Сравнительное изучение гастропротекторных свойств антигипоксантов разного химического строения (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат медицинских наук Крюкова, Надежда Олеговна

• Крюкова, Надежда Олеговна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Крюкова, Надежда Олеговна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Экспериментальные животные.

2.2. Изучаемые соединения.

2.3. Моделирование острого язвообразования.

2.3.1. Острое стрессорное повреждение желудка.

2.3.2. Острые лекарственные язвы (НПВП-гастропатия).

2.4. Методы исследования.

2.4.1. Методы исследования слизистой оболочки желудка.'.

2.4.2. Определение массы надпочечников, тимуса и селезёнки.

2.4.3. Изучение процессов перекисного окисления липидов в гомогенате желудка и плазме крови хемилюминесцентным методом.

2.4.4. Определение некоторых биохимических показателей плазмы крови.

2.4.5. Определение импеданса слизистой оболочки желудка методом биоимпедансометрии.

2.4.6. Статистическая обработка результатов.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. ВЛИЯНИЕ ИССЛЕДУЕМЫХ ВЕЩЕСТВ НА МОРФОГИСТОЛОГИЧЕСКУЮ КАРТИНУ И ИМПЕДАНС СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДКА ЖИВОТНЫХ.

3.1. Слизистая оболочка желудка интактных животных.

3.2. Стрессорное повреждение желудка.

3.2.1. Слизистая оболочка желудка при стрессорном повреждении.

3.2.2. Слизистая оболочка желудка при фармакологической коррекции стрессорного повреждения.

3.2.2.1. Слизистая оболочка желудка при однократном введении исследуемых лекарственных веществ до стрессорного повреждения.

3.2.2.2. Слизистая оболочка желудка при курсовом введении исследуемых лекарственных веществ до стрессорного повреждения.

3.3. НПВП-гастропатия.

3.3.1. Слизистая оболочка желудка при НПВП-гастропатии.

3.3.2. Слизистая оболочка желудка при фармакологической коррекции НПВП-гастропатии.

3.3.2.1. Слизистая оболочка желудка при лечебном введении исследуемых лекарственных веществ при НПВП-гастропатии.

3.3.2.2. Слизистая оболочка желудка при лечебно-профилактическом введении исследуемых лекарственных веществ при НПВП-гастропатии.

ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ ИССЛЕДУЕМЫХ ВЕЩЕСТВ НА МАССУ НАДПОЧЕЧНИКОВ, ТИМУСА И СЕЛЕЗЁНКИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ЖИВОТНЫХ.

4.1. Масса надпочечников, тимуса-и селезёнки интактных животных.

4.2. Стрессорное повреждение желудка.

4.2.1. Масса надпочечников, тимуса и селезёнки при стрессорном повреждении.

4.2.2. Масса надпочечников, тимуса и селезёнки при фармакологической' коррекции стрессорного повреждения.

4.2.2.1. Масса» надпочечников, тимуса и селезёнки при однократном введении исследуемых лекарственных веществ до стрессорного повреждения.

4.2.2.2. Масса надпочечников, тимуса и селезёнки при курсовом введении исследуемых лекарственных веществ до стрессорного повреждения.

4.3. НПВП-гастропатия.

4.3.1. Масса надпочечников, тимуса и селезёнки при НПВП-гастропатии.

4.3.2. Масса надпочечников, тимуса и селезёнки при фармакологической коррекции НПВП-гастропатии.

ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ ИССЛЕДУЕМЫХ ВЕЩЕСТВ НА АКТИВНОСТЬ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ В ГОМОГЕНАТЕ ЖЕЛУДКА И ПЛАЗМЕ КРОВИ И БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ ПЛАЗМЫ КРОВИ.

5.1. Активность перекисного окисления липидов в гомогенате желудка и плазме крови и биохимические показатели плазмы крови интактных животных.

5.2. Стрессорное повреждение желудка.

5.2.1. Активность перекисного окисления липидов в гомогенате желудка и плазме крови и биохимические показатели плазмы крови при стрессорном воздействии.

5.2.2. Активность перекисного окисления липидов в гомогенате желудка и плазме крови и - биохимические показатели плазмы крови при фармакологической коррекции стрессорного повреждения.

5.3. НПВП-гастропатия.

5.3.1. Активность перекисного окисления липидов в гомогенате желудка и плазме крови и биохимические показатели плазмы крови при НПВП-гастропатии.

5.3.2. Активность перекисного окисления липидов в гомогенате желудка и плазме крови и биохимические показатели плазмы крови при фармакологической коррекции НПВП-гастропатии.

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительное изучение гастропротекторных свойств антигипоксантов разного химического строения (экспериментальное исследование)»

Актуальность проблемы. Симптоматические язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (симптоматические гастродуоденальные язвы) — группа патологических состояний, объединенная общим признаком: образованием язвенного дефекта слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки в ответ на воздействие ульцерогенных факторов. Симптоматические гастродуоденальные язвы возникают в стрессовых ситуациях, на фоне других заболеваний или в результате приёма лекарств, алкоголя, токсических веществ, у больных пожилого возраста, при-травмах, инфекциях и т. д. В последние годы с развитием гастроэнтерологии научились четко разграничивать язвенную болезнь как самостоятельное заболевание и симптоматические гастродуоденальные язвы.

При стрессовых ситуациях (распространённые ожоги и травмы, обширные операции) эрозивно-язвенные поражения слизистой- оболочки желудка (СОЖ) и двенадцатиперстной кишки развиваются у 65-80% больных [20]. К сожалению, вопрос о диагностике и лечении острых «стрессовых-язв», в том числе и осложнённых кровотечениями, изучен недостаточно, что в отдельных случаям ведёт к тяжёлым осложнениям, а иногда и- летальным исходам [2, 64, 67]. Это объясняется тем, что до сих пор нет обоснованных стандартных подходов к. их. профилактике и. лечению [16, 114, 126]. Причём, необходимо отметить,'что таким стрессорным повреждениям подвержены все слои населения, разного, возраста, поэтому проблема своевременного выявления, прогнозирования течения и лечения подобных осложнений является в настоящее время одной из актуальных и социально значимых для развития общества.

Не менее актуальной проблемой во всём мире является развитие гастропатий при приёме нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Несмотря на введение в клиническую практику новых лекарственных средств этой группы, селективно ингибирующих циклооксигеназу-2, вопрос остаётся открытым [15, 77].

Для терапии гастропатий, индуцированных НПВП, применяют две группы лекарственных средств, эффективность которых подтверждена большим числом исследований и клинической практикой, - ингибиторы протонной помпы и синтетические аналоги простагландинов [145]. Однако терапевтическое действие ингибиторов протонной помпы зависит от инфицированности слизистой оболочки Н. pylori: препараты более эффективны при наличии этого микроорганизма [78]. Высокая стоимость, нежелательные эффекты и неудобная схема применения ограничили широкое использование синтетических аналогов простагландинов [142]. Поэтому поиск и разработка новых способов профилактики НПВП-гастропатии является актуальной задачей.

Известен механизм развития острых симптоматических язв в результате активации процессов перекисного окисления липидов. Образующиеся в результате реакционные продукты свободнорадикального окисления принимают участие в, поражении СОЖ. В ряде работ [39, 73, 149] продемонстрировано положительное влияние препаратов с антиоксидантным/антигипоксантным типом действия на процессы регенерации и эпителизации острых язв и эрозий.

Сегодня в клинической практике применяется несколько лекарственных препаратов антиоксидантов, синтезирован ряд новых оригинальных соединений с антигипоксантными и антиоксидантными свойствами. Их изучение на экспериментальных моделях ульцерогенеза позволит расширить знания в области патогенеза, а также профилактики и фармакотерапии симптоматических язвенных поражений желудочно-кишечного тракта.

Всё выше изложенное явилось предпосылкой к проведению настоящего исследования. Работа выполнена по плану научно-исследовательской работы Смоленской государственной медицинской академии. Тема исследования утверждена на заседании Учёного совета Смоленской государственной медицинской академии (протокол №5 от 23.05.06), номер государственной регистрации 01200608916.

Цель работы. Поиск эффективных гастропротекторов среди антигипоксантов различного химического строения и их сравнительное изучение.

Задачи исследования.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Изучить влияние мексидола, гипоксена, бемитила и диосмина на морфогистологическую картину слизистой оболочки желудка в условиях стресс-индуцированного и НПВП-индуцированного ульцерогенеза.

2. Оценить гастропротекторную эффективность препаратов на экспериментальных моделях ульцерогенеза при однократном и курсовом лечебно-профилактическом применении.

3. Исследовать влияние изучаемых лекарственных веществ на массу надпочечников, тимуса и селезёнки экспериментальных животных в условиях иммобилизационного стресса и НПВП-гастропатии.

4. Изучить активность перекисного окисления липидов в ткани желудка и V сыворотке крови при экспериментальном стресс-индуцированном и НПВП-индуцированном ульцерогенезе и его коррекции лекарственными веществами.

5. Изучить биохимические показатели сыворотки крови животных (аланиновую и аспарагиновую аминотрансферазы, лактатдегидрогеназу, щелочную фосфатазу и общий белок) в условиях стресс-индуцированного и НПВП-индуцированного ульцерогенеза и влияния на них исследуемых веществ.

6. Провести сравнительную оценку гастропротекторной активности изученных веществ по влиянию на морфологические и биохимические показатели в условиях стресс-индуцироваиной гастропатии и гастропатии, индуцированной кислотой ацетилсалициловой.

Научная новизна исследования.

Впервые проведено сравнительное изучение гастропротекторных свойств отечественных лекарственных препаратов мексидола, гипоксена, бемитила и диосмина на стрессовой модели ульцерогенеза и при НПВП-гастропатии.

Установлено, что перечисленные антигипоксанты/антиоксиданты оказывают гастропротекторное действие, которое более выражено при курсовом лечебно-профилактическом применении препаратов. Выраженное защитное действие изученных веществ на слизистую оболочку желудка при экспериментальном ульцерогенезе сочетается с высокой антиоксидантной активностью. Показано, что изученные лекарственные вещества, особенно мексидол, в условиях, иммобилизационного стресса проявляют достоверные стресспротекторные свойства.

Впервые доказана возможность применения биоимпедансометрии^ СОЖ для оценки степени морфофункциональных изменений в слизистой желудка и эффективности их коррекции фармакологическими веществами.

Научно-практическая значимость работы.

Получены новые научные сведения по фармакодинамике мексидола, гипоксена, бемитила и диосмина, позволяющие обосновать возможность их применения в гастроэнтерологии для профилактики симптоматических гастродуоденальных язв, а также комплексного лечения язвенной болезни желудка.

Результаты работы свидетельствуют о возможности эффективной профилактики стрессорного поражения СОЖ и НПВП-гастропатии с помощью лекарственных веществ, обладающих антигипоксантной и антиоксидантной активностью. Эти результаты- дают основание рекомендовать изученные лекарственные средства для клинических испытаний в качестве новых гастропротекторов и при положительных результатах расширить показания к их клиническому применению.

Внедрение результатов исследования.

Результаты работы используются в учебном процессе на кафедре фармакологии и кафедре клинической фармакологии Смоленской государственной медицинской академии при проведении лекций и практических занятий по следующим темам: «Лекарственные средства, влияющие на функции органов пищеварения», «Антиоксиданты и антигипоксанты», «Профилактика и лечение язвенной болезни желудка», а также в научных исследованиях, проводимых в центральной научно-исследовательской лаборатории и лаборатории кафедры фармакологии Смоленской государственной медицинской академии.

Апробация работы.

Результаты и основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании кафедры фармакологии Смоленской государственной медицинской академии (2006, 2010), заседаниях проблемной5 комиссии* по гастроэнтерологии и. проблемной комиссии по внутренним' болезням Смоленской государственной медицинской академии (2006, 2008, 2010), на III Съезде фармакологов России (Санкт-Петербург, 2007), на конференции «Медицинская наука, молодёжь и современность» (Смоленск, 2007), на V научно-практической конференции «Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека» (Смоленск, 2007), на очно-заочной конференции «Взаимодействие медицинской науки и практики» (Новополоцк-Смоленск-Белгород, 2007), на симпозиуме «Свободнорадикальная медицина и антиоксидантная терапия» (Волгоград, 2008), на XV, XVI и XVII конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2008, 2009, 2010), на 36, 37 и 38 конференциях молодых учёных (Смоленск, 2008, 2009, 2010), на Всероссийской' научно-практической конференции «Здоровый образ жизни - основополагающий фактор укрепления здоровья, профилактики и лечения заболеваний» (Смоленск, 2009, 2010).

По материалам диссертации опубликовано 23 научные работы, из них в журналах, рекомендуемых высшей аттестационной комиссией, — 2, получены 2 патента на изобретение.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Антигипоксанты/антиоксиданты мексидол, гипоксен, бемитил и диосмин в условиях экспериментальной гастропатии (стресс-индуцированной и НПВП-индуцированной) оказывают гастропротекторное действие. Эффект более выражен при курсовом профилактическом введении веществ. Наиболее выраженную гастропротекторную активность на обеих моделях гастропатии проявляет мексидол.

2. Гастропротекторное действие веществ проявляется улучшением морфогистологической картины слизистой оболочки желудка, нормализацией биохимических показателей крови и подтверждается. методом импедансометрии.

3. Механизм гастропротекторного действия изученных веществ во многом определяется их антиоксидантной активностью. При* стресс-индуцированной гастропатии защитное действие мексидола, гипоксена и диосмина связано также со стресспротекторной активностью.

Структура и объём диссертации.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Крюкова, Надежда Олеговна

ВЫВОДЫ

1. Мексидол, гипоксен, бемитил в дозах 50 мг/кг и диосмин в дозе 100 мг/кг защищают слизистую оболочку желудка от стрессорного и НПВП-индуцированного повреждения, что выражается в уменьшении количества эрозий, язв и геморрагий, общей площади поражения и подтверждается гистологически.

2. Гастропротекторный эффект изученных веществ лучше проявляется при курсовом профилактическом (7 дней) и лечебно-профилактическом (8 дней) их применении, чем при однократном.

3. Мексидол, и в меньшей степени гипоксен и диосмин при курсовом применении предупреждают инволюцию тимуса, селезёнки и гипертрофию надпочечников, что свидетельствует об их стресспротекторном действии.

4. Мексидол, диосмин, гипоксен и бемитил снижают активность процессов ПОЛ в ткани желудка и в сыворотке крови, инициируемых стрессом и применением кислоты ацетилсалициловой. Антиоксидантная активность имеет существенное значение в механизме гастропротекторного эффекта-препаратов.

5. Стресс-индуцированная гастропатия сопровождается повышением активности АсАТ и ЛДГ, АСК-индуцированная - АсАТ, АлАТ и ЛДГ в сыворотке крови. Изученные вещества нивелируют изменения активности ферментов.

6. Среди изученных веществ наиболее выраженное гастропротекторное действие по влиянию на морфологические и биохимические показатели при стрессорном поражении СОЖ оказывают мексидол, гипоксен и диосмин, при АСК-индуцированной гастропатии — мексидол и бемитил.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Мексидол и гипоксен рекомендуются для клинических испытаний в качестве средств профилактики стресс-индуцированных, а мексидол и бемитил - НПВП-индуцированных гастропатий.

2. Рекомендуется дальнейшее экспериментальное изучение аминотиоловых соединений и растительных биофлавоноидов, в том числе диосмина, как перспективных антигипоксантов/антиоксидантов, обладающих протекторными свойствами при формировании симптоматических гастродуоденальных язв.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Крюкова, Надежда Олеговна, 2010 год

1. Абрамченко В. В. Антиоксиданты и антигипоксанты в акушерствеоксидативный стресс в акушерстве и его терапия антиоксидантами и антигипоксантами) / В. В. Абрамченко. СПб: Изд-во ДЕАН, 2001. -400 с.

2. Абуладзе И. О. Кровотечение из острых гастродуоденальных язв:

3. Автореф. дис. . канд. мед. наук. Москва, 2009. - 18 с.

4. Александрова А. Е. Антигипоксическая активность и механизмыдействия некоторых синтетических и природных соединений /

5. A. Е. Александрова // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2005. - Т.68. - № 5. - С.72-78.

6. Алексеева Л. И. Вопросы использования нестероидныхпротивовоспалительных препаратов в ревматологической практике / Л. И. Алексеева // Consilium medicum. 2009. -Том 11, №2. -С. 95-100.

7. Аруин Л. И. Морфологическая диагностика болезней желудка икишечника / Л. И. Аруин, Л. Л. Капуллер, В. А. Исаков. М.: Триада-X, 1998.-496 с.

8. Аряев В. Л. Особенности дифференцированного подхода к терапиистресс-синдрома с учетом стадийности процесса / В. Л. Аряев,

9. B. И. Кресюн // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1990. - Т. 110. - № 11.-С. 499-501.

10. Бадокин В. В. Применение нимесулида в ревматологической практике /

11. В. В. Бадокин // Фарматека. 2006. - № 6. - С. 32-36.

12. Барабой В. А. Механизмы стресса и перекисное окисление липидов / В. А. Барабой // Успехи современной биологии. 1991. - Т.З. - Вып. № 6. - С. 923-932.

13. Бертрам Г. Катцунг. Базисная и клиническая фармакология. Перевод с английского. М. - СПб.: Бином - Невский Диалект, 1998. - 624 с.

14. Бурков С. Г. Современные подходы к терапии кислотозависимых заболеваний / С. Г. Бурков // Русский медицинский журнал. 2007. -№ 6. - С. 454-458.

15. Васильев Ю. В. Ингибиторы протонной помпы в терапии язв желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциируемых с нестероидными противовоспалительными препаратами / Ю. В. Васильев // Фарматека. -2005.-№7.-С. 1-4.

16. Васильев Ю. В. Коллоидный субцитрат висмута в терапии язвенной болезни / Ю. В. Васильев // Тезисы симпозиума «Современные аспекты терапии заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта». Москва, 22 октября 2003 г. - С. 7-10.

17. Верткин A. JI. Эффективность и безопасность применения НПВП различных поколений у больных с остеоартрозом / A. JI. Верткин, Е. И. Вовк, А. А. Машарова, М. И. Захарченко // Лечащий врач. 2002. - № 6. - С. 78-81.

18. Верхулецкий И. Е. Лечение и профилатика острых эрозий, язв желудка и двенадцатиперстной кишки у больных острым панкреатитом (обзор литературы) / И. Е. Верхулецкий, Ю. Г. Луценко // Украшський Журнал Xipypri'i. 2008. - № 2. - С. 133-138.

19. Виноградов В. В. Стресс и патология / В. В. Виноградов. Минск: Белорусская наука, 2007. - 351 с.

20. Владимиров Ю. А. Свободные радикалы в биологических системах / Ю. А. Владимиров // Соросовский образовательный журнал. 2000. Т.6. -№12.-С. 13-19.

21. Воронина Т. А. Антиоксидант мексидол. Основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия / Т. А. Воронина // Психофармкология и биолгическая наркология. 2001. - Т. 1. - № 1. -С. 2-12.

22. Гельфанд Б. Р. Профилактика стресс-язв у больных в критических состояниях. Методические рекомендации РАСХИ / Б. Р. Гельфанд и соавт. 2004.-24 с.

23. Гельфанд Б. Р. Профилактика стресс-повреждений желудочно-кишечного тракта у больных в критических состояниях / Б. Р.

24. Гельфанд, А. В. Гурьянов, А. Н. Мартынов, Т. В. Попов, О. С. Шипилова // Consilium medicum. 2005. - Том 7. - № 6. - С. 464-467.

25. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Перевод с английского / С. Гланц. М.: Практика, 1999. - 495 с.

26. Гонский Я. И. Коррекция диметилсульфоксидом и а-токоферолом нарушений окислительных процессов при остром химическом поражении печени / Я. И. Гонский, М. М. Корда, И. Н. Клищ и др. // Вопросы медицинской химии. 1996. - Т. 42. - Вып. 1. - С. 30-34.

27. Григорьев П. Я. Фармакотерапия болезней органов системы пищеварения / П. Я. Григорьев // Человек и лекарство: Тезисы докладов VIL Российского национального конгресса, 18-22 апреля 2000г. М., 2000. - С. 407-421.

28. Гришкина О. П. Исследование антиульцерогенной активности комбинированного применения омеза сайтотека с мексидолом, в эксперименте: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Саранск, 2006. — 18 с.

29. Дроздов В. Н. Гастропатии, вызванные нестеродными противовоспалительными препаратами: патогенез, профилактика и лечение / В. Н. Дроздов // Consilium medicum. Приложение: гастроэнтерология. 2005. - № 7 (1). - С. 34-39.

30. Дюмаев К. М. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС / К. М. Дюмаев, Т. А. Воронина, JI. Д1 Смирнов. М.: Изд-во Инта биомедицинской химии РАМН, 1995. - 272 с.

31. Евсеев А. В. Острая гипоксия: механизмы развития и коррекция антиоксидантами / А. В. Евсеев, П. Д. Шабанов, Э. А. Парфёнов, В. А. Правдивцев. Санкт-Петербург: Изд-во Элби-СПб, 2008. -223с.

32. Евсеев М А. Возможность проведения терапии нестероидными■ противовоспалительными препаратами у пациентов' с эрозивно-язвенными поражениями гастродуоденальной зоны / М А. Евсеев, А. М. Веренок // Consilium medicum. 2007. - Том 9. - № 8. - С. 129-134.

33. Евсеев М. А. Алгоритмы безопасной терапии нестероидными противовоспалительными препаратами: / М. А. Евсеев // Consilium' medicum. 2008. - Том 10. - № 7. - С. 148-153.

34. Евсеев М. А. Эффективность антисекреторной терапии ингибитрами протонной, помпы при желудочно-кишечных кровотечениях / М. А. Евсеев, И; П. Клишин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2010. - №3. - С. 55-62.

35. Залесова В. Г. Симптомтические эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки в условиях многопрофильного стационара: Автореф. дис.канд. мед. наук. Москва; 2007. - 26 с.

36. Зарубина И. В. Эффективность бемитила и пиразидола у больных с церебрастенией вследствие черепно-мозговой травмы / И. В;. Зарубина, Ф. Н. Нурманбетова, Е. Ф. Агаджанян, П. Д. Шабанов // Клиническая медицина. 2005. - № 83(11). - С. 59-62.

37. Зарубина И. В. Антигипоксанты при черепно-мозговой травме / И. В. Зарубина, Ф. Н. Нурманбетова, П. Д. Шабанов. СПб.: Элби-СГ16,2006. - 208 с. ' •

38. Зарубина- И. В. Молекулярная фармакология антигипоксантов / И. В. Зарубина, П. Д. Шабанов. СПб.: ООО «Изд. Н-Л», 2004. - 386 с.

39. Зборовская И. А. Антиоксидантная система организма, ее значение в метаболизме, клинические аспекты / И. А. Зборовская, М. В. Банникова // Вестник РАМН. 1995. - № 6. - С.53-60.

40. Зорькин В. И. Экспериментальное исследование гастропротекторного действия эмоксипина, димефосфона и их комбинаций: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Саранск, 2003. - 18 с.

41. Зорькина А. В. Антиокислительные и гиполипидемические свойства мексидола и эмоксипина при длительном иммобилизационном стрессе / А. В. Зорькина, Я. В. Костин, В. И. Инчина и соавт. // Химико-фармацевтическ. Журнал. 1998. - №5. - с.3-5.

42. Ивашкин В. Т. Патогенез гастропатии, обусловленной приёмом нестероидных противовоспалительных препаратов / В. Т. Ивашкин-// Российский' журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1994. - № 1. - С.11-14.

43. Исаков В. А. Гастропатия, связанная с приемом нестероидных противовоспалительных. препаратов: патогенез, лечение и профилактика / В. А. Исаков // Клиническая фармакология и терапия. -2005.-№2.-С. 1-5.

44. Исаков В. А. Ингибиторы протонного насоса: их свойства и применение в гастроэнтерологии / В. А. Исаков. М.: ИКЦ «Академкнига», 2001. - 304 с.

45. Калинин А. В. Симптоматические гастродуоденальные язвы и гастродуоденальные язвы при язвенной болезни / А. В. Калинин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2004. - № 3. - С. 22-32.

46. Калинин А. В. Симптоматические гастродуоденальные язвы и язвенная болезнь: в чём сходство и в чём различия? / А. В. Калинин // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2008. -№1. — С. 59-69.

47. Калинин А. В. Симптоматические гастродуоденальные язвы / А. В. Калинин, А. Ф: Логинов // Фарматека. 2010. - №2. - С. 38-45.

48. Каминный А. И. Терапия антиагрегантными и нестероидными противовоспалительными препаратами. Соотношение риска и пользы / А. И. Каминный // Лечащий врач. 2009. - № 7. - С. 49-54.

49. Каратеев А. Е. Антикризисный анальгетик / А. Е. Каратеев // Consilium medicum. 2009. - Том 11, № 9. - С. 63-68.

50. Каратеев А. Е. Гастродуоденальная безопасность селективных ингибиторов циклооксигеназы-2: проверка практикой / А. Е. Каратеев // Терапевтический архив. 2005. - № 5. - С. 69-72.

51. Каратеев А. Е. Как избежать развития кардиоваскулярных осложнений прилечении боли? / А. Е. Каратеев, Е. Л. Насонов // Consilium medicum. 2008. - Том 10, №> 2. - С. 44-50.

52. Каратеев А. Е. НПВП-ассоциированная патология ЖКТ: реальное состояние дел в России / А. Е. Каратеев, Е. Л. Насонов // Русский медицинский журнал. 2006. - №15. - С. 1073-1078.

53. Каратеев А. Е. Профилактика опасных осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта при лечении НПВП в клинической, практике: проблемы: и их решение / А. Е. Каратеев // Клиническая фармакология и терапия.- 2007. № 16(1); - С. 81-84.

54. Каратеев А. Е. Факторы, влияющие на: эффективность ингибиторов протонного насоса при НИВП-индуцированных язвах желудка / А. Е. Каратеев, И. В. Дюков // Терапевтический архив; 2007. - № 5. -С. 54-59.

55. Каратеев А. Е. Профилактика сосудистых тромбозов и риск развития желудочно-кишечных осложнений / А. Е. Каратеев, Е. Л. Насонов // Терапевтический архив. — 2007. № 5. - С. 84-89.

56. С. Г. Раденска-Лоповок // Терапевтический архив. 2005. - № 2. -С. 46-49.

57. Карпов О. И. Эффективность и безопасность безрецептурных анальгетиков / О. И. Карпов, А. А. Зайцев // Российский медицинский журнал. 2005. - № 1. - С. 35-37.

58. Климкина Е. И. Влияние производных 3-оксипиридина и 4-тиосульфокислоты на функциональное состояние печени при её токсическом поражении: Автореф. дис. . канд. мед. наук: Смоленск, 2005. - 22 с.

59. Косолапов В.Н. Гастропротективное действие лохеина и эплира в эксперименте: Автореф. дис. . канд. фармац. наук.: Пятигорск, 2005.-24 с.

60. Костюченко А. Л. Современные реальности клинического применения антигипоксантов / А. Л. Костюченко, Н. Ю. Семиголовский // Медицина и спорт. 2006. - №1. - С. 23 - 28.

61. Кравченко Л. В. Оценка антиоксидантной и антитоксической эффективности природного флавоноида дигидрокверцетина / Л. В. Кравченко, С. В. Морозов, Л. И. Авреньева, В. А. Бабкин, В. А. Тутельян // Токсикологический вестник. — 2005. №1. - С. 14-20.

62. Кубышкин В. А Эрозивно-язвенное поражение верхних отделов желудочно-кишечного тракта в раннем послеоперационном периоде / В. А. Кубышкин, К. В. Шишин // Хирургия. 2004. - № 4. - С. 8-9.

63. Кулагин К.Н. Фармакодинамика производных 3-оксиперидина при черепно-мозговой травме: Автореф. дис. . канд. мед. наук.: -Смоленск, 2005.-22 с.

64. Кулакова Е. В. Факторы заживления послеоперационных острых язв и эрозий и их коррекция / Фундаментальные исследования // Е. В. Кулакова, Н. В. Кулакова. 2004. - №1. - С. 109-110.

65. Курыгин А. А. Оперативное лечение кровотечения из острых язв иэрозий желудка / А. А. Курыгин, О. Н. Асанов // Клиническая хирургия. 1991. - № 4. - С. 45-47.

66. Лапина Т. Л. Лечение и профилактика гастропатий, индуцированных нестероидными противовоспалительными средствами, в практике терапевта / Т. Л. Лапина // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2009. - № 4. - С. 13-18.

67. Лапина Т. Л. Лечение эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки / Т. Л. Лапина // Российский медицинский журнал. 2002. - № 13-14. - С. 602-607.

68. Лапина Т. Л. Гастропатии, индуцированные нестероидными-. противовоспалительными препаратами: клиническое значение, лечение, профилактика. Т. Л. Лапина // Consilium medicum. 2001. -Т.З, №9. - С. 438-442.

69. Леонов С. Д. Комплексная оценка функциональной активности аутотрансплантатов селезёнки у крыс: Автореф. дис. . канд. мед. наук.: Смоленск, 2008. - 23 с.

70. Лифшиц В. М. Биохимические анализы в клинике / В. М. Лифшиц, В. И. Сидельникова. М.: Триада-Х, 2009. - 212 с.

71. Лосенкова С. О. Изучение гастропротекторных свойств веществ с антиоксидантной и антигипоксантной активностью: Автореф. дис. . канд. фармац. наук.:. Пятигорск, 2005. - 22 с. •

72. Любченко П. Н. Профилактика и купирование профессионального стресса / П. Н. Любченко // Клиническая медицина. 2007. - № 9. - С. 22-27.

73. Магин Д. В. Фотохемилюминесценция как метод изучения антиоксидантной активности в биологических системах. Математическое моделирование / Д. В. Магин, Д. Ю. Измайлов, И. Н. Попов и др. // Вопросы медицинской химии. 2000. - Т. 46, вып. 4.-С. 419-425.

74. Маев И. В. Сравнительная оценка различных схем терапии НПВП-гастропатии / И. В. Маев, Е. С. Вьючнова, И. В. Стасева // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и. колопроктологии. 2003. -№3.-С. 73.

75. Маев И. В. Новые подходы к диагностике и лечению хронических эрозий желудка / Маев И. В., Кучерявый Ю. А., Гаджиева М. Г. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2003. - №1. - С. 43-49.

76. Мазуров В. И. Нестероидные противоспалительные препараты в практике терапевта / В. И. Мазуров, М. С. Шостак // Бюллетень Санкт-Петербургской ассоциации врачей-терапевтов. — 2005. № 4. — С. 18-26.

77. Марышева В. В. Антигипоксанты аминотиолового ряда / В. В. Марышева // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2007. - № 1. - С. 17-27.

78. Машковский М. Д. Лекарственные средства / М. Д. Машковский. М.: Новая волна, 2005. - С. 729-734.

79. Медведева Л. А. Применение препарата мексидол при лечении вегето-сосудистых нарушений / Л. А. Медведева // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. 2003. - № 1. - С. 63-64.

80. Меньшикова Е. Б. Окислительный стресс: патологическое состояние и заболевания / Е. Б. Меныцикова, В. 3. Ланкин, Н. К. Зенков и др. Новосибирск: APTA, 2008.-284 с.

81. Меныцикова Е. Б. Прооксиданты и оксиданты / Е. Б. Меныцикова, В. 3. Ланкин, Н. К. Зенков и др. М.: Слово, 2006. 556 с.

82. Минушкин О. Н. Профилактика НПВС-гастропатий у больных с факторами риска желудочно-кишечных повреждений / О. Н. Минушкин, Л. В. Масловский, В. М. Леонов // Лечащий врач. 2006. -№2.-С. 92-94.

83. Моисеев В. С. Лекарственная гепатотоксичность / В. С. Моисеев // Клиническая фармакология и терапия. 2005. - № 1. - С. 10-14.

84. Моисеев В. С- Польза и риск антитромботических средств в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний / В. С. Моисеев // Клиническая фармакология и терапия. 2008. - № 3. - С. 19-241

85. Мороз Г. А. Динамика относительной массы надпочечников, тимуса и селезенки крыс под воздействием гипергравитации / Г. А. Мороз // Морфология. 2009. - Т. III. - № 2. - С. 42-46.

86. Насонов Е. JI. Кардиоваскулярные осложнения ингибиторов ЦОГ-2 — вопросов больше, чем ответов / Е. JI. Насонов // Русский медицинский журнал. 2005. - № 13 (7). - С. 383-391.

87. Насонов Е. JI. Нестероидные противовоспалительные препараты в ревматологии / Е. JI. Насонов // Лечащий врач. — 2006. № 2. — С. 50-53.

88. Насонов Е. Л. Нестероидные противовоспалительные препараты при ревматологических заболеваниях: стандарты лечения / Е. Л. Насонов // Русский медицинский журнал. 2001. - № 7-9. - С. 265-270.

89. Насонов Е. Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов: Клинические рекомендации. / Насонов Е. Л., Лабезник Л. Б., Беленков Ю. Н. и др. М.: Алмаз, 2006. - 88 с.

90. Насонов Е. Л. Ревматология: клинические рекомендации / Е. Л. Насонов. М.: ГЭОТАР, 2005. - 264 с.

91. Насонов Е. Л. Эффективность и переносимость нестероидного противовоспалительного препарата. Нимесулид: новые данные / Е. Л. Насонов // Русский медицинский журнал. 2001. - Т. 9. - № 15. -С. 636-639.

92. Насонова В. А. Гастропатии, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов / В. А. Насонова // Российский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. 1994. - Т. 3. - № 1. -С. 7-10.92.