Физико-химические свойства кристаллов и растворов нейропротекторных лекарственных соединений на основе 1,2,4 - тиадиазола тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.04, кандидат наук Буи Конг Чинь

• Буи Конг Чинь
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Буи Конг Чинь

Оглавление

Стр.

Список обозначений

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА I. СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ

НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

1.1. Принципы действия препаратов для лечения болезни Альцгеймера

1.2. Основные подходы к созданию многоцелевых препаратов для лечения ^ нейродегенеративных заболеваний

1.3. Применение и перспективы развития препаратов, содержащих фрагмент ^ 1,2,4-тиадиазола

1.3.1. Новые препараты на основе 1,2,4-тиадиазола, применяемые для лечения болезни Альцгеймера

1.3.2. Краткий обзор препаратов на основе 1,2,4-тиадиазола, применяемых при заболеваниях, не носящих нейродегенеративный 22 характер

1.4. Свойства некоторые производных 1,2,4-тиадиазола

1.4.1. Свойства, определяющие биологическую активность

1.4.2. Процессы распределения соединений между парами несмешивающихся растворителей /-октанол/буфер (рН 7.4) и н- 29 гексан/буфер (рН 7.4)

1.4.3. Мембранная проницаемость производных 1,2,4-тиадиазола

1.4.4. Корреляции между параметрами распределения

1.4.5. Взаимосвязь между коэффициентами мембранной проницаемости и ^ биологической активностью

1.4.6. Поиск алгоритмов для прогнозирования молекулярных структур с ^у оптимальной биодоступностью

1.5 Подход к синтезу производных 1,2,4-тиадиазола

1.6. Подходы к описанию топологии сеток водородных связей

1.7 Некоторые методы для вычисления энергий кристаллических решеток

1.7.1 Ван-дер-Ваальсовские взаимодействия

1.7.2 Кулоновские (электростатические) взаимодействия

1.7.3 Энергия водородных связей

1.8 Основные понятия об энантиомерах 43 ГЛАВА И. ОПИСАНИЕ РАСТВОРИТЕЛЕЙ, МОДЕЛИРУЮЩИХ БИОЛОГИЧЕСКИЕ СРЕДЫ

И. 1. Водные буферные растворы с физиологическими значениями рН

11.2. 1-Октанол

11.3. н-Гексан

11.4. Коэффициенты распределения /-октанол/вода, н-гексан/вода 51 П.4.1. Коэффициент распределения /-октанол/вода 51 II.4.2. Коэффициент распределения «-гексан/вода

60

ГЛАВА III. ОПИСАНИЕ ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В РАБОТЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ МЕТОДИК III. 1. Метод переноса вещества инертным газом- носителем

III. 1.1. Установка для измерения давления насыщенного пара ^ молекулярных кристаллов

III. 1.2. Расчет давления насыщенного пара и термодинамических ^ параметров сублимации

III. 1.3. Процедура пересчета экспериментальных значений энтальпий сублимации

111.2. Определение растворимости методом изотермического насыщения

111.2.1. Установка по измерению растворимости

111.2.2. Спектрофотометрический метод определения растворимости

111.2.3. Определение термодинамических параметров процесса ^ растворения

111.3. Определение коэффициентов распределения

111.4. Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)

111.5. Рентгеноструктурный анализ

111.6. Характеристика изучаемых веществ 71 РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ 74 ГЛАВА IV. АНАЛИЗ КРИСТАЛЛИЧЕСКОГО СОСТОЯНИЯ 1,2,4-ТИАДИАЗОЛОВ

IV. 1. Анализ конформационных состояний молекул 1,2,4-тиадиазолов в ^ кристаллах

IV.2. Анализ водородных связей и кристаллической структуры 1,2,4-

74

тиадиазолов

80

IV.3. Оценка конформационных напряжений в молекулах производных ^ 1,2,4-тиадиазола

^.4. Термодинамика сублимации и термофизические характеристики ^^ кристаллов производных 1,2,4-тиадиазола

ГЛАВА V. ТЕРМОДИНАМИКА РАСТВОРЕНИЯ, СОЛЬВАТАЦИИ И ПЕРЕНОСОВ ПРОИЗВОДНЫХ 1,2,4-ТИАДИАЗОЛА

V. 1. Процессы растворения и сольватации исследуемых соединений в ^ ^ растворителях, моделирующих биологические среды

V. 1.1. Процессы растворения и гидратации в буферном растворе

V. 1.1.1. Процессы растворения

V. 1.1.2. Процессы гидратации

V.1.2. Процессы растворения и сольватации в 7-октаноле

V. 1.2.1. Процессы растворения

V. 1.2.2. Процессы сольватации

V.1.3. Процессы растворения и сольватации в н-гексане

V.2. Термодинамика процессов переноса молекул 1,2,4-тиадиазолов из ^ буферной среды в 1-октанол и н-гексан

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 15

Список обозначений

Аббревиатура

БА болезнь Альцгеймера ЛС_лекарственное соединение

Кристаллографические параметры_

и структурные

плоскостями тиадиазольного

V

и'Н

торсионный угол угол между фенильного и колец

объем элементарной ячейки

Ван-дер-Ваальсовский объем молекулы

объем, приходящийся на молекулу в элементарной ячейке свободный объем, приходящийся на молекулу в элементарной ячейке

отношение свободного и Ван-дер-Ваальсовских объемов молекулы плотность кристалла число молекул в элементарной ячейке

К

к,

v Р

D

Z

Расчетные параметры

"■colli

-НВ

-1ап

bond

aimle

электростатическая (кулоновская) энергия

энергия образования водородных связей

энергия кристаллической решетки Ван-дер-Ваальсовская энергия энергия напряжения связей энергия напряжения углов энергия напряжения деформации торсионных углов энергия инверсии

Дескрипторы НУВОТ

сумма донорной и акцепторной способности атомов в молекуле к образованию водородных связей поляризуемость молекулы _

а

Термодинамические и термохимические

параметры

дс ;

0,298 чЬ

AG

\ol

AG0 AG

so Iv

ля:;;

AH

0.298 sub

AH1,,

/т

AH

AH

\o/v

AH

AS'f

ASl AS,c

0,298

С

298 Pc

X2 У2

?H ?TS

энергия энергия энергия энергия сублимации

Гиббса Гиббса Гиббса Гиббса при

стандартная сублимации стандартная растворения стандартная сольватации стандартная переноса энтальпия температуре Т

стандартная энтальпия

сублимации

энтальпия плавления при температуре Т

стандартная энтальпия

растворения

стандартная энтальпия

сольватации

стандартная энтальпия переноса

стандартная энтропия сублимации

энтропия плавления при температуре Т

стандартная энтропия

растворения

стандартная энтропия переноса

теплоемкость кристалла

мольная доля растворенного вещества

коэффициент активности

растворенного вещества энтальпийный вклад в процесс сублимации/сольватации/переноса энтропийный вклад в процесс сублимации/сольватации/переноса

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Физико-химические свойства кристаллов и растворов нейропротекторных лекарственных соединений на основе 1,2,4 - тиадиазола»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы: 1,2,4-тиадиазолы представляют важный класс гетероциклических соединений и вызывают огромный интерес благодаря их высокой специфической активности в широком диапазоне концентраций. Тиадиазольные фрагменты являются основной целого ряда синтетических препаратов, обладающих биологической активностью к рецепторам, определяющим нейродегенеративные заболевания и расстройства центральной нервной системы, что позволяет их использовать при разработке новых лекарственных соединений для лечения и профилактики болезни Альцгеймера (БА). К сожалению, многие из данных веществ плохо растворимы в водных средах, что существенно снижает биодоступность препаратов и ограничивает область их применения. Проблема выбора оптимальной растворимости и мембранной проницаемости определяется отсутствием четкого понимания закономерностей влияния кристаллической структуры вещества и строения молекулы на термодинамические характеристики процессов растворения, сублимации, сольватации и распределения. В связи с этим, изучение влияния упаковки молекул в кристалле, их конформационного состояния и топологии сеток водородных связей на процессы сублимации и растворения в биологических средах, а также структуры молекул на процессы распределения и сольватации является актуальной задачей современной физической химии. Решение поставленных задач позволит создать лекарственные препараты нового поколения с малыми терапевтическими дозами и отсутствием побочных эффектов.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с научным направлением Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института химии растворов им. Г.А. Крестова Российской академии наук «Разработка научных основ создания нейродегенеративных и противовоспалительных лекарственных соединений и форм с высокой растворимостью и мембранной проницаемостью» (номер гос. регистрации 01200950827). Проведенные исследования поддержаны Программой Президиума РАН №21 П «Фундаментальные науки - медицине», Грантами РФФИ № 09-03-

00057-а, № 12-03-00019-а, № 13-03-00348-а, 7-ой Рамочной Программой Евросоюза, РР7-РЕОРЬЕ-2009-Щ8Е8, код проекта 247500, Грантом Президента Российской Федерации для поддержки молодых российских ученых и ведущих научных школ РФ № МК-7097.2012.3.

Цель работы: целью работы явилось выявление основных закономерностей изменения физико-химических свойств кристаллов и растворов производных 1,2,4-тиадиазола в зависимости от структуры вещества и его кристаллического строения для получения растворимых и биодоступных лекарственных соединений.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

• вырастить монокристаллы производных 1,2,4-тиадиазола, провести их рентгеноструктурный анализ, проанализировать упаковку молекул в кристаллах и топологию сеток водородных связей, описать конформационные состояния молекул в кристалле и сравнить их с газовой фазой;

• получить термодинамические характеристики процессов сублимации и плавления молекулярных кристаллов, исследуемых соединений;

• изучить процессы растворения и сольватации 1,2,4-тиадиазов в растворителях, имитирующих биологические среды, охарактеризовать процессы переноса в системах (буфер рН 7.4 / 7-октанол), (буфер рН 7.4 / и-гексан) и проанализировать их термодинамические характеристики;

• найти закономерности изменения термодинамических характеристик процессов сублимации, плавления, растворения и переноса от физико-химических и структурных дескрипторов.

Научная новизна: впервые выращены монокристаллы производных 1,2,4-тиадиазола, проведен их рентгеноструктурный анализ и полностью расшифрована структура кристаллических решеток. Осуществлен сравнительный анализ кристаллических структур, конформационных состояний молекул 1,2,4-тиадиазолов, геометрии и топологии сеток водородных связей. Построены энергетические профили для торсионных углов.

Получены термодинамические характеристики процессов сублимации и плавления исследуемых соединений. Выявлены закономерности их изменения от структуры кристаллов 1,2,4-тиадиазолов.

Впервые получены термодинамические характеристики процессов растворения, сольватации и переносов производных 1,2,4-тиадиазолов в растворителях, моделирующих биологические среды. Выявлены закономерности изменения термодинамических функций процессов распределения в зависимости от физико-химических дескрипторов.

Практическая значимость: полученные в работе экспериментальные данные дают возможность описания термодинамического состояния изучаемых соединений в кристаллах и растворах. Высокая точность экспериментальных значений позволяет использовать их как справочный материал. Результаты сублимационных экспериментов могут быть использованы для разработки новых и усовершенствования уже существующих алгоритмов теоретической оценки энергий кристаллических решеток. Результаты по растворимости и распределению в биологических средах 1,2,4-тиадиазолов могут быть использованы для целенаправленного отбора биодоступных соединений-кандидатов для лечения болезни Альцгеймера.

Рентгеноструктурные данные внесены в Cambridge Crystallographyc Data Center. Копии этих данных могут быть получены в качестве свободного обмена при обращении в CCDC, 12 Union Road, Cambridge СВ2 1EZ, UK (Fax: [phone] - 033, E-mail: [e-mail]).

Личный вклад автора состоит в непосредственном получении и обработке экспериментальных данных, анализе литературы. Обсуждение результатов проведено автором при участии соавторов публикаций и научного руководителя.

Автор считает своим долгом выразить благодарность руководителю д.х.н., проф. Перловичу Г.Л., к.х.н. Сурову А.О. и к.х.н. Волковой Т.В. (ИХР РАН) за помощь на всех этапах работы. Автор также благодарен к.ф.-м.н. Ткачёву В.В. (ИГТХФ РАН) и Русселю П. (Университет науки и технологии, Лиль, Франция) за проведение рентгеноструктурных экспериментов.

Дифференциальная сканирующая калориметрия выполнена на оборудовании центра коллективного пользования "Верхневолжский региональный центр физико-химических исследований".

Апробация работы: основные положения, результаты и выводы, содержащиеся в диссертации, докладывались на 14th International Symposium on Solubility Phenomena (Leoben, Austria, 2010); International conference "Drug Transport and Delivery" (Gothenburg, Sweden, 2010); VI, VII Международной научной конференции «Кинетика и механизм кристаллизации» Иваново, 2010, 2012); XIX, XX Международной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов» (Москва, 2012, 2013); Всероссийской научной конференции «Химия и Медицина, 0рхимед-2009» (Уфа, 2009); VII, VIII Всероссийской школе-конференции молодых ученых "Теоретическая и экспериментальная химия жидкофазных систем" (Крестовские чтения) (Иваново, 2012, 2013); IX Всероссийской конференции «Химия и медицина» (Уфа, 2013); Студенческой научной конференции «Фундаментальные науки - специалисту нового века» (Иваново, 2009, 2010, 2011).

Публикации: по материалам диссертации опубликовано 17 работ, в том числе 3 статьи в журналах, включенных в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК Российской Федерации для опубликования основных научных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата наук, и тезисы 14 докладов на Международных, Всероссийских и Региональных конференциях.

Структура и объем диссертации: диссертация содержит 166 страниц и состоит из введения, литературного обзора, экспериментальной части, обсуждения результатов, основных выводов, списка цитируемой литературы (113 источника). Работа содержит 50 рисунков и 12 таблиц.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ГЛАВА I. СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ

ЗАБОЛЕВАНИЙ

1.1. Принципы действия препаратов для лечения болезни Альцгеймера

В настоящее время для лечения болезни Альцгеймера (БА) используется целый ряд препаратов. Основной фармакологический эффект этих соединений направлен на улучшение когнитивных способностей, сниженных при данном заболевании за счет гипофункции холинэргической нейромедиаторной системы, а их нейропротективные свойства выражены довольно слабо. Вместе с тем, особый интерес в настоящее время уделяется подходам, которые опираются на представления о молекулярных механизмах развития БА и позволяют направленно создавать препараты, сочетающие в себе когнитивно-стимулирующие и нейропротекторные свойства [1].

Принцип направленного поиска препаратов для лечения БА и сходных с ней нейродегенеративных расстройств подразумевает изучение биохимических и структурных закономерностей взаимодействия физиологически активных веществ с биологическим аппаратом нервной системы, участвующим в развитии этих патологий. В соответствии с этим принципом по своему действию препараты подразделяются на группы.

1) Холиномиметические средства, направленные на прямую компенсацию гипофункций холинэргической системы при лечении БА. Для улучшения когнитивных функций у больных БА к настоящему времени предложен целый спектр подходов, основной целью которых является компенсация дефицита активности холинэргической нейромедиаторной системы в центральной нервной системе (ЦНС).

2) Средства, воздействующие на процессы образования и свойства бета-амилоидного пептида. Анти-амилоидная стратегия поиска новых препаратов и способов коррекции болезни Альцгеймера рассматривается как наиболее перспективная и обоснованная [2,3]. Поиск высокоэффективных средств для лечения и предупреждения болезни Альцгеймера в ряду лигандов

глутаматэргической системы, обладающих оптимальным соотношением нейропротекторных и когнитивно-стимулирующих свойств рассматривается в настоящее время в качестве одного из перспективных направлений фармакотерапии болезни Альцгеймера.

3) Средства, активирующие другие нейромедиаторные системы и опосредованно компенсирующие дефицит холинэргических функций. Существуют препараты, характеризующиеся комплексным действием на ЦНС, обладающие ноотропными, нейромодулирующими и нейротрофическими свойствами, способные регулировать метаболические процессы в нервных клетках и сочетать когнитивно-стимулирующее и нейропротекторное действие.

4) Ингибиторы нейрофибриллярных образований. Наряду с образованием амилоидных бляшек важнейшей патоморфологической чертой болезни Альцгеймера является наличие в мозге характерных нейрофибрилярных образований, которые состоят из парных филаментов, представляющих собой специфические ассоциированные тау-белки. Это дает право рассматривать поиск препаратов, действие которых направлено на уменьшение и стабилизацию нормального уровня фосфорилированных тау-белков, как обоснованную стратегию поиска анти-альцгеймеровских препаратов [4].

5) Противовоспалительные средства, действие которых направлено на купирование негативного ответа нервных клеток на патологический процесс. Известно, что нейродегенеративные изменеия в мозге в ходе развития БА сопровождаются воспалительной реакцией ЦНС. В литературе имеются работы, посвященные подробному изучению нейровоспалительных процессов при БА и способов их коррекции [5].

Таким образом, обзор сведений показал, что многообразие причин, вызывающих нарушения, приводящие к возникновению и прогрессированию БА, создает настоятельную необходимость разработки широкого спектра лекарственных средств для ее терапии.

1.2. Основные подходы к созданию многоцелевых препаратов для лечения

нейродегенеративных заболеваний

Большое количество сведений о возможных механизмах развития патологии типа болезни Альцгеймера, создает очень широкий спектр подходов к фармакологической коррекции подобных нейродегенеративных заболеваний, что объясняется комплексным характером самой патологии. Действительно, подобные заболевания развиваются с участием широкого круга различных внутри- и экстра- клеточных биологических систем, которые могут являться объектом фармакологического воздействия потенциальных лекарственных препаратов. Помимо подобного «прямого» вмешательства в патогенез нейродегенеративных заболеваний существует возможность коррекции развившейся патологии за счет активации компенсаторных механизмов ЦНС, что значительно увеличивает общий набор потенциальных способов в сфере их терапии. В рамках формализованных представлений потенциальные лекарственные препараты можно разделить на следующие основные группы (по направлению фармакологического действия): 1) протекторы, блокирующие на различных стадиях развитие нейропатологии; 2) препараты, компенсирующие (прямым и опосредованным образом) возникший дефицит функций дегенерированных нейрональных систем; 3) иммунные вакцины и, возможно, трофические факторы, которые стимулировали бы функциональное восстановление (реабилитацию) пораженных нервных клеток.

Однако реальные препараты действуют, как правило, не на одну биологическую мишень, а сам биологический объект участвует в регуляции целого комплекса взаимосвязанных процессов, что, во многих случаях, приводит к формированию целого комплекса нейрофармакологических свойств у каждого конкретного вещества.

В последние годы значительно возросло понимание патогенеза заболеваний. Как следствие, изобретение лекарственных препаратов постепенно движется по пути достижения ими конкретных молекулярных мишеней, при этом осуществляется переход от живых объектов к клеточным моделям [6]. Огромные

усилия прилагаются для достижения селективности разрабатываемых объектов, и это отражается в том, что сегодня уже существует целый набор лигандов, обладающих высокой селективностью in vitro. Принцип «одна молекула - одна мишень» привел к открытию многих успешно применяющихся лекарственных препаратов. Однако следует отметить, что лиганд с высокой селективностью к определенной мишени не всегда превращается в клинически эффективное лекарство. Это происходит по следующим причинам: а) лиганд не распознает мишень in vivo, б) лиганд не достигает биологических ловушек, в) взаимодействие препарата с соответствующей мишенью не оказывает достаточного воздействия на систему с нарушением, чтобы эффективно ее восстановить [7,8]. Медицинские химики часто сталкиваются с отмеченными нежелательными аспектами в разработке лекарственных препаратов. Преодоление сложностей, возникающих из пунктов (а) и (б) может быть отнесено к хорошо известным подходам рациональной модификации лигандов. Но пункт (в) представляет серьезную проблему и требует более тщательного анализа. Препараты, действующие на одиночную мишень, могут быть неудовлетворительными для применения при заболеваниях типа нейродегенеративных синдромов, диабетов, сердечнососудистых, и раковых, которые содержат множественные патогенные факторы [9]. Достижения фармакологии предлагают возможные пути решения проблем, возникающих при использовании таких препаратов [10]. Когда одного препарата недостаточно для эффективного лечения, может быть использована мульти-препаратная терапия (также представляющая собой «коктейль» или «сочетание лекарств»). Обычно она состоит из двух или трех различных лекарственных препаратов, которые объединяют различные механизмы терапевтического действия. Но этот подход может быть неблагоприятен для пациентов с определенными проблемами здоровья. Поэтому возможно применение другого подхода, в основе которого лежит объединение различных лекарственных препаратов в одну композицию для упрощения режима дозирования и удобства пациента. Наконец, в настоящее время развивается третий подход, основанный на предположении о способности

одного препарата достигать несколько мишеней. Понятно, что терапия с помощью одного лекарства, имеющего разнообразные биологические свойства, будет иметь неоспоримые преимущества над двумя первыми. При работе с многокомпонентными образцами возникают сложности, так как каждый лекарственный препарат в образце может иметь различное бионакопление, фармакокинетику и метаболизм. Однако, в сфере фармакокинетики клинические испытания препарата, способного достигать многочисленные мишени, не должны, в принципе, отличаться от любого другого, мономолекулярного. Кроме этого, в данном случае исключается риск возможного взаимодействия нескольких лекарственных препаратов и значительно упрощается терапевтический режим применения. Все эти преимущества имеют огромное значение для разработки основных стратегических путей создания лекарственных препаратов нового поколения [11]. Таким образом, получение соединений, способных достигать несколько мишеней, открывает новые возможности для лечения нейродегенеративных заболеваний. В работах [12-14] подробно обсужден данный подход в связи с заболеваниями, носящими не только нейродегенеративный характер. Определение «лиганды многоцелевой направленности» [11] наиболее полно описывает соединения, которые эффективны при воздействии на комплексные заболевания, вследствие их способности взаимодействовать с несколькими мишенями (рис. 1.1).

(а) (б)

Рис. 1.1. Пути, приводящие к открытию новых препаратов: (а) Моноцелевой подход к разработке, а именно, принцип одна молекула - одна мишень, (б) Подход, предполагающий использование «лигандов многоцелевой направленности [14].

В работе [15] представлены многообещающие перспективы важнейших аспектов стратегии создания лигандов многоцелевой направленности для различных областей медицины (в том числе посвященных нейродегенеративным заболеваниям). Особое внимание уделено сфере изучения допаминэргических 02-рецепторов, гистаминэргических Н1-рецепторов, серотонинэргических рецепторов, ангиотензивной системы, киназ и коньюгатов высвобождения окиси азота. Однако, литературных источников, описывающих комплексные заболевания нейродегенеративного характера не так много. Поэтому особенно важно проанализировать исследования, иллюстрирующие попытки медицинских химиков создать лиганды многоцелевой направленности для борьбы с нейродегенеративными заболеваниями, имеющими полифакториальную природу (т.е. основанную на генетических, экологических и внутренних факторах).

Нейродегенеративные заболевания всегда рассматривались в ряду наиболее сложных и проблематичных в биомедицине [16]. По мере того, как исследования в области этих заболеваний продвигались к механистическому анализу, становилось ясно, что основные происходящие процессы полифакториальны по своей природе. По патогенному полифакториальному механизму нейродегенеративные заболевания подразделяются на болезни Альцгеймера, Паркинсона, Хантингтона и амиотропные латеральные склерозы. Хотя каждое заболевание имеет собственный молекулярный механизм и клиническую картину, можно распознать некоторые общие пути развития различных патогенных ступеней. Они включают плохое свертывание и агрегацию протеина, окислительный стресс и образование свободных радикалов, дисфункцию метахондрий и ухудшение фосфорилирования, причем все эти процессы часто происходят одновременно (рис. 1.2) [17].

- II •>!< 1«

1 j s

ч

ичц ,Ы1 и н 1 v L ] I 1Ш Ш1ь

Kill. TilT^-TLIIiin

. IliHCHH <? | 1ПП| H IHI1

нос

Рис. 1.2. Схематические пути развития полифакториальных заболеваний, приводящие к нейрональной гибели [14].

Плохое свертывание протеина, сопровождающееся самоассоциацией и

дальнейшим осаждением агрегированных протеинов, отражается на тканях мозга пациентов, пораженных такими заболеваниями. Мономерные частицы в начальной стадии образуют малые олигомеры, ступенчато перерастающие в фибриллярные структуры [18,19]. Действительно, растворимые протеины различных рядов могут свертываться в устойчивые плоские конформации. Это открытие предполагает, что конгломераты, получающиеся из различных амилоидогенных протеинов, могут инициировать соответствующий нейротоксический механизм. Несмотря на присутствие широко распространенных первичных и вторичных структур, все протеины, при образовании амилоидных фибрилл заимствуют перекрестное окружение на оси пептида, ориентированное перпендикулярно оси фибрилл [20]. Конечные белковые агрегаты, образующиеся в результате патологических процессов, являются частью структурных и гистологических морфологий. Их биологические воздействия, однако, различны и зависят от таких факторов, как виды тканей, вовлекаемых в процессы, и внутри- и внеклеточных вкладов. [20-22]. Биофизическое поведение таких протеинов, приводящее к их плохому свертыванию, агрегации и осаждению, подтолкнуло ученых к мысли об объединении рассматриваемых видов нейрологических заболеваний под общим названием «конформационных расстройств».

Следует отметить, что олигомеры амилоида (такие как амилоид-(3 (А(3) и а-синуклеин) подробно описаны с точки зрения проницаемости как через клетки,

так и через мембраны митохондрий [23,24]. Следовательно, они могут определять такие функции, как нарушение кальциевого обмена, деполяризацию мембран и ухудшение митохондриальных функций, которые считаются наиболее частыми признаками нейродегенеративных заболеваний [25]. Существенную роль в нейродегенеративных заболеваниях играет химически активный кислород [26] Сегодня установлено, что окислительный стресс и дисбаланс внутриклеточного процесса окисления является одной из основных причин возникновения такого рода заболеваний. Более того, аномальное митохондриальное функционирование провоцирует возникновение окислительного стресса в нейронах [27]. Очевидно, что морфологические, биохимические и молекулярные аномалии в митохондрии различных органов влияют на ход нейродегенеративных заболеваний [28]. Следует отметить, что не совсем понятна хронология и первопричины нейродегенеративных расстройств в отношении митохондриальной дисфункции и окислительного стресса. Несомненно, что один из этих факторов может провоцировать возникновение другого, который впоследствии становится самостоятельным и продолжает цикл, который, в конце концов, дает толчок активации процесса гибели нейронов [29].

Таким образом, в качестве вывода хотелось бы подчеркнуть, что ни один из механизмов в отдельности не может объяснить огромное количество биохимических и патологических аномалий, развивающихся на фоне нейродегенеративного заболевания, включающего множество взаимосвязанных клеточных и биохимических изменений. Поэтому, подходу, основывающемуся на принципе «одна молекула - одна мишень», закономерно приходит на смену применение концепции «лигандов многоцелевой направленности», которая особенно актуальна в свете терапии такого широко распространенного нейродегенеративного заболевания, как БА.

1.3. Применение и перспективы развития препаратов, содержащих фрагмент

1,2,4-тиадиазола

1.3.1. Новые препараты на основе 1,2,4-тиадиазола, применяемые для

лечения болезни Альцгеймера

Соединения, имеющие в своем составе фрагмент 1,2,4-тиадиазола подробно описаны в литературе в качестве препаратов, которые уже используются и имеют хорошие перспективы в плане применения для лечения болезни Альцгеймера.

Фермент гликоген-синтаза-киназа-Зр играет важную роль в возникновении болезни Альцгеймера. Известно, что селективные ингибиторы, • которые подавляют гиперфосфорилирование т-белка, дают возможность применить эффективный подход к фармакотерапии этой болезни и подобных нейродегенеративных заболеваний. Нейрофибриллярные узлы являются одним из характерных патологий при болезни Альцгеймера. Они состоят из сильно фосфорилированных форм т-белка, ассоциированного в микротрубки. Обнаружено, что в мозге взрослого человека расположен ряд из шести изоформ белка, способность которых к скручиванию в микротрубки может моделироваться фосфорилированием. Можно предположить, что именно т гиперфосфорилирование является начальным этапом в развитии нейрофибриллярной патологии. Таким образом, блокирование этой ступени при помощи ингибиторов может считаться первоначальной задачей в торможении патогенных прог^ессов [30,31]. Авторами [32] описан синтез и биологическое действие для малых гетероциклических тиадиазолидонов, имеющих в составе молекулы фрагмент 1,2,4-тиадиазола в качестве ингибиторов гликоген-синтазы-киназы-3|3, потенциал и селективность которых позволяют использовать их для эффективного лечения заболеваний, в которых задействован т-белок, особенно болезни Альцгеймера. Позднее (в другой работе этих же авторов [33]) были рассмотрены различные структурные модификации кольца гетероцикла с целью изучения влияния каждого гетероатома на биологические свойства соединения и его эффективность в качестве ингибитора гликоген-синтазы-киназы-3(3. Расширенное исследование соотношения между структурой и активностью

различных рядов гетероциклов показало влияние, оказываемое ароматическими заместителями у атомов азота тиадиазольного кольца. Кроме этого была доказана активность тиадиазолидонов in vivo в подавлении гиперфосфорилирования т-белка. Недавно, в продолжение данной темы, были предложены новые модификации гетероциклических тиадиазолидонов [34]. С одной стороны, в них сохранены основной скелет 1,2,4-тиадиазола и одна карбонильная группа, а с другой - внесены изменения в положениях 3 и 5 (рис. 1.3).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Буи Конг Чинь, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1) Bachurin S.O. Medicinal Chemistry Approaches for the Treatment and Prevention of Alzheimer's Disease // Medicinal Research Revieus. - 2003. - V. 23. - P. 48-88.

2) Emilien G., Beyreuther K., Masters C.L., Maloteaux J. Prospects for pharmacological intervention in Alzheimer disease // Archives of Neurology. -2000. - V. 57. - P. 454-459.

3) Schenk D., Barbour R., Dunn W. et al. Immunization with amyloid-beta attenuates Alzheimer-disease-like pathology in the PDAPP mouse // Nature. - 1999. - V. 400. -P. 173-177.

4) Akiyama H., Barger S., Barnum S. et al. Inflammation anh Alzheimer's disease // Neurobiol Aging. - 2000. V. 21(3). - P. 383-421.

5) Lansbury P. T. Back to the future: the "old-fashioned" way to new medications for neurodegeneration // Nat. ReV. Neurosci. - 2004. - V. 5. - P. 51-57.

6) Frantz S. Drug discovery: playing dirty // Nature. - 2005. - V. 437. - P. 942-943.

7) Mencher S. K.; Wang L. G. Promiscuous drugs compared to selective drugs (promiscuity can be a virtue) // BMC Clin. Pharmacol. - 2005. -V. 5. - P. 14721493.

8) Bishop Т.; Sham P. Analysis of Multifactorial Diseases // Academic Press: New York. - 2000. - P. 1-320.

9) Morphy R.; Rankovic Z. Designed multiple ligands. An emerging drug discovery paradigm // J. Med. Chem. - 2005. - V. 48. - P. 6523-6543.

10) Kola I.; Landis J. Can the pharmaceutical industry reduce attrition rates? // Nat. ReV. Drug Discovery. - 2004. - V. 3. - P. 711-715.

11) Morphy R.; Rankovic Z. Designed multiple ligands. An emerging drug discovery paradigm // J. Med. Chem. - 2005. - V. 48. - P. 6523-6543.

12) Morphy R.; Rankovic Z. Fragments network biology and designing multiple ligands // Drug DiscoVery Today. - 2007. - V. 12. - P. 156-160.

13) Morphy R.; Kay C.; Rankovic Z. From magic bullets to designed multiple ligands // Drug DiscoVery Today. - 2004. - V. 9. - P. 641-651.

14) Cavalli A., Bolognesi M. L., Minarini A. et al. Multi—target—Directed Ligands To Combat Neurodegenerative Diseases // J. Med. Chem. - 2008. - V. 51. - P. 347-372.

15) Haass C.; Selkoe D. J. Soluble protein oligomers in neurodegeneration: lessons from the Alzheimer's amyloid beta-peptide // Nat. ReV.Mol. Cell Biol. - 2007. - V. 8. -P. 101-112.

16) Jellinger K. A. General aspects of neurodegeneration // J. Neural Transm., Suppl. -

2003. - V. 63. - P. 101-144.

17)Gaggelli E.; Kozlowski H.; Valensin D.; Valensin G. Copper homeostasis and neurodegenerative disorders (Alzheimer's, prion, and Parkinson's diseases and amyotrophic lateral sclerosis) // Chem.Rev. - 2006. - V. 106. - P. 1995-2044.

18)Bucciantini M.; Giannoni E.; Chiti F. et al. Inherent toxicity of aggregates implies a common mechanism for protein misfolding diseases // Nature. - 2002. - V. 416. - P. 507-511.

19)Kagan B. L.; Azimov R.; Azimova R. Amyloid peptide channels // J. Membr. Biol. -

2004.-V. 202(1).-P. 1-10.

20) Soto C. Unfolding the role of protein misfolding in neurodegenerative diseases // Nat. ReV. Neurosci. - 2003. - V. 4. - P. 49-60.

21) Cohen F. E.; Kelly J. W. Therapeutic approaches to proteinmisfolding diseases // Nature. - 2003. - V. 426. - P. 905-909.

22)Larrell R. W.; Lomas D. A. Conformational disease // Lancet. - 1997. - V. 350. - P. 134-138.

23)Kagan B. L.; Hirakura Y.; Azimov R. et al. The channel hypothesis of Alzheimer's disease: current status // Peptides. - 2002. - V. 23. - P. 1311-1315.

24) Lin M. T.; Beal M. F. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in neurodegenerative diseases // Nature. - 2006. - V. 443. - P. 787-795.

25) Bray T. M. Antioxidants and oxidative stress in health and disease: introduction // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. - 1999. - V. 222. - P. 205-213.

26)Zeevalk G. D.; Bernard L. P.; Song C. et al. Mitochondrial inhibition and oxidative stress: reciprocating players in neurodegeneration // Antioxid. Redox Signaling. -

2005. -V. 7. - P. 1117-1139.

27)Coppede F.; Mancuso M.; Siciliano G.; Migliore L.; Murri L. Genes and the environment in neurodegeneration // Biosci. Rep. - 2006. - V. 26. - P. 341-367.

28)Zeevalk G. D.; Bernard L. P.; Song C.; Gluck M.; Ehrhart J. Mitochondrial inhibition and oxidative stress: reciprocating players in neurodegeneration // Antioxid. Redox Signaling. - 2005. - V. 7. - P. 1117-1139.

29)Larner A. J. Tau Protein as a Therapeutic Target in Alzheimer's Disease and Other Neurodegenerative Disorders // Expert Opin. Ther. Pat. - 1999. - V. 9. - P. 13591370.

30) Castro A.; Martinez A. Inhibition of Tau Phosphorylation: A New Therapeutic Strategy for the Treatment of Alzheimer's Disease and Other Neurodegenerative Disorders // Expert Opin. Ther. Pat. - 2000. - V. 10. - P. 1519-1527.

31) Martinez A. A., Alonso M, Castro Perez C., Moreno F.J. First Non-ATP Competitive Glycogen Synthase Kinase 3p (GSK-3|3) Inhibitors: Thiadiazolidinones (TDZD) as Potential Drugs for the Treatment of Alzheimer's Disease // J. Med. Chem. - 2002. - V. 45. - P. 1292-1299.

32) Martinez A., Alonso M., Castro A., Dorronsoro I., Perez C., Moreno F.J. SAR and 3D-QSAR Studies on Thiadiazolidinone Derivatives: Exploration of Structural Requirements for Glycogen Synthase Kinase 3 Inhibitors // J. Med. Chem. - 2005. -V. 48. - P. 7103-7112.

33) Castro A., Encinas A., Gil C., Brase S., Porcal W., Perez C., Morenoc F.J. and Martineza A. Non-ATP competitive glycogen synthase kinase 3(3 (GSK-3b) inhibitors: Study of structural requirements for thiadiazolidinone derivatives // Bioorganic & Medicinal Chemistry 16. - 2008. - P. 495-510.

34) Christie J. E.; Shering A.; Ferguson J.; Glen A. I. Physostigmine and arecoline: efects of intravenous infusions in Alzheimer presenile dementia // J. Psychiatry. -1981.-V. 138. - P.46-50.

35) Robert W. Carling , Michael G. N. Russell , Kevin W. Moore , Andrew Mitchinson , Letter: 7-(l,l-Dimethylethyl)-6-(2-ethyl-2H-l,2,4- triazol-3-ylmethoxy)-3-(2-fluorophenyl)- l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine: A Functionally Selective y-Aminobutyric AcidA (GABAa) a2/a3-Subtype Selective Agonist That Exhibits

Potent Anxiolytic Activity but Is Not Sedating in Animal Models // J. Med. Chem. -2005. - V. 48. - P. 7089-7092.

36)Mouradian M. M.; Mohr E.; Williams J. A.; Chase T. N. No response to high-dose muscarinic agonist therapy in Alzheimer's discare // J. Neurology. - 1988. - V. 38. -P. 606-608..

37) Caine R. D. N. PHP, a New Drug of Abuse // J. Med. Engl - 1980. - V. 303. - P. 585-588.

38)Macleod A. M.; Baker R.; Freedman S. B. et al. Synthesis and Muscarinic Activities of 1,2,4—Thiadiazoles // J. Med. Chem. - 1990. - V. 33. - P. 2052-2059.

39) Saunders J.; Cassidy M.; Freedman S. B. et al. Novel quinuclidine based ligands for the muscarinic agonists // J. Med. Chem. - 1990. - V. 33. - P. 1128-1138.

40) Frederick R. Tejada P. I., Xu M. et al. Design and Synthesis of Novel Derivatives of the Muscarinic Agonist Tetra(ethylene glycol)(3-methoxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl) [3-(l-Methyl-l,2,5,6-tetrahydropyrid-3-yl)-l,2,5-thiadiazol-4-yl] Ether (CDD-0304): Effects of Structural Modifications on the Binding and Activity at Muscarinic Receptor Subtypes and Chimeras // J. Med. Chem. - 2006. - V. 49. - P. 7518-7531.

41)Kapoor R. Neuroprotection in multiple sclerosis: methodological issue // J. Curr. Opin. Neurol. - 2006. - V. 19. - P. 255-259.

42)Poewe W. The need for neuroprotective therapies in Parkinson's disease:a clinical perspective // J. Neurology. - 2006. - V. 66. - P. 2-9.

43) Thatcher G. R., Bennett B.M., Reynolds J.N. NO chimeras as therapeutic agents in Alzheimer's disease // Curr. Alzheimer Res. - 2006. - V. 3. - P. 237-245.

44)Moreira P. I.; Honda K.; Liu Q. et al. Oxidative stress: the old enemy in Alzheimer's disease pathophysiology // Curr Alzheimer Res. - 2005. - V. 2. - P. 403-408.

45)Heneka M.T., Feinstein D.L. Expression and function of inducible nitric oxide synthase in neurons // J Neuroimmunol. - 2001. - V. 114: - P. 8-18.

46)Castan T., Encinas A., Perez C.et al. Campillo and Carmen G. Design, synthesis, and evaluation of potential inhibitors of nitric oxide synthase // Bioorganic & Medicinal Chemistry 16. - 2008. - P. 6193-6206.

47)Porcal W., Hernandez P., Gonzalez M. et al. Heteroarylnitrones as Drugs for Neurodegenerative Diseases: Synthesis, Neuroprotective Properties, and Free Radical Scavenger Properties//J. Med. Chem. - 2008. - V. 51. - P. 6150-6159.

48)Fawzi A. B.; Macdonald D.; Benbow L. L. et al. An allosteric modulator of both agonist and antagonist binding to G protein-coupled receptors // J. Mol. Pharmacol.

- 2001,-V. 59.-P. 30-37.

49)Lanzafame A, Christopoulos A. Investigation of the interaction of a putative allosteric modulator, N-(2,3-diphenyl-l ,2,4-thiadiazole-5-(2H)-ylidene) methanamine hydrobromide (SCH-202676), with Ml muscarinic acetylcholine receptors // J Pharmacol Exp Ther. - 2004. - V.308. - P. 830-837.

50) Gao Z.G., Gross A.S., Jacobson K.A. Effects of the allosteric modulator SCH-202676 on adenosine and P2Y receptors // Life Sci. - 2004. - V. 74. - P. 3173-3180.

51)Pietra D.; Heitman L.; Goblyo S. A.; Ijzerman A. P. Synthesis and Biological Evaluation of 2,3,5-Substituted [l,2,4]Thiadiazoles as Allosteric Modulators of Adenosine Receptors // J. Med. Chem. - 2004. - V. 47. - P. 663-672.

52) Jung K. Y.; Kim S. K.; Gao Z. G. et al. Structure-activity relationships of thiazole and thiadiazole derivatives as potent and selective human adenosine A3 recetop antagonists // Bioorg. Med. Chem. 12. - 2004. - P. 613-623.

53)Unangst P. C.; Shrum G. P.; Connor D. T. et al. Novel 1,2,4-oxadiazoles and 1,2,4-thiadiazoles as dual 5-lipoxygenase and cyclooxygenase inhibitors // J. Med. Chem.

- 1992.-V. 35.-P. 3691-3698.

54) Song Y. T.; Connor D. T.; Sercel A. D. et al. Synthesis, Structure-Activity Relationships, and in Vivo Evaluations of Substituted Di-tert-butylphenols as a Novel Class of Potent, Selective, and Orally Active Cyclooxygenase-2 Inhibitors. 2. 1,3,4- and 1,2,4-Thiadiazole Series // J. Med. Chem. - 1999. - V. 42. - P. 11611183.

55)Kohara Y.; Kubo K.; Imamiya E. Et al. Synthesis and angiotensin II receptor antagonistic activities of benzimidazole derivatives bearing acidic heterocycles as novel tetrazole bioisosteres // J. Med. Chem. - 1996. - V. 39. - P. 5228-5235.

56) Decking U. K.; Hartmann M.; Rose H. et al. Naunyn-Schmiedeberg. Cardioprotective actions of KC 12291. I. Inhibition of voltage-gated Na+ channels in ischemia delays myocardial Na+ overload // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. - 1998. - V. 358. - P. 547-553.

57) Hartmann M.; Decking U. K.; Schrader J. Cardioprotective actions of KC 12291. II. Delaying Na+ overload in ischemia improves cardiac function and energy status in reperfusion // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. - 1998. - V. 358. - P. 554560.

58)Hara R.; Sakamoto K.; Hisamichi PI.; Nagano N Structure-activity Relationships of Cephalosporins Having a (Dimethylisoxazolidinio)vinyl Moiety at Their 3-Position //J. Antibiotics. 1996.-V. 49.-P. 1162-1171.

59) Ishikawa T., Iizawa Y., Okonogi K., and Miyake A. Studies on Anti-MRSA parenteral cephalosporins I. Synthesis and antibacterial activity of 7 // J. Antibiotics. - 2000. -V. 53. - P. 1053-1070.

60) Marcinkeviciene J.; Rogers M. J.; Kopcho L. et al. Enzyme Catalysis and Regulation: High-throughput screening for potent and selective inhibitors of Plasmodium falciparum dihydroorotate dehydrogenase // J. Biochem. Pharmacol. -2000. - V. 60. - P. 339-342.

61)Perlovich G.L., Proshin A.N., Volkova T.V. et al. Novel 1,2,4-Thiadiazole Derivatives as Potent Neuroprotectors:Approach to Creation of Bioavailable Drugs // J. Mol Pharm. - 2012. - V. 9. - P. 2156-2167.

62)Raevsky O. A., Grigor'ev V. J., Trepalin S. V. HYBOT program package, Registration by Russian State Patent Agency No. 990090 of 26.02.99.

63) Raevsky O.A., Gerasimenko V.A., Trepalin S.V. MOLDIVS (MOLecular DIVersity& Similarity) program package, Registration by Russian State Patent Agency N 990093 of 26.02.99.

64) Сергеев Д.Ю., Прошин А. Н., Бачурин С. О. Метод синтеза новых N,N-диамещенных 5-амино-3-(2-оксипроиил)-1,2,4-тиадиазолов // Вестник ВГУ, серия: Химия. Биология. Фармация. - 2010, - № 1. - С. 49-50.

65)Proshin A. N.; Pushin A. N.; Makarov М. У. Dimer of 5-methyl-3-isoxazolyl isothiocyanate // J. Chem. Heterocycl. Compd. - 2007. - У. 43. - P. 1483-1484.

66) Etter M. C. Encoding and decoding hydrogen-bond patterns of organic compounds // J. Acc. Chem. Res. - 1990. - V. 23. - P. 120-126.

67) Bernstein J., Davis R. E., Shimoni L., Chang N-L. Patterns in hydrogen bonding: functionality and graph set analysis in crystals // J. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. -1995. -У. 34. - P. 1555-1573.

68) Etter M. C., MacDonald J. C., Bernstein J. Graph-set analysis of hydrogen-bond patterns in organic crystals // J. Acta Crystallogr. Sect. B. - 1990. - V.46. - P. 256262.

69)Pertsin A. J., Kitaigorodski A. I. The Atom- Atom Potential Method: Application to Organic Solids // New York: Springer- Verlag. - 1987. - P. 397.

70) Kitaigorodsky A. I. The molecular crystals // M: Nauka. - 1971.- 221 c.

71) Craig D.P., Mason R., Pauling P., Santry D.P. Molecular Packing in Crystals of the Aromatic Plydrocarbons // Proc. Royal Soc. - London. - 1965. - A286. - P. 98-116.

72) Lennard- Jones J. E. On the determination of molecular fields. II. From the equation of state of a gas // Proc. Roy. Soc. - 1924. - V. 106. - P. 463- 477.

73) Hill T. L. Steric Effects. I. Van der Waals Potential Energy Curves // J. Chem.Phys. - 1948. - V.16. - P. 399-404.

74)Симонетта M., Гавезотти А., Кучицу К. Молекулярные структуры. Прецизионные методы исследования // М Мир. - 1997г. - 671 с.

75) Jeffrey G. A., Saenger W. Hydrogen Bonding in Biological Structures // Berlin: Springer-Verlag. - 1991. - P. 106.

76) Li Z. J., Ojala W. H., W Grant D. J. Molecular modeling study of chiral drug crystals: Lattice energy calculations // J. Pharm. Sci. - 2001. - V. 90. - P. 1523-1539.

77) Shankland N., Florence A.J., Cox P.J. et al. Crystal morphology of ibuprofen predicted from single-crystal pulsed neutron diffraction data // Chem. Commun., -1996.-V. 7.-P. 855-856.

78)Kimoto H., Saigo K. and Hasegawa M. The potential energy calculation for conglomerate crystals // Chem. Lett. - 1990. - V.81.-P.711-714.

79) Граник В.Г. Основы медицинской химии // М: Вузовская книга. - 2001. - 193 с.

80) Smith D. A., Van de Waterbeemd Н., Walker D. К. et al. Pharmacokinetics and Metabolism in Drug Design (Methods and Principles in Medicinal Chemistry) // Wiley-VCH.- 2001.- 160 p.

81) Jones A. Chemistry An Introduction for Medicinal and Health Sciences // John Wiley and Sons. - 2005. - 143 p.

82) Justin L. MacCallum, D.Peter Tielman. Structures of Neat and Hydrated 1-Octanol from Computer Simulations // J. Am. Chem. Soc. - 2002. - V. 124. - P. 1508515093.

83) Sassi P., Morresi A., Paolantoni M. et al. Structural and dynamical investigations of 1-octanol: a spectroscopic study // J. Mol. Liq. - 2002. - V. 96. - P. 363-377.

84) Sassi P., Paolantoni M., Catalotti R. S., Palombo F., Morresi A. Water/Alcohol Mixtures: A Spectroscopic Study of the Water-Saturated 1-Octanol Solution // J. Phys. Chem. - 2004. - V. 108. - P. 19557-19565.

85)Franks N. P., M. H. Abraham and Lieb W. R.. 1993. Molecular organization of liquid n-octanol: an x-ray diffraction analysis // J Pharm Sci. - 1993. - V. 82. -P.466-470.

86) Vahvaselka K.S., Serimaa R. and Torkkeli M. Determination of Liquid Structures of the Primary Alcohols Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 1-Butanol and 1-Octanol by X-ray Scattering // J. Appl. Cryst. - 1995. - V. 28. - P. 189-195.

87) Stephen E. DeBolt and Peter A. Kollman. Investigation of Structure, Dynamics, and Solvation in 1-Octanol and Its Water-Saturated Solution: Molecular Dynamics and Free-Energy Perturbation Studies // J. Am. Chem. Soc. - 1995. - V. 117. - P. 53165340.

88)Grunwald E., Pan K.A., Adan E. Plydrogen bonding in polar liquid solutions. 4. Effect of hydrogen-bonding solutes on dielectric constant and solvent structure in 1-octanol // J.Phys. Chem. - 1976. - V. 80. - P.2937-2940.

89)Behrends E. R., Kaatze U. Hydrogen Bonding and Chain Conformational Isomerization of Alcohols Probed by Ultrasonic Absorption and Shear Impedance Spectrometry // J. Phys. Chem. A. - 2001. - V. 105. - P. 5829-5835.

90) Paolantoni M., Sassi P., Morres A. Reorientational dynamics in a liquid organized system: Brillouin and depolarized Rayleigh scattering experiments in 1-octanol // J. Mol. Phys. - 2001. - V. 99. - P.1493-1502.

91)Petong P., Pottel R., Kaatze U., Dielectric relaxation of H-bonded liquids. Mixtures of ethanol and n-hexanol at different compositions and temperatures // J. Phys. Chem. A. - 1999. -V. 103. - P. 6114-6121.

92)Grunwald E., Anderson S. P., Effio A. et al. Hydrogen bonding in polar liquid solutions. 3. Effects of non-hydrogen-bonding solutes on the dielectric constant of hydroxylic solvents // J. Phys. Chem. - 1976. - V. 80. - P. 2935-2937.

93) Измайлов H.A. Электрохимия растворов // M: Химия. - 1976. - 488с.

94) Rick Ng. Drugs- From Discovery to Approval // Wiley- Liss. - 2004. - 368 p.

95) Cairns D. Essentials of Pharmaceutical Chemistry // Pharmaceutical Press. - 2003. -239 p.

96) Comer J. E. A. High throughput measurement of logD and pKa. In Methods and principles in medicinal chemistry 18 // Weinheim: Wiley- VCH. - 2003. - 79 p.

97)Kashino S.; Tateno S.; Tanabe H. et al. Structures of o-aminobenzamide and p-hydroxybenzamide monohydrate // Acta Cryst. - 1991. - V. 47. - P. 2236- 2239.

98)Domalski E.S.; Hearing E.D. Inorganic Chemistry Highlights // J. Phys. Chem. Ref. Data. - 1996.-V. 25. - P. 1-548.

99)Chickos J.S. and Acree W. E. Jr. Enthalpies of Sublimation of Organic and Organometallic Compounds. 1910-2001 // J. Phys. Chem. Ref. Data. - 2002. - V. 2. -P. 537- 698.

100) Macrae С. F., Edgington P. R., McCabe P., Pidcock E., Shields G. P., Taylor R., Towler M. & van de Streek. Mercury: visualization and analysic of crystal structures // J. Appl. Cryst. - 2006. - V.39. - P. 453-457.

101) Sheldrick G. M. SHELXL97 and SHELXS97 // University of Gottingen. -Germany. - 1997.

102) McArdle P. ORTEX - an interactive version of ORTEP for use on a PC // J. Appl. Cryst. - 1993. - V. 26. - P. 752.

103) Pascual-Ahuir J.L., Silla E. GEPOL: An improved description of molecular surfaces. I. Building the spherical surface set // J. Сотр. Chem. - 1990. - V. 11. - P. 1047-1060.

104) Китайгородский А.И. Молекулярные кристаллы // M: Наука. - 1971. - 424 с.

105) Perlovich G. L., Proshin A. N., Bui С. Т. et al. Thermodynamic and Structural Aspects of Novel 1,2,4-Thiadiazoles in Solid and Biological Mediums // J. Mol. Pharm. - 2011. - V. 8. - P. 1807-1820.

106) Лебедев Ю.А., Мирошниченко E.A. Термохимия парообразования органических веществ: Теплоты испарения, сублимации и давления насыщенного пара// М.: Наука. - 1981. - 216 с.

107) Etter, М. С. Encoding and decoding hydrogen-bond patterns of organic compounds // Acc. Chem. Res. - 1990. - V. 23. - P. 120-126.

108) Bernstein, J.; Davis, R. E.; Shimoni, L.; Chang, N-L.Patterns in Hydrogen Bonding: Functionality and Graph Set Analysis in Crystals //Angew. Chem. Int. Ed. Engl. - 1995.-V. 34.-P. 1555 - 1573.

109) Yalkowsky, S. H.; Valvani, S. C. Solubility and partitioning I: Solubility of nonelectrolytes in water // J. Pharm. Sci. - 1980. - V. 69. - P. 912 - 922.

110) Perlovich G. L.; Ryzhakov A. M.; Tkachev V. V. et al. Sulfonamide Molecular Crystals: Thermodynamic and Structural Aspects // Cryst. Growth Des. - 2011. - V. 11. -P. 1067- 1081.

111) Кесслер Ю.М., Зайцев А.Л. Сольвофобные эффекты // Химия. - Ленинград. - 1989.- 312 с.

112) Charlton A.K., Daniels C.R., Acree W.E., Abrahap^f.H. Solubility of crystalline nonelectrolyte solutes in organic solvents: mathematical correlation of Acetylsalicylic acid solubilities with the abraham general solvation model // J. Sol. Chem. - 2003. - V. 32. - P. 1087-1102.

113) Perlovich G.L., Surov A.O., Hansen L.Kr., Bauer-Brandl A. Energetic aspects of diclofenac acid in crystal modifications and in solutions - mechanism of solvation, partitioning and distribution // J. Pharm. Sci. - 2007. - V. 96. - P. 1031-1042.