ НСПВС.

V.1 Термодинамика растворения и сольватации изучаемых веществ в н-гексане.

V.2 Термодинамика гидратации изучаемых веществ в ионной и молекулярной формах

V.2.1 Сравнительный анализ процесса гидратации ионной и молекулярной форм (±)-1ВР и (+)-1ВР.

V.3 Термодинамика растворения и сольватации изучаемых веществ в н-октаноле.

V.4 Стандартные избыточные парциальные молярные величины (+)- и (±)ибупрофена в н-октаноле.

V.5 Термодинамические параметры процессов переноса в растворах изучаемых соединений.

V.5.1 Анализ специфического и неспецифического взаимодействия НСПВС с растворителями в процессе их сольватации.

V.5.2 Исследование процесса переноса молекулярной и ионной форм НСПВС из буфера в н-октанол.

V.6 Взаимосвязь термодинамических функций изучаемых процессов с некоторыми ь характеристиками пассивного транспорта и фармакокинетическими параметрами.

Выводы и основные результаты работы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сублимационные свойства молекулярных кристаллов и сольватационные характеристики некоторых представителей группы нестероидных противовоспалительных средств»

В последнее время фармацевтическая промышленность находится под постоянным давлением со стороны рынка, который диктует необходимость сокращения сроков открытия и разработки новых лекарственных соединений (JIC). Следует отметить, что основное внимание исследователей направлено не только на поиск лекарственных соединений с наилучшими характеристиками «узнавания» биологических ловушек (мишеней), но и на мониторинг благоприятных свойств ADME (абсорбция, распределение, метаболизм и выделение). Достижение этих двух целей осуществляется не последовательными, а параллельными путями. Следует подчеркнуть, что основной акцент отбора подходящих соединений-кандидатов делается на принципе «failing fast», т.е. на быстром обнаружении неприемлемых физико-химических свойств препаратов до стадии начала их биохимической и фармакологической апробации. Применение этого принципа существенно экономит и время, и капиталовложения. К примеру, анализ затрат на новые лекарственные препараты в США показал, что период, необходимый на разработку одного JIC (охватывающий стадию дизайна, серьезные научные исследования и заканчивающийся широкой продажей), составляет в среднем от 10 до 15 лет и обходится примерно в $300 миллионов [1]. В связи с этим в последнее десятилетие изучением доставки и транспорта JIC занимаются не только отдельные научные лаборатории. Эти вопросы учитываются и при разработках стратегических научных направлений крупнейших фармацевтических фирм. Это, в свою очередь, привлекает к решению данной проблемы широкий круг высококлассных специалистов, что дает возможность изучить и проанализировать задачу всесторонне.

Прием лекарств может осуществляться разными способами, обычно предпочтительнее оральный по причине его легкости и удобства для пациентов. При таком способе приема будет происходить абсорбция через различные типы мембран, образующих барьер для проникновения. Надо сказать, что молекулярный размер и липофильность являются двумя важными свойствами для оценки проникающей способности JIC сквозь мембраны. Слабая абсорбция и плохие фармакокинетические характеристики являются главными трудностями процесса разработки лекарственных соединений. Сейчас общепризнано, что приемлемые физико-химические, фармакокинетические и би о фармацевтические свойства должны закладываться на ранних стадиях дизайна.

Замечено, что ЛС обладают особыми свойствами, отличающими их от других химических веществ. Так, большая часть соединений с молекулярной массой (Mr) > 500, коэффициентом распределения «//-октанол - вода» > 5, числом доноров водородной связи > 5 и числом акцепторов водородной связи >10 имеют плохую абсорбцию. Оценка этих свойств возможна в виде анализа ADME-параметров. Поскольку аналогичные характеристики уже изученных JIC занесены в базы данных, рассматриваемый подход является эффективным и простым подспорьем к пониманию «лекарственности» соединений-кандидатов в «нулевом приближении». Все вышесказанное позволяет взглянуть на проблему оптимального отбора соединений как с точки зрения их транспортных свойств (которые длительное время игнорировались большинством химиков, синтезирующих лекарственные продукты), так и с точки зрения параметров их рецепторного связывания.

В настоящее время дизайн лекарственных соединений находится на таком уровне, что интегрированный подход к их разработке становится основной концепцией фармацевтической промышленности. Одним из проявлений этого является то, что во многих компаниях подразделения лекарственного метаболизма и фармакокинетики отделены от структурных подразделений развития разработок. Другим признаком служит тот факт, что большинство компаний сейчас располагает возможностями и критериями для выявления множества свойств JIC, определяемых как «источники отсева». Ключевыми среди этих свойств являются растворимость, проникающая способность, абсорбция, химическая и метаболическая устойчивость, а также токсичность. В недавние годы пришло понимание того, что многие из этих свойств в некотором роде связаны с молекулярной структурой соединений и их способностью к водородному связыванию. Липофильность, часто представленная коэффициентами распределения " в системе «w-октанол -вода», является комбинацией этих двух фундаментальных физико-химических свойств. Были предприняты различные попытки применить другие показатели липофильности, но пока эти шаги находятся в стадии активного поиска.

Многие фармакокинетические свойства лекарственных соединений сильно зависят от их способности проникать через мембраны клеток. Как правило, различают два основных вида транспорта: пассивный (диффузия молекул через мембраны за счет разницы химических потенциалов между началом и концом траектории) и активный (в транспортировке молекулы участвуют структурные единицы, намного превосходящие размер рассматриваемого соединения). Одним из часто применяемых термодинамических параметров для описания различных физико-химических, фармакокинетических и фармакодинамических свойств JIC является коэффициент распределения их в водно-октаноловых системах, Р. Эта величина также является относительной мерой липофильно-гидрофильных свойств соединения и характеристикой движущей силы обсуждаемого процесса.

С точки зрения термодинамики, разница химических потенциалов лекарственных соединений в разных фазах служит движущей силой переноса их из одной фазы в другую. Тем не менее, большинство процессов доставки и транспортировки происходит в совершенно неравновесных условиях и негомогенных средах (с точки зрения состава среды транспортных маршрутов: транс- и параклеточные пути). Однако даже в этих случаях в специальных приближениях работает диффузионная модель. Скорость диффузии сильно зависит как от градиента концентрации, так и от коэффициента диффузии, а, следовательно, и от энергетических параметров взаимодействия «ЛС - мембрана». В свою очередь, диффузионный процесс можно охарактеризовать как совокупность элементарных активационных актов, каждый из которых имеет определенный энергетический барьер. Эти энергетические барьеры условно можно разделить на две основные группы: а) барьеры, которые в целом определяются неспецифическими взаимодействиями «JIC - мембрана» (ван-дер-ваальсовские) и б) специфическими (водородное связывание, донорно-акцепторные и электростатические взаимодействия). Все характеристики диффузии являются функциями относительных изменений упомянутых взаимодействий и баланса между ними. Другими словами, сольватационные свойства JIC (т.е. природа взаимодействий и оценка их относительных и абсолютных вкладов) являются ключом к пониманию механизма не только пассивного транспорта, но и взаимодействия лекарственного соединения с биологическими ловушками.

Данная работа посвящена изучению фундаментальных характеристик лекарственных соединений, принадлежащих к группе нестероидных противовоспалительных средств, определяющих их липофильно-гидрофильные свойства. Основное внимание было сосредоточено на изучении и анализе: а) архитектуры кристаллических решеток и расчетах энергетических термов упаковочных энергий; б) термодинамических функций процессов сублимации; в) термодинамических характеристик процессов растворения и сольватации в фармацевтически важных средах. Затронутые вопросы являются весьма актуальными и играют ключевую роль в понимании эффективных путей создания лекарственных соединений с заданными транспортными свойствами. Работа представляет собой попытку взглянуть на проблему транспорта и доставки JTC с точки зрения их сольватационных характеристик. Причем следует отметить, что все используемые методы и подходы являются классическими (опробованными на ряде других объектов): сублимация, калориметрия растворения, растворимость и др. Это обстоятельство существенно облегчает интерпретацию экспериментальных данных (поскольку нет необходимости анализировать артефакты методов). В качестве объектов для исследования были выбраны вещества, позволяющие изначально выстроить логическую нить сопоставлений с уже известными из литературы экспериментальными данными, в том числе полученными другими методиками, что также существенно облегчает понимание и интерпретацию результатов. С другой стороны, мы попытались подобрать объекты, представляющие один класс препаратов (НСПВС), но имеющие совершенно различное химическое строение: фенильные (аспирин, ASA, (+)- и (±)-ибупрофен, IBP, [4-(бензилокси)фенил]уксусная кислота, 4-BoPh), бифенильные (дифлюнисал, DIF, и флюрбипрофен, FBP), нафталиновое ((+)-напроксен, NAP), бензофеноновое (кетопрофен, КЕТО) производные. Все это позволяет сравнить сольватационные характеристики широкого спектра соединений с использованием количественных параметров, полученных из экспериментальных данных. к

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ГЛАВА I. ХАРАКТЕРИСТИКА КРИСТАЛЛИЧЕСКОГО СОСТОЯНИЯ

Заключение диссертации по теме «Физическая химия», Курков, Сергей Владимирович

Выводы и основные результаты работы

1. Методом переноса были измерены температурные зависимости давлений насыщенных паров дифлюнисала, DIF, флюрбипрофена, FBP, (+)-напроксена, NAP, кетопрофена, КЕТО, (+)- и (+)-ибупрофена, IBP, ацетилсалициловой кислоты, ASA и [4-(бензилокси)фенил]уксусной кислоты, 4-BoPh. С использованием дифференциальной сканирующей калориметрии получены температурные зависимости теплоемкостей изучаемых JIC в кристаллическом состоянии. На основе полученных экспериментальных данных рассчитаны стандартные термодинамические функции процесса сублимации. Проведен сравнительный анализ как в пределах группы НСПВС, так и с другими молекулярными кристаллами с похожей структурой. Показано, что для всех изучаемых ЛС основной вклад в энергию Гиббса сублимации вносит энтальпийная составляющая.

2. Методом термогравиметрии получена температурная зависимость давления насыщенного пара над расплавом [4-(бензилокси)фенил]уксусной кислоты, рассчитаны термодинамические функции процесса парообразования.

3. В ходе сравнительного анализа термодинамики сублимации, плавления и парообразования рацемата и энантиомера ибупрофена сформулированы основные сходства и различия данных соединений, обусловленные особенностями их кристаллической структуры.

4. Найдены и интерпретированы корреляции между термодинамическими параметрами кристаллических НСПВС (стандартными величинами энтальпий и энтропий сублимации, плавления и парообразования). Описаны зависимости между энтропиями и температурами плавления НСПВС с одной стороны и их свободными молекулярными объемами, С.-с Другой.

5. В результате использования методики медленного испарения растворителя (н-гептанола) из насыщенного раствора выращен монокристалл (+)-ибупрофена; методом рентгеноструктурного анализа впервые полностью расшифрованы как тяжелые, так и легкие атомы (водорода) данного соединения. Проведен сравнительный анализ конформационных параметров и геометрии водородных связей (+)- и (±)-ибупрофена.

6. При расчете термов энергии упаковок кристаллических решеток изучаемых НСПВС и сравнительном анализе энергий упаковок рацемата и энантиомера ибупрофена, был использован метод решеточных сумм с применением моделей (силовых полей) Майо (М) и Гавезотти (G). Для подавляющего большинства изучаемых соединений получены адекватные экспериментальным данным значения энергии кристаллических решеток. Относительная доля ван-дер-ваальсовского вклада является доминирующей для всех изучаемых соединений. Вклад кулоновской составляющей в общую энергию упаковки кристаллов JIC пренебрежимо мал по сравнению с другими вкладами. В ходе сравнения двух разновидностей ибупрофена проанализированы энергетические вклады как от различных структурных фрагментов молекулы IBP, так и от различных типов несвязанных ван-дер-ваальсовских взаимодействий в общую энергию упаковки. Как для (+)-1ВР, так и для (±)-1ВР доминирующими вкладами (по степени уменьшения) являются: С--С > С--Н > С—О. Изучено перераспределение этих вкладов при переходе от (+)-1ВР к (+)-1ВР. Исследовано влияние длины С-Н связей на ван-дер-ваальсовский вклад энергии кристаллической решетки. Ван-дер-ваальсовская энергия энантиомера почти в два раза менее чувствительна к нормировке С-Н связей, чем аналогичное значение для рацемата.

7. Исследованы процессы растворения и сольватации дифлюнисала, флюрбипрофена, (+)-напроксеиа, кетопрофена, (+)- и (+)-ибупрофена, ацетилсалициловой кислоты и [4-(Бензилокси)фенил]уксусной кислоты в ряде растворителей: н-гексане, буферных растворах с рН 2.0 (/ = 0.076 моль/л) и 7.4 (/ = 0.039 моль/л) и н-октаноле. Рассчитаны стандартные термодинамические функции упомянутых процессов. a) Обнаружено, что для всех соединений решающий вклад в процесс сольватации в н-гексане вносит энтальпийная составляющая. Наблюдается корреляция между энтропийным термом сольватации в н-гексане и ван-дер-ваальсовским объемом молекул JIC. b) Изучены гидратационные свойства изучаемых НСПВС в молекулярной и ионной формах. Для большинства соединений в обеих буферных средах имеет место гидрофобный эффект. Движущей силой гидратации является энтальпийный вклад. Произведена оценка энтальпий протонирования анионов ЛС путем рассмотрения процесса мнимого переноса [рН 7.4 —» рН 2.0]; высказано предположение о существенном влиянии гидратационных эффектов на процесс протонирования в насыщенных растворах; найдена зависимость между кислотностью изучаемых соединений и значениями энергии Гиббса протонирования. c) Проведен сравнительный анализ процесса гидратации ионной и молекулярной форм (±)-1ВР и (+)-1ВР. Замечено, что различия в термодинамических параметрах гидратации ионной и молекулярной форм более значительны, чем различия между рацематом и энантиомером ибупрофеиа при одинаковых значениях рН раствора, а взаимодействие сольватированных молекул ибупрофена с мембранами и рецепторами в организме человека, вероятно, сильно зависит от рН окружающей среды, ее ионной силы и состава. d) Рассчитаны значения энтальпии растворения изучаемых соединений при бесконечном разбавлении и насыщении на основании калориметрического метода и метода изотермического насыщения, соответственно. Для большинства НСПВС (кроме кетопрофена) АН°ю1 и АЯ™, согласуются между собой.

8. Эффузионным методом определены значения давлений паров н-октанола над растворами FBP, (±)-1ВР и (+)-1ВР различных концентраций; на основании полученных данных рассчитаны коэффициенты активности, у2, этих JIC при 25°С, произведен пересчет термодинамики растворения с учетом значений у2. Для (±)-1ВР и (+)-1ВР рассчитаны избыточные парциальные молярные величины (Of, Н'{ и &f), построены их концентрационные зависимости. Предпринята попытка сравнения механизмов ассоциации двух разновидностей ибупрофена и процессов реструктурирования н-октанола в ходе их растворения на молекулярном уровне.

9. Осуществлен анализ специфического и неспецифического взаимодействия «растворитель - растворенное вещество» путем рассмотрения термодинамических параметров переноса [н-гексаи—^растворитель] изучаемых НСПВС: a) Для большинства изучаемых соединений преобладающим термом специфического взаимодействия между молекулами НСПВС и их сольватной оболочкой в н-октаноле является энтальпийный терм. Рассмотрен баланс между специфическими и неспецифическими взаимодействиями «ЛС - растворитель» с помощью относительной доли этих взаимодействий в энтальпийной составляющей процесса сольватации. При растворении в н-октаноле всех изучаемых веществ, кроме ASA, неспецифические взаимодействия оказывают решающее влияние на энтальпийный терм энергии Гиббса сольватации и составляют более 65%. b) Для большинства соединений в обоих буферных растворах (рН 2.0 и 7.4) основным термом специфического взаимодействия является энтропийный, причем его значение убывает при переходе к ионной форме. Доля неспецифического взаимодействия в энтальпийной составляющей энергии Гиббса гидратации при рН 7.4 меньше, чем при рН 2.0, что объясняется существенным ростом кулоновского взаимодействия в результате ионизации веществ.

10.Исследован процесс распределения НСПВС между гидрофильной и липофильной средами в абсолютной энергетической шкале путем рассмотрения термодинамики переноса [буферный раствор —»• н-октанол]. Для KETO, NAP, DIF, (+)- и (±)-1ВР процесс [рН 2.0 -»• н-октанол] является энтропийно контролируемым, тогда как для ASA, FBP и 4-BoPh - энтальпийно контролируемым. Процесс распределения [рН 7.4 —> н-октанол] для всех НСПВС, кроме ASA, определяется энтропийно. Полученные результаты подтвердили правомочность использования водно-октаноловых систем для предсказания транспортных свойств ЛС через биологические мембраны.

11. Осуществлен поиск закономерностей между полученными нами термодинамическими параметрами распределения и фармакокинетическими параметрами для исследуемых соединений. a) Обнаружено симбатное поведение энергии Гиббса переноса [рН 2.0 —> н-октанол] и внутренней проницаемости ЛС (Pq [см/с]) для двух разновидностей искусственных модельных мембран. b) Найдена корреляция между энтропийным термом процесса переноса [рН 2.0 —»■ н-октанол] и показателем кожной проницаемости для некоторых НСПВС. c) Показана связь между интенсивностью процесса сольватации в н-октаноле и длительностью плазменного полупериода некоторых представителей класса изучаемых соединений, что позволило обосновать принципиальное сходство в природе процессов взаимодействия «ЛС - н-октанол» и «ЛС - плазменные белки».

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Курков, Сергей Владимирович, 2006 год

1. H.L. Jiunn, Y.H.L. Anthony Role of pharmacokinetics and metabolism in drug discovery and development. Pharmacological Reviews, 1997, 49(4), 403-449

2. Противовоспалительные нестероидные средства. Химическая энциклопедия, под ред. Н.С. Зефирова, 1995, t.IV с. 114

3. Простагландииы. Химическая энциклопедия, под ред. Н.С. Зефирова, 1995, t.IV с.109-111

4. P. Gund and T.Y. Shen Model for the prostaglandin synthetase cyclooxygenation site and its inhibition by arylacetic acid. J. Med. Chem., 1977, 20(9), 1146

5. R.A. Appleton and K. Brown Conformational requirements at the prostaglandin synthetase cyclooxygenation receptor site: A template for designing non-steroidal anti-inflammatory drugs. Prostaglandins, 1979,18(1), 29

6. S.S. Adams, P. Bresloff, C.G. Mason, J. Pharm. Pharmacol., 1976, 28, 256

7. A. Bye, Round Table Series, 1990,18, 9

8. F. Jamali Drug Stereochemistry: Stereochemical pure drugs: an overview. 2nd ed.; I. W. Wainer, Ed.; Marcel Dekker: New York, 1993, 275-284

9. I. W. Wainer Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. 2nd ed.; Marcel Dekker: New York, 1993

10. C. P. Brock, W. B. Schweizer, and J. D. Dunitz On the validity ofWallach's rule: On the density and stability of racemic crystals compared with their chiral counterparts. J. Am. Chem. Soc., 1991,113, 9811-9820

11. Z. Jane Li, W. H. Ojala, D. J. W. Grant Molecular modeling study of chiral drug crystals: Lattice energy calculations. J. Pharm. Sci., 2001, 90, 1523-1539

12. N. Shankland, A.J. Florence, P.J. Cox, D.B. Sheen, S.W. Love, N.S. Steward and C.C. Wilson Crystal morphology ofibuprofen predicted from single-crystal pulsed neutron diffraction data. Chem. Commun., 1996, 855-856

13. H. Kimoto, K. Saigo and M. Hasegawa The potential energy calculation for conglomerate crystals. Chem. Lett., 1990, 711-714

14. J. Jacques, A. Collet, S.H. Wilen Enantiomers, Racemates, and Resolutions. New York: John Wiley and Sons, Reprint edition 1991; reissued with corrections, Krieger Publishing Co., Malabar, FL, 1994

15. Lord Kelvin (W. Thomson) Baltimore lectures on molecular dynamics and wave theory of light C.J. Clay & Sons: London, 1904, p.619

16. O. Wallach Ueber gebromte derivate der carvonreihe. Liebigs Ann. Chem., 1895, 286, 90143

17. L. Leiserowitz Molecular packing modes. Carboxylic Acids. ActaCryst., 1976, B32, 775-802

18. P.J. Wheatley, J. Chem. Soc. Suppl., 1964, 6, 6036

19. Y. B. Kim, K. Machida, T. Taga, K. Osaki Structure Redetermination and Packing Analysis of Aspirin Crystal. Chem. Pharm. Bull., 1985, 33(8), 2651

20. J.L. Flippen, R.D. Gilardi, Acta Crist., 1975, B31, 926-928

21. Y.B. Kim and I.Y. Park Disordered crystal structure of diflunisal. J. Kor. Pharm. Sci., 1996, 26, 55-59

22. R. Rein Intermolecular interactions: From diatomic to biopolymers. Edited by B. Pullman; Wiley: Chichester, 1978, 307-362

23. G.L. Perlovich, L.K. Hansen, A. Bauer-Brandl Interrelation between thermochemical and structural data of polymorphs exemplified by diflunisal. J. Pharm. Sci., 2002, 91, 1036-1045

24. P. Hobza; H.L. Seize; E. W. Schlag New structure for the most stable isomer of the benzene dimer: A quantum chemical study. J. Phys. Chem., 1993, 97, 3937

25. P. Hobza, H.L. Seize, E.W. Schlag Potential energy surface of the benzene dimer: ab initio theoretical study. J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 3500

26. J. F. McConnell, Cryst. Struct. Comm., 1974, 3, 73-75

27. N. Shankland, С.С. Wilson, A.J. Florence, P.J. Cox Refinement oflbuprofen at 100 К single-crystal pulsed neutron diffraction. Acta Cryst, 1997, C53, 951-954

28. A: A. Freer, J. M. Bunyan, N. Shankland, D. B. Sheen Structure of (S)-(+)-Jbuprofen. Acta Cryst., 1993, C49,1378-1380

29. N. Shankland, A J. Florence, P.J. Cox, C.C. Wilson, K. Shankland Conformational Analysis oflbuprofen by Crystallografic Database Searching and Potential Energy Calculation. Int. J. Pharm., 1998,165, 107-116.

30. P. Briard, J. C. Rossi Ketoprofene. Acta Cryst., 1990, C46, 1036-1038

31. Y. B. Kim, H. J. Song, I. Y. Park Refinement of the structure of Naproxen, (+)-6-Methoxy-a-methyl-2-naphthaleneacetic acid. Arch. Pharm. Res., 1987, 10(4), 232-238

32. J. W. Bats, R. Canenbley, Acta Cryst. C: Cryst. Struct. Commun., 1984, 40, 993.

33. G. L. Perlovich, O. A. Golubchikov, M. E. Kljueva Thermodynamics of porphyrin sublimation. J. Porph. Phthal., 2000, 4, 699-706

34. G. L. Perlovich, Т. V. Volkova, A. Bauer-Brandl Polimorphism of Paracetamol: relative stabilities of the monoclinic and orthorombic phases revisited by sublimation and solution calorimetry experiments. J. Pharm. Sci., in press

35. J.C.Osborn, P. York Л comparison of sublimation enthalpies with lattice energies calculated using force fields. J. Mol. Struct., 1999, 474, 43-47

36. Perlovich G.L., Kurkov S.V., Hansen L.Kr., Bauer-Brandl A. Thermodynamics of sublimation and crystal lattice energies of racemates and enantiomers: (+)- and (+)-Ibuprofen. J. Pharm. Sci., 2004, 93(3), 654-666

37. А.Н.Несмеянов Давление пара химических элементов. М., 1961, 395с

38. А.В. Суворов Термодинамическая химия парообразного состояния. Л:Химия, 1970

39. K.D. Ertel, R.A. Heasley, С. Koegel, A. Chakrabarti, J.T. Carstensen Determination of Ibuprofen vapor pressure at temperatures of pharmaceutical interest. J. Parm. Sci., 1990, 79(6), 552

40. A. I. Kitaigorodsky The molecular crystals. M: Nauka, 1971

41. D.P. Craig, R. Mason, P. Pauling, D.P. Santry, Proc. Royal Soc. London, 1965, A286, 98

42. S. Ramdas, N.W. Thomas In Organic Solid State Chemistry. G.R. Desiraju Ed.; Elsevier: Amsterdam, The Netherlands, 1987, 438

43. C.P. Tang, H.C. Chang, R. Popovitz-Biro, F. Frolow, M. Lahav, L. Lieserowitz, R.K. MacMullan, J. Am. Chem. Soc., 1985,107, 4058.

44. S. Lifson, A.T. Hagler, P. Dauber, J. Am. Chem. Soc., 1979,101, 5131

45. A. Gavezzotti and M. Simonetta, Acta Crystallogr., 1976, A32, 997.

46. A. Gavezzotti, Acta Crystallogr., 1987, B43, 559

47. E. Giglio, Nature 1969, v.222, 339-341

48. K.V. Mirskaya, Acta Crystallogr., 1976, A32, 199-207

49. K.V. Mirskaya Computing in Crystallography. Proceedings of an International School on Crystallographic Computing. Delft University Press: Twente, The Netherlands, 1978, 169182

50. K.V. Mirskaya, I.E. Kozlova, V.F. Bereznitskaya, Phys. Stat. Sol (b), 1974, vol.62, 291-294

51. D.E. Williams, J. Chem. Phys., 1967, 47, 4680-4684

52. D.E. Williams, Acta Crystallogr., 1974, A30, 71-77

53. S. L. Mayo, B. D. Olafson and W. A. Goddard III Dreiding: A generic force field for molecular simulations. J. Phys. Chem, 1990, 94, 8897-8909

54. N.L. A1 linger, J. Am. Chem. Soc., 1977, 99(25), 8127-8134

55. Ю.М. Кесслер, A.J7. Зайцев Сольвофобные эффекты. Ленинград: Химия, 1989, 312с

56. А.К. Лященко, B.C. Дуняшев Пространственная структура воды, в кн. под ред. Кутепова A.M. Вода: структура, строение, сольватация. Достижения последних лет. М.: Наука, 2003,404с

57. О.Я. Самойлов Структура водных растворов электролитов и гидратация ионов. М.: АН СССР, 1957,182с

58. H.S. Frank, Proc. Roy. Soc, 1958, V.247, pp.481-492

59. M.J. Blandamer, J. Burgess, A. Hakin, J.M.W. Scott Water and Aqueous Solutions. Bd. J.W. Neilson, J.E. Enderby, Colston: Pergamon, 1986, 137-142

60. A. Leo, C. Hansch, M.M. Ames, J. Pharm. Sci., 1975, 64, 599

61. R.P. Mason, D.G. Rhodes, L.G. Herbette, J. Med. Chem, 1991, 34, 867-877

62. S. E. DeBolt and P. A. Collman Investigation of Structure, Dynamics, and Solvation in 1-Octanol and Its Water-Saturated Solution: Molecular Dynamics and Free-Energy Perturbation Studies. J. Am. Chem. Soc., 117, 1995, 5316-5340

63. P. Sassi, A. Moressi, M. Paolantoni, R.S. Cataliotti Structural and Dynamical Investigations of I-Octanol: a Spectroscopic Study. J. Mol. Liq., 2002, 96-97, 363-377

64. G. Oster, J.G. Kirkwood, J.Chem.Phys., 1943,11, 175

65. K.S. Vahvaselka, R. Serimaa, M. Torkkeli Determination of Liquid Structures of the Primary Alcohols Methanol, Ethanol, 1-Propanol, I-Butanol and 1-Octanol by X-ray Scattering. J. Appl. Crist., 1995,28, 189-195

66. J.L. MacCallum and D.P. Tieleman Structures of Neat and Hydrated 1-Octanol from Computer Simulations. J. Am. Chem. Soc., 2002,124, 15085-15093

67. E. Grunwald, K.-C. Pan, A. Effio Hydrogen Bonding in Polar Liquid Solutions. 4. Effect of Hydrogen-Bonding Solutes on Dielectric Constant and Solvent Structure in 1-Octanol. 1976, 80(27), 2937-2940

68. M.A.Czarnecki, Y.Ozaki, PCCP, 1999,1, 797

69. H. van de Waterbeemd, D.A. Smith, K. Beaumont, D.K. Walker Property Based Design: Optimization of Drug Absorption and Pharmacokinetics. J. Med. Chem., 2001, 44(9), 1-21

70. H.A. Измайлов Электрохимия растворов. M: Химия, 1976, 488с

71. G. Perlovich, W. Zielenkiewicz and М. Wszelaka-Rylik The vapour pressure and the enthalpy of sublimation. Determination by inert gas flow method. J. Therm. Anal. Cal., 1999, 57, 225-234

72. S. M. Sarge, E. Gmelin, G. W. H. Hohne, H. K. Cammenga, W. Hemminger, W. Eysel The Caloric Calibration of Scanning Calorimeters. Therm. Acta, 1994, 247, 129-168

73. S. F. Wright, P. Phang, D. Dollimore, K. S. Alexander Ля Overview of Calibration Materials Used in Thermal Analysis Benzoic Acid. Thermochimica Acta, 2002, 392-393, 251 -257

74. K. Chatterjee, D. Dollimore, K. S. Alexander Calculation of vapor pressure curves for hydroxy benzoic cicicl derivatives using thermogravimetry. Therm. Acta, 2002, 392-393, 107117

75. K. Chatterjee, A. Hazra, D. Dollimore, K. S. Alexander Estimating vapor pressure curves by thermogravimetry: a rapid and convenient method for characterization of pharmaceuticals. Eur. J. Pharm. Biopharm., 2002, 54, 171-180

76. E.S. Domalski, E.D, Hearing, J. Phys. Chem. Ref. Data, 1996, 25, 1-548

77. J. S. Chickos and W. E. Acree Jr. Enthalpies of Sublimation of Organic and Organometallic Compounds. 1910-2001. J. Phys. Chem. Ref. Data, 2002, 2, 537-698

78. Enraf-Nonius CAD-4 Software. Version 5.0. Enraf-Nonius, Delft, The Netherlands, 1989P.

79. G. M. Sheldrick SHELXL97 andSHELXS97. University of Gottingen, Germany, 1997

80. McArdle, J. Appl. Cryst., 1993, 26, 752

81. A.M. Kinchin, A.M. Kolker, G.A. Krestov Calorimeter without liquid thermostatical shell for determination of heat effects at 1ом> temperatures. Rus. J. Phys. Chem., 1986, 60, 782-783

82. J.D. Cox and G. Pilcher Thermochemistry of organic and organometallic compounds. London, Academic Press, 1970

83. JI.H. Сидоров, M.B. Коробов, Л.В. Журавлева Масс-спектральные термодинамические исследования. М.: Изд-во Моск. унив., 1985, 208 с

84. J. Chao and F.D. Rossini, J. Chem. Eng. Data. 1965,10, 374

85. A.G. Zakharov, O.V. Pelipets, M.I. Voronova, J. Mol. Liq., 2003,103-104, 161

86. Ю.А. Лебедев, E.A. Мирошниченко Термохимия парообразования органических веществ. Теплоты испарения, сублимации и давление насыщенного пара. М.: Наука, 1981.216с

87. М. Cotton and R. Них Analytical Profiles of Drug Substances., London, K. Florey, Academic Press Inc.,1985,14, 491-526

88. J.H. Fried, I.T. Harrison 5-Substituted 2-naphthaleneacetic acid derivatives. ZA 6804378 19681127, 1968

89. S.H. Neau, S.V. Bhandarkar, E.W. Hellmuth Differential molar heal capacities to test ideal solubility estimation. Pharm. Res., 1997, 14, 601-605

90. G.L. Perlovich, S.V. Kurkov, A.N. Kinchin, A. Bauer-Brandl Thermodynamics of solutions III: Comparison of the solvation of (+)-Naproxen with other NSAIDs. Eur. J. Pharm. and Biopharm., 2004, 57,411-420

91. L.G. Radchenko, A.I. Kitaigorodsky, Rus. J. Phys. Chem., 1974, 48, 2702-2704

92. M. Colomina, M.V. Roux, C. Turrion Thermochemical properties of naphthalene compounds II. Enthalpies of combustion and formation of the I- and 2-naphthols. J. Chem. Thermod., 1974, 6, 571-576

93. M. Colomina, M.V. Roux, C. Turrion Thermochemical properties of naphthalene compounds I. Enthalpies of combustion and formation of the I- and 2-naphtholic acid. J. Chem. Thermod., 1974, 6, 149-155

94. A. Aihara Estimation of I he energy of hydrogen bonds formed in crystals I. Sublimation pressures of some organic molecular crystals and the additivily of lattice energy. Bull. Chem. Soc. Japan, 1959, 32, 1242-1248

95. G.L. Perlovich, S.V. Kurkov, A.N. Kinchin, A. Bauer-Brandl Thermodynamics of solutions IV: Comparison of the solvation of Ketoprofen with other NSAIDs. J. Pharm. Sci., 2003, 92(12), 2511-2520

96. Nitta, S. Seki, J. Chem. Soc. Japan, Pure Chem. Sec. (Nippon Kagaku Zasshi), 1950, 71, 378

97. A.S. Carson, D.H. Fine, P. Gray, P.G. Laye Standard enthalpies of formation of diphenyl oxalate and benzoic anhydride and some related bond dissociation energies. J. Chem. Soc., 1971,B, 1611-1615

98. R.M. Stephenson, S. Maianowski Handbook of the thermodynamic of organic compounds. New York, Elsevier, 1987, 552

99. H.D. Springali, T.R. White Heats of combustion and molecular structure. Part II. The mean bond energy term for the carbonyl system in certain ketones. J. Chem. Soc., 1954, 2764-2766

100. S.V. Kurkov, G.L. Perlovich, W. Zielenkiewicz Thermodynamic Investigations of Sublimation, Solubility and Solvation of 4-(benzyloxy)phenyl.acetic acid. J. Therm. Anal, and Calor., 2006, 83(3), 549-556

101. S.H. Yalkowsky, S.C. Valvani Solubility and partitioning I: solubility of nonelectrolites in water. J. Pharm. Sci., 1980, 69(8), 912-922

102. F. Barbato, G. Caliendo, M.I. la Rotonda, C. Silipo, G. Toraldo, A. Vittoria Distribution ' coefficients by curve fitting: application to ionogenic nonsteroidal antiinflammatory drugs.

103. Quant. Struct.-Act. Relat., 1986, 5, 88-95

104. K.A. Connors The stability of cyclodextrin complexes in solution. Chem. Rev. 1997, 97, 1325-1357

105. E. Tomlinson Enthalpy-entropy compensation analysis of pharmaceutical, biochemical and biological systems. Int. J. Pharm. 1983,13, 115-144

106. J.J. Christensen, R.M. Izatt, L.D. Hansen Thermodynamics of proton ionization in dilute aqueous solution. VII. AH° and AS0 values for proton ionization from carboxylic acids at 25° C. J. Am. Chem. Soc, 1967, 89(2), 213-222

107. S.K. Dwivedi, S. Sattari, F. Jamali, A.G. Mitchell Ibuprofen racemate and enantiomers: phase diagram, solubility and thermodynamic studies. Int. J. Pharm., 1992, 87, 95-104

108. L.C. Garzon, F. Martinez Temperature dependence of solubility for Ibuprofen in some organic and aqueous solvents. J. Sol. Chem., 2004, 33, 1379-1395

109. A. Fini, M. Laus, I. Orienti, V. Zecchi Dissolution and Partition Thermodynamic Functions of Some Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs. J. Pharm. Sci., 1986, 75(1), 23-25

110. G.L. Perlovich, S.V. Kurkov, A. Bauer-Brandl Thermodynamics of solutions II: Flurbiprofen and Diflunisal as models for studying solvation of drug substances. Eur. J.

111. Pharm. Sci, 2003,19(5), 423-432

112. G.L. Perlovich, S.V. Kurkov, A.N. Kinchin, A. Bauer-Brandl Solvation and hydration characteristics of Ibuprofen and Acetylsalicylic acid. AAPS Pharm. Sci, 2004, 6(1), article 3, (httpWwww.aapspharmsci.org)

113. G.L. Perlovich, A. Bauer-Brandl Thermodynamics of solutions I: Benzoic acid and Acetylsalicylic acid as models for drug substances and the prediction of solubility. Eur. J. Pharm. Sci, 2003, 20(3), 471-478

114. G.V. Betageri, A. Nayerama, M.J. Habib Thermodynamics of partitioning of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the n-Octanol/Buffer and liposome systems. Int. J. Pharm. Adv., 1996,1, 310

115. H. Chuman, A. Mori, H. Tanaka Prediction of the 1-Octanol/TbO partitioning coefficient, Log P, by ab initio MO calculations: hydrogen bonding effect of organic solutes on log P. Anal. Sci, 2002,18, 1015

116. G. Burgot, J.L. Burgot Thermometric titrimetry of the thermodynamic parameters of ■water/n-octanol transfer in several non-steroid anti-inflammatoiy drugs. Ann. Pharm. Fr, 1995,53,13-18

117. J.A. Rogers, A. Wong The temperature dependence and thermodynamics of partitioning of phenols in the n-octanol-waler system. Int. J. Pharm, 1980, 6, 339-448

118. D.L. van der Jagt, F.L. Killian, M.L. Bender Cyclocunyloses as enzyme models. Effects of inclusion complex formation on intramolecular participation. J. Am. Chem. Soc, 1970, 92, 1016

119. M. Kansy, F. Senner, K. Gubernator Physicochemical high throughput screening: parallel artificial membrane permeability assay in the description of passive absorption processes. J. Med. Chem, 1998, 41, 1007-1010

120. A. Avdeef Absorption and Drug Development. Wiley-Interscience, New York, NY, 2003,116-246

121. A. Avdeef, 0. Tsinman, Eur. J. Pharm. Sci., 2006, 28, 43-50

122. B.P. Wenkers, B.C. Lippold Skin penetration on Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs out of a Lipophilic vehicle: Influence of the viable epidermis. J. Pharm. Sci,, 1999, 88, 13261331

123. C.A. Naranjo, E.M. Sellers Fatty acids modulation of drug binding to plasma proteins. In: M.M. Reidenberg, S. Erill, editors. Drug-protein binding. New York: Praeger, 1986, 233-251

124. D.C. Carter, X.-M. He, S.H. Munson, P.D. Twigg, K.M. Gernert, M.B. Broom, T.Y. Miller Threedimensional structure of human serum albumin. Science, 1994, 244, 1195-1198

125. S. Curry, H. Mandelkow, P. Brick, N. Franks Crystal structure of human serum albumin complexed with fatty acid reveals an asymmetric distribution of binding sites. Nat. Struct. Biol., 1998, 5, 827-835

126. N. Diaz, D. Suarez, T.L. Sordo, K.M. Merz Jr. Molecular dynamics study of the IIA binding site in human serum albumin: Influence of the protonation state of Lysl95 and Lysl99. J. Med. Chem, 2001, 44, 250-260

127. J.M. Kremer, J. Wilting, L.H. Janssen Drug binding to human alpha I-acid glycoprotein in health and disease. Pharmacol. Rev, 1988, 40, 1-47

128. H.R. Osch, D.J. Greenblatt, D.R. Aberdnethy, R.M. Arendt, J. Gerloff, W. Eichelkfaut, N. Hahn, J. Pharm. Pharmacol, 1985, 37, 428-431

129. The dictionary of substances and their effects. Editor: M.L. Richardson, Associate editor: S. Gangolli. Royal Society of Chemistry, 1992

130. M. Laznicek, J. Kvetina, J. Mazak, V. Krch, J. Pharm. Pharmacol. 1987, 39, 79- 83

131. C.G. Li, M.L. Liu, C.H. Ye, Applied Magnetic Resonance, 2000, 19, 179-186J