Физико-химические свойства кристаллов и растворов производных бензамида и ацетанилида тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.04, кандидат химических наук Манин, Алексей Николаевич

• Манин, Алексей Николаевич
• кандидат химических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат химических наук Манин, Алексей Николаевич

Список обозначений

ВВЕДЕНИЕ б

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА I. СТРУКТУРНЫЕ И ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА 12 ИССЛЕДУЕМЫХ ВЕЩЕСТВ

1.1. Выбор объектов

1.2. Кристаллические структуры изучаемых соединений

1.2.1. Изомеры ацетамидобензойных кислот

1.2.2. Изомеры гидроксибензамидов

1.3. Способы увеличения растворимости плохо растворимых лекарственных 27 соединений

1.3.1. Влияние кристаллической формы на растворимость и биодоступность 29 лекарственного соединения

1.3.2. Высокоэнергетические материалы - аморфные формы

1.4. Фармацевтические сокристаллы

1.4.1. Терминология, применяемая для описания сокристаллов

1.4.2. Дизайн сокристаллов

1.4.3. Обзор методик получения сокристаллов

1.4.4. Использование тройных фазовых диаграмм для получения сокристаллов

1.4.5. Механохимия и сокристаллизация

ГЛАВА И. СРЕДЫ И РАСТВОРИТЕЛИ

II. 1. Вода

11.2. н-Октанол

11.3. н-Гексан

ГЛАВА III. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ 58 III. 1. Метод переноса вещества инертным газом-носителем

III. 1.1. Установка для измерения давления насыщенного пара молекулярных 60 кристаллов

III. 1.1.1. Проектирование и сборка установки.

III. 1.1.2. Выбор рабочей зоны печи

III. 1.1.3.Калибровка установки по рекомендованным ИЮПАК веществам

III. 1.2. Расчет давления насыщенного пара и термодинамических параметров 67 сублимации

III. 1.3. Процедура пересчета экспериментальных значений энтальпий 69 сублимации к стандартным условиям

111.2. Определение растворимости методом изотермического насыщения 71 III.2.1. Определение растворимости сокристалла

111.3. Методика определения коэффициентов распределения вещества между двумя 74 несмешивающимися растворителями

111.4. Денсиметрические измерения

111.5. Дифференциальная сканирующая калориметрия

111.6. Метод тонкой перемолки

111.7. Рентгеноструктурный анализ 79 РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

ГЛАВА IV ИЗУЧЕНИЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКИХ ФОРМ ИССЛЕДУЕМЫХ 80 СОЕДИНЕНИЙ

IV. 1. Рентгеноструктурные исследования 4-гидроксибензамида и его 80 кристаллогидрата

IV. 1.1. Рентгеноструктурные исследования 4-гидроксибензамида

IV. 1.2. Рентгеноструктурные исследования гидрата 4-гидроксибензамида

ГУ.2. Процессы сублимации выбранных соединений

ГУ.2.1. Термодинамика сублимации гидроксибензамидов

IV.2.2. Термодинамика сублимации ацетамидобензойных кислот

IV.3. Термохимические и рентгеноструктурные исследования кристаллогидратов и 103 негидратированной формы 4-гидроксибензамида

ПЛЗ. 1. Изучение процессов дегидратации кристаллогидратов

IV.3.2. Определение энергий кристаллических решеток-гидратов и 106 негидратированной фазы

ГЛАВА V. ТЕРМОДИНАМИКА РАСТВОРЕНИЯ СОЛЬВАТАЦИИ И 109 РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ И БЕНЗАМИДА

V. 1. Термодинамические характеристики растворения и сольватации изомеров 109 гидроксибензамида и ацетамидобензойной кислоты

V. 1.1. Термодинамические характеристики растворения и сольватации 109 производных бензамида и бензойной кислоты в воде

V. 1.2. Термодинамические характеристики растворения и сольватации 114 молекул гидроксибензамида и ацетамидобензойной кислоты в //-гексане.

V. 1.3. Термодинамические характеристики растворения и сольватации 116 молекул гидроксибензамида и ацетамидобензойной кислоты в //-октаноле.

V.2. Термодинамические характеристики процесса переноса молекул изомеров 118 гидроксибензамида и ацетамидобензойной кислоты в различных средах

V.3.Парциальные мольные объемы объектов исследования в н-октаноле при 125 температуре 298.15 К

ГЛАВА VI. СКРИНИНГ СОКРИСТАЛЛОВ МЕДИЦИНСКОГО

НАЗНАЧЕНИЯ

VI.!. Поиск сокристаллов на основе производных бензойной кислоты и бензамида с 139 применением ДСК метода

VI.2. Поиск сокристаллов на основе производных бензойной кислоты и бензамида с 146 применением метода изменения температуры насыщения

VI.3. Структурные и физико-химические свойства сокристалла 2- 149 гидроксибензамида и 4-ацетамидобензойной кислоты

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Физико-химические свойства кристаллов и растворов производных бензамида и ацетанилида»

Актуальность темы. В настоящее время в фармацевтической промышленности сложилась непростая ситуация в связи с появлением опасных эпидемий, увеличением частоты возникновения онкологических и нейродегенеративных заболеваний, а также одновременным повышением доли взрослого населения в обществе. В связи с указанными факторами возникает потребность в терапевтически более эффективных лекарственных соединениях (JIC).

Процесс разработки нового JIC от стадии скрининга до продажи оценивается в сумму порядка 900 млн.$, и длительность этого процесса составляет от 8 до 15 лет. При этом известно, что около 30% "хитов" (молекул, проходящих стадию предварительного отбора, которая включает высокоскоростной скрининг) отсеиваются на более поздних стадиях биологического тестирования из-за неблагоприятных ADME (абсорбция, распределение, метаболизм, выделение) факторов. Если учесть, что треть "неперспективных" соединений попадает на дорогостоящие биологические и предклинические испытания, то суммы затрат на исследование "балласта" становятся сопоставимы или даже превосходят затраты на "чистый" продукт.

В данный момент формируется концепция исключения молекул с непригодными ADME характеристиками в процессе их разработки, до того как кандидаты достигнут стадии биологических испытаний. Однако возникает новый вопрос: как сделать дополнительные исследования приемлемо быстрыми и разумно затратными.

Большинство коммерческих скрининговых библиотек содержат малую долю так называемых drug-like молекул. Но существующая практика показывает, что все кандидаты должны проходить проверку на рецепторную активность. Аргументацией вышесказанного является то, что структурные особенности молекул, отвергнутых из-за неприемлемых ADME характеристик, могут значительно влиять на биологическую активность и сродство к биологическим мишеням. Активность молекул с ADME "недостатками" могут быть позже "Компенсированы" за счет структурной модификации с минимальными потерями лекарственных свойств. Для оптимизации поиска наиболее подходящих структур необходимы надежные экспериментальные данные по энергиям кристаллических решеток JIC и конформационным состояниям отдельных молекул в кристалле. Кроме того, JIC должны обладать оптимальным сочетанием липофильных и гидрофильных свойств, позволяющих проникать им через различные виды мембран для достижения биологических рецепторов. Ценную информацию о природе взаимодействий JIC с мембранами можно получить на основе анализа сольватационных характеристик взаимодействия молекул с растворителями, моделирующими различное биологическое окружение.

Существует несколько методов структурной модификации потенциальных JIC с низкими ADME показателями, среди них: получение метастабильных полиморфов, аморфных форм, ультрамелких частиц и т.д. Недавно стал активно развиваться метод получения фармацевтических сокристаллов, как один из путей существенного повышения растворимости JIC. Сокристаллы состоят из двух или более нейтральных молекул, взаимодействующих друг с другом посредством нековалентных сил. Следует отметить, что всего несколько сокристаллов было открыто в период до 1960 года. Более того в Кембриджской базе данных (CSD) на январь 2008 года число сокристаллов не превышало двух тысяч (~0.45% от общего количества структур в CSD), что свидетельствует о малой изученности подобных систем. Сокристаллы привлекают внимание ученых- фармацевтов тем, что могут значительно разнообразить и модифицировать товарную линейку кристаллических форм JTC, которые существуют как отдельные активные фармацевтические соединения. Кроме этого, применение сокристаллов может привести к существенному улучшению клинических и фармакологических свойств препаратов. По сравнению с другими кристаллическими фармацевтическими системами сокристаллы обладают исключительными свойствами, заключающимися в их термодинамической стабильности и возможности «точной настройки» необходимых фармацевтически значимых характеристик за счет вариации свойств второго компонента (коформера).

Цель работы. Выявление основных закономерностей изменения физико-химических свойств кристаллов и растворов производных бензамида и ацетанилида в зависимости от структуры молекул для создания научных основ получения растворимых форм лекарственных и про-лекарственных соединений.

Для достижения цели были определены следующие задачи:

• Получить термодинамические характеристики (АС?, АЯ, А5) процессов сублимации и плавления молекулярных кристаллов изомеров ацетамидобензойной кислоты и гидроксибензамида. Расшифровать и проанализировать кристаллические структуры данных соединений и найти закономерности в поведении между их структурными и термодинамическими характеристиками.

• Изучить процессы растворения, сольватации и распределения производных гидроксибензамида и ацетамидобензойной кислоты в растворителях, моделирующих биологические среды, получить и проанализировать их термодинамические функции; Найти закономерности в поведении термодинамических характеристик с физико-химическими дескрипторами.

• Получить концентрационные зависимости плотностей для изомеров ацетамидобензойной кислоты, гидроксибензамида и структурно родственных им соединений при 298.15 К в н-октаноле и рассчитать значения парциальных мольных объемов. Найти закономерности в поведении денсиметрических характеристик со структурным строением молекул.

• Разработать алгоритмы поиска/скрининга сокристаллов на основе применения ДСК метода. Получить области термодинамической устойчивости сокристаллов на фазовой диаграмме растворения. Препарировать сокристаллы для выбранных соединений и изучить их растворимость.

Научная новизна. Впервые получены термодинамические характеристики (АС, АН, АЯ) процессов сублимации для изомеров гидроксибензамида и ацетамидобензойной кислоты. Выращены монокристаллы гидратированной и негидратированной форм 4-гидроксибензамида и проведены рентгеноструктурные эксперименты с полной расшифровкой их кристаллических структур. Осуществлен сравнительный анализ кристаллических структур, конформационных состояний молекул, геометрии и топологии их сеток водородных связей. Выявлены закономерности между термодинамическими и структурными характеристиками кристаллов изучаемых соединений.

Впервые определены термодинамические характеристики [АС, АН, А5) процессов растворения, сольватации и распределения изучаемых соединений в растворителях, моделирующих биологические среды. Выявлены закономерности поведения термодинамических функций процессов распределения в зависимости от структуры изомеров.

Впервые получены концентрационные зависимости плотности растворов изомеров гидроксибензамида и ацетамидобензойной кислоты, а также структурно-родственных им соединений в н-октаноле при Т = 298.15 К. Выявлены корреляции между парциальными мольными и ван-дер-ваальсовскими объемами, а также объемами, приходящимися на молекулу в кристаллической решетке. Рассчитаны групповые вклады в парциальный мольный объем для различных функциональных групп.

Проведен скрининг пятидесяти двойных смесей/систем на возможность образования сокристалла с использованием ДСК метода. Получен сокристалл 2-гидроксибензамида с 4-ацетамидобензойной кислотой в стехиометрическом соотношении 1:1 и подтверждена его структура с использованием рентгеноструктурного анализа. Показано увеличение значения растворимости 2-гидроксибензамида при растворении сокристалла по сравнению с чистым веществом. Построена тройная диаграмма растворимости и на ней определена область термодинамической стабильности сокристалла.

Практическая значимость. Полученные в работе экспериментальные данные предоставляют возможность описывать термодинамические состояния изучаемых соединений в кристаллах и растворах. Высокая точность экспериментальных данных позволяет использовать их как справочный материал. Обнаруженные корреляционные зависимости между термодинамическими функциями сублимации и термофизическими параметрами процессов . плавления кристаллов дают возможность предсказывать термодинамические функции данного класса веществ. Денсиметрические характеристики изученного класса соединений способствуют пониманию механизмов мембранной проницаемости лекарственных соединений.

Предложенные алгоритмы/методики скрининга сокристаллов ускоряют процесс поиска новых биодоступных фармацевтических систем. Совершенствование фармакологических и физико-химических характеристик лекарственных соединений путем сокристаллизации, позволит фармацевтическим предприятиям существенно сэкономить сырье и снизить цены на изготовление лекарств. Применение технологии сокристаллизации способствует получению эффективных лекарственных препаратов нового поколения отечественного производства, не имеющих аналогов на мировом рынке. Это дает возможность существенно поднять уровень обеспечения населения современными медицинскими препаратами по доступным ценам.

Рентгеноструктурные данные внесены в Cambridge Crystallographyc Data Center. Копии этих данных могут быть получены в качестве свободного обмена при обращении в CCDC, 12 Union Road, Cambridge СВ2 1EZ, UK (Fax: [phone] - 033, E-mail: [e-mail]).

Апробация работы. Основные результаты настоящей работы были представлены на XVI и XVII Международной конференции по химической термодинамике в России (Суздаль, 2007.; Казань, 2009 г.); V Международной научной конференции «Кинетика и механизм кристаллизации. Кристаллизация для нанотехнологий, техники и медицины» (Иваново, 2008); IV и V Региональной конференции молодых ученых «Теоретическая и экспериментальная химия жидко фазных систем (Крестовские чтения)» (Иваново, 2008; Иваново, 2010); Международной конференции "Drug Transport and Delivery" (Gothenburg, 2010); 14-ом международном симпозиуме «Solubility Phenomena and Related Equilibrium Processes» (Leoben, 2010); VI Международной научной конференции «Кинетика и механизм кристаллизации. Самоорганизация при фазообразовании» (Иваново, 2010); V Всероссийской конференции студентов и аспирантов «Химия в современном мире» (Санкт-Петербург, 2011).

Публикации. Материалы диссертации изложены в 4 статьях в журналах включенных в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК Российской Федерации для опубликования основных научных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата наук, а также в 12 тезисах докладов на конференциях различного уровня.