Стимуляция репаративной регенерации кожи оксиметилурацилом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Плечева, Дина Владимировна

• Плечева, Дина Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Плечева, Дина Владимировна

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава 3. ВЛИЯНИЕ ОКСИМЕТИЛУРАЦИЛА НА ЗАЖИВЛЕНИЕ КОЖНЫХ РАН У КРЫС.

3.1. Влияние мазевых основ на ранозаживляющее действие оксиметилурацила.

3.2. Выбор оптимальной концентрации оксиметилурацила в мази

3.3. Влияние мазей с оксиметилурацил на скорость заживления рану крыс и сравнение эффекта с действием мази с метилурацилом.

3.3.1. Влияние мазей с оксиметилурацил и метилурацил на заживление резаных ран.

3.3.2. Действие мазей с оксиметилураци.лом и метилурацилом на ожоговые раны.

Глава 4. ФАРМАКОКИНЕТИКА ОКСИМЕТИЛУРАЦИЛА.

Глава 5. ОПТИМАЛЬНЫЕ СХЕМЫ ПРИМЕНЕНИЯ ОКСИМЕТИЛУРАЦИЛА В КАЧЕСТВЕ СТИМУЛЯТОРА

ЗАЖИВЛЕНИЯ.

Глава 6. ВЛИЯНИЕ ОКСИМЕТИЛУРАЦИЛ НА ПРОЧНОСТЬ РУБЦА

БИОМЕХАНИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Глава 7. К МЕХАНИЗМУ РАНОЗАЖИВЛЯЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ ОКСИМЕТИЛУРАЦИЛА.

7.1. Содержание МДА в сыворотке крови крыс в процессе заживления ран.

7.2. Содержание оксида азота в крови крыс с ранами, леченными оксиметилурацилом.

Глава 8. ВЛИЯНИЕ ОКСИМЕТИЛУРАЦИЛА НА РЕПАРАТИВНЫЕ ПРОЦЕССЫ В КОЖНЫХ РАНАХ У КРЫС (МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ

ИССЛЕДОВАНИЯ).

8.1. Влияние оксиметилурацила на заживление резаных ран.

8.2. Влияние оксиметилурацила на репаративную регенерацию кожи после термического ожога.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Стимуляция репаративной регенерации кожи оксиметилурацилом»

Актуальность исследования.

Несмотря на большое число средств, предложенных для ускорения заживления ран, интерес к этой проблеме не снижается, т.к. существующие препараты не всегда или недостаточно эффективны, а часть из них способна вызывать побочные эффекты. Часто требуется применение одновременно нескольких средств, воздействующих на разные патогенетические механизмы раневого процесса.

В связи с выявлением новых патогенетических механизмов последнего появились такие препараты, как анаболики, некоторые цитокины, усиливающие образование оксида азота, антиоксиданты и пр. Механизм стимуляции заживления ран не однотипен, но важным условием регенерации является стимуляция синтеза РНК, ДНК и белка. Поэтому в последние годы большое внимание как стимуляторам репаративных процессов стали уделять анаболикам, в том числе гормону роста и производным андрогенов ( Koller J., et al., 1998, Lai S.O. et al., 2000, Chai I. et al., 2002).

Отмечают благоприятный эффект L-аргинина ( Tsai H.I. et al., 2002),-который регулирует не только микроциркуляцию, но и пролиферацию через увеличение образованного из него оксида азота.

В связи с тем, что в регуляции регенераторных процессов установлена роль иммунной системы, есть попытки ускорить регенерацию с помощью цитокинов и стимуляторов иммунитета. Определенное место среди стимуляторов регенерации занимают антиоксиданты.

Наибольший интерес представляют те препараты, ранозаживляющее действие которых обязано нескольким механизмам действия.

Таким поливалентным действием обладают пиримидины (пентоксил, МУ). МУ давно успешно применяется как стимулятор регенерации в виде мазей. Препарат обладает несколькими свойствами, которые объясняют его ранозаживляющее действие, - анаболическое, противовоспалительное и иммуностимулирующее.

Другое производное урацила - оксиметилурацил , в 2002' году разрешенный для применения в> медицине в качестве стимулятора иммунитета, - активнее МУ как иммуностимулятор, анаболик и антифлогистик, обладающий, кроме того, выраженным антиоксидантным действием. Препарат малотоксичен, не обладает аллергизирующим; тератогенным, мутагенным и канцерогенным действием. Указанные свойства косвенно свидетельствуют о возможности ранозаживляющего эффекта ОМУ.

В доступной литературе имеются лишь* единичные сведения, касающиеся данного свойства препарата (Исмагилова А.Ф. и др., 1998), указывающие на то, что мазь ОМУ bv пять раз меньшей концентрации оказывает одинаковое действие сМУ. Улучшение регенерации оценивалось не по скорости заживления в процентах от исходного, а по абсолютному размеру раны.

Оставались неизученными вопросы, касающиеся, сравнительного действия препаратов в одинаковых концентрациях, не выяснены» оптимальные концентрации мази и характер мазевых основ, возможность воздействия- ОМУ на раневой процесс при энтеральном введении,. его„ фармакокинетика. Большой научный и практический интерес представляло изучение закономерностей заживления ран различного1 генеза, морфологических особенностей репарации, прочности и эластичности образовавшегося рубца. Все вышесказанное во многом предопределило цели и задачи настоящего исследования.

Цель исследования:

Усиление ОМУ репаративной регенерации кожных ран разного генеза и выявление некоторых новых механизмов ранозаживляющего действия препарата.

Задачи исследования:

1.Изучить ранозаживляющее действие ОМУ на резаных (лоскутных, линейных) и ожоговых (термических и химических) ранах по сравнению с ё

2.Выяснить оптимальную концентрацию мази, выбрать мазевую основу и определить схему применения ОМУ.

3.Изучить фармакокинетику ОМУ при энтеральном введении.

4.0пределить некоторые механизмы ранозаживляющего действия

ОМУ: а) наличие у препарата антиоксидантной активности (изменение содержания МДА); б) влияние на содержание оксида азота при местном и энтеральном введении.

5.Изучить морфологические особенности регенерации под влиянием

ОМУ. б.Определить влияние ОМУ на биомеханические особенности рубца после заживления раны. S

Научная новизна исследований:

Впервые проведено комплексное исследование влияния ОМУ на заживление кожных ран различного генеза в сравнении с метилурацилом.

Установлено ускорение заживления кожных ран различного генеза под влиянием мазей с ОМУ и более выраженный эффект последнего по сравнению с метилурацилом.

Впервые определены оптимальная концентрация мази и мазевая основа. Изучена фармакокинетика препарата и его присутствие в струпе -раны при энтеральном введении. Впервые установлено влияние ОМУ на заживление ран при энтеральном введении. Впервые при применении ОМУ и пиримидинов вообще дана комплексная биомеханическая характеристика рубцов после заживления ран. Установлены антиоксидантная активность ОМУ на фоне раневого процесса (по степени снижения содержания МДА) и отсутствие влияния препарата на содержание оксида азота.

Гистологическими и гистохимическими исследованиями подтверждено ускорение заживления ран под влиянием- ОМУ формирования рубца: и нормализации метаболических процессов при лечении мазью с ОМУ.

Практическое значение работы:

1. Установлено, что ОМУ более активный стимулятор репаративной регенерации кожи, чем МУ.

2. Уточнены оптимальные мазевые основы, концентрации мазей и схемы применения ОМУ для повышения эффективности препарата.

3. Выявлено, что стимуляция репаративной регенерации мазью с ОМУ позволяет рекомендовать ее для использования в практической медицине (хирургии? и дерматологии), причем при ожоговых: поражениях кожи целесообразно местное применение препарата сочетать с приемом внутрь.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Мазь с ОМУ ускоряет репаративную регенерацию кожных ран различного генеза, причем ее эффект превышает действие мази с МУ.

2. Оптимальной концентрацией' ОМУ в мазях является 5%, лучшая-мазевая основа-гель. .

3. При введении ОМУ внутрь препарат обнаруживается в крови, многих органах и струпе ожоговых ран. •

4. Энтеральное введение ОМУ усиливает эффект мази, особенно при ожоговых ранах.

5. Антиоксидантный эффект ОМУ проявляется и на фоне раневого процесса.

Апробация работы и публикации.

Основные положения диссертации: доложены на VI конгрессе международной ассоциации морфологов в г. Уфе, 2002 г.; Республиканской конференции молодых ученых Республики Башкортостан "Медицинская наука - 2002", посвященной году здоровья, 70-летию БГМУ и Дню медицинского работника; Межвузовской студенческой конференции по проблемам здоровья молодежи, посвященной Году здоровья и 70-летию БГМУ; на IV-ом Всероссийском научном семинаре и молодежной научной школе "Химия и медицина", Уфа, 2003 г.; 69-ой Республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых РБ с международным участием "Вопросы теоретической и практической медицины", 2004 г.; расширенном межкафедральном заседании кафедр фармакологии № 1 и № 2 (БГМУ, 2004).

По теме диссертации опубликовано 9 работ, из них 1 монография в соавторстве, имеется 1 патент , 2 положительных решения на выдачу патента и приоритетная справка.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста, -иллюстрирована 24 таблицами, 31 рисунком. Состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения, выводов. Список литературы включает 124 отечественных и 56 иностранных источников.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Плечева, Дина Владимировна

Выводы

1. На ранах кожи различного генеза (лоскутных, линейных, ожоговых) установлено ранозаживляющее действие мазей с оксиметилурацилом.

2. Ускорение заживления ран более выражено при применении мази с оксиметилурацилом на гелевой основе. Оптимальная концентрация мази 5%. Ранозаживляющее действие 5% мази с оксиметилурацилом превосходит эффект 5% мази с метилурацилом.

3. Оксиметилурацила при энтеральном введении в коже не обнаруживается, но в небольших концентрациях препарат присутствует в струпе ожоговых ран. Введение оксиметилурацила внутрь усиливает эффект мази.

4. При применении мази с оксиметилурацилом, особенно на гелевой основе, биомеханические свойства рубца больше, чем в контроле, приближаются к таковым здоровой кожи.

5. Оксиметилурацил понижает концентрацию малонового диальдегида и не изменяет содержание оксида азота в сыворотке крови крыс.

6. Стимуляция заживления ран под влиянием оксиметилурацила подтверждена гистологическими и гистохимическими исследованиями.

ГЛАВА 9. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Для ускорения заживления ран в настоящее время предложено и применяется много различных по структуре и происхождению лекарственных препаратов, чаще местно в виде мазей, линиментов, аэрозолей. Лишь немногие средства, как это уже изложено в обзоре литературы, используются для резорбтивного действия. Механизм стимуляции заживления ран не однотипен, но важным условием для регенерации является стимуляция синтеза РНК, ДНК и белка, поэтому в последние годы большое внимание как стимуляторам репаративных процессов стали уделять анаболикам, в том числе гормону роста и производным андрогенов.

В связи с тем, что в регуляции регенеративных процессов установлена роль иммунной системы (Бабаева А.Г., 1972 и др.) , ускорить репарацию можно с помощью цитокинов и стимуляторов иммунитета, особенно макрофагов, от функции которых как инициаторов иммунного ответа и одной из первых линий защиты зависит успех репарации. Именно макрофаги способны убивать микробы, продуцировать цитокины, стимулировать активность фибробластов, гистиоцитов и др. элементов соединительной ткани.

Поэтому Hong R. (1997), один из видных американских клинических иммунологов, назвал макрофаги клетками "на все случаи жизни".

Определенное место среди стимуляторов регенерации занимают антиоксиданты, роль которых заключается в основном во влиянии на процессы альтерации и особенно - воспаления (ускорение 1-ой фазы раневого процесса).

В связи с тем, что, как правило, отдельные препараты обладают лишь некоторыми указанными свойствами, создавались и создаются для стимуляции репарации комбинированные средства, состоящие из нескольких препаратов.

В связи с этим большой интерес представляют производные пиримидинов - соединения с поливалентным действием, что связано с их влиянием на синтез нуклеиновых кислот. Они обладают анаболическим, противовоспалительным и иммуностимулирующим ' действием, и их влияние на процессы регенерации было показано многими исследователями (Бандман A.JL, 1957; Грех И.Ф.,Самойлов Н.И. 1963; Русаков В.И., 1971; Горбунов С.М. и др., 1978; Билич Г.Л., Колла В.Э., 1982).

Но особое внимание как стимулятор регенерации привлекает производное МУ - ОМУ, превосходящий МУ по способности повышать поглотительную способность макрофагов (Алехин Е.К., 1967; Лазарева Д.Н., и др. 1967; Плечев В.В.,1974).

ОМУ обладает помимо других свойств, присущих пиримидинам, еще и выраженным антиоксидантным действием, что позволило ожидать больший ранозаживляющий эффект этого препарата. Это предположение оправдалось.

ОМУ оказался эффективным в мази в 5 раз меньшей концентрации, чем МУ (Исмагилова А.Ф. и др., 1998) при заживлении кожных ран, в том числе инфицированных ран у крыс, особенно при комбинации с синтомициновой эмульсией. Авторы судили о большем эффекте препарата не по скорости заживления, а по одинаковому эффекту препаратов, взятых в разных концентрациях. Кроме того, эффект учитывался не по скорости заживления в % от исходного размера раны, а по абсолютному размеру раны, а исходный размер всегда варьирует. Для утверждения о большей эффективности ОМУ по сравнению с МУ нужен был иной методический подход: нужно было сравнить действие препаратов в одинаковых концентрациях и выяснить оптимальную концентрацию этих препаратов, а так же выбрать наилучшую мазевую основу, выяснить некоторые механизмы стимулирующего действия ОМУ на регенерацию и рациональные схемы применения препарата.

В опытах на крысах с резаными ранами было установлено, что лучшей .мазевой основой является гелевая; по; сравнению с вазелином и эмульсией. Это было достоверно как при сравнении средних сроков заживления^ так и по скорости сокращения площади .раны. Та же закономерность наблюдалась и в опытах с ожоговыми ранами.

Следует отметить, что гель; сам, как. и эмульсия, но не вазелин, обладает ранозаживляющим действием.

Проведенные опыты. на крысах показали, что оптимальной концентрацией ОМУ в мазях как для лечения ожоговых, так и резаных ран является 5%, т.к. достоверного различия; в действии 5 и 10% не было. Мазь с ОМУ на гелевой основе не всегда; была более эффективна, чем МУ-ая. Видимо, имела значение (установлена нами) стимуляция заживления самим гелем: Сравнение мазей с ОМУ и МУ (на вазелиновой основе) на резаных и ожоговых ранах свидетельствует о большей эффективности мази с ОМУ и по средним срокам заживления и по скорости заживления, а на гелевой основе различия,., как и в опытах с. резаными ранами, были не всегда - лишь на 10-й день площадь оставшихся. ран у крыс, леченных мазью с ОМУ, была достоверно меньше, чем при лечении МУовой, а в одной серии опытов на 7-й день мазь с ОМУ на геле была достоверно эффективнее геля.

При термическом ожоге мазь с ОМУ лишь на 12 день вызывает тенденцию к сокращению площади раны по сравнению с вазелиновой основой. Было сделано; предположение, что образовавшийся грубый; струп на месте ожога препятствовал проникновению ОМУ из мази в рану. Введение одновременно со смазыванием ОМУ внутрь в дозе 50 мг/кг . вызвало достоверное ускорение заживления по сравнению с контролем.

Повышение ранозаживляющего эффекта мази с ОМУ введением его внутрь было основанием для предположения^ что ОМУ при введении внутрь, оказывая резорбтивное действие, попадает в рану. Фармакокинетика производных пиримидина была изучена совместно с

Ж.М. Головастиковой. Нами были определены основные фармакокинетические параметры, а позднее, совместно с Ю.В. Шиковой, было выяснено, что ОМУ попадает в струп раны, но в коже не определяется.

Поэтому при грубых струпах (ожоговых ранах) рационально вводить его и внутрь.

Повторение опытов с введением ОМУ внутрь одновременно со смазыванием показало его большую эффективность и при резаных ранах, чем только при применении его местно. Усиление ранозаживляющего действия мази с ОМУ с одновременным введением его внутрь безусловно является не только следствием попадания препарата в рану, но результатом его системного действия: стимуляции иммунитета противовоспалительной активности, анаболического и антиоксидантного действия.

Таким образом, рационально, особенно при ожоговых ранах, применять ОМУ в качестве ранозаживляющего средства как местно, так и внутрь, причем прием ОМУ внутрь обеспечит устранение иммунодефицита, развивающегося при ожоговой болезни, и анаболический эффект, что очень важно при ожогах. Начинать лечение необходимо на 1-3 день, как это было замечено для МУ Г.Л. Биличем (1986). Начало лечения на 5 день после воспроизведения ран, как показали наши опыты, не дает эффекта. Видимо, это связано с выраженным влиянием ОМУ на I фазу раневого процесса (противовоспалительное и антиоксидантное действие). Как известно, в первые 1-3 суток наблюдается максимальное увеличение митотической активности эпителиоцитов эпидермиса (Билич Г.Л.,1986).

Ускорение I фазы раневого процесса под влиянием ОМУ во многом зависит и от повышения активности макрофагов, что установлено многими исследованиями (Алехин Е.К., 1967; Лазарева Д.Н., 1967; Плечев В.В.,1974, и др.). Известно, что- заживление любой* раны, трофической язвы, абсцесса, очагов распада в значительной' степени зависит от функциональной активности клеток моноцитарно-макрофагальной системы, от их способности-убивать микробы, продуцировать цитокины, стимулирующие активность фибробластов, гистиоцитов и других элементов соединительной ткани. Макрофаги участвуют практически во всех процессах, связанных с сохранением постоянства^ внутренней среды организма и с явлениями репарации (Пинегин Б: В., 2000).

Поэтому большее влияние ОМУ по сравнению с МУ на процессы репарации может быть связано и с более выраженными у ОМУ способностями, чем у МУ, стимулировать активность макрофагов.

Каков же механизм ускорения заживления ран под влиянием ОМУ ?

Безусловно, большое значение имеют анаболическое и антикатаболическое действие препарата - усиление синтеза белка, РНК и ДНК (о чем сообщалось в обзоре литературы). Наличие у ОМУ антиоксидантного и . противовоспалительного . действия; .;а. таюке. стимуляция им активности макрофагов приводят, как уже указывалось, к ограничению I фазы раневого процесса.

Влияние на I фазу раневого процесса; оказывают все противовоспалительные средства, многие из которых ускоряют заживление ран.

Так, ускоряет заживление послеоперационных ран мефенаминат: натрия (Калинина Р.Г., 1997), который применяется; в стоматологии в качестве стимулятора регенерации (Машковский М.Д., 2000). Поэтому, надо полагать, что противовоспалительный эффект ОМУ играет определенную роль в ускорении заживления ран. Важно, что, как правило, все антифлогистики - антиоксиданты (Насыров Х.М., 1986).

Антиоксидантная активность ОМУ установлена и изучена В.А. Мышкиным (1985, 1986, 1995, 1996). .

В проведенных нами исследованиях на крысах с ранами различного генеза показано также влияние ОМУ на содержание ТБК - активных продуктов.

ОМУ снижал степень повышения МДА в крови крыс после нанесения ран (на 3 и 5 день). В более поздние сроки - 12 и 16 дни, когда у многих животных раны зажили, различия в содержании МДА отсутствовали. Сопоставление степени заживления ран и содержания в крови МДА показало, что на содержание МДА в крови влияет и состояние раневого процесса.

Поэтому снижение МДА в крови под влиянием ОМУ связано не только с его антиоксидантным действием, но и ускорением заживления ран, хотя антиоксидантный эффект ОМУ безусловно имеет значение в ускорении регенерации (влияние прежде всего на I фазу раневого процесса).

Снижение ПОЛ при ожогах под влиянием антиоксидантов отмечено и другими авторами. Как и в наших опытах с введением ОМУ, другой- антиоксидант - эмоксипин снижал содержание МДА в крови собак с ожогами (Беляев А.Н. и др., 2003). Подобный эффект оказывал антиоксидант - мексидол: препарат снижал содержание ДК( диеновые конъюгаты ) и МДА у больных с ингаляционной травмой (Смирнов С.В. и др., 2003).

Фитопрепарат - салсоколлин, обладающий антиоксидантным и цитопротекторным действием, одновременно с ускорением регенерации кожи снижал повышенный после ожога уровень ПОЛ (Исмаилов Ж.К. и др., 2003).

Надо полагать, что антиоксидантное действие ОМУ при раневом процессе имеет определенное значение в механизме ранозаживляющего действия.

Имеет ли значение в ускорении заживления ран изменение под влиянием ОМУ синтеза оксида азота ?

Оксид азота (NO) является свободнорадикальной молекулой, играющей роль молекулы-мессенджера в регуляции клеточного и тканевого метаболизма (Манухина Е.Б. и др., 1988; Уразаев А.Х., Зефиров A. JL, 1999; Ванин А.Ф., 2001; Chabrier Р.Е. et al., 1992).

При самых разнообразных патологических процессах (стресс, травма, ожог, воспаление, интоксикация и пр.) количество оксида азота повышается (Голиков П.П., Голиков А.П., 1999; Меерсон Ф.З. и др., 1994; Смирин В.В. и др., 2000; Chen L.W. et al., 1999).

Как уже приводилось в обзоре литературы, экзогенный оксид азота ускоряет заживление ран (Шехтер А.Б., и др., 1998; Кабисов Р.К. и др., 2000; Гундарова Р.А., и др., 2001), как и обогащение пищи аргинином -источником образования NO (Chen X.L. et al., 1999).

Кроме того, NO, обладая антиоксидантными свойствами, может оказывать противовоспалительное действие (Меньшикова Е.Б. и др., 2000; Kanner и др., 1991).

Активируя гуанилатциклазный и другие клеточные механизмы, NOb норме и, особенно, в условиях патологии обуславливает вазодилатацию, ингибирует агрегацию тромбоцитов, активирует активность макрофагов и нейтрофилов, пролиферацию фибробластов. Учитывая ранозаживляющее действие NO, а также его увеличение при воспалении и усилении синтеза белка (индукция LNOS-индуцибельной синтазы NO), можно было предположить изменение его содержания при применении ОМУ в качестве ранозаживляющего средства.

Влияние ОМУ на содержание оксида азота представляло интерес и для выяснения механизма спазмолитического действия ОМУ (сосуды, кишечник).

По нашим данным, изменений в содержании оксида азота у крыс на 12 и 18 день после воспроизведения ран не было.

Однако в более ранние сроки - на 3 сутки - наблюдалась тенденция к увеличению содержания оксида азота в крови животных, получавших внутрь ОМУ в дозе 50 мг/кг.

Увеличение оксида азота в этой серии опытов совпадало с уменьшением МДА. Это согласуется с данными, приведенными в литературе об уменьшении оксидом азота СРО за счет активации антиоксидантных ферментов (Kanner и др., 1991) и как антиоксидант-перехватчик радикалов (Kanner и др., 1991; Меньшикова Е.Б., и др., 2000).

Но причина снижения МДА в эти сроки, скорее всего, связана с антиоксидантными свойствами ОМУ, а повышение содержания NO в ранние сроки - следствие раневого процесса.

При введении же ОМУ внутрь в 2 раза большей дозе (100 мг/кг в сутки и местно в виде мази) в эти же сроки содержание оксида азота достоверно снижалось лишь в группе крыс, где местно применялась мазь с ОМУ на гелевой основе, т.е. у тех крыс с ожоговыми ранами, у которых шлаболее быстрая репарация ран. У леченых крыс (ОМУ внутрь и мазью на гелевой основе) содержание оксида азота составляло 22,32+1,67, а у контрольных (смазывали гелем) - 36,2+3,6. Разница в скорости заживления ран у леченых ОМУ и гелем была статистически достоверной (Р<0,01).

Таким образом, приведенные нами исследования не позволяют утверждать, что ОМУ способен увеличивать содержание оксида азота.

Определение его содержания в разные сроки после воспроизведения ран не выявило достоверных изменений, лишь в ранние сроки, где шла быстрее регенерация, содержания NO было ниже. У животных же без ран ОМУ в эти же сроки не вызвало изменений в его содержании.

Ускорение репаративных процессов под влиянием ОМУ подтверждаются результатами изучения влияния ОМУ на прочность рубца после заживления ран.

Мази с ОМУ не влияли на прочность рубца на 15-22 день после нанесения резаных и линейных ран.

Однако в более поздние сроки - на 26-30 день после ожога -биомеханические свойства рубца под влиянием ОМУ приближались к таковым здоровой кожи, особенно это было выражено при применении мази на гелевой основе.

Имело, видимо, значение одновременно со смазыванием введение в этих сериях ОМУ внутрь. Увеличение показателя 8 (относительное удлинение), видимо, надо расценивать, как повышение эластичности кожи.

Ускорение репаративной регенерации под влиянием ОМУ подтверждено гистологическими исследованиями.

При лечении ОМУ к 25 дню наблюдается более полноценная по сравнению с контрольными' животными регенерация, как эпидермиса, так и дермы, а так же развитие придатков кожи; у контрольных же регенерация не завершена.

Применение ОМУ способствует нормализации метаболического гомеостаза, судя по содержанию в заживших ранах, по сравнению с контрольными животными, гликогена и гликозоаминогликанов.

Следует отметить, что под влиянием ОМУ формируется более нежный рубец.

Таким образом, ОМУ обладает, как и МУ, способностью ускорять репаративную регенерацию кожи. Но его активность белее выражена, чем уМУ.

Видимо, это связано с его большей способностью стимулировать активность макрофагов, анаболической и антиоксидантной активностью, что ускоряет течение 1-й фазы раневого процесса, оказывая мембраностабилизирующее и противовоспалительное действие.

Результаты проведенного исследования позволяют рекомендовать мазь ОМУ, особенно на гелевой основе, а также прием его внутрь для ускорения заживления ран любого генеза.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Плечева, Дина Владимировна, 2004 год

1. Алехин Е.К. Влияние пиримидинов на поглотительную функцию РЭС // Стимуляторы функций ретикулоэндотелиальной системы: Материалы конференции. Уфа, 1967. - С. 20-23.

2. Алехин Е.К. Влияние производных пиримидина на поглотительную функцию ретикулоэндотелиальной системы: Дисс. канд.мед.наук. Уфа, 1969.

3. Антиоксиданты в профилактике и терапии отравлений /В.А. Мышкин, А.Г. Гизатуллин, С.А. Башкатов, А.Ф. Вакарица // Пат. физиол. экстремальных состояний. Патофизиологические аспекты гематологии и иммунологии. Пермь, 1986. - С. 40-41.

4. Асадов Д.А. Стимуляторы ретикуло-эндотелиальной системы (РЭС) и бластомогенез //Стимуляторы функций ретикулоэндотелиальной системы.: Материалы конференции. Уфа, 1967. -С. 31-34.

5. Бабаева А.Г. Иммунологические механизмы регуляции восстановительных процессов.- М.: «Медицина», 1972.

6. Бакиров А.Б. Сравнительное действие продигиозана, производных пиримидина и их комбинаций на иммунологические свойства организма//Автореф. дисс. . канд.мед.наук. Уфа, 1980.

7. Бакиров А.Б. Комплексная иммунохимиотерапия инфекционных осложнений у больных хроническим лимфолейкозом // Автореф. дисс. . докт.мед.наук. Челябинск, 1995.

8. Бакирова З.А. Влияние производных пиримидина на сердечнососудистую систему: Автореф. дисс. канд. мед. наук. Уфа, 1987.

9. Бакирова З.А. Влияние производных пиримидина на сердечнососудистую систему /З.А. Бакирова, Д.Н. Лазарева// Токсикология и фармакология антиоксидантов. Уфа, 1983. — С. 57-61.

10. Бандман A.JI. Влияние пентоксила на некоторые стороны течения раневого процесса: Автореф. дисс. канд. мед. наук. Л., 1957.

11. Башкатов С. А. Фармакологическая коррекция повреждений биологических мембран, вызванных фосфорорганическими соединениями: Автореф. дисс. канд. биол. наук. — Л., 1989. — 27 с.

12. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / /Л.: Медгиз, изд. 2. 1963. - 152 с.

13. Билич Г. Л. Пиримидиновые производные как стимуляторы регенерации в хирургии детского возраста //Мат. конф. по применению пуриновых и пиримидиновых производных в хирургии и др. областях медицины. Ростов-на Дону, 1970. - С. 201-206.

14. Билич Г. Л. Влияние комбинаций некоторых пуриновых пиримидиновых производных на пролиферативные процессы в регенерирующем легком / Г.Л.Билич, В.Н. Отмахов // Фармакол. регуляция регенераторных процессов.- Йошкар-Ола, 1979.- С.217-219.

15. Борисова A.M. Клинико-иммунологическая эффективность применения оксиметацила у больных с вторичным иммунодефицитным состоянием / A.M. Борисова, Н.Х. Сетдикова, Б.В. Пинегин //Иммунология 1995.- №6.- С.48-51.

16. Билич Г.Л. Стимуляция регенерации легких /Г.Л. Билич, В.Е. Колла// М., 1982. С-254.

17. Булатова Н.Р. Влияние метилурацила, оксиметацила, тафтсина и гептапептида на мембраносвязанные процессы мононуклеарных фагоцитов и синаптосом головного мозга при стрессе: Автореф. дисс. канд. мед. наук. -М., 1989,

18. Ванин А.Ф. Оксид азота; регуляция клеточного метаболизма без участия системы клеточных рецепторов// Биофизика. 2001. — Т. 46.-№4.-С. 631-641.

19. Влияние 4-метилурацила и карнозина на заживление кожных ран у крыс /С.А. Силаева, Н.В. Гуляева, Б.Я. Хацернова, М.В. Онуфриев, А .Я. Николаев// Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1990. - 109, № 2. -С. 180-182.

20. Влияние оксиметилурацила на течение экспериментального панкреатита у крыс /И.Г. Чикаева, Д.Н. Лазарева, Х.А. Давыдова и др.// Фарм. и токе. 1988. - № 1. - С. 49-51.

21. Волкова Е.С. Исследования гепатозащитной эффективности оксиметилурацила при экспериментальной интоксикации полихлорированными дифенил аминами и алкоголь: Дисс. канд.мед. наук. Уфа, 1997.

22. Воронков М.Г. Силатраны /М.Г. Воронков, В.М. Дьяков// Наука. -Новосибирск, 1978. С. 3-206.

23. Гайнутдинова Д.Ш. Влияние некоторых иммуномодуляторов на иммунный ответ и стволовые кроветворные клетки мышей при старении /Д.Ш. Гайнутдинова, Д.Н. Лазарева// 5-й Всес.съезд геронтологов и гериаторов. Тез.и реф.докл. Киев. - 1988. — С. 140.

24. Гайсина А.Ф. Изменение в эритроне при сочетанном воздействии различных доз полихлорированных дифенилов и оксиметилурацила // Авто реф. дисс. . канд.мед.наук. Казань, 2002.

25. Галагран и галактон новые ранозаживляющие гидроколлоидные средства /Г. Кивман, О. Лохвитский, Л. Блатун и др.// Врач. - 1998. - № 8. - С. 29-28.

26. Гелевые повязки "Апполо-Пак": новые возможности лечения ожогов и трофических язв /С.В. Смирнов, О.И. Нуждин, А.В. Воленко, С.В. Горюнов// Росс. мед. журн. 2001. - № 4. - С. 31-33.

27. Голиков П.П. Роль оксида азота в патологии /П.П. Голиков, А.П. Голиков// ТОП медицина. 1999. - № 5. - С. 24-27.

28. Головастикова Ж.М. Разработка и фармакокинетические исследования суппозиториев с оксиметилурацилом: Дисс. канд. фармац. наук. Уфа, 2000. - 130 с.

29. Гостищев В.К. Общая хирургия. Учебник для вуза. - М., 2001. -С. 283-290.

30. Грех И.Ф. К вопросу о влиянии метацила и цитозина на заживление ран /И.Ф. Грех, Н.И. Самойлов// Материалы конференции поприменению пиримидинов в онкологии и других областях медицины. — Л., 1963. С. 31-33.

31. Гудаева Г.Н. цит.по Ф.Х. Камилову и др. 1992

32. Давыдова В.А. (1991) цитировано по Ф.Х. Камилову и др. (1992).

33. Депонирование оксида азота как фактор адаптационной защиты /Б.В. Смирин, Д.А. Покидышев, И.Ю: Малышев, А.В. Ванин, Е.Б. Манухина// Росс, физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2000. - т. 86. - № 4. - С. 447-454.

34. Егоров В.А. Настой и настойка полыни эстрагон новые антимикробные лекарственные средства /В.А. Егоров, А.В. Супильникова, И.П. Жданов// Человек и лекарство: Тез. докл IX Росс. нац. конгр. - М., 2002. - С. 612.

35. Емченко H.JL Универсальный метод определения нитратов в биосредах организма /Н.Л. Емченко, О.И. Цыганенко, Т.В. Ковалевская// Клин, лабораторная диагностика. 1994. - № 6. — С. 19-20.,

36. Зелди И.П. Биохимическая характеристика коллагенообразование в ! регенерирующем легком крыс //фармакологическая регуляция регенераторных процессов в эксперименте и клиники. Йошкар-Ола. - 1979. - С. 164-169.

37. Иванова P.P. Влияние пиримидиновых производных на течение регенераторного процесса и возможности его прогнозирования: Автореф. дисс. . канд. биол. наук. Смоленск, 1984. - 22 с.

38. Ивашев М.Н. Возможность применения растительных и синтетических лекарственных композиций в. качестве репаративных средств /М.Н. Ивашев, А.В. Сергиенко// Человек и лекарство: Тез. докл. IX Росс. нац. конгр. М., 2002. - С. 620.

39. Использование многокомпонентной мази в лечении гнойно-воспалительных заболеваний /Г.Ф. Маринина, B.JI. Зимин, А.С. Саушкина, JI.H. Савченко, Е.В. Зимина, О. А. Братошова// Человек и лекарство: Тез. докл. IX Росс. нац. конгр. М., 2002. - С. 283.

40. Иммуномодулирующие свойства новых производных пиримидина /Д.Н. Лазарева, Ф.С. Зарудий, Г.А. Толстиков, В.Л. Кривоногов// Иммунология. 1995. - № 2. - С. 59-61.

41. Исмаилов Ж.К. Применение фитопрепарата салсоколлин в комплексном лечении ожоговых ран /Ж.К. Исмаилов, Х.Б. Манекенова, Ж.Р. Рамазанов// Актуальные проблемы современной хирургии: Тр. Междунар. хирургич. конгресса. -М., 2003., С. 235.

42. Казимировская В.Б. 1-(хлорметил) силатран как регулятор функциональной активности соединительной ткани /В.Б. Казимировская, В.М. Дьяков, М.Г. Воронков// Хим.-фарм. журн. -2001.-№ 9.-С. 3-5.

43. Калинина Р.Г. Влияние экологических факторов гидролизного производства на заживление послеоперационных кожных ран и некоторые методы его коррекции (эксп. исслед.): Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Архангельск, 1997.

44. Камилов Ф.Х. Пиримидины и их применение в медицине /Ф.Х. Камилов, Д.Н. Лазарева, В.В. Плечев//. Уфа, 1992. - 158 с.

45. Каротолин средство для профилактики и лечения повреждения кожи и слизистых, вызванных ионизирующим излучением /Х.М. Насыров, Д.Н. Лазарева, К.З. Киньябулатова и др.// Медицинская наука - практике: Тез. докл. регион, конф. - Уфа, 1989. - С. 278 -279.

46. Колосов А.К. О перспективе применения редкого природного пиримидина 5-оксиметилурацила в онкологии: Матер, конф. по применению пиримидиновых и пуриновых производных в хирургии и др. областях медицины. - Ростов-на-Дону, 1970. - С. 181-185.

47. Комарова В.Н. Применение ранозаживляющих средств "Ранлид" и "Гиаплюс" в косметологии /В.Н. Комарова, Н.А. Рюмкина// Вестник новых медицинских технологий. 1998. - Т. V, № 3 - 4. -С. 90-91.

48. Котляр В.А. Рекутан фитопрепарат для применения в различных областях медицины. Сообщение 2. Влияние на репаративные процессы и болевую реакцию /В.А. Котляр, В.Ф. Шенгур, Е.А. Васильченко// Фармакология. - 1999. - № 6. - С. 23-25.

49. Крылова Л.А. Влияние фуллереновых мазей на репаративную регенерацию травмированной кожи /Л.А. Крылова, О.И. Куклина// С-Петербург, 1999.

50. Крылов К.М. Мазь этаденовая 5 % в практике ожогового центра С-Петербурга /К.М. Крылов, М.А. Малдовед, Э.А. Кудрикова// С-Петербург, 1999. С. 169.

51. Лабковский Б.М. Цит. по Д.А. Асадову

52. Лазарева Д.Н. Влияние метилурацила на чувствительность животных к сердечным гликозидам и коронарный кровоток //Фармакология и токсикология. 1975. - Т. 38. - № 3. - С. 311 -313.

53. Лазарева Д.Н. Стимуляция пиримидинами функции РЭС и сопротивляемость к инфекции //Стимуляторы функции ретикулоэндотелиальной системы: Матер, конф. Уфа, 1967. - С. 17-19.

54. Лазарева Д.Н. Иммурег /Д.Н. Лазарева, Е.К. Алехин, В.В. Плечев, В.М. Тимербулатов, Д.В. Плечева// Уфа, 2004.

55. Лифшиц Р.И. Пиримидиновые производные как .факторы белкового анаболизма: Автореф. дисс. . док. мед. наук. 1968.

56. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., 2000.-4. 2. - С. 197.

57. Мембранопротекторное действие и фармакологические свойства производного пиримидина /В.А. Мышкин, Д.Н. Лазарева, Е.К. Алехин, В.В. Плечев и др.// Перспективы биоорганич. химии в создании новых лекарственных препаратов: тез. докл. Рига, 1982. -С. 214.

58. Меньшикова Е.Б. Оксид азота и N0 синтазы в организме млекопитающих при различных функциональных состояниях /Е.Б. Меньшикова, Н.К. Зенков, В.П. Реутов// Биохимия. - 2000. - Т. 65. -в 4.-С. 483 -503.

59. Метод оценки системной воспалительной реакции /B.C. Кожевников, С.В. Киселев, Л.П. Коненкова, И.В. Крючкова// Медицинская иммунология. 2001. - Т. 3. - № 3. - С. 457 - 460.

60. Местное медикаментозное лечение инфицированных ран /А.П. Чадаев, А.Д. Климашвили, В.Ф. Козлов, М.Д. Донскова, А.А. Коджоглян// Росс, медиц. журнал. 2001. - № 4. - С. 12-15.

61. Минеева М.Ф. Влияние тафцина и оксиметацила на тирозингидроксилазу у макрофагов при хроническом стрессе /М.Ф. Минеева, Н.Р. Булатова, А.В. Вальдман /Бюлл. эксп. биол. и медиц. 1990. - № 4. - С. 327 - 330.

62. Мирсаев Т.Р. Гепатопротекторное свойство оксиметилурацила: Дисс. . канд.мед.наук. Уфа, 2002.

63. Мокеева Е.Г. Иммунные нарушения в характеристики функционального состояния спортсменов силового троеборья и его оптимизация на этапе подготовке к соревнованиям: автореф. дисс. .канд.мед.наук. С.Петербург 2002.

64. Молодцов Е.И. О влиянии 4-метил-5-оксиметилурацила на тканевое дыхание и гликолиз некоторых тканей животных /Е.И. Молодцов, А.Г. Гизатуллин// Вопросы биохимии и иммунологии человека и животных. Уфа, 1974. - С. 84 - 86.

65. Мордовцев В.Н. Опыт применения куриозина для лечения эрозивно-язвенных поражений кожи / В.Н.Мордовцев, В.В. Мордовцева, JI.B. Алчангян // Русск. медиц. журн. дерматологии.-2000.- №6.- С.255 256.

66. Муравьев И. А. Противовоспалительные и ранозаживляющие свойства 1% мазей натриевой соли 18-дегидроглицирретовой кислоты в эксперименте / И.А. Муравьев, С.А. Кулешова, Е.В. Сиверская // Эксп. и клин, фармак. 2001.- Т.6.- №4.- С.50 — 52.

67. Мышкин В.А. Торможение летального синтеза октаметила // Изучение эксперим. соединений : Тр. Казанск. Мед. ин-та.- Казань, 1976 .- С. 43-46.

68. Мышкин В.А. Применение оксиметилурацила для повышения неспецифической резистентности организма к токсическим агентам: Дисс. . канд. мед. наук. JL, 1983.

69. Мышкин В.А. Коррекция алкогольных повреждений печени оксиметилурацилом /В.А. Мышкин, Е.С. Волкова// Здравоохранение Башкортостана. 1997. - № 1-2. - С. 18-21.

70. Мышкин В.А. Защитная эффективность производных пиримидина при гемической гипоксии /В.А. Мышкин, Д.В. Срубилин, А.Ф. Вакарица// Окружающая среда и здоровье: Сб.научн. трудов. М., 1991.-С. 130-137.

71. Мышкин В.А. Влияние оксиметилурацила и атропина на свободнорадикальное окисление липидов и состояние мембран у крыс при отравлении карбофосом /В.А. Мышкин, С.А. Башкатов// Пат. физиология и эксперим. терапия. 1993. - № 2. - С. 47 - 49.

72. Мышкин В.А. Влияние метилурацила и оксиметилурацила на свободнорадикальное окисление в модельных системах /В.А. Мышкин, З.Г. Хайбуллина, С.А. Башкатов// Бюлл.эксперим. биологии и медицины. 1995. - № 8. - С. 142 - 144.

73. Насыров Х.М. Механизм действия антифлогистиков как основа для изыскания новых противовоспалительных средств: Дисс. .докт. мед. наук. Уфа, 1986.

74. Нигматуллин Р.Т. Морфологические аспекты пересадки соединительнотканных аллотрансплантатов: докт.дисс. -Новосибирск, 1996.

75. О мембраностабилизирующем действии производного пиримидина /Р.Г. Юсупов, В.В. Плечев, P.P. Шабаев, А.В. Волгарев// Токсикол. и фармакол. Антиоксидантов. Уфа, 1983. -С. 18-19.

76. Первый опыт применения экзогенной NO-терапии для лечения послеоперационных и лучевых реакций у онкологических больных /Р.К. Кабисов, В.В. Соколов, А.Б. Шехтер, А.В. Пекшев, М.В. Манойлова// Росс, онколог, журнал. 2000. - № 1. - С. 24 - 29.

77. Перспективы использования фитокомплексов в ранозаживляющих средствах /Н.В. Музалева, Л.С. Кузнецова, Т.И. Кабакова, А.В. Сергеенко, Н.В. Соловей, Т.И. Максименко// Человек и лекарство: Тез. IX Росс. нац. конгресса. М., 2002. - С. - 664.

78. Пинегин Б.В. Современное представление о стимуляции антиинфекционного иммунитета с помощью иммуномодулирующих препаратов //Антиб. и химиотер. 2000. -Т. 45.-№ 12.-С.З-8.

79. Плечев В.В. Влияние некоторых производных пиримидина на эффективность антибиотикотерапии экспериментальных инфекций //Актуальные вопросы аллергии, иммунитета и защитных механизмов организма. Уфа, 1973. - С. 91 - 96.

80. Плечев В.В. Стимуляция некоторыми производными пиримидина поглотительной способности РЭС при ее различных функциональных состояниях: Дисс. канд. мед. наук. Уфа, 1974.

81. Получение, ранозаживляющее и противоязвенное действие комплекса хитозана с родием /Н.Т. Афзалетдинова, Ю.И. Муринов, И.Р. Муллагалиев, Ф.С. Зарудий, В.А. Давыдова, А.Ф.Исмагилова// Хим. фарм. ж. 2000. - № 5. - С. 26 - 27.

82. Поролло В.И. Механизм действия оротата калия и метилурацила ан процессы клеточной пролиферации в регенерирующей печени крыс //в кн. Соврем, проблемы регенерации. Йошкар-Ола. - 1980. - С. 263-284.

83. Предклиническое изучение ксимедона /С.Г. Измаилов, С.М. Горбунов, Г.А. Измаилов, И.В. Заиконникова// Антибиотики и химиотерапия. 1999. - Т. 44. - № 8. - С. 12-17.

84. Применение антиоксидантов для повышения резистентности к метанолу /В.А. Мышкин, А.Ф. Вакарица, А.Г. Гизатуллина, С.А. Башкатов// Актуальные проблемы физиологии, биохимии и фармакологии функциональных систем. Уфа, 1986. - С. 36 - 38.

85. Производное фенилглиоксиловой кислоты фенсулкал — обладает противовоспалительной активностью и низкой токсичностью /А.У. Закиров, Д.Н. Каршиев, У.М. Азизов, Л.И. Леонтьева// Эксп. и клин, фармакология. - 2000. - № 6. - С. 49 -52.

86. Пшенникова Н.Г. Феномен стресса, эмоциональный стресс и его роль в патологии //Пат. физ. и эксп. терапия. 2000. - № 2. - С. 24.

87. Русаков В.И. Регуляция воспаления и регенерации в хирургии. -Ташкент, 1971.

88. Рядных Е.К. Некоторые стороны фармакодинамики таблеток альтана /Е.К. Рядных, JI.H. Малоштан, Н.А. Сербина// Фармакол. -1998.-№6.-С. 38-40.

89. Сабирова И.Р. Лейкопоэзи лейкоциты переферической крови при воздействии полихлорированных бифенилов: автореф. дисс.канд.мед.наук . -Тюмень, 2004.

90. Сакаева Д. Д. Оптимизация химиотерапии злокачественных опухолей (предупреждение и коррекции осложнений): автореф.дисс. .док.мед.наук. Уфа, 2004.

91. Салахов Р.А. Метаболические изменения в коже и их коррекция при экспериментальной ожоговой болезни у неполовозрелых животных: Автореферат дисс. . канд.мед.наук. Уфа, 1988.

92. Саляхова P.M. Некоторые особенности белкового обмена и коррекция его нарушений при термических ожогах у неполовозрелых животных: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. -Уфа, 1988.

93. Санглирон ранозаживляющее растительное средство /С.А. Вичканова, В.А. Быков, В.К. Колхир, Н.М. Крутикова, Г.А. Реброва, В.К. Василевский// Человек и лекарство: Тез. докл. IX Росс. нац. конгресса. -М., 2002. - С. 595.

94. Сарманаев С.Х. Иммуностимулирующие свойства производных пиримидина: Дисс. . канд. мед. наук. 1986.

95. Семочкин С.В. Влияние риботина на реакцию гиперчувствительности замедленного типа и раневой процесс у мышей на моделях хирургической травмы и ожоговой болезни

96. С.В. Семочкин, Э.М. Бекман, В.Я. Арпон// Бюлл. эксп. биол. и медиц. 1999. - № 9. - С. 330 - 333.

97. Состав и фармакологическая активность хондроитинсульфата, полученного из трахеи северного оленя /Р.Х. Мударисова, Н.П. Зимина, Е.А. Глухов, И.А. Басченко, В.А. Давыдова, Ф.А. Зарудий, Ю.Б. Монаков// Хим. фарм. ж. 1997. - № 2. -С. 25 - 27.

98. Способ лечения бронхолегочных заболеваний / Д.Н. Лазарева, Е.К. Алехин, В.А. Мышкин и др.// Автор, свид. 5056538. 1965. - 6 с.

99. Срубилин Д.В. Эффективность и механизм действия оксиметилурацила при экспериментальной нитритной интоксикации /Д.В. Срубилин, В.А. Мышкин, Е.К. Алехин// Здравоохран. Башкортостана. 1997. - № 3. — С. 3 - 7.

100. Теплова С.Н., Чернов В.А. цит. по Лазаревой Д.Н.

101. Тихонов Л.В. Способ стимуляции заживления ран: пат. 2176512 Россия МПК7 А 61 К 35/28, А 61 Р 17/02 /Л.В. Тихонов, Г.Н. Федоров, Е.П. Кузьмина// Смолен, гос. мед. акад. № 99125354/14. Опубл. 10.12.01. - Бюлл. № 34.

102. Турищев С.Н. Изучение влияния тимозина на заживление плоскостных кожных ран у крыс //Фармация. 1996. - № 4. - С. 42 -43.

103. Турищев С.Н. Изучение кукумариозида на модели регенерации // Фармация. 1996. - № 6. - С. 49 - 50.

104. Убашеев И.О. Природные лекарственные средства при повреждении органов и тканей // Изд-во БНЦ СО РАН, 1998. -224с.

105. Фармакологическое изучение новой комбинированной мази с гепарином и метилурацилом /В.М. Кузнецова, В.И. Чуешов, В.А. Рыбак, В М, Гриценко// Человек и лекарство: IX Росс.нац.конгр; -2002.-С. 241-242.

106. Черешнев В.А. Иммунология воспаления: роль цитокинов /В1А. Чёрешнев, В.КЭ1Гусев// Медицинская иммунология;-2001. Т. 3. - № 3. -G. 361 -368. V .

107. Экспериментально-клиническое обоснование: плазмодинамической терапии? ран оксидом азотам /A.Bi Шехтер, Р;К. Кабисов^ А.В. Пекшев, Н:П: Козлов, Ю.Л1,Петров// Бюлл.экстбиол. и>мед.-^1998. -№ 8.-С. 210-215.

108. Яковлев Н.Н. К анализу механизма анаболизирующего действия 4-метилурацила /Н.Н. Яковлев, Н.И. Орещенко// Матер.конф. по применению пиримид. и пуриновых производных в хирургии и др. областях медицины. Ростов-на-Дону, 1970.- С. 34 - 41.

109. Яфарова Н.Б. Влияние пиримидиновых производных на иммунобиологические свойства организма: автореф. дисс.док.наук.-Уфа, 1973.

110. Arginine supplemented diet decreases expression of inflammatory cytokines and improves survival in burned rats /X.L. Cui, M. Jwasa, Y Jwasa, S. Ogoshi// Journal of parenteral and enteral nutrition. - 2000. -V. 24.-№2.-pp. 89-96.

111. Anabolik effects of oxandrolone afta severe burn /D.W. Hart, S.E. Wolf, P.I. Ramzy, D.L. Chinkes, R.B. Beauford, A.A. Ferrando, R.R. Wolfe, D.N. Herndon// Annals of surgery. 2001.-Vol. 233.-№4. - P. 556 -564.

112. Banati A. Topical use of Sucralfate Cream in second and third degree burns /А. Banati, S.R. Chowdhury, S. Mazumder// Burns: J. of the Jutern Society for Burn Injuvics. 2001.-Vol. 27.-№5. -P. 456 - 469.

113. Bloha I. Therapeutical aspects of using citalopram in burns fl. Bloha, K. Svobodovo, Z. Kapounkovo// acta chirurgiae plasticae. 1999.- Vol. 41.-№1.-P. 25-32.

114. Cen Y. The effect of heparin on the deep second-degree burn in scalded rats /Y. Cen, P. Luo, X. Yan// Chinese Journal of burns. 2001.-Vol.l7.-№ 3. - P. 174-176.

115. Chabrier P.E. Potential physiological and pathophysiological roles of nitric oxide in the brain /Р.Е. Chabrier, Demerle-Rallardy, P. Braquet// Пат.физ. и эксп.тер. 1992. - № 4. - С. 31 - 33.

116. Changes in gut mucosae nitric oxide synthaze (NOS) activity after thermal in jury and its relation with barrier failure / L.W. Chen, C.M. Hsu, M.C. Cha, I.S. Chen, S.C. Chen // Shock.- 1999.-Vol.ll.-№2.- P. 104-110.

117. Chen H. The study of growth hormone on wound healing rate in adult burns / H.Chen, W. Lai, I.Xie// Chinese Journal of plastic surgery and burns.-1999.- Vol.l5.-№ 3.- P. 214-217.

118. Cribbs R.K. Acceleration of partial -thickness burn wound healing with topical application of heparin-binding E.C.F.- growth factor(HB-EGF)/ R.K.Cridds, M.H. Luquette, G.E. Besner// Journal of bum care rehabilitation.-1998.- Vol.19.-№2.-P. 95-101.

119. Demling R.H. The anticatabolic and wound healing effects of the testosterone analog oxandrolone after severe bum injury/ R.H. Demling, D.P. Orgill// J.Crit. care .-2000.-Vol.l5.-№1.-P.12-17.

120. Dose effects of dietary L-arginine supplementation on bum wound healing in rats/ X.Chen, X.Cal, W.Xu, S.Lu, I.Shi// Chenese medical journal .-1999.-Vol. 112.-№9.-P.828-831.

121. Effects of arginine supplementation on antioxidant enzyme activity and macrophage response in bumed mice/ H.I.Tsai, H.F.Shang, C.L.Yeh, S.L.Yeh// Bums : Journal of the International Society for Bum Inguries Bums., 2002. Vol. 28. - № 3. - P 258 - 263.

122. Effect of growth hormone theraphy in bum patients on conservative treatment / K.P.Singh, R.Prasad, P.S.Chari, R.J.Dash// Bums : Journal of the International Society for Bum Inguries Burns.-1998.-Vol.24.-№8.-P.733-738.

123. Effect of insulin on wound healing / E.J.Pierre, R.E. Barrow, H.K.Hawkins, T.T.Nguyen, Y.Sakurai, M.Desai, R.R.Wolfe, D.N.Herndon// Jumal of trauma G. Trauma.-1998.-Vol.44.-№2.-P.342-345.

124. Fu X., Shen Z, Chen Y. Basic fibroblast growth factor and wound healing multicudrs and controlled trial in 1024 cases /Chinese Journal of reparative and reconstructive surgery. 1998. 12 (4). - P. 209 — 211.

125. Grzybowski I. Local application of G-CSF, GM-CSF and EGF in treatment of wounds /I. Grzybowski, E. Oldak, M.K. Jamak// Postepy higieny I medycyny doswiadczalne. 1999. - Vol. 53. - № 1. - P. 75 -86.

126. Hadjiiski O.G Comparison of four drugs for local treatment of burn wounds / O.G Hadjiiski, M.I. Lesseva// Eur.J.Emerg.Med. 1999. -Vol. 6. - № 1. -P. 41 -47.

127. Hong R. 1977 (цитировано по Б.В. Пинегину).

128. Ни X. The effects of batroxobin on the healing of and microcirculatory blood flow volume in deep partial thickness burn wounds in rats /X. Hu, J. Sun, Z. Chen// Chinese Journal of burns. 2000. - Vol. 16. - № 4. -P. 241 -243.

129. Jeschke M.G. Recombinant human growth hormone theatment in pediatric burn patients and its role during the hepatic acute phaseresponse / M.G Jeschke, R.E. Barrow, D.N. Herndon// Crit.Care Med. -2000.-Vol. 28.-№5.~P. 1578- 1584.

130. Kanner et al. 1991. (цитировано по М.Г. Пшенниковой).

131. Roller J. The use of growth hormone in the treatment of extensive burns: a case report / J.Koller, Z. Marinov, K. Kvalteni// Acta chirurgiae plasticae. 1998. - Vol. 40. - № 3.- P. 76 - 78.

132. Roller J. Our experience with the use of cerium sulfadiazine in the treatment of extensive burns / J.Koller, M. Orsag// Acta chirurgiae plasticae. 1998. - Vol. 40. - № 3.- P. 73-75.

133. Lai S.O. Growth hormone, burns and tissue healing / S.O Lai, S.E. Wolf, D.N. Herndon// Growth horm. I.G.F. Res. 2000. - 10 suppl. B. P. 39-43.

134. Liu Q. Mechanism of recombinant human growth hormone accelerating burn wound healing in burn patients / Q. Liu, S. Deng, J. Wang// Chinese Journal of burns. 2000. - Vol. 16. - № 1. - P. 22 - 25.

135. Lu G. An experimental study on the effects of NCF on the wound healing of deep partial thickness burn in pigs / G.Lu, J. chen, M. Jang// Chinese Journal of burns. 2001. - Vol. 17. - № 1. - P. 29 - 31.

136. Moshage H. Nitric Oxide Determinatione: Much Ado About NO //Clinical chemistry. 1997. - Vol. 43. - № 4. - P. 553 - 556.

137. Nutritional and clinical efficacy of ornithine alpha-ketoglutarate in severe burn patients IL. Donati, F. Ziegler, G. Pongelli, M.S. Signerini// Clin.Nutr. 1999. - Vol. 18. - № 5. - P. 307 - 311.

138. Octylcyanoacrylate for the treatment of partial thickness burns in swine: a randomized, controlled experiment /А.1. Singer, L.Berratti, H.C. Gr. Thode, S.A. McClainII Acad.Emerg Med. 1999. - Vol. 6. - № 7. - P. 688 - 692.

139. Ornithine alpha-ketoglutarate improves wund healing in severe burn patients: a prospective randomized double-blind trial versus isonitrogenous controls /С. Coudray-Lucas, H. Le Bever, L.

140. Ramirez R.J. Is there a role for growth hormone in the clinical management of burn injuries ? / RJ.Ramirez, S.E. Wolf, D.N. Herndon// Growth Horm. J.G.F. Res. 1998. - Vol. 8, suppl. B. - P. 99 -105.

141. Randomised placebo-controlled trial of use of topical recombinant bovine basic fibroblast growth factor for second-degree burns /X. Fu, Z. Shen, Y.Chen, J. Xie, Z. Guo, M. Zhang, Z. Sheng// Lancet. 1998. -Vol.-21.-352 (9141).-P. 160-164.

142. Ren J. An experimental study of the effects of early enterel feeding of L-arginine enriched food on pusburn intestinal mucosal proliferation in rats / J. Ren, S. Wang, A.Li// Chinese Journal of burns. 2001. - Vol. 17. -№ 4.-P. 219-221.

143. Rodgers Katleen Elizabeth /Use of angiotensin II fragments and analogs there of in tissue repair// Rodgers Katleen Elizabeth, di Zerega Gere Stodder// Пат. 5955430 США, МПК6 A 61 К 38/00. Опубл. 21.09.99. НПК 514/16.

144. Saliba M.I.Jr. Heparin in the treatment of burns: a review // Burns. — 2001. Vol. 27. - № 4. - P. 349 - 358.

145. Severely burned patient after surgery: recombinant human growth hormone therapy its metabolic effects Я. Chai, D. Hao, Y. Wu, C. Shen, Z. Guo, Z. Sheng// Chinese Journal of surgery. 2002. - Vol. 40. - № 2. -P. 107-111.

146. Shang W. Clinical of experimental study on effect of bum Jinhuangliquid in treating wound ./ W. Shang, Y. Pan, W.He// Chinese

147. Journal of integrated traditional and western medicine.- 1999.-Vol.l9-№ 12.-P.731-733.

148. Singer A. The effect of octylcyanoacrylate on scarring after burns / A.Singer , H.Jr. Thode, S. McClain// Academic emergency medicine.-2001 .-Vol.8.- №2,- P. 107-111.

149. Sun Y. The effect of growth hormone on wound healing rate in adult burns / Sun Y. Y. Zhou, Z. Jiang// Chinese Journal of plastic surgery and burns. 1998. - Vol. 14. - № 4. - P. 277 - 80.

150. Testosterone administration in severe burns amelioraters muscle catabolism* /А.А. Ferrando, M. Sheffield-Moore, S.E. Wolf, D:N. Herndon, R.R. Wolfe// Crit. Care Med. 2001. - Vol. 29. - № 10. - P. 1936-1942.

151. The influence of recombinant human growth hormone on the metabolism of glucose and protein in severely burned patients /L. Cao, S. Deng, Z. Gao, Y. Xie, Y. Liang// Chinese Journal of burns. 2001. -Vol. 17. - № 4. — P: 264-266.

152. Therapeutic effects of Aloe vera on cutaneus microcirculation and wound healing in second degree burn model in rats /I. Somboonwong,

153. S. Thanamittramanes, "A. Jargapongskul, S. Patumraj// J.Med.Assoc.Thai. 2000. - Vol. 83. - № 4. - P. 417 - 425.

154. Topical application of docosanal-or stearicacid-containing creams reduces severity of phenol burn wounds in mice /М. H. Khalil, I.E. Marcelletti, L.R. Katz, D.H. Katz, L.E. Popl// Contact dermatitis. -2000.-Vol. 43.-№2.-P. 79-81.

155. Троиина Т.Д. Дослщження фармакодинамши нового репаративного засобу флагшат з трави зв1робою звичайного //Фармакол.вюн. -2000.-№ 1.-Р. 28-32.

156. Topical application of yeast extract accelerates the wound healing of diabetic mice /М.1. Crowe, R.B. Mc Neill, D.I. Schlemm, D.I. Grecnhalgh, S.I. Keller// J. Burn Care Rehabil. 1999. - Vol. 20. - № 2. -P. 155- 162.

157. Topicaly applied liposome encapsulated superotide dismutase reduces postburn wound size and edema formation /Uhe. K. Vorauer, E. Firnschlief, A. Wagner, B. Ferko, Katinger // Eur-. J.Pharm.Sci. 2001. -Vol. 14. -№1.-P. 63-67.

158. Troshev K. Application of heparin in the local treatment of burns / K. Troshev, R. Dimitrov// Acta chirurgiae plasticae. 2001. - Vol. 43. - № 4.-P. 143-144.

159. Uchiyama M, Mihara M. Analyt.Biochem. 1978. - Vol. 86. - P. 271. (цит. по инструкции определения ТБК).