Термодинамические характеристики кристаллов и растворов производных антраниловой и (2-анилинофенил)уксусной кислот тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.04, кандидат химических наук Суров, Артем Олегович

• Суров, Артем Олегович
• кандидат химических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат химических наук Суров, Артем Олегович

Список обозначений.

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА I. КРИСТАЛЛИЧЕСКОЕ СТРОЕНИЕ МОЛЕКУЛЯРНЫХ

КРИСТАЛЛОВ ФЕНАМАТОВ.

1.1. Основы фармацевтического действия фенаматов.

1.2 Описание кристаллических структур фенаматов.

1.2.1 Дифениламин.

1.2.2 N — фенилантраниловая кислота.

1.2.3 Флуфеиамовая кислота.

1.2.4 Нифлумовая кислота.

1.2.5 Мефенамовая кислота.

1.2.6 Толфенамовая кислота.

1.2.7 Диклофенак.

1.3 Полиморфизм.

1.3.1 Энантиотройные и монотроиные полиморфные переходы.

1.3.2 Методы получения различных полиморфных модификаций фенаматов и их свойства.

1.4 Некоторые методы оценки энергии межмолекулярных взаимодействий в молекулярных кристаллах.

1.4.1 Силовые поля.

I.4.2. Поверхности Хиршфельда.

ГЛАВА II. СРЕДЫ И РАСТВОРИТЕЛИ.

II. 1 Водные буферные растворы с физиологическими значениями рН.

II.2 н-Октанол.

II.2.1 Коэффициент распределения н-октанол - вода.

II. 3 н-Гексан.

ГЛАВА III. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ.

III. 1 Метод переноса вещества инертным газом-носителем.

III. 1.1.Установка для измерения давления насыщенного пара молекулярных кристаллов.

III. 1.2. Расчет давления насыщенного пара и термодинамических параметров сублимации.

III. 1.3. Процедура пересчета экспериментальных значений энтальпий сублимации к стандартным условиям.

Ш.2. Определение растворимости методом изотермического насыщения.

Ш.З. Методика определения коэффициентов распределения вещества между двумя несмешивающимися растворителями.

Ш.4. Дифференциальная сканирующая калориметрия.

Ш.5. Калориметрия растворения.

III. 6. Рентгеноструктурный анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

ГЛАВА IV. АНАЛИЗ КРИСТАЛЛИЧЕСКОГО СОСТОЯНИЯ

МОЛЕКУЛЯРНЫХ КРИСТАЛЛОВ ФЕНАМАТОВ.

IV. 1. Термодинамика сублимации фенаматов.

IV.2. Термодинамика полиморфных переходов в молекулярных кристаллах фенаматов.

IV.3. Анализ упаковочных энергий кристаллов фенаматов и их полиморфных модификаций.

IV.4. Анализ межмолекулярных взаимодействий в кристаллах различных полиморфных модификаций фенаматов на основе поверхностей Хиршфелда

IV.4.1. Флуфенамовая кислота.

IV.4.2. Мефенамовая кислота.'.

IV.4.3. Диклофенак.

IV.4.4. Толфенамовая кислота.

IV.5. Оценка конформационных напряжений в молекулах фенаматов.

ГЛАВА V. ТЕРМОДИНАМИКА РАСТВОРЕНИЯ, СОЛЬВАТАЦИИ И

РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ФЕНАМАТОВ.

V.l. Термодинамические характеристики растворения и сольватации ионной и молекулярной форм молекул фенаматов.

V.2. Термодинамические характеристики растворения и сольватации молекул фенаматов в н-гексане.

V.3. Термодинамические характеристики растворения и сольватации молекул фенаматов в н-октаноле.

V.4. Анализ коэффициентов распределения н-октанол / буферный раствор.

V.5. Термодинамические характеристики процесса переноса молекул фенаматов в различных средах.

V.5.1 Термодинамические параметры процессов протонирования.

V.5.2 Анализ специфических и неспецифических взаимодействий фенаматов с растворителями.

V.5.3. Исследование процессов переноса фенаматов из буфеных растворов в н-октанол.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Термодинамические характеристики кристаллов и растворов производных антраниловой и (2-анилинофенил)уксусной кислот»

Актуальность темы. Разработка нового лекарственного соединения (ЛС) - продолжительный, наукоемкий и дорогостоящий процесс. Полные расходы только на научные исследования в американских фармацевтических компаниях в конце 1990-х годов составляли более чем 20 миллиардов долларов в год, и эта цифра постоянно увеличивается. Анализ баз данных крупнейших фармацевтических компаний за последние десятилетия показал, что соединения с высокой биологической активностью очень плохо растворимы в водных средах, и эффективность препаратов существенно понижается или даже нивелируется. В связи с этим разработка научных основ получения водорастворимых лекарственных соединений является крайне актуальной задачей. Одним из путей решения проблемы может служить структурная модификация соединения «лидера», приводящая к уменьшению энергии кристаллической решетки без нарушения его фармакологических свойств. Для оптимизации поиска наиболее подходящих структур необходимы надежные экспериментальные данные по энергиям кристаллических решеток ЛС и конформационным состояниям отдельных молекул в кристалле. Кроме того, ЛС должны обладать оптимальным сочетанием липофильных и гидрофильных свойств, позволяющих проникать через различные виды мембран для достижения биологических рецепторов. Ценную информацию о природе взаимодействий ЛС с мембранами можно получить на основе анализа сольватационных характеристик взаимодействия молекул с растворителями, моделирующими различное биологическое окружение.

Отдельным направлением в разработке, получении и хранении лекарственных соединений является изучение явлений полиморфизма, включающее в себя анализ механизмов зародышеобразования, контроль селективного роста полиморфных модификаций и исследование термодинамической стабильности фаз. В Кембриджской базе данных (CSD) число соединений, имеющих несколько полиморфных форм, составляет лишь 5%, причем половина из них биологически активные. Этим и объясняется повышенное внимание к проблемам полиморфизма со стороны фармацевтических компаний. Полиморфные модификации имеют разное кристаллическое строение и, как следствие, могут обладать существенными различиями в физико-химических и функциональных свойствах. Например, растворимость полиморфных форм одного и того же вещества может отличаться на порядки, тем самым варьируя терапевтическую эффективность соединения без структурной модификации молекулы. И, наконец, полиморфные модификации обладают разными механическими свойствами в процессах таблетирования, что сказывается на скорости износа оборудования и, как следствие, на себестоимости продукта. Таким образом, изучение процесса образования возможных полиморфных модификаций и их свойств является неотъемлемой стадией разработки лекарственных препаратов.

Цель работы.

• Получить и проанализировать кристаллические структуры фенаматов и родственных им соединений, а также изучить конформации молекул и топологическое строение сеток водородных связей в кристаллах;

• Получить термодинамические характеристики процессов сублимации и плавления молекулярных кристаллов фенаматов, рассчитать энергии кристаллических решеток и провести оценку вкладов различных молекулярных фрагментов и конформационных напряжений;

• Вырастить кристаллы полиморфных фаз некоторых фенаматов и изучить термодинамические характеристики фазовых переходов; выявить закономерности в поведении между энергетическими и структурными характеристиками полиморфных модификаций;

• Изучить процессы растворения и сольватации фенаматов в буферных растворах, «-гексане и н-октаноле; описать процессы распределения фенаматов в буферно-октаноловых фазах и проанализировать их термодинамические характеристики.

Научная новизна. Впервые получены термодинамические параметры процессов сублимации для лекарственных соединений группы фенаматов. Выращены монокристаллы нифлумовой кислоты и диклофенака, проведены рентгеноструктурные эксперименты и полностью расшифрованы их кристаллические структуры. Осуществлен сравнительный анализ кристаллических структур, конформационных состояний молекул фенаматов, геометрии и топологии их сеток водородных связей. Разработан подход для оценки вкладов специфических и неспецифических взаимодействий в энтальпии сублимации.

Выращены и идентифицированы полиморфные модификации кристаллов мефенамовой (форма I и II), флуфенамовой (форма I и III), толфенамовой кислот (форма I и II) и диклофенака (форма I и II). Разработан метод оценки энтальпий фазовых переходов полиморфных форм на основе анализа данных по калориметрии растворения. Выявлены корреляции между термодинамическими и структурными характеристиками кристаллов различных полиморфных модификаций.

Рассчитаны энергии кристаллических решеток фенаматов и проанализированы вклады от различных фрагментов молекул в общую энергию упаковки. Используя анализ поверхностей Хиршфелда, проведены исследования межмолекулярных взаимодействий фенаматов и их полиморфных модификаций, и охарактеризованы основные типы контактов. Предложен новый подход для оценки влияния стерических эффектов и упаковки молекул в кристалле на величину угла между фенильными фрагментами.

Впервые получены термодинамические характеристики процессов растворения и сольватации фенаматов в буферных растворах с рН 7.4 и 2.0, н-гексане и н-октаноле. Проанализированы энтальпийные и энтропийные вклады в движущую силу процессов переноса изучаемых соединений из буферных растворов в н-октанол.

Практическая значимость. Полученные в работе экспериментальные данные позволяют описывать термодинамические состояния изучаемых соединений в кристаллах и растворах. Высокая точность экспериментальных данных позволяет использовать их как справочный материал. Найденные закономерности могут быть использованы для прогнозирования и оптимизации различных термодинамических параметров в случае структурной модификации молекул фенаматов. Зная лишь их структурные формулы, при использовании физико-химических дескрипторов HYBOT получены корреляционные уравнения, позволяющие предсказывать термодинамические характеристики фенаматов. Результаты сублимационных экспериментов могут найти применение для разработки новых и усовершенствования уже существующих парных потенциалов для теоретической оценки энергий кристаллических решеток.

Обнаруженные корреляционные зависимости между термодинамическими функциями сублимации и термофизическими параметрами процессов плавления кристаллов дают возможность предсказывать термодинамические характеристики данного класса веществ. Выявленные закономерности между энтальпиями фазовых переходов и структурными характеристиками полиморфных модификаций могут быть рекомендованы для получения хорошо растворимых форм фенаматов.

Рентгеноструктурные данные внесены в Cambridge Crystallographyc Data Center. Копии этих данных могут быть получены в качестве свободного обмена при обращении в CCDC, 12 Union Road, Cambridge СВ2 1EZ, UK (Fax: [phone] - 033, E-mail: [e-mail]).

Апробация работы. Основные результаты настоящей работы были представлены и доложены на VI Региональной студенческой' научной конференции «Фундаментальные науки - специалисту нового века»

Иваново, 2006 г.); студенческой научной конференции «Дни науки - 2007» (Иваново, 2007 г.); 60-й научно-технической конференции студентов, магистрантов и аспирантов (Ярославль, 2007г.); XVI и XVII Международной конференции по химической термодинамике в России (Суздаль, 2007 г.; Казань, 2009 г.); 20-й Международной конференции по химической термодинамике (Варшава, 2008); Международной конференции «Органическая химия для медицины». (0рхимед-2008) (Черноголовка, 2008); V Международной научной конференции «Кинетика и механизм кристаллизации. Кристаллизация для нанотехнологий, техники и медицины» (Иваново, 2008); III Региональной конференции молодых ученых «Теоретическая и экспериментальная химия жидкофазных систем (Крестовские чтения)» (Иваново, 2008); Международном симпозиуме AAPS Annual Meeting (Atlanta, 2008).

Публикации. Материалы диссертации изложены в 7 статьях в журналах, включенных в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК Российской Федерации для опубликования основных научных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата наук, а также в 10 тезисах докладов на конференциях различного уровня.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ГЛАВА I. КРИСТАЛЛИЧЕСКОЕ СТРОЕНИЕ МОЛЕКУЛЯРНЫХ

КРИСТАЛЛОВ ФЕНАМАТОВ.

Заключение диссертации по теме «Физическая химия», Суров, Артем Олегович

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ВЫВОДЫ

1. Методом переноса были получены температурные зависимости давлений насыщенных паров фенаматов. С использованием метода ДСК изучены, полиморфные фазовые превращения и процессы плавления. Рассчитаны стандартные термодинамические функции процессов сублимации и проведен корреляционный анализ с физико-химическими дескрипторами НУВОТ. Найдена корреляция между стандартными значениями энтальпий сублимации и температурами плавления. Выявлена закономерность в изменении энтропий плавления различных полиморфных модификаций фенаматов и величинами свободных объемов, приходящихся на молекулу в кристаллических решетках.

2. Выращены монокристаллы нифлумовой кислоты и диклофенака, проведены рентгеноструктурные эксперименты и расшифрованы их кристаллические структуры. Осуществлен сравнительный анализ кристаллических структур, конформационных состояний молекул, геометрии и топологии сеток водородных связей фенаматов в кристаллах.

3. На основе анализа баз данных по энтальпиям сублимации молекулярных кристаллов и их кристаллическим структурам получено корреляционное уравнение, оценивающее неспецифические вклады энтальпий сублимации. Используя разработанный подход, рассчитаны вклады специфических и неспецифических взаимодействий в общую энергию кристаллических решеток изучаемых соединений.

4. Выращены и идентифицированы полиморфные модификации кристаллов мефенамовой кислоты (форма I и II), флуфенамовой кислоты (форма I и III), толфенамовой кислоты (форма I и II) и диклофенака (форма I и II). Изучена термодинамика и природа фазовых переходов. Оценены стандартные значения энтальпий сублимации метастабильных кристаллических форм. Обнаружены закономерности в поведении между углом разворота фенильных фрагментов молекул в кристалле и термодинамическими, термофизическими и структурными характеристиками полиморфных фаз.

5. На основании рентгеноструктурных данных от монокристаллов и силового поля Гавезотти вычислены и проанализированы вклады несвязанных ван-дер-Ваальсовых взаимодействий в энергию упаковки от различных фрагментов молекул. Используя анализ поверхностей Хиршфелда, изучены межмолекулярные взаимодействия и основные типы контактов в" кристаллах фенаматов и их полиморфных модификациях. Выявлена корреляция между энергией напряжения деформации торсионных углов и углом между фенильными фрагментами изучаемых соединений.

6. Исследованы процессы растворения и сольватации веществ в растворителях, моделирующих биологические среды, и рассчитаны стандартные термодинамические функции. Выявлено, что для большинства фенаматов процесс переноса н-гексан —> буферный раствор (рН 2.0 и 7.4) является энтропийно определяемым, причем, доля энтропийной составляющей убывает при переходе к ионной форме.

7. Обнаружено, что в буферно (рН 7.4) - н-октаноловых средах концентрационных зависимостей коэффициентов распределения не наблюдается. Введение заместителей во второе фенильное кольцо молекулы "Ы-фенилантраниловой кислоты приводит к увеличению значений коэффициентов распределения. Получены термодинамические параметры процессов переноса буферный раствор —» н-октанол. Установлено, что для большинства соединений, находящихся в ионизированном состоянии, рассматриваемый процесс является энтальпийно определяемым.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Суров, Артем Олегович, 2010 год

1. Альберт А. Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии. Т. 1. -М.: Медицина, 1989. 400 с.

2. Rama R. N. Principles of Organic Medicinal Chemistry. New Age International, 2005. -322 p.

3. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. M: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 944 с.

4. Teixeira M.C.L., Coelho R.R., Leal-Cardoso J. H., Criddle D. N. Comparative effects of niflumic acid and nifedipine on 5-hydroxytryptamine- and acetylcholine-induced contraction of the rat trachea // Eur. J. Pharmcol. 2000 - 394 - P.l 17-122.

5. Hill K., Benham C.D., McNulty S., Randall A.D. Flufenamic acid is a pH-dependent antagonist ofTRPM2 channels. //Neuropharm. 2004 - 47 - P.450-460.

6. Coyne L., Patten J. Su, D., Halliwell R. F. Characterization of the interaction between fenamates and hippocampal neuron GABAa receptors // Neurochem. Inter. 2007 - 51 -P.440-446.

7. Li L., Vaali K., Vapaatalo H., Kankaanranta H. Effects of K+ channel inhibitors on relaxation induced by flufenamic and tolfenamic acids in guinea-pig trachea // Eur. J. Pharmcol. 1999 - 383 - P.169-176.

8. Zhang M., Shi W., Xiao-Wei F., Ya-Rong L., Xi-Min Z., Yan-Ai M. Mefenamic acid bi-directionally modulates the transient outward K+ current in rat cerebellar granule cells // Tox. Appl. Pharmacol. 2008 - 226 - P.225-235.

9. Kankaanranta H., Wuorela H., Siltaloppi E., Vuorinen P., Vapaatalo H., Moilanen E. Inhibition of human neutrophil function by tolfenamic acid involves inhibition of Ca 2+ influx // Eur. J. Pharmacol., Mol. Pharmacol. Sec. 291 - 1995 - P. 17-25.

10. Malykhina A. P., Shoeb F., Akbarali H. I. Fenamate-induced enhancement of heterologously expressed HERG currents in Xenopus oocytes // Eur. J. Pharmcol. 2002 -452 - P.269-277.

11. Etter M.C. Encoding and decoding hydrogen-bond patterns of organic compounds // Acc. Chem. Res. 1990 - V.23 - P. 120-126. .

12. Bernstein J., Davis R.E., Shimoni L., Chang N-L. Patterns in hydrogen bonding: functionality and graph set analysis in crystals // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995 - 34 -P. 1555-1573.

13. Rodriguez M.A., Bunge S.D. Diphenylamine // Acta. Cryst. 2003 - E59 - P. oll23-oll25.

14. Chadwick K., Davey R. J., Dent G., Pritchard R. G. Cocrystallization: A solution chemistry perspective and the case of benzophenone and diphenylamine // Cryst. Growth Des. 2009 - V.9 - №. 4. - P. 1990-1999.

15. Sbit M., Dupont L., Dideberg O., Liégeois J.-F., Delarge J. Structure de Г acide diphénylamino-2-carboxylique // Acta. Cryst. 1987 - C43 - P. 926-928.

16. Krc J. Crystallographic Properties of Flufenamic Acid. // Microscope 1977 - 25 - P. 3145.

17. Murthy H.M, Bhat T.N., Vijayan M. Structural studies of analgesics and their interactions. IX. Structure of a new crystal form of 2-{3-(trifluoromethyl)phenyl.amino}benzoic acid (flufenamic acid) // Acta. Cryst. 1982 - B38(l) - P. 315 - 317.

18. McConnell J. F. 3'-trifluoromethyldiphenylamine-2-carboxylic acid, Ci4H,oF3N02 flufenamic acid// Cryst. Struct. Commun. 1973 - 3 - P. 459 - 461.

19. Murthy H.M., Vijayan M. Structural studies of analgesics and their interactions. VI. 2-{3-(trifluoromethyl)phenyl.amino}-3-pyridinecarboxylic acid (niflumic acid) // Acta. Cryst. -1979 B35(l) - P. 262 - 263.

20. Aguiar A. J., Zelmer J. E. Dissolution behavior of polymorphs of chloramphenicol palmitate and mefenamic acid. // J. Pharm. Sci. 1969 - V. 58. - №. 8. - P.983 -987.

21. McConnell J. F., Company F. Z. N-(2,3-Xylyl)anthranilic acid, Ci5Hi5N02. Mefenamic acid // Cryst. Struct. Commun. 1976 - 5 - P. 861 - 864.

22. Lee E. H., Byrn S. R., Carvajal M. T. Additive-Induced Metastable Single Crystal of Mefenamic Acid // Pharm. Res. 2006 - V. 23. - №. 10 - P. 2375 -2380.

23. Kim V.A., Sine L. Characterization of two polymorphic form of tolfenamic acid, N-(2-Methyl-3-chlorophenyl)anthranilic acid: their crystal structures and relative stabilities // J. Chem. Soc. 1989 - V. 58 - P. 1443 - 1447.

24. Lo'pez-Mejias V., Kampf J. W., Matzger A. J. Polymer-Induced Heteronucleation of Tolfenamic Acid: Structural Investigation of a Pentamorph // J. Am. Chem. Soc. 2009 -131 - P. 4554-4555.

25. McCrone W. C. Polymorphism. In physics and chemistry of the organic solid state. Vol. 2. New York: Wiley Interscience, 1965. - 980 p.

26. Bernstein J. Polymorphism in molecular crystals. USA: Oxford University Press, 2002. -424 p.

27. Nangia A. Molecular conformation and crystal lattice energy factors in conformational polymorphs. In models, mysteries and magic of molecules. Springer Netherlands, 2008. -514 p.31