Влияние антигипоксантов на фармакодинамику нестероидных противовоспалительных средств тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат биологических наук Илюхин, Сергей Алексеевич

• Илюхин, Сергей Алексеевич
• кандидат биологических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Илюхин, Сергей Алексеевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ВОСПАЛЕНИИ, ФАРМА-КОДИНАМИКЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ И АНТИГИПОКСАНТОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Современная концепция воспаления

1.2 Использование нестероидных противовоспалительных средств в фармакотерапии воспалительных процессов

1.3 Основные фармакологические эффекты и механизмы действия некоторых антигипоксантов

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Экспериментальные животные

2.2 Исследованные химические соединения и лекарственные средства

2.3 Модели острого экссудативного воспаления

2.4 Методы исследования

2.4.1 Метод водной плетизмометрии

2.4.2 Определение ректальной температуры крыс

2.4.3 Определение активности процессов свободнорадикального окисления ли-пидов в сыворотке крови и гомогенате мягких тканей конечности

2.4.4 Определение показателей лейкограммы крови крыс

2.4.5 Определение СОЭ крови крыс

50

2.4.6 Методы морфофункциональных исследований подколенных лимфатических узлов

2.4.6.1 Определение массы подколенных лимфатических узлов

2.4.6.2 Морфометрия и световая микроскопия

2.5 Статистическая обработка результатов

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. ВЛИЯНИЕ АНТИГИПОКСАНТОВ И НПВС НА РАЗВИТИЕ КАР-РАГЕНИН- И ФОРМ А ЛИН-ИНДУЦИРОВАННОГО ОТЕКА КОНЕЧНОСТИ ЖИВОТНЫХ

3.1 Исследование на модели каррагенин-индуцированного отека

3.2 Исследование на модели формалин-индуцированного отека

ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ АНТИГИПОКСАНТОВ И НПВС НА РЕКТАЛЬНУЮ ТЕМПЕРАТУРУ, ПРОЦЕССЫ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНОГО ОКИСЛЕНИЯ, ЛЕЙКОГРАММУ КРОВИ И СОЭ КРЫС ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ВОСПАЛЕНИИ

4.1 Влияние антигипоксантов и НПВС на ректальную температуру животных

4.2 Влияние антигипоксантов и НПВС на активность свободнорадикального окисления в сыворотке крови и гомогенате мягких тканей конечностей крыс

4.3 Влияние антигипоксантов и НПВС на показатели лейкограммы крови и СОЭ крыс

ГЛАВА 5. МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПОДКОЛЕННЫХ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ ПРИ КАРРАГЕНИН-ИНДУЦИРОВАННОМ ВОСПАЛЕНИИ И ЕГО ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ

5 Л Макроскопическое описание подколенного лимфатического узла

5.2 Определение массы подколенных лимфатических узлов

5.3 Морфометрия подколенных лимфатических узлов при каррагенин-индуцированном отеке лапы крысы

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АОС - антиоксидантные системы

АСК- ацетилсалициловая кислота

АФК - активные формы кислорода

БАВ- биологически активное вещество

жкт- желудочно-кишечный тракт

ил- интерлейкины

КОР- коэффициент оксидантного равновесия

лт- лейкотриены

ЛУ- лимфатический узел

МФК- митохондриальный ферментный комплекс

НПВС- нестероидные противовоспалительные средства

опн- острая почечная недостаточность

пг- простагландины

ПЛУ- подколенный лимфатических узел

пол- перекисное окисление липидов

РНК- рибонуклеиновая кислота

СГМА - Смоленская государственная медицинская академия

соэ- скорость оседания эритроцитов

СРО- свободнорадикальное окисление

ФАТ- фактор активации тромбоцитов

ФНО- фактор некроза опухоли

цнс- центральная нервная система

цог- циклооксигеназа

эдв- экссудативно-деструктивное воспаление

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние антигипоксантов на фармакодинамику нестероидных противовоспалительных средств»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Воспаление является сложнейшей многокомпонентной реакцией организма на повреждение и относится к типовым патологическим процессам, описывающим общие закономерности развития ряда заболеваний различной этиологии и локализации: артриты, пневмонии, гепатиты, перитониты и другие заболевания (Сгаро J.D., 2003).

Современная концепция воспаления рассматривает этот патофизиологический феномен с позиции определенного участия в нем окислительного стресса. К настоящему времени накоплены клинические и экспериментальные данные, указывающие на реализацию патологических процессов в очаге воспаления, обусловленных активацией метаболитов кислорода (Муравлева Л.Е., Молотов-Лучанский В.Б., Клюев Д.А., и др., 2012; Rahman I., Adcock I.M., 2006; Le N.T., Corsetti J.P., Dehoff-Sparks J.L., Sparks C.E., 2012). При достаточно высоком уровне данного процесса и ослаблении активности антиоксидантных систем возможно вторичное повреждающее действие на соответствующие ткани (Pradeep Н., Diya J.B., Shashikumar S., Rajanikant G.K., 2012).

Препаратами выбора при фармакотерапии воспалительной реакции являются нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Однако, несмотря на несомненную клиническую эффективность, применение НПВС имеет свои ограничения. Это связано с тем, что даже кратковременный прием данных препаратов может приводить к развитию побочных эффектов, которые в целом встречаются примерно в 25% случаев, а у 5% больных могут представлять серьезную угрозу для жизни (Brooks P.M., 1998). Многие экспериментаторы и клиницисты признают перспективным поиск путей повышения эффективности и снижения выраженности побочных эффектов НПВС, в частности, путем их комбинирования с антигипоксантами/антиоксидантами (Болехан A.B., 2006; Зарубина И.В., 2006; Мосесова Н.С., 2006; Новиков В.Е., Новиков A.C., Крюкова Н.0.,2010).

Имеются единичные данные о влиянии антигипоксантов на процессы воспаления (Антоненкова Е.В., 1996; Болехан A.B., 2006; Мосесова Н.С., 2006). Проявление антигипоксантных свойств может усиливать эффекты противовоспалительных средств. В связи с этим представляет интерес изучить влияние веществ с антигипоксантным и антиоксидантным действием на фармакодина-мику НПВС.

Цель исследования:

Поиск антигипоксантов, повышающих эффективность применения нестероидных противовоспалительных средств при остром воспалении у крыс. Основные задачи исследования:

1) Изучить влияние антигипоксантов (амтизол, гесперидин, гипоксен, мета-прот) и их комбинаций с НПВС на развитие каррагенин- и формалин-индуцированного отека конечности животных при однократном профилактическом и курсовом лечебном введении препаратов.

2) Изучить влияние антигипоксантов (амтизол, гесперидин, гипоксен, мета-прот) и их комбинаций с НПВС на ректальную температуру животных и процессы свободнорадикального окисления в сыворотке крови и в очаге воспаления.

3) Исследовать лейкограмму и СОЭ крови крыс при экспериментальном воспалении и его коррекции антигипоксантами и НПВС.

4) Определить массу и морфофункциональное состояние подколенных лимфатических узлов животных при каррагенин-индуцированном воспалении и его коррекции гипоксеном и НПВС.

5) Провести сравнительный анализ влияния антигипоксантов и их комбинаций с НПВС на развитие экспериментального воспаления.

Научная новизна исследования:

Впервые проведено сравнительное изучение влияния отечественных антигипоксантов различного химического строения: амтизола, гесперидина, гипо-

ксена, метапрота на развитие острого экссудативного каррагенин- и формалин-индуцированного воспаления.

Установлено, что гипоксен (натриевая соль [поли-{-2,5-дигидроксифенилен}]-4-тиосульфокислоты) и метапрот (2-

этилтиобензимидазол) при комбинированном применении с АСК или диклофе-наком потенцируют противовоспалительный эффект НПВС.

Показано, что противовоспалительное действие комбинаций гипоксена и метапрота с НПВС по таким показателям, как выраженность отечной реакции и её продолжительность в месте введения флогогена, ректальная температура животных, показатели СРО в очаге воспаления и в сыворотке крови, изменения лейкограммы и СОЭ крови, масса ПЛУ и их структурно-функциональное состояние, превосходит противовоспалительный эффект монотерапии АСК или диклофенаком.

Получены новые научные сведения по фармакодинамике антигипоксантов и их комбинаций с НПВС при профилактическом и курсовом лечебном применении в условиях каррагенин- и формалин-индуцированного воспаления.

Научно-практическая значимость работы:

Результаты проведенной работы дают экспериментальное обоснование для проведения клинических испытаний и, при положительном результате, для расширения показаний к клиническому применению отечественных лекарственных препаратов гипоксена и метапрота в качестве средств, повышающих эффективность НПВС при остром воспалении.

Выявленная способность ряда антигипоксантов (гипоксен, метапрот) потенцировать противовоспалительное действие НПВС делает целесообразным дальнейшее изучение лекарственных веществ, обладающих антигипоксантной и антиоксидантной активностью, в качестве перспективных лекарственных средств, повышающих эффективность использования НПВС.

Основные положения, выносимые на защиту:

1) Антигипоксанты/антиоксиданты гипоксен и метапрот в дозе 50 мг/кг на экспериментальных моделях острого воспаления конечности животных оказывают протективное действие, что проявляется уменьшением отека конечности и продолжительности воспалительной реакции, угнетением активности СРО в очаге воспаления и сыворотке крови.

2) Гипоксен и метапрот в дозе 50 мг/кг потенцируют противовоспалительный эффект АСК и диклофенака, применение которых в комбинации с антигипо-ксантами более эффективно купирует отек в очаге воспаления, корригирует изменения лейкограммы, СОЭ, массы и состояние структурно-функциональных элементов подколенных лимфатических узлов (ПЛУ), индуцированные введением флогогенов, по сравнению с монотерапией НПВС.

3) Наиболее выраженное противовоспалительное действие в условиях карраге-нин- и формалин-индуцированного воспаления оказывают следующие комбинации антигипоксантов и НПВС: гипоксен + диклофенак > метапрот + дикло-фенак > гипоксен + АСК > метапрот + АСК.

Внедрение результатов в практику:

Полученные результаты используются в учебном процессе на кафедрах фармакологии с курсом фармации ФПК и ППС, клинической фармакологии Смоленской государственной медицинской академии при чтении лекций и проведении практических занятий по следующим темам: «Нестероидные противовоспалительные средства», «Антиоксиданты и антигипоксанты», а также в научной работе Центральной научно-исследовательской лаборатории Смоленской государственной медицинской академии и при подготовке информационно-методической литературы.

Апробация работы:

Основные положения и результаты диссертации доложены и обсуждены на заседании кафедры фармакологии с курсом фармации ФПК и ППС СГМА (2010-2013), на заседаниях проблемной комиссии «Фармакология, клиническая

фармакология и фармация» СГМА (2010-2013), на IV съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (Казань, 2012), на 39, 40 и 41 конференциях молодых ученых (2011, 2012, 2013), на международной конференции «Биология - наука XXI века» (Москва, 2012), на IV Всероссийском научно-практическом семинаре молодых ученых с международным участием «Современные проблемы медицинской химии. Направленный поиск новых лекарственных средств» (Волгоград, 2012), на научном конгрессе с международным участием «Медицина, фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2013), на совместном заседании кафедр фармакологии с курсом фармации ФПК и ППС, общей и медицинской химии, нормальной физиологии, патологической физиологии, патологической анатомии, клинической фармакологии и центральной научно-исследовательской лаборатории СГМА (2013).

Личное участие диссертанта:

Личный вклад диссертанта состоит в непосредственном участии в получении исходных данных, постановке экспериментов. Автор лично участвовал в апробации результатов исследования, обработке и интерпретации экспериментальных данных, подготовке основных публикаций по выполненной работе.

Публикации:

По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них 3 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации:

Материалы диссертации изложены на 171 странице машинописного текста. Работа включает введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, 3 главы результатов собственных исследований, обсуждение, выводы, научно-практические рекомендации и список литературы. Диссертация документирована 24 таблицами и иллюстрирована 34 рисунками. Список литературы включает 278 научных источников, из них 198 отечественных и 88 работ иностранных авторов.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ВОСПАЛЕНИИ, ФАРМАКОДИНАМИКЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ

СРЕДСТВ И АНТИГИПОКСАНТОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Современная концепция воспаления

Воспаление — это возникшая в ходе эволюции стереотипная защитно-приспособительная местная сосудисто-тканевая реакция живых систем на действие патогенного раздражителя, вызывающего повреждение. В качестве основных компонентов она включает в себя изменение кровообращения преимущественно в микроциркуляторном русле, повышение сосудистой проницаемости, миграцию лейкоцитов в зону повреждения и их активную деятельность в ней, направленную на восстановление гомеостаза. Организм "прибегает" к воспалению после того, как исчерпаны физиологические ресурсы поддержания гомеостаза (Маянский Д.Н., 1991).

В развитии экссудативно-деструктивного воспаления (ЭДВ) можно выделить 3 фазы: 1) подготовки; 2) реализации; 3) репарации (Маянский Д.Н., 2007).

Фаза подготовки. Основные события в фазе подготовки к воспалению происходят в области так называемой микроциркуляторной единицы, которая включает в себя конечные отделы артерий (терминальные артериолы, прека-пиллярные сфинктеры, истинные капилляры и синусоиды, посткапиллярные собирательные венулы). В ответ на повреждение возникает кратковременный спазм артериол, который длится до нескольких минут. Он развивается под действием катехоламинов и особых вазоактивных белков эндотелинов (Талаева В.В., 2001; Маянский Д.Н., 2007). Вслед за сокращением возникает расширение артериол, развивается артериальная гиперемия. В её развитии важную роль играют аксон-рефлексы. С артериальной гиперемией связаны такие клинические признаки, как покраснение и ощущение жара (Галкина Е.В., Назаров П.Г., По-

левщиков A.B., 1999). Локальный жар нередко сопровождается общим повышением температуры тела. Вслед за артериальной гиперемией расширяются вены и развивается венозный застой (Запускалов И.В., 1994). При этом эритроциты образуют «сладжи» в просвете сосудов, а тромбоциты и лейкоциты располагаются пристеночно, что еще больше замедляет кровоток. Постепенно развивается стаз. Благодаря стазу медиаторы воспаления концентрируются в месте нарушения гемостаза. В результате стаза возникает гипоксия, которая сопровождается накоплением биологически активных органических кислот (пирови-ноградной, янтарной и других) (Назаров П.Г., 2001). Данные аминокислоты ме-таболизируются в цикле Кребса. В результате усиления анаэробного гликолиза возрастает концентрация лактата. Кроме того, усиливается липолиз, ведущий к накоплению жирных кислот. Развивается тканевой ацидоз, способствующий росту осмотического давления в зоне воспаления (Чеснокова Н.П., Михайлова A.B., 1999). Благодаря ацидозу активируются гидролазы - ферменты лизосом (Вовк C.B., 1993; Панасенко О.М., 2004). Данный процесс ведет к расщеплению внеклеточного матрикса с образованием продуктов распада - фрагментов коллагена, эластина, что еще больше повышает гиперосмию тканей. Фазу подготовки условно можно разделить на активацию трех компонентов: медиаторов плазмы, лейкоцитов и эндотелия (Маянский Д.Н., 2007).

Активация плазмы возникает в ответ на повреждение эндотелия артериол и венул при участии фактора, запускающего свертывание крови (фактора XII). Фактор XII запускает систему комплемента. Из всех компонентов комплемента в развитии воспаления самую важную роль играют факторы СЗа и С5а (Дугина Т.Н., Киселева Е.В., Чистов И.В. и др., 2002). В первую фазу воспаления они резко повышают проницаемость эндотелия, вызывают отек и способствуют вторжению лейкоцитов в формирующийся очаг воспаления. Фактор XII приводит к накоплению одного из факторов воспаления кинина за счет процессов его разрушения. Медиаторы воспаления, такие как гистамин, вещество Р, образуются из базофилов и тучных клеток, а серотонин - из тромбоцитов (Кулинский

В.И., 2007). Увеличение концентрации данных медиаторов воспаления ведет к расширению и увеличению проницаемости сосудов, что способствует формированию отека ткани (Белова Л.А., 1997).

Следующим условием развития воспаления является активация лейкоцитов, и прежде всего нейтрофилов, под действием компонентов плазмы, что значительно повышает их адгезивные свойства и флогогенный потенциал (По-тапнев М.П., 1995). Лейкоцитарные медиаторы воспаления разделяют на несколько групп: медиаторы гранул нейтрофилов (протеолитические ферменты -эластаза и коллагеназа), мембранные медиаторы лейкоцитов (фактор активации тромбоцитов (ФАТ), простаноиды и лейкотриены), регуляторные пептиды или цитокины (ИЛ-1, ФНО) (Маянский Д.Н., 2007).

Активация эндотелия происходит при травме сосудистой стенки под действием плазменных и лейкоцитарных медиаторов воспаления. Активированный эндотелий обогащается адгезивными белками - Е-селектинами (ЕЬАМ-1, 1САМ-1, УСАМ-1) (Шубич М.Г., Авдеева М.Г., Вакуленко А.Д., 1997). Данные белки значительно повышают адгезивные свойства эндотелия, способствуют фиксации лейкоцитов. Кроме того, активированный эндотелий сокращается, обусловливая выход лейкоцитов в тканевой очаг воспаления (Кетлинский С.А., Калинина Н.М., 1995).

Перечисленные три фазы первой стадии воспаления тесно взаимодействуют, что приводит к переходу к следующей фазе воспаления.

Фаза реализации. Лейкоциты в инфильтрате активно участвуют в восстановлении нарушенного гемостаза. В зоне воспаления они проявляют фагоцитарную активность. При этом возникает явление дыхательного взрыва, фагоцитирующие лейкоциты потребляют в десятки раз больше кислорода - основного микробицидного вещества (Маянский Д.Н., 1996). Кислород нужен фагоциту не только для окисления НАДФН в мембране под действием ферментного комплекса - НАДФН-оксидазы. В ходе такого окисления образуется супероксида-нион Ог" в реакции:

НАДФН-оксидаза 02 + НАДФН-> 02" + НАДФ+ + Н+.

Большая часть супероксида подвергается действию дисмутазы, превращаясь в обычный молекулярный кислород и перекись водорода: 202" + 2Н+-> Н202 + 02".

Данный процесс резко усиливается под влиянием фермента супероксид-дисмутазы (Брюханов А.Л., 2004). Реакция вызывает появление еще более мощных активных форм кислорода. Это приводит к снижению микробицидной активности лейкоцитов при сформировавшейся гипоксии и недостатке глюкозы (Дубинина Е.Е., 2006). Супероксид 02" взаимодействует с образовавшейся перекисью водорода. Результатом реакции является повышение концентрации гидроксирадикалов, обладающих выраженной цитотоксичностью: 02- + Н202-> ОН" + ОН + 02.

Активные формы кислорода (АФК) одновременно повреждают и собственные клетки (Ляхович В.В., Вавилин В.А., Зенков Н.К, 2005). Для ограничения деструкции в зоне воспаления присутствуют ферменты, нейтрализующие перекись водорода - глутатионпероксидаза и каталаза (Зенков Н.К., 2009). Под влиянием глутатионпероксидазы глутатион (08Н) окисляется с помощью перекиси водорода (Лущак В.И., 2007):

Н202+ ЖЪП->0880 + Н20.

Восстановление глутатиона происходит в реакциии с участием НАДФН: 0880 + НАДФН->2НАДФ+ + 2 С8Н.

Под действием каталазы перекись водорода превращается в воду и кислород (Октябрьский О.Н, Смирнова Г.В., 2007). Высокая цитотоксичность Н202, связана еще с тем, что при её взаимодействии с другими биологически активными веществами образуются другие мощные оксиданты, например галогены (ОСГ). В этом превращении основную роль играет фермент миелопероксидаза (МПО):

мпо

CI- + Н2О2-> OCl" + H20.

Гипохлорит OCl" дает начало, еще более мощным, окисленным галогенам, таким как хлорамины (Якутова Э.Ш., Дрёмина Е.С., Евгина С.А., 1994). Одновременно в той же реакции образуются гидроксирадикалы ОН- при окислении ненасыщенных жирных кислот биомембран супероксидом О2 (Чеснокова Н.П., Понукалина Е.В., Бизенова М.Н., 2006).

Фаза репарации. До тех пор, пока в очаге воспаления много активных нейтрофилов, вырабатывающих активные формы кислорода, экссудация и деструкция будет поддерживаться. По мере санации очага воспаления эффективность нейтрофилов в очаге воспаления падает. При дальнейшем течении воспаления на смену им приходят мононуклеарные клетки - моноциты и лимфоциты. Мононуклеарные клетки помогают ликвидировать последствия разрушений, нанесенных нейтрофилами. Главную роль в ликвидации последствий взрыва играют мононуклеарные фагоциты, к которым относятся лимфоциты и моноциты крови. Последние дают начало тканевым макрофагам (Маянский Д.Н., Цы-рендоржиев Д.Д., Зубахин A.A., 1996). В очаг ЭДВ моноциты/макрофаги приходят вслед за нейтрофилами и включаются в санацию очага воспаления. Макрофаги вырабатывают те же медиаторы воспаления, что и нейтрофилы. При взаимодействии с лимфоцитами происходит выработка цитокинов - интерлей-кина-2, гамма-интерферона и других (Соколова Т.Ф., 2005). С определенного момента макрофаги переключаются на синтез ростовых цитокинов, запускающих процессы репарации. Лимфоциты выходят в очаг воспаления через венулы с особой формой «высоким эндотелием», который разрастается в очагах хронического воспаления. Поэтому лимфоцитов всегда больше в зоне хронического, чем острого воспаления (Симбирцев A.C., 2002).

Исход воспаления. Самый благоприятный исход воспаления - разрешение с полным восстановлением исходной структуры ткани. К сожалению, этим

кончается далеко не всякое воспаление. Во многих случаях воспаление не разрешается бесследно, а заканчивается репарацией с дефектом.

Вначале формируется рыхлая соединительная ткань, насыщенная кровеносными капиллярами - грануляционная ткань. Со временем она прорастает более грубыми коллагеновыми волокнами. Развивается фиброзная ткань, которая нередко нарушает функции органа, в котором протекало воспаление (Маян-ский Д.Н., 2007). Для образования соединительной ткани необходимы фиб-робласты, которые начинают синтезировать в зоне воспаления компоненты внеклеточного матрикса (фибриллярные белки, гликозаминогликаны, про-теогликаны, структурные гликопротеины). В привлечении фибробластов главную роль играют особые цитокины, один из них - ростовой фактор тромбоцитов (Симбирцев A.C., 2004). Его вырабатывают тромбоциты и макрофаги. Ростовой фактор тромбоцитов усиливает рост не только соединительной ткани, но и кровеносных капилляров. Постепенно первичные капилляры превращаются в артериолы и венулы. Образование лимфатических сосудов начинается позже. Макрофаги вырабатывают и другие цитокины, например фактор трансформации роста, под влиянием которого фибробласты активно синтезируют коллаген с образованием рубца (Котов А.Ю., 2002). Лимфоциты, с одной стороны, стимулируют пролиферацию фибробластов и синтез коллагена, а с другой - активируют макрофаги.

В организме заложены механизмы противодействия разрастанию соединительной ткани, например, за счет выработки макрофагами простагландина Е, тормозящего активность фибробластов. Кроме того, макрофаги и фибробласты служат источником коллагеназ, которые расщепляют лишнюю фиброзную ткань (Маянский Д.Н., 2007).

Таким образом, фагоциты являются одним из главных факторов формирования ЭДВ: нейтрофилы начинают данный процесс, а макрофаги с лимфоцитами - поддерживают и завершают его, переводя воспаление в заключительную фазу.

Экспериментальные модели воспаления. Фармакологическое изучение потенциального противовоспалительного средства включает оценку его эффективности при различных видах воспаления, а так же побочных эффектов и осложнений. В этой связи целесообразным является исследование его действия как на моделях острого экссудативного, так и хронического пролиферативного воспаления (Фисенко В.П., 2000).

Для оценки влияния исследуемого фармакологического вещества на острое экссудативное воспаление разработан ряд экспериментальных моделей: каррагениновый отек лапы у крыс (Winter С. et al, 1962), формалиновый отек лапы у крыс (Winter С. et al, 1962), перитонит у крыс, ультрафиолетовая эритема у морских свинок (Swingle et al., 1971). К экспериментальным моделям хронического пролиферативного и иммунного воспаления относятся: фетровая гранулема у крыс (Meier et al., 1950); адъювантный артрит у крыс (Newbould В.В., 1963).

Схематично в развитии острого асептического воспаления, вызванного каррагенином, можно выделить несколько фаз. В первую фазу (10-20 минут) в ответ на повреждающее действие флогогена высвобождаются биогенные амины (серотонин и гистамин), активизирующие калликреин-кининовую систему, что приводит к накоплению кининов (1-2 часа). Последние способствуют локальному высвобождению гидролитических ферментов лизосом, стимулирующих образование простагландинов, которые являются посредниками поздней фазы воспаления, развивающейся при каррагениновом отеке через 3 часа. Так, максимум концентрации простагландина Е2 регистрируется через 12-24 часа. Далее в эту цепь включается система комплемента, функционирующая в комплексе с кининовой системой и системой свертывания крови (Сигидин Я.Ф., 1988). Рядом авторов упомянутые заключительные фазы часто объединяются в одну, и каррагениновый отек рассматривается как двухстадийный процесс, вторая стадия которого является результатом высвобождения простагландинов, лизосомальных протеаз и брадикинина (Vinegar, 1969; Crunkhon, 1971).

В патогенезе острого воспаления, вызванного формалином, имеет значение его раздражающее и прижигающее действие. Флогогенное действие формалина обусловлено взаимодействием его карбонильной группы с аминогруппами белков, в результате чего высвобождаются свободные аминокислоты, нарушающие изоионию и изотонию в месте введения (Клименко H.A., 2001). Следует отметить, что в зоне воспаления в избытке накапливаются эндогенные оксиданты и активные метаболиты кислорода, что способствует развитию окислительного стресса (Маянский Д.Н., 2007; Владимиров Ю.А., Проскурнина Е.В., 2009; Баранова O.A. и др., 2011).

Роль лимфатической системы в воспалении. Лимфатическая система участвует в различных патологических процессах: шоке различной этиологии, воспалении, аллергической, а так же в адаптационной перестройке организма. При этом уже в ранние сроки в лимфатической системе проявляются функциональные и морфологические признаки процессов повреждения, защиты и приспособления (Бородин Ю.И. и др., 1995, 1996, 1997; Любарский М.С. и др., 1995, 1997). Между венозной и лимфатической системами существует тесная функциональная связь (Скворцов A.C., 1973; Жуков Б.Н., Борисов В.К., 1976; Борисов В.К., 1980; Кафаров Т.Г., 1980; Куприянов В.В. и др., 1983). Венозная и лимфатическая системы являются двумя составными частями единой дренажной системы. Нарушение фильтрационно-резорбционного равновесия вследствие повышения давления и застоя на венозном конце капилляра компенсируется усилением лимфооттока (Любарский М.С., Жуков В.В., Мустафаев Н.Р., Смагин М.А., 2011).

Лимфатическая система различных областей тела имеет свои особенности. Так, компенсаторные возможности лимфатической системы нижних конечностей довольно значительные, и она долгое время обеспечивает необходимый дренаж жидкости, количество которой при венозной недостаточности резко возрастает. Эффективность дренажной функции лимфатической системы конечности зависит не только от лимфатических сосудов, но и от анатомо-

функционального состояния лимфатических узлов. Многочисленные данные свидетельствуют о том, что внутри лимфатических узлов протекают сложные и весьма интенсивные процессы обмена между кровью и лимфой (Куприянов В.В. и др., 1983; Бородин Ю.И., Григорьев В.Н., 1986). По мнению Ю.И. Бородина и В.Н. Григорьева (1986), именно регионарные лимфатические узлы, как инструмент перераспределения крови и лимфы между венозным и лимфатическим дренажными руслами, составляют существенный элемент общего аппарата дренирования органов и тканей.

В лимфатическом узле происходит лимфодетоксикация: биофизическая (барьерно-фильтрационная), биохимическая (ферментативная) и биологическая (иммунная) обработка лимфы (Бородин Ю.И., 1996). Лимфа, содержащая продукты обмена веществ, крупнодисперсные белки, частицы разрушившихся клеток, пылевые частицы, микроорганизмы, поступает в лимфатические узлы, проходит через их синусы с довольно густой сетью ретикулярных клеток и волокон, контактирует с элементами лимфоидной ткани, образующими паренхиму узлов. Стенки синусов в лимфатических узлах тонкие и легко проницаемые для клеточных элементов (лимфоцитов, макрофагов), крупнодисперсных белков и других частиц.

Другой функцией лимфатических узлов является регуляция регионарной гемолимфодинамики: депонирующая, транспортная функции, перераспределение жидкой фазы между лимфатическими путями и кровеносными микрососудами внутри лимфоузла (Бородин Ю.И., 1996). Общепризнанным является факт активного участия лимфатических узлов в качестве эффекторного регуляторного звена в цепи реакций иммунного ответа.

Изучая характер морфофункционального реагирования лимфатических узлов на различные воздействия, можно получить информацию о механизмах адаптации организма к этим влияниям, о наличии и степени адаптивного процесса (Бородин Ю.И., 1986, 1992, 1993; Джумабаев С.У., 1993). Наиболее вы-

раженно защитная функция лимфатической системы проявляется при воспалительном процессе (Спиженко Ю.П., 1990; Клипанов А.Г. и др., 1998).

В ранние сроки воспаления в лимфатических узлах возникает дисбаланс между объемом мозгового и коркового вещества, расширяются кровеносные сосуды и повышается их проницаемость. В лимфоидной паренхиме вокруг кровеносных сосудов и в синусах наблюдается возрастание количества нейтрофи-лов и числа тучных клеток. Метаболические сдвиги в дренируемых органах вызывают в регионарных лимфатических узлах гиперплазию лимфоидной ткани с одновременным возрастанием количества малодифференцированных лимфоид-ных клеток в лимфоидных узелках и паракортикальной зоне и относительным возрастанием числа средних лимфоцитов и иммунобластов. В мозговом веществе обнаруживается больше, чем в корковом, тучных клеток, эозинофилов, ба-зофилов, клеток плазматического ряда (Русина А.К., 1973, Маринкин И.О., 1995). Отмечается ранняя выраженная макрофагальная реакция. Увеличивается относительное и абсолютное количество корковых структур, возрастает величина лимфоидных узелков, наблюдается гипертрофия тяжей мозгового вещества. Часто наблюдаются признаки отека лимфоидной паренхимы.

К лимфатическим узлам задних конечностей крысы относятся паховые и подколенные узлы. Изучением структуры и клеточного состава подколенного лимфатического узла у интактных крыс и при различных патологических состояниях занимался целый ряд авторов (Ноздрачев А.Д., Поляков Е.М., 2001). Подколенный лимфатический узел лежит на латеральной стороне подколенной ямки около поверхности мышечной вены. Собирает лимфу от подошвенных подушечек, стопы и голени посредством лимфатических сосудов, идущих совместно с большой и малой подкожными венами лапы крысы. Выносящие подколенные стволы сопровождают каждую бедренную вену. Основной ствол продолжается центрально к подвздошным узлам, а меньшие притоки вместе с поверхностными надчревными сосудами идут к паховым узлам. Подколенные лимфатические узлы крыс относятся к промежуточному типу, обладая слабо

фрагментированным корковым веществом (Ноздрачев А.Д., Поляков Е.М., 2001).

1.2 Использование нестероидных противовоспалительных средств в фармакотерапии воспалительных процессов

Нестероидные противовоспалительные препараты - это группа различных по строению веществ (хотя большинство из них относится к органическим кислотам) с общими терапевтическими (противовоспалительный, а также, для большинства - обезболивающий, жаропонижающий) и побочными эффектами (Дроздов В.Н., 2005; Насонов Е.Л., 2005; Циммерман Я.С., Циммермен И.Я., 2008; Алексеева Л.И., 2009). Применение НПВС постоянно увеличивается. В развитых странах эти препараты получают 20-30% лиц пожилого возраста (Насонов Е.Л., 2006; Ibanes А., 2006; Fosbol Е., 2008; Lanza F. L., 2009).

В группу НПВС объединены более 50 веществ различного химического строения, которые выпускаются в виде нескольких тысяч разнообразных монокомпонентных и комбинированных лекарственных форм (таблетки, свечи, ам-пульные растворы, мази, гели и др.). По химическому строению НПВС являются гетерогенной группой, которые подразделяют на вещества кислотного и некислотного строения. Наиболее широко представлены НПВС кислотного строения, среди которых выделяют производные карбоновых (арилкарбоновых, арилалкановых) и эноловых (пиразолидиндионы и оксикамы) кислот (Шварц Г.Я., 2005; Насонов Е.Л., 2006). Существенно меньше количество некислотных НПВС, в группу которых включено около 10 препаратов различного химического строения.

Группу НПВС, прежде всего кислотного строения, объединяют не только отдельные элементы химической структуры, но и обусловленные ими сходства фармакологических свойств и механизмов действия. НПВС, оказывая противовоспалительное действие, способствуют развитию анальгезирующего и жаро-

понижающего эффектов. Кроме того, они способны тормозить миграцию нейтрофилов в очаг воспаления и агрегацию тромбоцитов, а также активно связываться с белками сыворотки крови, преимущественно с альбуминами (Насонов Е.Л., 2008).

Основные эффекты НПВС обусловлены блокадой синтеза ПГ. Непосредственной фармакологической мишенью НПВС является фермент циклооксиге-наза (ЦОГ), катализирующая образование ПГ из арахидоновой кислоты. Благодаря успехам молекулярной биологии, идентифицированы пять изоформ ЦОГ. Наиболее изучена роль в физиологических и патологических процессах ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Так, ЦОГ-1 участвует в физиологической регуляции состояния слизистой оболочки желудка, функции почек и агрегации тромбоцитов. В то же время ЦОГ-2 активируется при повреждении и воспалении тканей, в этих условиях может проявиться и «патологическая роль» ЦОГ-1 (Liu В., Luo W., Zhang Y., Li H., Zhu N., Huang D., Zhou Y., 2012).

ЦОГ-1 постоянно присутствует в большинстве тканей и относится к категории «конститутивных» («структурных») ферментов, регулирующих физиологические эффекты простагландинов. ЦОГ-2 в норме в большинстве тканей не обнаруживается, но ее уровень существенно увеличивается на фоне развития воспаления (Насонов Е.Л., 2000). В настоящее время показано существование третьей изоформы циклооксигеназы - ЦОГ-3 - деривата ЦОГ-1. ЦОГ-3 обнаружена в клетках коры головного мозга и при ее ингибировании происходит уменьшение содержания ПГЕ2, что лежит в основе центрального механизма жаропонижающего и анальгетического действия (Насонов Е.Л., 2005; Галушко Е.А., Эрдес Ш.Ф., 2006; Choi S.H., Aid S., Caracciolo L., Sakura Minami S., Niikura Т., Matsuoka Y., 2012).

Установлено, что противовоспалительный, анальгетический и жаропонижающий эффекты НПВС прежде всего связаны с их способностью ингибиро-вать ЦОГ-2, а подавление синтеза ЦОГ-1, ответственной за продукцию простагландинов, участвующих в физиологических функциях организма, определяет

возможные побочные эффекты этих препаратов. В терапевтических дозировках неселективные НПВС подавляют активность обеих изоформ ЦОГ, участвующих в распаде фосфолипидов клеточных мембран при повреждении клеток (Насонов E.JL, 2008). Это существенно ограничивает их клиническое применение в связи с большой частотой развития побочных эффектов. Эти положения легли в основу разработки нового класса НПВС - ЦОГ-2 - селективных препаратов (Kirkby N.S., Lundberg М.Н., Harrington L.S., Leadbeater P.D., 2012).

Анальгетический эффект НПВС проявляется при меньших концентрациях, чем те, которые необходимы для осуществления противовоспалительного действия. Исследования последних лет показали, что анальгетическое действие НПВС обусловлено несколькими механизмами, одним из которых является ин-гибирование синтеза простагландинов, вызывающих гиперальгезию путем повышения чувствительности ноцицепторов к химическим и механическим стимулам. При этом порог чувствительности к болевым стимулам повышается (Fosbol E.L., Olsen A.M., Olesen J.B., Andersson С., 2012). Кроме того, купирование боли может осуществляться как путем ограничения поступления ноци-цептивной импульсации из зоны воспаления в ЦНС, так и путем подавления синтеза медиаторов воспаления, а также активации антиноцицептивной системы.

Для купирования воспалительного процесса необходимо подавлять активность ЦОГ-2. Противовоспалительный эффект НПВС опосредуется двумя независимыми механизмами: низкие концентрации НПВС, взаимодействуя с комплексом арахидонат-ЦОГ, предотвращают образование стабильных простагландинов, а высокие (противовоспалительные) концентрации блокируют ассоциацию арахидоната с G-белком, который играет важную роль в регуляции процесса активации лейкоцитов, тем самым подавляется клеточная активация (Wyatt J.E., Pettit W.L., Harirforoosh S., 2012). Естественно, механизм действия НПВС не исчерпывается действием на метаболизм ПГ. Он значительно сложнее и включает в себя влияние и на иные элементы воспалительного процесса.

В частности, имеются аргументированные указания, касающиеся влияния Н11ВС на метаболизм и эффекты других медиаторов воспаления - кининов, биогенных аминов и адренергические структуры, высвобождение и активность лизосомальных ферментов, иммунные механизмы, свободнорадикальные процессы и др. (Исаков В.А., 2005; Ахмедов В.А., 2007). Причем, по данным ряда авторов, антиоксидантные свойства НПВС реализуются посредством нескольких биохимических механизмов. Так, в частности, препараты НПВС способны увеличивать активность таких антиокислительных ферментов, как супероксид-дисмутаза, глутатион-пероксидаза, глутатион-Б-трансфераза; оказывают влияние на транспортные свойства белков-переносчиков сыворотки крови - вытесняют эндогенные стероиды с мест их связывания на молекулах белков сыворотки и тем самым существенно повышают в крови уровень свободных стероидов и тироксина, являющихся мощными антиоксидантами; взаимодействуют с белковыми мембранными молекулами, предотвращая этим их перекисную деградацию, а также диффузию кислорода, катализаторов и активаторов перекис-ного окисления липидов в гидрофобные участки мембран, содержащие субстраты липопереокисления, т. е. стабилизируют структуру биомембран (Литвинова Н.В., Курапова Т.Н., 2004).

Жаропонижающий эффект НПВС обусловлен снижением чувствительности центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов и проявляется только при лихорадке, на нормальную температуру тела они не влияют. Кроме того, препараты НПВС снижают концентрацию медиаторов воспаления, что также способствует снижению активации центра терморегуляции (Вознесенский А. Г., 1999).

Иммуносупрессивный эффект НПВС выражен достаточно слабо, проявляется при длительном применении и имеет вторичный характер за счет снижения проницаемости капилляров (Межевитинова Е.А., 2004).

При воспалении происходит агрегация форменных элементов крови, что вызывает нарушение кровообращения в очаге воспаления, приводящее к гипо-

ксии ткани и уменьшению дезинтоксикационной функции крови. НПВС обладают также антиагрегационным эффектом: при ингибировании ЦОГ-1 в тромбоцитах подавляется синтез высокоактивного эндогенного проагреганта -тромбоксана. Наиболее эффективной и длительной антиагрегационной активностью обладает кислота ацетилсалициловая, которая необратимо подавляет способность тромбоцита к агрегации в течение всего периода его жизни (7 дней). Антиагрегационный эффект других НПВС слабее и является обратимым. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не влияют на агрегацию тромбоцитов (Меже-витинова Е.А., 2004).

Углубление знаний и накопление клинических данных о механизмах действия НПВС позволили сформировать рабочую классификацию (Насонова В.А., 2000) и разделить все существующие НПВС на четыре группы:

1. Селективные ингибиторы ЦОГ-1 (низкие дозы кислоты ацетилсалициловой).

2. Неселективные ингибиторы ЦОГ (большинство «стандартных» НПВС).

3. Преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам, ниме-сулид).

4. Специфические (высокоселективные) ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб, рофекоксиб).

С появлением селективных ингибиторов ЦОГ-2 стали отдавать преимущество данной фармакологической группе (табл.1). Это было связано с меньшими побочными эффектами на слизистую ЖКТ, печень почки. Последующие клинические работы показали, что в ряде случаев противовоспалительный эффект селективной группы оказался менее значительным, чем препаратов с преимущественным действием на ингибирование ЦОГ-1. Данный феномен еще не нашел своего полного объяснения, но одной из причин считают, что через ЦОГ-1 осуществляется антиагрегантное действие и действие на стабилизацию ряда внутриклеточных процессов. Кроме того, неселективные НПВС с определенными фармакологическими и фармакокинетическими свойствами (короткий

период полураспада, быстрое всасывание и элиминация, отсутствие рециркуляции) и сбалансированной активностью в отношении ингибирования ЦОГ-1 и ЦОГ-2 могут превосходить селективные ингибиторы ЦОГ-2 по эффективности и быть сравнимыми по безопасности (Насонов E.JL, 2001; Bartzatt R., 2012).

Таблица 1

Соотношение ингибирующей активности Н11ВС в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2

(по Vane, 1998)

Препарат Соотношение ингибирования ЦОГ-2/ЦОГ-1

Ацетилсалициловая кислота 166

Диклофенак Na 0,7

Ибупрофен 15

Флурбипрофен 1,3

Индометацин 60

Напроксен 0,6

Ацетоминофен 7,4

Пироксикам 150

Мелоксикам 0,8

Различные НПВС проявляют свою эффективность неоднозначно при заболеваниях разной этиологии. Так, более 70% больных псориатическим артритом, получавших инфликсимаб в исследовании IMPACT, назначали НПВС (Antoni С.Е., Kavanugh A., Kirkhan В. et al., 2005). В 30-недельном рандомизированном исследовании клинической и рентгенологической эффективности инфликсима-ба в комбинации с метотрексатом при анкилозирующем спондилоартрите 89% больных получали НПВС (Marzo-Ortega Н., 2005). При ревматоидном артрите НПВС относятся к средствам симптоматической терапии, позволяющим уменьшить боль и воспаление в суставах. В исследовании (Wienecke Т. et al., 2004) показано, что у пациентов с ревматоидным артритом НПВС более эффективны, чем парацетамол. НПВС не влияют на прогрессирование повреждений суставов (Gurwitz J.H. et al., 1992; Poddubnyy D., Heijde D.V., 2012).

К препаратам с доказанной эффективностью при обострении анкилозиру-ющего спондилита относятся индометацин, диклофенак (Бочкова А.Г., 2005). По данным контролируемых двойных слепых исследований, диклофенак натрия сравним с индометацином по эффективности (или превосходит его), а по переносимости оценивается выше.

В мета-анализе рандомизированных плацебо контролируемых исследований (23 исследования, включавшие 10 845 больных, средний возраст 62,5 года, из которых 7807 получали адекватные дозы НПВС и 3038 - плацебо) показано, что при остеоартрозе коленных суставов пероральный прием НПВС может кратковременно уменьшить боль несколько лучше, чем плацебо. При этом не выявлено преимуществ длительного применения НПВС из-за серьезных неблагоприятных эффектов (Bjordal J.M. et al., 2004).

Данных о долговременной эффективности применения пероральных НПВС все еще недостаточно, в связи с чем можно рекомендовать ограничение продолжительности их применения.

При выборе НПВС для комплексного лечения остеоартроза, кроме аналь-гетических свойств, необходимо учитывать их влияние на хрящ (Mikherjee Р., Rachita С., Aisen P.S. et al., 2001; Чичасова Н.В., 2006). Установлено, что неселективные НПВС снижают синтез гликозаминогликанов, необходимых для регенерации хряща.

Следует отметить, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 (нимесулид, ме-локсикам, целекоксиб) не влияют на синтез гликозаминогликанов, но способны положительно влиять на ремоделирование костной ткани, так как активация остеокластов происходит при активном участии ЦОГ-2 (Hajjal H.E.L., Marcelis A., Devogeleer J.P. et al., 2003; Чичасова Н.В., 2006).

В клинических исследованиях у пациентов с гонартрозом проведено сравнение эффективности ацеклофенака с действием диклофенака, напроксена, пи-роксикама (Pesez Busquier M., Calero M. et al., 1997). Отмечено сопоставимое

снижение выраженности боли в покое и движении, уменьшение синовита, улучшение подвижности суставов.

Клиническое использование и побочные эффекты НПВС Основными показаниями к назначению НПВС являются: купирование боли различного происхождения (костномышечные, головная боль, дисменорея и др.); воспалительные заболевания опорно-двигательного аппарата и мягких тканей; ревматические заболевания; лихорадочные состояния (Осипова H.A., Абузарова Г.Р., 2005; Wanders A. et al., 2005; Gullick N.J., Scott D.L., 2012; Schenk J.M., Calip G.S., Tangen C.M., Goodman P., 2012).

Важнейшей областью применения НПВС является ревматология. При ревматических заболеваниях противовоспалительные и анальгетические свойства НПВС обеспечивают уменьшение выраженности боли в покое и при движении, утренней скованности и припухлости суставов, а также улучшение их функции. Применение НПВС позволяет облегчить состояние пациентов и улучшить качество их жизни. Поэтому, несмотря на несомненные достижения ревматологии, эта группа лекарственных средств остается важнейшим и незаменимым компонентом в комплексной терапии ревматических заболеваний (Straub R.H. et al., 2005; Насонов Е.Л., 2006).

Наиболее характерный и частый побочный эффект НПВС - повреждающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (ульцерогенное действие или гастротоксичность) - возникновение НПВС-индуцированной га-стропатии, характеризующейся развитием повреждения слизистой оболочки (эрозии, язвы и их осложнения) (Васильев Ю.В., 2003; Дроздов В.Н., 2005; Ла-гута, П.С., 2007, 2009; Каминный А.И., 2009; Frech E.J., 2009; O'Neil С.К., Hanion J.T., Marcum Z.A., 2012). Гастродуоденальные язвы диагностируются у 20-25% пациентов, вынужденных длительно принимать НПВС, при этом в желудке в 2 раза чаще, чем в двенадцатиперстной кишке; эрозии развиваются у

40-50% (Лапина Т.Л., 2002; Fosbol Е., 2008; Bacchi S., Palumbo Р., Sponta А., Coppolino M.F., 2012).

При этом установлена зависимость гастротоксичного эффекта НПВС от дозы и длительности приёма (Пиманов С.И., 2009; Sikiric Р., Seiwerth S., Rucman R., Turkovic В., Rokotov D.S., 2012). Наиболее высокими ульцероген-ными свойствами обладают АСК, индометацин, кетопрофен, менее выраженными - диклофенак и ибупрофен (Sikiric Р., Seiwerth S., Rucman R., Turkovic В., Rokotov D.S., 2012). В патогенезе НПВС-гастропатии имеют место несколько механизмов:

1. Ингибирование синтеза простагландинов (ПГЕ2 и ПГ12) и их метаболитов - простациклина и тромбоксана А2 в слизистой оболочке желудка, которые выполняют «цитопротективную» функцию.

НПВС, ингибируя ЦОГ-2, обеспечивают один из главных механизмов противовоспалительной активности, а блокируя ЦОГ-1, способствуют развитию системных побочных эффектов (Каратеев А.Е., 2009, 2012). Причем НПВС подавляют продукцию простагландинов не только в очагах воспаления, но и на системном уровне, поэтому развитие гастропатий является запрограммированным фармакологическим эффектом этих препаратов (Каратеев А.Е., 2009).

В связи с этим необходимо отметить, что эрозивно-язвенные поражения желудка встречаются и при парентеральном применении НПВС, и при их применении в свечах, что подтверждает угнетение выработки простагландинов и в этих случаях (Sakata Y., Iwamoto Y., Inata J., 2012).

2. Локальное раздражение слизистой оболочки желудка и последующее образование язвы. Обнаружен местный повреждающий эффект НПВС на клеточном уровне, который не обусловлен простагландиновым механизмом. В первую очередь он проявляется непосредственным повреждением клеток покровного эпителия. Особенно это характерно для НПВС, являющихся производными слабых органических кислот (кислота ацетилсалициловая, индометацин), которые в кислой среде желудочного сока находятся в неионизированном

состоянии и свободно проходят через фосфолипидные мембраны клеток слизистой оболочки внутрь, где рН значительно выше. Внутри клетки молекулы НПВС ионизируются, накапливаются в относительно высоких концентрациях и вызывают обратную диффузию ионов водорода, нарушение качества желудочной слизи и снижение концентрации бикарбонатов (Маев И.В., 2006, 2011). Кроме того, вследствие системного воздействия НПВС, слизистая оболочка желудка становится более доступна для местного токсического повреждения НПВС, соляной кислотой при гиперсекреции, жёлчными кислотами и кислотными печёночными метаболитами НПВС, панкреатическими ферментами на фоне дуоденогастрального рефлюкса (Маев И.В., 2006, 2011). Возможным механизмом развития лекарственно-индуцированных гастродуоденопатий является активация процессов перекисного окисления липидов (Петренко Ю.М., 1998). Образующиеся в результате токсического действия НПВС продукты свободнорадикального окисления принимают участие в поражении слизистой оболочки желудка, а также в разрушении мукополисахаридов. В ряде работ (Зорькин В.И., 2003; Ямашкина Е.И., 2002) продемонстрировано положительное влияние препаратов с антиоксидантным типом действия на процессы регенерации и эпителизации острых язв и эрозий.

Опосредованно местные токсические эффекты НПВС также могут быть связаны с их способностью влиять на внутриклеточную концентрацию кальция, снижать образование глутатиона, разобщать окислительное фосфорилирование в митохондриях, активировать нейтрофилы и стимулировать апоптоз клеток (Якимова С.С., 2010, 2011).

3. ЦОГ-независимые механизмы повреждения слизистой оболочки ЖКТ. К этой группе относится нарушение кровотока в слизистой оболочке на фоне предшествующего повреждения эндотелия сосудов (Маев И.В., 2011). Известна важная роль оксида азота (N0) в защите слизистой оболочки ЖКТ. Он продуцируется в эндотелии, обеспечивает нормальное кровообращение, ингибирует активацию нейтрофилов. Кроме того, НПВС способны переключать метабо-

лизм арахидоновой кислоты с простагландинового на липоксигеназный путь (Реутов, В.П., 2002). Это приводит к синтезу лейкотриенов (JITB4), которые, стимулируя адгезию нейтрофилов к эндотелию сосудов, токсически действуют на ЖКТ, индуцируют развитие локального воспаления (Маев И.В., 2011).

Симптоматические побочные эффекты со стороны ЖКТ развиваются примерно у половины пациентов и нередко являются основанием для прерывания лечения. Следует особо подчеркнуть отсутствие четкой связи между субъективными (симптоматическими) побочными эффектами, эндоскопически выявляемыми язвами и тяжелыми осложнениями. Более того, у больных без симптоматических побочных эффектов язвенное поражение желудка при эндоскопии обнаруживается с такой же частотой, что и у пациентов с этими эффектами (Минушкин О.Н., Масловский Л.В., Леонов В.М., 2006; Насонов Е.Л., 2008).

Вторым основным побочным эффектом НПВС является их влияние на функцию почек и уровень системного АД. Ингибируя системный и локальный ответ (внутрипочечный синтез ПГ, обладающих вазодилатирующей активностью в отношении сосудов почек (ПГЕ2 и простациклин) и оказывающих прямое натрийуретическое действие (ПГЕ2), НПВС могут вызывать повышение артериального давления не только у лиц с его нормальным уровнем, но и у пациентов с артериальной гипертензией (Насонов Е.Л., 2009), резистентность артериальной гипертензии к проводимой терапии.

Следует подчеркнуть, что образование того или иного ПГ в разных отделах почки зависит от экспрессии в этих отделах ЦОГ-1 или ЦОГ-2, что объясняет значительную региональную гетерогенность простаноидов в почках (Чельцов В.В., 2011), а возможно, и разный механизм, при котором оба изо-фермента оказывают влияние на функцию почек и сердечно-сосудистую систему (Qi Z., Cai Н., Morrow J.D. et al., 2006). В почках экспрессия ЦОГ-1 выявлена в мезангиальных клетках, эндотелии сосудов, гладкомышечных клетках, париетальных клетках капсулы Шумлянского-Боумена, кортикальном и мозговом слоях собирательных трубочек (Чельцов В.В., 2011). Экспрессия мРНК ЦОГ-2

и иммунореактивного протеина обнаружена в клетках macula densa и в отдельных клетках восходящего отдела расширенной части петли Генля кортикального слоя, а также в подоцитах и гладкомышечных стенках артериол (Qi Z., Cai Н., Morrow J.D. et al., 2006; Schliebe N., Strotmann R., Busse K. et al., 2008).

В почках в основном происходит образование ПГЕ2, который играет существенную роль в поддержании их нормальной функции: почечного кровотока, клубочковой фильтрации, высвобождении ренина, экскреции натрия и калия. В нормальных условиях физиологическая роль ПГ в поддержании почечного кровотока и клубочковой фильтрации незначительна. Поскольку для ПГ не существует клеточных депо, их образование в почках происходит по принципу «потребности» в результате высвобождения арахидоновой кислоты под воздействием различных стимулов - активация вазоконстрикторов (ангиотен-зин II, норадреналин, эндотелии, вазопрессин), цитокинов, при гипоксии и ишемии (Чельцов В.В., 2011).

Влияние НПВС на почечную гемодинамику в значительной степени зависит от уровня натрия. В экспериментах на животных и исследованиях на здоровых добровольцах и пожилых пациентах показано, что в условиях сниженного потребления натрия (в отличие от нормального) ингибиторы ЦОГ-2 повышают АД, снижают почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации (Winkelmayer W.C., Waikar S.S., Mogun H. et al., 2008; Abdel-Kader Kh., Palevsky P., 2009).

Нарушение функции почек при лечении НПВС может не зависеть от пути введения этих средств, и поражение почек возможно также при наружном их применении (Насонов E.JL, 2001). В целом острая почечная недостаточность (ОПН), индуцируемая НПВС, по некоторым данным, составляет до 7 % всех случаев ОПН и до 37 % ОПН, вызванной лекарственными средствами (Huertas С., Castellsague J., Varas-Lorenzo С. et al., 2007; Чельцов B.B., 2011).

В большинстве случаев прогноз при лекарственной нефропатии после отмены препарата благоприятный (Kim M.J., Heim М., Mayer М., 2010). Как кок-

сибы, так и традиционные НПВС могут вызывать отеки, причем этот побочный эффект прямо зависит от дозы. В 30-50 % случаев развития отеков происходит увеличение массы тела, что у 58-82 % пациентов требует отмены препарата (Gertz B.J., Krupa J.A., Sperling R.S. et al., 2002). В таких случаях может развиваться гипонатриемия, обусловленная гиперволемией. При сравнении эффекта селективных и неселективных НПВС в плане развития отеков каких-либо различий в частоте их возникновения не выявлено, т. е. оба класса лекарственных средств в равной степени вызывают появление отеков. Новый препарат из группы коксибов - эторикоксиб, так же как рофекоксиб и целесоксиб, вызывал развитие отеков нижних конечностей (Chang I., Harris R.C., 2005; Sheridan R., Montgomery A.A., Fahey Т., 2005; Lories R.J., 2012; Nadda N., Setia S., Vaish V., Sanyal S.N.,2012).

Третьим, значимым побочным эффектом НПВС является гепатотоксиче-ское действие, которое развивается по иммуноаллергическому, токсическому или смешанному механизму. Для иммуноаллергических гепатитов характерны развитие в начале приёма (производных пиразолона) и отсутствие связи между дозой и тяжестью клинической симптоматики. Токсический гепатит развивается на фоне длительного приема (несколько месяцев) и, как правило, проявляется желтухой. Более часто эти осложнения развиваются при использовании фе-нилбутазона, сулиндака и диклофенака натрия; крайне редко - при лечении толметином, меклофенамовой и мефенамовой кислотами.

Для предупреждения развития НПВС-гастропатии применяют синтетический аналог простагландина El (мизопростол), который мог бы быть использован и для предупреждения поражения почек. Однако в обычных дозах прием внутрь подобного аналога не создает эффективной концентрации в почках, которая могла бы восполнить локальное подавление синтеза вазодилатирующих простагландинов. Одним из возможных путей снижения частоты побочных эффектов явилось применение в клинической практике нового класса лекарственных средств из группы НПВС, которые помимо наличия НПВС являются дона-

торами оксида азота (NO-аспирин; NO-диклофенак; NO-напроксен) (Чельцов В.В., 2011). Как показали исследования, N0 препятствует вазоконстрикторному эффекту тромбоксана и способствует вазодилатации, что сохраняет почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации. Более того, NO предупреждает снижение концентрации простациклина при назначении НПВС как селективных, так и традиционных (Чельцов В.В., 2011). Результаты клинического исследования с препаратом напроскинод (NO-напроксен) у больных остеоартри-том коленного сустава показали, что эффективность препарата в дозе 1500 мг/сут была не ниже, чем напроксена в дозе 1000 мг/сут, при этом авторы отмечают хорошую переносимость напроксинода в течение года (Schnitzer Th.J., Singh G., Fort J.G., Goldstein J.L. et al., 2006; Hochberg M.C., Marrero Ch.E. et al., 2011).

Недавно опубликованы данные SUCCESS I - многоцентрового сравнительного 12-недельного исследования эффективности и безопасности в отношении ЖКТ целекоксиба, напроксена и диклофенака, включавшего 13 274 больных с остеоартритом (Andersohn F., Suissa S., Garbe E., 2006). В исследовании показано, что целекоксиб у больных с остеоартритом столь же эффективен, как напроксен и диклофенак, но со значительно меньшим риском серьезных га-строинтестинальных осложнений.

В настоящее время проводится исследование PRECISION (проспективная рандомизированная оценка интегральной безопасности целекоксиба в сравнении с ибупрофеном или напроксеном), которое предполагает включение примерно 20 000 больных с сочетанием артрита и сердечно-сосудистого заболевания (в частности, инфаркта миокарда, инсульта), заболевания периферических сосудов или сахарного диабета. Пациенты для вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний будут получать аспирин, а для предупреждения гастроинтестинальных побочных эффектов - ингибитор протонной помпы (омепразол) (Tannenbaum H., 2005; Бабак О.Я., 2007).

В основе повышения кардиоваскулярного риска при применении ингибиторов ЦОГ-2 может лежать отсутствие антиагрегантного эффекта, свойственного традиционным HIJLBC (Wright J.M., 2002). Данные клинических исследований по применению НПВС свидетельствуют, что кардиоваскулярный риск увеличивается у пациентов с наличием в анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний. Потенциально опасными могут считаться только сверхвысокие дозы селективных ингибиторов ЦОГ-2 при длительном непрерывном приеме в группах риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

В исследовании ADAPT (Alzheimer's Disease Antiinflammatory Prevention Trial) с участием 2400 пациентов предполагалось изучить влияние длительного (до трех лет) применения напроксена и целекоксиба на риск развития болезни Альцгеймера у людей в возрасте 70 лет и старше с повышенным риском заболевания вследствие наличия его случаев в семье. Однако исследование было досрочно прекращено из-за увеличения сердечно-сосудистого и цереброваску-лярного риска у принимавших напроксен в сравнении с группой плацебо. Значимого увеличения риска в группе целекоксиба не отмечено. В заявлении Национального института здоровья (США) подчеркивается, что ранее длительных испытаний НПВС не проводилось (Карпов Ю.А., 2009).

В исследовании АРС (предупреждение аденомы целекоксибом), включавшем примерно 2000 больных, изучалась эффективность двух доз целекоксиба (400 или 200 мг дважды в сутки) и плацебо в отношении возникновения новых аденоматозных полипов в толстой и прямой кишке. Средняя продолжительность лечения составила 33 месяца. У пациентов, получавших более высокую дозу целекоксиба, риск сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистая смерть, острый инфаркт миокарда и инсульт) оказался в 3,4 раза выше, чем у принимавших плацебо, а у больных, получавших меньшую дозу, - в 2,5 раза (Грацианский Н.А., 2004). В связи с этим исследование было прекращено. Следует отметить, что дозы целекоксиба в данном исследовании (800 и 400 мг/сут) существенно превышали рекомендуемые при заболеваниях суставов (100-200

мг/сут при остеоартрите и 200-400 мг/сут при ревматоидном артрите) (Бабак О .Я., 2007).

В исследовании APPROVe (the Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx), включавшем 2586 больных, у которых в анамнезе были аденомы толстой или прямой кишки, изучалась эффективность рофекоксиба в отношении предупреждения рецидивирования колоректальных полипов (Juni Р., Nartey L., Reichenbach S. et al., 2004). Исследование также было досрочно прекращено из-за повышенного риска тромбообразования в группе больных, рандомизированных на

прием рофекоксиба (Бабак О.Я., 2007).

* * *

Таким образом, несмотря на большой арсенал НПВС, их применение в клинической практике не всегда бывает эффективным и безопасным. Поэтому разработка новых способов повышения эффективности и безопасности использования НПВС, в том числе путем их комбинированного применения с другими лекарственными веществами, является актуальной задачей.

1.3 Основные фармакологические эффекты и механизмы действия некоторых антигипоксантов

В настоящее время антигипоксантами принято называть вещества метаболического типа действия, которые способны корригировать нарушения энергетического обмена и их последствия и повышать тем самым устойчивость клеток, органов и организма в целом к недостатку кислорода и другим воздействиям, нарушающим энер го продукцию. Антигипоксанты все чаще назначают в составе комбинированной фармакотерапии при различных заболеваниях, сопровождаемых состояниями гипоксии и ишемии. (Бизенкова М.Н., 2008; Колчин-ская А.З., Абазова З.Х., Кумыков В.К., 2002; Лукьянова Л.Д., 2004; Шабанов П.Д., Зарубина И.В., Новиков В.Е., 2010).

По механизму действия в системе внутриклеточного метаболизма антиги-иосанты можно подразделять на вещества прямого и непрямого энергезирую-щего действия.

Антигипоксанты прямого энергизирующего действия. В эту группу относятся корректоры нарушений энергетического обмена (корректоры дисфункции дыхательной цепи митохондрий). Они оказывают прямое влияние на работу митохондриальных ферментных комплексов. Среди них выделяют три основных типа:

1. Корректоры нарушенной электронтранспортной функции 1-го митохон-дриального ферментного комплекса (МФК I).

2. Активаторы функции 2-го митохондриального ферментного комплекса (МФК II).

3. Корректоры цитохромного участка дыхательной цепи (Шабанов П.Д., Зарубина И.В., Новиков В.Е., 2010).

К корректорам нарушенной электронтранспортной функции 1-го митохондриального ферментного комплекса относятся производные хинонов, например, гипоксен, лекарственные препараты производные рибофлавина и никоти-намида. Средствами растительного происхождения, содержащими хинонную структуру в молекуле, являются флавоноиды. Среди биофлаваноидов в медицинской практике нашли применение рутин, кверцетин, гесперидин (Крикова A.B., Новиков В.Е., Новиков A.C., 2011).

Активаторы функции 2-го митохондриального ферментного комплекса (МФК II) поддерживают активность сукцинатоксидазного (ФАД-зависимого) звена. Это звено при гипоксии угнетается при наличии в митохондриях субстрата окисления в данном звене - сукцината (янтарной кислоты). Недостаточное количество сукцината, а также недостаточная активность сукцинатдегидро-геназы могут стать факторами, лимитирующими данный механизм. Создание условий, обеспечивающих активность сукцинатоксидазного пути окисления на начальной стадии нарушений энергетического обмена при гипоксии, позволяет

сохранить энергосинтезирующую функцию клеток. Для активации этого компенсаторного механизма возможно применение солей янтарной кислоты (натрия или аммония сукцината), различных органических сукцинатсодержа-щих соединений (мексидол, проксипин, реамберин). Этот эффект возможен при активации эндогенного образования сукцината, путем введения предшественников сукцината, которые метаболизируются до янтарной кислоты и через повышение активности сукцинатдегидрогеназы. Такое действие возможно при введении натрия оксибата, пирацетама, эмоксипина (Зарубина И.В., 2011).

Корректоры цитохромного участка дыхательной цепи. К этой группе относятся препараты, представляющие собой естественные для организма компоненты дыхательной цепи митохондрий, участвующие в переносе электронов (цитохром С и убихинон), а также комбинированные препараты: энергостим и цитофлавин (Зарубина И.В., 2011).

Антигипоксанты непрямого энергизирующего действия. Антигипоксанты этой группы относятся к корректорам нарушений метаболических путей. Подобные препараты не оказывают прямого влияния на работу митохондриаль-ных ферментных комплексов, но влияют на различные метаболические процессы внутри клетки, которые связаны с энергетическим обменом. Тем не менее подобное воздействие в гипоксических условиях (активация или подавление энергетических процессов) может оказывать положительное влияние на энергетику клетки, что и обусловливает антигипоксический эффект данной группы соединений.

Антигипоксанты непрямого энергизирующего действия условно подразделяют на:

1. Корректоры нарушений транспорта и окисления жирных кислот: триме-тазидин, милдронат, ранолазин, Ь-карнитин.

2. Корректоры нарушенной эффективности гликолиза: амтизол, гутимин, метапрот.

3. Корректоры нарушений обмена пирувата: тиамины, кокарбоксилаза, биотин, димесфосфон.

4. Корректоры дефектов цикла трикарбоновых кислот: актовегин, солкосе-рил, липоевая кислота (Левченкова О.С., Новиков В.Е.,. Пожилова Е.В, 2012).

Рассмотрим более подробные механизмы действия некоторых из них.

Одним из основных синтетических антигипоксантом, нормализующих работу МФК I, является гипоксен. Гипоксен не является естественным компонентом дыхательной цепи, в литературе препараты подобного типа действия называют «искусственные редокс-системы» (Новиков В.Е., Левченкова О.С., 2007, Оковитый С.В., Смирнов A.B., 2004). Гипоксен играет роль переносчика электронов, способен прокладывать биохимические реакции в обход поврежденного 1-го и 2-го комплексов дыхательной цепи митохондрий, ингибированных вследствие гипоксии. В результате он способен восстанавливать процесс образования макроэргов (АТФ и креатинфосфата), нарушенный патологическими факторами. Кроме того, гипоксен активирует системы транспорта кислорода от эритроцита в ткани. Антигипоксический эффект гипоксена сопровождается значительным снижением процессов перекисного окисления липидов в ткани. Антиоксидантные свойства препарата обусловлены его полигидрофениленовой структурой, гидроксильные группы которой легко отдают свой атом водорода и способны связать большое количество свободных радикалов. Клиническая эффективность гипоксена продемонстрирована во многих исследованиях (Оковитый С.В., Смирнов A.B., 2004; Александрова А.Е., 2005; Смирнов B.C., 2007). В связи с этим он применяется в комплексном лечении ишемической болезни сердца, ишемических и травматических повреждений ЦНС, острых и хронических заболеваний легких, при обширных оперативных вмешательствах, ожоговой болезни, интоксикациях и других патологических состояниях. Так, показана эффективность гипоксена на модели токсического гепатита, когда его применение приводило к выраженному повышению функциональной способности митохондрий печени (Климкина Е. И., Новиков В. Е., Лосенкова С. О., Понома-

рева А. О., 2006). Выявлены его гастропротекторные свойства (Новиков В.Е., Новиков A.C., Крюкова Н.О., 2010). Возможно местное применение гипоксена, например, при генерализованном пародонтите (Лукьянова Л.Д., Слонова В.М., Галабуева А.И., 2011).

В медицинской практике применяется производное бензимидазола - этил-тиобензимидазола гидробромид (метапрот, бемитил). Возможный механизм действия метапрота реализуется через активацию синтеза РНК, а затем белков. Описаны так же возможности препарата повышать активность ферментов, обеспечивающих утилизацию лактата и ресинтез глюкозы (из пирувата, лакта-та, глицерина и аминокислот). Такой механизм антигипоксической активности метапрота, по данным ряда авторов (Новиков В.Е., Пономарева Н.С., Шабанов П.Д., 2008), связан с усилением синтеза митохондриальных ферментов и структурных белков митохондрий, что обеспечивает высокий уровень синтеза АТФ даже при дефиците кислорода. Метапрот поддерживает работу НАД- и ФАД-зависимого участка дыхательной цепи, уменьшает разобщение окисления с фосфорилированием. Кроме того, метапрот усиливает синтез антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутазы, каталазы) и обладает выраженной непрямой антиоксидантной активностью (Новиков В.Е., Пономарева Н.С., Шабанов П.Д., 2008). В клинической практике метапрот используется для повышения и восстановления работоспособности при воздействии на организм экстремальных условий (тяжелые физические нагрузки, гипоксия, перегревание), в качестве нейропротектора в составе комплексной терапии при черепно-мозговой травме, менингите, энцефалите, нарушениях мозгового кровообращения, когнитивных расстройствах. Проведены исследования, в ходе которых сделан вывод о целесообразности включения метапрота в комплекс лечебных мероприятий беременным при хронической гипоксии плода, обусловленной гестозом (Шабанов П.Д.,2010).

Амтизол демонстрирует высокую эффективность при развитии большинства форм кислородной недостаточности, преимущественно за счёт оптимиза-

ции энергетического обмена в клетке. Амтизол уменьшает потребность организма в кислороде за счет ослабления дыхательного контроля в тканях, торможения нефосфорилирующих видов окисления, повышения степени сопряжения окисления с фосфорилированием в митохондриальной окислительной цепи. При изучении действия амтизола на субклеточном уровне установлено, что данный препарат существенно повышает энергетический потенциал в цитозоле и ядрах клеток и усиливает транспорт АТФ из энергопродуцирующего ком-партмента митохондрий в энергопотребляющие компартменты. Это позволяет обеспечить экономию значительной доли кислорода с перераспределением его в пользу жизненно важных органов (Зарубина И.В., Шабанов П.Д., 2004). У амтизола обнаружен положительный инотропный эффект. Показано, что амтизол обладает выраженным мембраностабилизирующим действием, оказывая тормозящее влияние на активацию процессов ПОЛ при развитии гипоксии (Шабанов П.Д., Зарубина И.В., Новиков В.Е., Цыган В.Н., 2010).

Растительные флавоноиды, содержащие хинонную структуру в молекуле, вызывают интерес как перспективные лекарственные средства, эффективно регулирующие процессы окисления и пероксидации (Ильюшенко C.B., 2004). Эта группа соединений относится к антигипоксантам прямого энергизирующего типа действия. Являясь антиоксидантами, флавоноиды способны влиять на ключевые звенья развития патогенетических процессов, связанных с нарушением перекисного окисления липидов мембран, эти вещества характеризуются определённым сродством к липидам, что связано с наличием гидроксигрупп в агликонах и углеводных фрагментах гликозидов. Стабилизация мембран обеспечивается способностью флавоноидов регулировать процессы свободно-радикального перекисного окисления фосфолипидов, входящих в структуру мембран. Легко окисляясь, флавоноиды способствуют восстановлению других веществ, либо предохраняют их от окисления (Кравченко Л.В., 2005). Одним из таких флавоноидов является гесперидин.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Илюхин, Сергей Алексеевич

140 ВЫВОДЫ

1) Гипоксен и метапрот в дозах 50 мг/кг при однократном профилактическом и курсовом лечебном применении на моделях острого экссудативного воспаления конечности крыс угнетают формирование воспалительного отека, а в комбинации с ацетилсалициловой кислотой и диклофенаком потенцируют их противовоспалительный эффект, что проявляется уменьшением величины отека конечности и быстрым восстановлением объема конечности. Амтизол и гесперидин не влияют на величину отека при экспериментальном воспалении.

2) Антигипоксанты (амтизол, гесперидин, гипоксен, метапрот) не изменяют ректальную температуру животных в динамике воспалительного процесса, предотвращают активацию процессов свободнорадикального окисления в сыворотке крови и очаге воспаления. Выраженное угнетение процессов свободно-радикального окисления отмечено при введении гипоксена и метапрота в комбинации с нестероидными противовоспалительными средствами.

3) Гипоксен в комбинациях с диклофенаком и ацетилсалициловой кислотой, а так же метапрот в комбинациях с диклофенаком и ацетилсалициловой кислотой более эффективно по сравнению с нестероидными противовоспалительными средствами предупреждают изменения лейкограммы и скорости оседания эритроцитов при воспалении (уменьшают количество нейтрофилов, замедляют СОЭ). Индекс противовоспалительной активности указанных комбинаций выше аналогичного индекса для диклофенака и ацетилсалициловой кислоты.

4) Гипоксен в комбинации с нестероидными противовоспалительными средствами более эффективно, чем одни НПВС, снижает массу подколенных лимфатических узлов и выраженность изменений их структурно-функциональных элементов в динамике воспалительной реакции.

5) По эффективности противовоспалительного действия изученные антигипоксанты, нестероидные противовоспалительные средства и их комбинации можно расположить по убыванию в следующей последовательности: гипоксен + диклофенак, метапрот + диклофенак, гипоксен + АСК, диклофенак, метапрот + АСК, гесперидин + АСК, амтизол + АСК, АСК, гипоксен, метапрот, геспери-дин, амтизол.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1) Гипоксен и метапрот рекомендуются для клинических испытаний в качестве средств, потенцирующих противовоспалительный эффект НПВС.

2) Рекомендуется дальнейшее экспериментальное изучение влияния соединений с антигипоксантной/антиоксидантной активностью на фармакодинамику нестероидных противовоспалительных средств, как перспективного направления повышения эффективности и безопасности применения противовоспалительных лекарственных препаратов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Илюхин, Сергей Алексеевич, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абелев Г.И. Основы иммунитета / Г.И. Абелев // Соросовский Образовательный журнал. - 1996. - № 5. - С. 4-10.

2. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия / Г.Г. Автандилов. - М.: Медицина, 1990.-384 с.

3. Автандилов Г.Г. Окулярная измерительная сетка для цито-, гисто- и стереометрических исследований / Г.Г. Автандилов // Архив патологии. - 1972. -№6. - С. 76.

4. Александрова А.Е. Антигипоксическая активность и механизмы действия некоторых синтетических и природных соединений / А.Е. Александрова // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2005. - Т. 68., № 5. - С.72-78 .

5. Алексеева Л.И. Вопросы использования нестероидных противовоспалительных препаратов в ревматологической практике / Л.И. Алексеева // Consilium medicum. - 2009. - Т. 11, №2. - С. 95-100.

6. Амелюшкина В.А. СОЭ - методы определения и клиническое значение / В.А. Амелюшкина. - М.: Реафарм, 2005. - С. 107-109.

7. Ахмедов В.А. Гастропатия, обусловленная нестероидными противовоспалительными препаратами: от понимания механизмов развития к разработке стратегии лечения и профилактики / В.А. Ахмедов // Терапевтический архив. -2007.-№2.-С. 81-85.

8. Бабак О .Я. Применение нестероидных противовоспалительных средств в терапии / О.Я. Бабак, И.И. Князькова, И.А. Нестерцова // Укр. терапевт, журн. -2007.-№2.-С. 4-11.

9. Багненко С.Ф. Иммунологические маркеры воспаления и сепсиса при со-четанной механической травме / С.Ф. Багненко, Л.П. Пивоварова, М.Е. Малышев и др. // Инфекции в хирургии. - 2012. - №1. - С. 22-27.

10. Багненко С.Ф. К вероятному механизму действия субстратных антигипо-ксантов / С.Ф. Багненко, Б.И. Шах, В.Н. Лапшин и др. // Медицинский Академический Журнал. - 2011. - №2. - С.61-65.

11. Баранова О.А. Поиск новых маркеров окислительного стресса при ишемии мозга для оптимизации терапевтических подходов / О.А. Баранова, А.В. Чеканов, А.Н. Карнеев, О.П. Миронова и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2011. - № 12. - С. 25-31.

12. Белова Л.А. Биохимия процессов воспаления и поражения сосудов. Роль нейтрофилов / Л.А. Белова // Биохимия. - 1997. - Т.62(6). - С. 659-668.

13. Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакология: нац. Руководство / Ю.Б. Белоусов, В.Г. Кукес, В.К. Лепахин. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 965 с.

14. Белоусова Е.А. Химиопрофилактика колоректального рака: молекулярные механизмы антиканцерогенного действия аминосалицилатов и нестероидных противовоспалительных препаратов / Е.А. Белоусова, Н.В. Никитина // Фарма-тека. - 2006. - №14(109). - С. 37-43.

15. Белоцкий С.М. Воспаление. Мобилизация клеток и клинические эффекты / С.М. Белоцкий, P.P. Авталион. - М.: Бином, 2008 - 240 с.

16. Бизенкова М.Н. Общие закономерности метаболических расстройств при гипоксии различного генеза и патогенетическое обоснование принципов их медикаментозной коррекции / М.Н. Бизенкова // Современные проблемы науки и образования. - 2008. - № 6 (2).- С. 13.

17. Божко А.В. Место комбинированных лекарственных средств в терапии больных с острым катаральным воспалением среднего уха на фоне острого катарального риносинусита / А.В. Божко // Consilium medicum. - 2005. - №10. -С.821-822.

18. Борисов В.К. Состояние лимфооттока при хронической венозной недостаточности нижних конечностей: автореф. дис. ... канд. мед. наук / В.К. Борисов. -Куйбышев, 1980.- 17 с.

19. Бородин Ю.И. Анатомо-экспериментальное исследование лимфатических путей и вен в нормальных условиях гемодинамики и при венозном застое: дис. ... док. мед. наук / Ю.И. Бородин. - Новосибирск, 1969. - 22 с.

20. Бородин Ю.И. Анатомо-экспериментальное исследование лимфатических узлов в условиях асептического воспаления / Ю.И. Бородин, Г.В. Томчик // Материалы Первой Закавказской конференции морфологов. - Тбилиси, 1975. - С. 53-54.

21. Бородин Ю.И. Динамика формирования окольного венозного русла и транспортные возможности подколенных лимфатических узлов после перевязки бедренной вены у собак / Ю.И. Бородин, Г.В. Томчик // Коллатеральное кровообращение. - Ивано-Франковск, 1967. - С. 330-332.

22. Бородин Ю.И. Лимфатический узел при циркуляторных нарушениях / Ю.И. Бородин, В.Н. Григорьев. - Новосибирск: Наука, 1986. - 272 с.

23. Бородин Ю.И. Лимфодренажный фактор эндоэкологического равновесия, проблемы лимфологии и эндоэкологии / Ю.И. Бородин // Материалы международного симпозиума. - Новосибирск, 1998. - С. 50-53.

24. Бородин Ю.И. Морфофункциональные параллели между структурой, ангио-архитектоникой и транспортными возможностями лимфатических узлов в эксперименте / Ю.И. Бородин, Г.В. Томчик // Тезисы доклада 9-го Международного конгресса анатомов, гистологов и эмбриологов. - СПб., 1970. - С. 25.

25. Бородин Ю.И. О динамической стереотипии лимфатических узлов при воздействии дестабилизирующих факторов. Функциональная морфология лимфатического русла / Ю.И. Бородин. - Новосибирск: Наука, 1981. - С. 3-6.

26. Бородин Ю.И. Проблемы экологической лимфологии / Ю.И. Бородин // Арх. анатом., гистол. и эмбриол. - 1989. - Т.64, вып. 6. - С. 5-14.

27. Бородин Ю.И. Регионарная гемо- и лимфоциркуляции и ее место в реализации общей циркуляторной схемы организма. Лимфология. Эксперимент. Клиника / Ю.И. Бородин. - Труды ИКиЭЛ СО РАМН. - 1995. - Т.З. - С. 5-8.

28. Бородин Ю.И. Хронический венозный застой как причина морфологической перестройки лимфатического узла / Ю.И. Бородин, З.Т. Бикбулатов // Арх. анат., гистол. и эмбриол. - 1975. - Т.68. - № 1.-С. 102-107.

29. Бородин Ю.И. Экспериментальное исследование лимфатического русла / Ю.И. Бородин, JI.B. Пупышев, Г.Т. Трясучев. - Новосибирск: Наука, 1975. -138 с.

30. Бочкова А.Г. Нестероидные противовоспалительные препараты при анки-лозирующем спондилите / А.Г. Бочкова // Consilium Medicum. - 2005. - №7(26). -С. 109-112.

31. Брюханов А.Л. Каталаза и супероксиддисмутаза: распространение, свойства и физиологическая роль в клетках строгих анаэробов / А.Л. Брюханов, А.И. Нетрусов // Биохимия. - 2004. - Т. 69, вып. 9. - С. 1170-1186.

32. Васильев Ю.В. Коллоидный субцитрат висмута в терапии язвенной болезни / Ю.В. Васильев // Современные аспекты терапии заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта: тезисы доклада симпозиума. Москва, 22 октября 2003 г. - М., 2003. - С. 7-10.

33. Вахарловский В.Г. Генетика в практике педиатра: руководство для врачей / В.Г. Вахарловский, О.П. Романенко, В.Н. Горбунова. - СПб.: «Феникс», 2009. -288 с.

34. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и клеточная хемилюминесценция / Ю.А. Владимиров, Е.В. Проскурина // Успехи биол. химии. - 2009. - Т. 49. - С. 341-388.

35. Вовк C.B. Влияние иммобилизации на морфофункциональные свойства ли-зосомального аппарата нейтрофильных лейкоцитов в условиях блокады В-адренорецепторов / С. В.Вовк // Физиол. журн. им. М.И. Сеченова. - 1993. -Т.79, вып. 9. - С.42-47.

36. Вознесенский А.Г. Клиническая фармакология нестероидных противовоспалительных средств / А.Г. Вознесенский. - Волгоград: Мысль, 1999. - 191 с.

37. Волчек И.В. Новые подходы к терапии бактериальных и вирусных инфекций / И.В. Волчек // Terra Medica nova. - 1998. - №4. С. 11-15.

38. Воспаление. Патофизиологические и клинические аспекты / под ред: Н.П. Чесноковой, A.B. Михайлова. - Саратов, 1999. - 166 с.

39. Галкина Е.В. Влияние белков острой фазы воспаления и ИЛ-8 на процессы трансэндотелиальной миграции нейтрофилов / Е.В. Галкина, П.Г. Назаров, A.B. Полевщиков // Мед. иммунология. - 1999. - Т.1, вып. 3-4. - С. 11-12.

40. Галушко Е.А. Изучение применения Вольтарена в современной ревматологической практике / Е.А. Галушко, Ш.Ф. Эрдес // Русский медицинский журнал. -2006.-№4.-с. 282-285.

41. Гилман А.Г. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману: в 4 т. / А.Г. Гилман. - М.: Практика, 2006. - 1648 с.

42. Глушков Р.Г. Потенциальный комбинированный лекарственный препарат, содержащий винпоцетин и янтарную кислоту / Р.Г. Глушков, Н.И. Андреева, С.Д. Южаков и др. // Химико-фармацевтический журнал. - 2011. - №4. - С.9-11.

43. Грацианский H.A. Падение рофекоксиба. Последует ли за ним падение всего класса ингибиторов циклооксигеназы / H.A. Грацианский // Консилиум. -2004. - Т. 6, №12. - С. 918-925.

44. Гусев Л.Н. Методология изучения системного воспаления / Л.Н. Гусев, Е.Ю. Юрченко, В.А. Черешнев // Цитокины и воспаление. - 2008. - Т. 7, № 1. -С. 15-23.

45. Гусев Л.Н. Системное воспаление с позиции теории типового патологического процесса / Л.Н. Гусев, Е.Ю. Юрченко, В.А. Черешнев // Цитокины и воспаление. - 2007. - Т. 6, № 4. - С. 9-21.

46. Джумабаев С.У. Экспериментальное и клиническое обоснование лимфо-тропной антибиотикотерапии в хирургии / С.У. Джумабаев, В.М. Буянов, К.Ю. Данилов // Клиническая хирургия. - 1987. - № 7. - С. 14-17.

47. Долгих В.Т. Использование гипоксена в лечении пациентов, страдающих алкоголизмом и находящихся в состоянии отмены алкоголя / В.Т. Долгих, И.В. Куреков // Наркология. - 2009. - № 3. - С.67-72.

48. Дроздов В.Н. Гастропатии, вызванные нестероидными противовоспалительными препаратами: патогенез, профилактика и лечение / В.Н. Дроздов // Consilium medicum. - 2005. - № 7(1). - С. 34-39.

49. Дубинина Е.Е. Продукты метаболизма кислорода в функциональной активности клеток (жизнь и смерть, созидание и разрушение). Физиологические и клинико-биохимические аспекты / Е.Е. Дубинина. - СПб.: Медицинская пресса, 2006.-400 с.

50. Дугина Т.Н. Рецепторы семейства PAR - связующее звено процессов свертывания крови и воспаления / Т.Н. Дугина // Биохимия. - 2002. - №67(1). - С. 77-87.

51. Евсеев A.B. Острая гипоксия: механизмы развития и коррекция антиоксидантами / A.B. Евсеев, П.Д. Шабанов, Э.А. Парфёнов и др. - СПб.: Элби-СПб, 2008.-223 с.

52. Евсеев М.А. Возможность проведения терапии НПВП у пациентов с эро-зивно-язвенным поражением гастродуоденальной зоны / М.А. Евсеев, A.M. Ве-ренок // Consilium medicum. - 2007. - Том 9, № 8. - С. 129-134.

53. Евсеев М.А. Эффективность антисекреторной терапии ингибиторами протонной помпы при желудочно-кишечных кровотечениях / М.А. Евсеев // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2010. — № 3. - С. 55-62.

54. Желудочная диспепсия, регургитационные симптомы и пути их коррекции / И.В. Маев и др. // Фарматека. - 2012. - № 2. - С. 39-44.

55. Зайцева О.В. Место анальгетиков и антипиретиков в лечении острых респираторных заболеваний у детей / О.В. Зайцева // Consilium Medicum. - 2007. -№ l.-C. 21-23.

56. Зайчик А.Ш. Общая патофизиология / А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов. - СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2001. - С.443-445.

57. Запускалов И.В. Роль венозных сосудов в регуляции периферического кровообращения / И.В. Запускалов. - Томск: Изд-во Томского университета, 1994. - 160 с.

58. Зарубина И.В. Влияние амтизола на процесс глюконеогенеза при острой гипоксии / И.В. Зарубина // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2000. - № 4. - С.45-50.

59. Зарубина И.В. Гепатопротекторные свойства цитохрома С при травматическом токсикозе / И.В. Зарубина, П.Д. Шабанов // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2011. — №9. - С.35-38.

60. Зарубина И.В. Лечение посттравматической церебрастении антигипоксан-тами / И.В. Зарубина, П.Д. Шабанов, Ф.Н. Нурманбетова // Вестник российской Военно-Медицинской академии. - 2005. - № 2. - С. 38-41.

61. Зарубина И.В. Молекулярная фармакология антигипоксантов / И.В. Зарубина, П.Д. Шабанов. - СПб.: Издательство Н-Л, 2004. - 386 с.

62. Зарубина И.В. Современные представления о патогенезе гипоксии и её фармакологической коррекции / И.В. Зарубина // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2011. - Т.9, №3. - С. 31-48.

63. Зенков Н.К. Некоторые принципы и механизмы редокс-регуляции / Н.К. Зенков, Е.Б. Меньшикова, В.О. Ткачев // Кислород и антиоксид анты. - 2009. -Вып. 1.-С. 3-64.

64. Зорькин В.И. Экспериментальное исследование гастропротекторного действия эмоксипина, димефосфона и их комбинаций: автореф. дис. ... канд. мед. наук / В.И. Зорькин. - Саранск, 2003. - 18 с.

65. Ивашкин В.Т. Клинические рекомендации. Гастроэнтерология / В.Т. Ивашкин - 2-е изд. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 208 с.

66. Ивашкин В.Т. Основные понятия и положения фундаментальной иммунологии / В.Т. Ивашкин // РЖГГК. - 2008. - Т. 18, № 4. - С.4-13.

67. Игнатов Ю.Д. Клиническая фармакология нестероидных противовоспалительных средств / Ю.Д. Игнатов, В.Г. Кукес, В.И. Мазуров. - М.: ГЭОТАР, 2010.-258 с.

68. Ильин М.В. Экспрессия факторов окислительного стресса и апоптоза нейтрофилов при ишемической болезни сердца / М.В. Ильин, П.А. Мальцева,

A.C. Волкова // Иммунология. - 2011. - № 6. - С. 313-315.

69. Ильюшенко C.B. Коррекция изменений энергетического обмена головного мозга, вызванных гипоксией, экстрактом водянки черной / C.B. Ильюшенко,

B. А Хазанов // Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты / под ред. В.А Хазанова. - Томск, 2004. - с. 113119.

70. Исаков В.А. Гастропатия, связанная с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов: патогенез, лечение и профилактика / В.А. Исаков // Клиническая фармакология и терапия. - 2005. - № 2. - С. 1-5.

71. Кадурина Т.И. Дисплазия соединительной ткани: руководство для врачей / Т.И. Кадурина, В.И. Горбунова. - СПб.: «ЭЛБИ», 2009. - 714 с.

72. Каминный А.И. Терапия антиагрегантными и нестероидными противовоспалительными препаратами. Соотношение риска и пользы / А.И. Каминный // Лечащий врач. - 2009. - №7. - С. 49-54.

73. Каратеев А.Е. Комбинированное лечение язв желудка, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами. Результаты 4-недельного открытого контролируемого исследования по оценке эффективности комбинации ингибитора протонного насоса и висмута трикалия дицитрата / А.Е. Каратеев // Терапевтический архив. - 2009. - № 6. - С. 62-67.

74. Каратеев А.Е. Нимесулид при острой и хронической боли: акцент на вопросах безопасности / А.Е. Каратеев // Фарматека. - 2012. - № 6. - С. 57-65.

75. Карпов Ю.А. Нестероидные противовоспалительные препараты: вопросы сердечно-сосудистой безопасности / Ю.А. Карпов, Т.Ю. Куликова // Болезни сердца и сосудов. - 2009. - № 4. - С. 60-65.

76. Карпов Ю.А. Результаты исследования ADVANCE - движение вперед в лечении артериальной гипертонии и сахарного диабета / Ю.А. Карпов // Артериальная гипертензия. - 2008. - Т. 14, № 3. - С. 288-293.

77. Кафаров Т.Г. Коррекция лимфатического оттока при посттромботической венозной недостаточности нижних конечностей / Т.Г. Кафаров // Новые направления в хирургии. - 1980. - С. 34-35.

78. Кетлинский С.А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина // Иммунология. - 1995. -№3. - С. 30-44.

79. Климкина Е.И. Гепато- и гастропротекторные свойства гипоксена / Е.И. Климкина, В.Е. Новиков // Бюллетень сибирской медицины. - 2006. - №6. -С. 98-100.

80. Клюйко Д.А. Сравнение эффективности антиоксидантных препаратов применительно к острому панкреатиту в эксперименте / Д.А. Клюйко, В.Е. Ко-рик, С.А. Жидков // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2011. -№ 9. - С.11-15.

81. Козловский В.И. Влияние современных гипотензивных препаратов на микроциркуляцию у больных артериальной гипертензией / В.И. Козловский, О.П. Сероухова // Лечебное дело. - 2010. - №3 (13). - С.65-70.

82. Колчинская А.З. Основные вехи развития науки о гипоксии / А.З. Колчин-ская, З.Х. Абазова, В.К. Кумыков // Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. - 2002. - №2. - С. 52-54.

83. Котов А.Ю. Уровни провоспалительных цитокинов в норме и при патологии / А.Ю. Котов, A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2002. - Т. 1., №2.-С. 141.

84. Кравченко Л.В. Оценка антиоксидантной и антитоксической эффективности природного флавоноида дигидрокверцетина / Л.В. Кравченко // Токсикологический вестник. - 2005. - №1. - С. 14-20.

85. Крикова A.B. Влияние диосмина и гесперидина на морфо-функциональное состояние миокарда крыс при остром стрессорном воздействии / A.B. Крикова, В.Е. Новиков, A.C. Новиков // Медицинский вестник Северного Кавказа. -2011. - № 3. - С.61-64.

86. Кудрявцев И.В. Современные методы оценки функций фагоцитов в экспериментальной биологии / И.В. Кудрявцев, A.B. Зурочка, С.В. Хайдуков // Российский иммунологический журнал. - 2012. - Т. 6 (14). - № 3 (1). - С. 3-20.

87. Кулинский В.И. Биохимические аспекты воспаления / В.И. Кулинский // Биохимия. - 2007. - Т. 72, № 6. - С. 733-746.

88. Куприянов В.В. Микролимфология / В.В. Куприянов, Ю.И. Бородат, Я. Л. Караганов. - М.: Медицина, 1983. - 288 с.

89. Лапина Т.Л. Лечение эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки / Т.Л. Лапина // Российский медицинский журнал. - 2002. -№13(14).-С. 602-607.

90. Левченкова О.С. Фармакодинамика и клиническое применение антигипо-ксантов / О.С. Левченкова, В.Е. Новиков, Е.В. Пожилова // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - СПб.: Изд-во Н-Л, 2012. - Т. 10. -С. 3-12.

91. Литвинова Н.В. Нестероидные противовоспалительные средства: возможные механизмы антиоксидантного действия / Н.В. Литвинова, Т.Н. Курапова // Бюпол1мери i юптина. - 2004. - № 20(6). - С. 472-478.

92. Логинов А.Ф. Пантопразол (контролок) в профилактике и лечении изъязвлений верхних отделов желудочно-кишечного тракта, обусловленных приемом ульцерогенных медикаментов / А.Ф. Логинов, Ю.В. Илларионова, М.А. Алдия-рова // Фарматека. - 2011. - № 12.-С. 30-37.

93. Луговская С.А. Лабораторная гематология / С.А. Луговская, В.В. Долгов. -Тверь: Триада, 2006. - 223 с.

94. Лукьянова Л.Д. Антигипоксанты в патогенезе и терапии воспалительных заболеваний пародонта / Л.Д. Лукьянова, В.М. Слонова // Российский стоматологический журнал. - 2011. -№2. - С. 15-17.

95. Лущак В.И. Свободнорадикальное окисление белков и его связь с функциональным состоянием организма / В.И. Лущак // Биохимия. - 2007. -Т. 72, №8 -С. 995-1015.

96. Любарский М.С. Варианты склерозирования паховых лимфатических узлов при первичной лимфедеме нижних конечностей / М.С. Любарский, И.В. Май-бородин, В.В. Нимаев // Материалы III сессии НЦССХ им. H.A. Бакулева. М., -1999.-60 с.

97. Любарский М.С. Коррекция нарушений гемо- и лимфоциркуляции в ближайшем послеоперационном периоде у больных с трофическими язвами нижних конечностей на фоне посттромботической болезни / М.С. Любарский, В.В. Жуков, Н.Р. Мустафаев. - М.: Мед-Принт, 2011. - С. 19-22.

98. Ляхович В.В. Активированные кислородные метаболиты в монооксигеназ-ных реакциях / В.А. Вавилин, Н.К. Зенков, Е.Б. Меньшикова // Бюллетень СО РАМН. 2005. - №4. - С. 7-12.

99. Маев И.В. Влияние полиморфизма гена CYP2C19 на эффективность использования ингибиторов протонной помпы в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / И.В. Маев, П.А. Белый, Е.Г. Лебедева // Лечащий врач. -2011.-№ 7.-С. 93-95.

100. Маев И.В. Возможности ингибиторов протонной помпы в терапии гастро-патии, индуцированной приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, у лиц пожилого возраста / И.В. Маев, Е.Г. Лебедева // Гастроэнтерология: Приложение. - М.: Медиа Медика, 2011.-№ 1. — С. 16-21.

101. Маев И.В. Место ингибиторов протонной помпы в терапии гастропатий, индуцированных приёмом нестероидных противовоспалительных препаратов / И.В. Маев // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2006. - №6. - С. 16-23.

102. Машковский М.Д. Лекарственные средства: пособие для врачей / М.Д. Машковский. - 16-е изд. - М.: Новая Волна, 2010. - 1216 с.

103. Маянский Д.Н. Макрофагозависимые механизмы в патологии / Д.Н. Маян-ский, Д.Д. Цырендоржиев, A.A. Зубахин // Бюллетень СО РАМН. - 1996. - №1 - С.98-103.

104. Маянский Д.Н. НАДФН-оксидаза нейтрофилов: активация и регуляция / Д.Н. Маянский // Цитокины и воспаление. - 2007. - № 3. - С. 24-29.

105. Маянский Д.Н. Определение биоцидности лейкоцитов / Д.Н. Маянский. -Новосибирск: Изд-во СО РАМН. - 1996. - Т.2. - С. 32.

106. Маянский Д.Н. Лекции по клинической патологии: руководство для врачей / Д.Н. Маянский. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2007. - 464 с.

107. Медуницын Н.В. Основы иммунопрофилактики и иммунотерапии инфекционных болезней / Н.В. Медуницын, В.И. Покровский. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. - 525 с.

108. Межевитинова Е.А. Роль нестероидных противовоспалительных препаратов в лечении дисменореи / Е.А. Межевитинова // Гинекология. -2004. - № 5. -С. 251-252.

109. Меньшикова Е.Б. Биохимия окислительного стресса. Оксиданты и антиок-сиданты / Е.Б. Меньшикова, Е.К. Зенков, С.М. Шергин. - Новосибирск: APTA, 1994.-203 с.

110. Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс. Патологические состояния и заболевания / Е.Б. Меньшикова, Н.К Зенков, В.З. Ланкин. - Новосибирск: APTA, 2007. - 554 с.

111. Минушкин О.Н. Профилактика НПВС-гастропатий у больных с факторами риска желудочно-кишечных повреждений / О.Н. Минушкин, Л.В. Масловский, В.М. Леонов // Лечащий врач. - 2006. - №2. - С. 92-94.

112. Морозова Т.Е. Метаболические лекарственные средства в кардиологической практике / Т.Е. Морозова // Лечащий врач. - 2008. - № 6. - С.48-51.

ПЗ.Мосесова Н.С. Исследование противовоспалительных свойств мексидола при экспериментальном остром и хроническом воспалении: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Н.С. Мосесова. - М., 2003. - 23 с.

114. Муравлева JI.E. Роль окислительного стресса в патогенезе хронической об-структивной болезни легких / J1.E. Муравлева, В.Б. Молотов-Лучанский, Д.А. Клюев // Успехи современного естествознания. - 2012. - № 9. — С. 12-16.

115. Мухин H.A. Рациональная фармакотерапия в нефрологии / H.A. Мухин, Л.В. Козловская, Е.М. Шилова. -М.: Литтерра, 2006. - 895 с.

116. Назаров П.Г. Реактанты острой фазы воспаления / П.Г. Назаров. - СПб.: Наука, 2001.-423 с.

117. Насонов Е.Л. Фактор некроза опухоли новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита / Е.Л. Насонов // РМЖ. - 2000. - Т. 8. -№ 7. - С. 46-47.

118. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты при ревматических заболеваниях: стандарт лечения / Е.Л. Насонов // Русский медицинский журнал.-2001,-№9.-С. 7-8.

119. Насонов Е.Л. Ревматология. Национальное руководство. / Е.Л. Насонов, В.А. Насонова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 345 с.

120. Насонова В.А. Клиническая оценка нестероидных противовоспалительных препаратов в конце XX века / В.А. Насонова // Русский медицинский журнал. -2000. - Т. 8, № 17. - С. 714-717.

121. Неблагоприятные побочные реакции лекарственных средств / Д.В. Рей-харт. - М.: Литтерра, 2007. - 248 с.

122. Нечаева Г.И. Дисплазия соединительной ткани: терминология, диагностика, тактика ведения пациентов / Г.И. Нечаева, И.А. Викторова. - Омск: Типография БЛАНКОМ, 2007. - 188 с.

123. Новиков В.Е. Аминотиоловые антигипоксанты при травматическом отеке головного мозга / В.Е. Новиков, Н.С. Пономарева, П.Д. Шабанов // Обзоры по

клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2008. - Т.6, № 3. - С. 357.

124. Новиков В.Е. Влияние аминотиоловых антигипоксантов на процессы гидратации и пероксидации при черепно-мозговой травме / В.Е. Новиков, Н.С. Пономарева // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2007. - № 3. -С.46-49.

125. Новиков В.Е. Влияние гипоксена на морфо-функциональное состояние печени при экзогенной интоксикации / В.Е. Новиков, Е.И. Климкина // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2009. - Т. 72, № 5. - С. 43-45.

126. Новиков В.Е. Гастропротекторные свойства мексидола и гипоксена / В.Е. Новиков, Н.О. Крючкова. A.C. Новиков // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2010. -№ 5. - С. 15-18.

127. Новиков В.Е. Стрессопротекторные свойства синтетических и растительных антиоксидантов / В.Е. Новиков, Н.О. Крюкова, A.B. Крикова // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2011. - № 9. - С.40-43.

128. Новиков В.Е. Фармакология гипоксии / В.Е. Новиков, О.С. Левченкова. -Смоленск: СГМА, 2007. - 130 с.

129. Новиков В.Е. Фармакология и биохимия гипоксии / В.Е. Новиков, Н.П. Ка-тунина // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. -2002.-Т. 1-2.-С. 73-87.

130. Ноздрачев А.Д. Анатомия крысы (лабораторные животные) / А.Д. Ноздра-чев, Е.М. Поляков. - СПб.: Лань, 2001. - 464 с.

131. Образование свободных радикалов при взаимодействии пшохлорита с ионами железа (IV) / Э.Ш. Якутова и др. // Биофизика. - 1994. - Т.39. - С. 275279.

132. Овечкин A.M. Нестероидные противовоспалительные препараты в анестезиологии и хирургии / A.M. Овечкин // Регионарная анестезия и лечение острой боли. - 2009. - №2. - С. 5-14.

133. Оковитый C.B. Клиническая фармакология антигипоксантов / C.B. Окови-тый // ФАРМиндекс Практик. - 2004. - №7. - С.48-63.

134. Оковитый C.B. Антигипоксанты / C.B. Оковитый, A.B. Смирнов // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2001. - Т. 64, № 3. - С. 76-112.

135. Октябрьский О.Н. Редокс-регуляция клеточных функций / О.Н Октябрьский, Г.В. Смирнова // Биохимия. - 2007. - Т.72, № 2. - С. 158-174.

136. Осипова H.A. Принципы клинического применения наркотических и ненаркотических анальгетических средств при острой и хронической боли. Методические указания МЗ и CP РФ / H.A. Осипова, Г.Р. Абузарова, В.В. Петрова. -М.: Реафарм, 2005.-80 с.

137. Панасенко О.М. Опосредованная миелопероксидазой деструкция ненасыщенных фосфатидилхолинов в составе липосом / О.М. Панасенко, Г. Шпаль-техольц // Биологические мембраны. - 2004. - Т. 21, № 2. - С.138-150.

138. Петренко Ю.М. Новое свойство аспирина и других салицилатов. Их способность к генерации радикалов за счет хелатирующе-окисляющего действия на катионы железа / Ю.М. Петренко, Ю.А. Владимиров // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1998. - № 1. - С. 44-50.

139. Петри А. Наглядная медицинская статистика / А. Петри, К. Сэбин; пер. с англ.; под ред. В.П. Леонова. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.- 168 с.

140. Пиманов С.И. Гастродуоденальные язвы, вызываемые антиагрегантами и нестероидными противовоспалительными препаратами: профилактика по новым рекомендациям / С.И. Пиманов // Consilium medicum. - 2009. - T. 11, № 8. -С. 13-20.

141. Потапнев М.П. Цитокиновая сеть нейтрофилов при воспалении / М.П. По-тапнев // Иммунология. - 1995. - №4. - С.34-40.

142. Применение обогащенной тромбоцитами плазмы в купировании болевого синдрома большого вертела / С.М. Носков и др. // Травматология и ортопедия России. - 2011. -№ 2. - С.57-61.

143. Райт Д. Морфологическая диагностика патологии лимфатических узлов / Д. Райт, Б. Эддис, Э. Леонг. - М.: Медицинская литература, 2008. - 176 с.

144. Рациональная фармакотерапия в гепатологии: руководство для практикующих врачей / под ред. В.Т. Ивашкина, А.О. Буеверовой. - М.: Литтерра, 2009. - 296 с.

145. Ревматология: клинические рекомендации / ред. Е.Л. Насонов. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 288 с.

146. Реутов В.П. Цикл оксида азота в организме млекопитающих и принцип цикличности / В.П. Реутов // Биохимия. - 2002. - Т.67, №3. - С.353-376.

147. Роль цитокинов на ранних этапах развития воспаления / Т.Ф. Соколова и др. // Цитокины и воспаление. - 2005. - Т. 4, № 2. - С.99-100.

148. Рубцовенко A.B. Патологическая физиология / A.B. Рубцовенко. - М.: МЕДпресс-информ, 2006. - 605 с.

149. Руководство по лабораторным животным и альтернативным моделям в биомедицинских исследованиях / ред. H.H. Каркищенко. - М.: Профиль-2С, 2010.-358 с.

150. Руководство по рациональному использованию лекарственных средств (формуляр): для врачей, оказывающих первич. мед.-сан. помощь / под ред. Чу-чалина А.Г. - М.: ГЭОТ АР-Медиа, 2007. - 729 с.

151. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / ред. В.П. Фисенко. - М: Реафарм, 2000. - 378 с.

152. Ряженов В.В. Фармакоэкономические аспекты купирования острого болевого синдрома Диклофенаком и Декскетопрофена трометамолом /В.В. Ряженов, С.Г. Горохова // Трудный пациент. - 2012. - №6. - С.30-33.

153. Самойлов М.О. Проблемы гипоксии молекулярные, физиологические и медицинские аспекты / М.О. Самойлов, Д.Г. Семенов, Е.И. Тюлькова. -Воронеж: Истоки, 2004 - 590 с.

154. Серебренникова С.Н. Влияние цитокинов на клетки очага воспаления / С.Н. Серебренникова, И.Ж. Семинский // Проблемы и перспективы современ-

ной науки: сб. статей / сост. H.H. Ильинских. - Иркутск: Иркутский государственный медицинский университет, 2009. - Том 2, вып. 1. - 118 с.

155. Симбирцев A.C. Цитокины: новая система регуляции защитных реакций организма / A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2002. - Т.1, №1. - С.9-17.

156. Симбирцев A.C. Цитокины: классификация и биологические функции / A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2004. - № 2. - С. 16-22.

157. Скворцов A.C. Состояние лимфатической системы у больных с хроническими заболеваниями вен нижних конечностей: автореф. дис. ... канд. мед. наук /A.C. Скворцов.-М.: РАМН, 1973.-25 с.

158. Смирнов B.C. Гипоксен. Применение в клинической практике / B.C. Смирнов, М.К. Кузьмич. - М.: Инфа-М, 2007. - 16 с.

159. Спиженко Ю.П. Лимфатическая система в условиях воспаления и хирургической агрессии / Ю.П. Спиженко // Клин, хирург. - 1990. - № 6. - С.44-46.

160. Стуров Н.В. Безопасность НПВС при длительном приеме / Н.В. Стуров // Трудный пациент. - 2009. - № 10 (7). - С. 47-49.

161. Талаева В.В. Механизмы взаимодействия клеток крови и сосудистой стенки в реализации воспалительного и иммунного ответов / В.В. Талаева // Украинский ревматологический журнал. - 2001. - № 3. - С.45-53.

162. Торшин И.Ю. Молекулярные механизмы магния и дисплазии соединительной ткани / И.Ю. Торшин, O.A. Громова // Российский медицинский журнал. - 2008. - С. 263-269.

163. Троянич Я.Н. Показатели иммунной системы пациентов с сердечнососудистой патологией / Я.Н. Троянич // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2012. - № 1. - С. 76-77.

164. Федин П.А. Антиоксидантная терапия хронических цереброваскулярных заболеваний / П.А. Федин, М.М. Танашян, О.В. Лагода и др. // Русский медицинский журнал. - 2010. - №8. - С.487-490.

165. Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы / И. С. Фрейдлин, А. А. Тото-лян. - СПб.: Наука, 2001. - 390 с.

166. Хабриева Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Р.У. Хабриева. - М.: Медицина, 2005.- 198 с.

167. Хайруллина В.Р. Изучение взаимосвязи структура-свойство в ряду природных и синтетических ингибиторов каталитической активности 5-липоксигеназы / В.Р. Хайруллина, И.А. Таипов // Химико-фармацевтический журнал. - 2012. - №9. - С. 33-43.

168. Хидирова Л.Д. Особенности активации лизосомального аппарата и нарушения обмена микроэлементов при экспериментальном повреждении миокарда / Л.Д. Хидирова, H.H. Маянская // Фундаментальные исследования. - 2012. -№5.-С. 130-132.

169. Циммерман Я.С. Гастродуоденальные эрозивно-язвенные повреждения, индуцированные приёмом нестероидных противовоспалительных препаратов / Я.С. Циммерман, И.Я. Циммерман // Клиническая медицина. - 2008. - № 2. - С. 8-14.

170. Чернух A.M. Патогенез острого воспаления / A.M. Чернух. - М.: Медицина, 1984.-242 с.

171. Чеснокова Н.П. Источники образования свободных радикалов и их значение в биологических системах в условиях нормы / Н.П. Чеснокова, Е.В. Пону-калина. М.Н. Бизенова // Современные наукоемкие технологии. - 2006. - № 6. -С. 28-34.

172. Чеснокова Н.П. Механизмы структурной и функциональной дезорганизации биосистем под влиянием свободных радикалов / Н.П. Чеснокова, Е.В. По-нукалина, М.Н. Бизенкова // Фундаментальные исследования. - 2007. - №4. -С.7-18.

173. Чичасова Н.В. Основные вопросы применения НГТВС, волнующие практических врачей / Н.В. Чичасова // Русский медицинский журнал. - 2006. - № 2. -С. 215-217.

174. Чичасова Н.В. Предотвращение неблагоприятных исходов ревматоидного артрита: современная терапевтическая тактика / Н.В. Чичасова // Фарматека. -2012. - № 6. - С.49-56.

175. Шабанов П.Д. Метеоадаптогенные свойства антигипоксантов / П.Д. Шабанов, В.П. Ганапольский // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2009,-№6.-С. 36-41.

176. Шабанов П.Д. Нейропротектор Метапрот: механизм действия и новые клинические направления использования / П.Д. Шабанов // Consilium medicum. - 2010. - Т. 12, № 2. - С. 140-144.

177. Шабанов П.Д., Зарубина И.В., Новиков В.Е., Цыган В.Н. Метаболические корректоры гипоксии. - СПб.: Информ-Навигатор, 2010. - 912 с.

178. Шабанов П.Д., Зарубина И.В., Новиков В.Е., Цыган В.Н. Фармакологические корректоры гипоксии / Под ред. А.Б. Белевитина. - СПб: H-JT, 2010. - 916 с.

179. Шанин В.Ю. Патофизиология критических состояний: монография / В.Ю. Шанин. - СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2003. - 436 с.

180. Шварц Г.Я. Анализ основных факторов риска гастротоксичности современных нестероидных противовоспалительных препаратов / Г.Я Шварц // Фар-матека. - 2005. - № 14. - С. 90-94.

181. Швыдченко И.Н. Нейтрофильные гранулоциты как источник цитокинов семейства интерлейкина / И.Н. Швыдченко // Цитокины и воспаление. - 2012. -Т. 11, № 1.-С. 17-25.

182. Шлейкин А.Г. Антиоксидантная система и нервная патология / А.Г. Шлей-кин // Материал конференции "Рассеянный склероз: основы здоровья". - СПб.: Лики России, 1999. - С.3-10.

183. Шубич М.Г. Адгезивные межклеточные взаимодействия / М.Г. Шубич, М.Г. Авдеева, А.Д. Вакуленко // Арх. патологии. - 1997. - Т.59, № 6. - С.3-9.

184. Шубич М.Г. Медиаторные аспекты воспалительного процесса / М.Г. Шубич, М.Г. Авдеева // Архив, патол. - 1997. - Т.59, №2. - С.3-8.

185. Эрдес Ш. Принципы диагностики и лечения болей в нижней части спины / Ш. Эрдес // Научно-практическая ревматология. - 2006. - № 2. - С. 37-44.

186. Эффективность и безопасность лекарственной терапии при первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваниях / Рекомендации ВНОК // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. Прил. - 2011. - № 5. -С. 6-72.

187. Якимова С.С. Влияние нестероидных противовоспалительных препаратов на состояние верхних отделов желудочно-кишечного тракта / С.С. Якимова // Consilium medicum. - 2011. - Т. 13, № 8. - С. 12-16.

188. Якимова С.С. Поражение пищеварительной системы нестероидными противовоспалительными препаратами / С.С. Якимова // Consilium medicum. Неврология. Ревматология. -2010. -№ 1. - С.9-15.

189. Ямашкина Е.И. Экспериментальное исследование антиульцерогенного действия мексидола, отрицательных аэроионов кислорода и их комбинации: ав-тореф. дис. ... канд. мед. наук / Е.И. Ямашкина. - Саранск, 2002. - 16 с.

190. Яровая Г.А. Калликреин-кининовая система как возможная мишень в терапии диабетической ретинопатии / Г.А. Яровая, Е.А. Нешкова, Т.Б. Блохина // Вестник офтальмологии. - 2012. - № 4. - С.78-81.

191. Abdel-Kader Kh. Acute kidney injury in the elderly / Kh. Abdel-Kader, P. Pavelsky // Clinics in Geriatric Medicine. - 2009. - V. 25(3). - P. 331-358.

192. Aljadhey H. Comparative effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) on blood pressure in patients with hypertension / Aljadhey H, Tu W, Hansen R.A, et al // BMC Cardiovasc Disord. - 2012. - V.10. - P. 12-93.

193. Andersohn F. Use of First-and Second-Generation Cyclooxygenase-2-Selective Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs and Risk of Acute Myocardial Infarction/ F. Andersohn, S. Suissa, E. Garbe // Circulation. - 2006. - V.l 13. - P. 1950-1957.

194. Antoni C.E. Sustained benefits of infliximab therapy for dermatologic and articular manifestations of psoriatic arthritis: results from the infliximab multinational PsA controlled trial (IMPACT) / C.E. Antoni // Arth. Rheum. - 2005. - V.52. - P. 1227-1236.

195. Bacchi S. Clinical pharmacology of non-steroidal anti-inflammatory drugs: a review / S. Bacchi, P. Palumbo, A. Sponta, et al // Antiinflamm Antiallergy Agents Med. Chem. - 2012. - V. 11(1). - P. 52-64.

196. Bartzatt R. Anti-inflammatory drugs and prediction of new structures by comparative analysis / R. Bartzatt // Antiinflamm Antiallergy Agents Med. Chem. - 2012. -V. 11(2).-P. 151-60.

197. Bjordal J.M. Non-steroidal anti-inflammatory drugs, including cyclo-oxygenase-2 inhibitors, in osteoarthritis knee pain: meta-analysis of randomized placebo controlled trials / J.M. Bjordal // BMJ. - 2004. - V. 329 (7478). - P. 1317.

198. Cannon C. P. COX-2 inhibitors and cardiovascular risk / C.P. Cannon, P.J. Cannon//Science. - 2012. - V. 336(6087).-P. 1386-1387.

199. Casley-Smith J.R. The lymphatic system in inflammation / J. R. Casley-Smith // The inflammatory process: 2nd ed. - 1973. - V.2. - P. 161-204.

200. Chalabianloo F. Hypersensitivity reactions to nonsteroidal anti-inflammatory drugs/ F. Chalabianloo // Tidsskr. Nor. Laegeforen. - 2012. - V.132 (17). - P. 19611963.

201. Chang I. Are all COX-2 inhibitors created equal /1. Chang, R.C. Harris // Hypertension. - 2005. - V.45. - P. 178-180.

202. Choi S.H. Cyclooxygenase-1 inhibition reduces amyloid pathology and improves memory deficits in a mouse model of Alzheimer's disease / S.H Choi, S Aid, L Caracciolo et al // Neurochemistry. - 2012.

203. Crunkhon P. Mediators of the inflammation induced in the rat paw by carragee-nan / P. Crunkhon // Br. J. Pharmacol. - 1971. - V.42. - P. 392-402.

204. Demyanets S. Sex Differences in Effects and Use of Anti-inflammatory Drugs / S. Demyanets, J. Wojta // Handb. Exp. Pharmacol. - 2012. - V.214. - P. 443-472.

205. Ding X. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for prevention of post-ERCP pancreatitis: a meta-analysis / X. Ding, M. Chen, S. Huang et al // Gastrointest En-dosc. - 2012. - V.76(6). - P. 1152-1159.

206. FDA Public Health Advisory. FDA Announces Important Changes and Additional Warnings for COX-2 Selective and Non-Selective Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs).

207. Ferreira V.P. Native polymeric forms of properdin selectively bind to targets and promote activation of the alternative pathway of complement / V.P. Ferreira, C. Cortes, M.K. Pangburn // Immunobiology. - 2010. - V. 215(11). - P. 932-940.

208. Foldi M. Diseases of lymphatics and lymph circulation / M. Foldi. - Springfield: Thomas, 1969.-210 p.

209. Fosbol E. The pattern of use of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) from 1997 to 2005: a nationwide study on 4,6 million people / E. Fosbol // Phar-macoepidemiol Drug Safety. - 2008. - V. 17(8). - P. 822-833.

210. Fosbol E. Use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs among healthy people and specific cerebrovascular safety / E. Fosbol, A.M. Olsen, J.B. Olesen et al // Int. J. Stroke.-2012.

211. Freeh E.J. Treatment and chemoprevention of NSAID-associated gastrointestinal complications / E.J. Freeh, M.F. Go // Ther Clin Risk Manag. - 2009. - V. 5(1). -P. 65-73.

212. Garcia Rodriguez L.A. Coxibs: pharmacology, toxicity and efficacy in cancer clinical trials / L.A. Garcia Rodriguez, L. Cea-Soriano, S. Tacconelli et al // Recent Results Cancer Res. - 2013. - V. 191. - P. 67-93.

213. Gertz B.J. A comparison of adverse renovascular experience among osteoarthritis patients with rofecoxib and comparator nonselective non-steroidal antiinflammatory agents / B.J. Gertz // Curr. Med. Res. Opin. - 2002. - V. 18. - P. 82-91.

214. Gomes E.C. Oxidants, Antioxidants, and the Beneficial Roles of Exercise-Induced Production of Reactive Species / E.C. Gomes, A.N. Silva, M.R. de Oliveira // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. - 2012. - V.7. - P. 56-132.

215. Gullick N.J. Drug therapy of inflammatory arthritis / N.J. Gullick, D.L. Scott // Clin Med. - 2012. - V. 12(4). - P. 357-363.

216. Gurwitz J.H. Aging and the anticoagulant response to warfarin therapy / J. H. Gurwitz, J. Avorn, D. Ross-Degnan, I. Choodnovskiy // Ann. Intern. Med. - 1992. -V.116.-P. 901-904.

217. Hajjal H.E.L. Celecoxib has a positive effect on the overall metabolism of hya-luronan and proteoglycans in human osteoarthritic cartilage / H.E.L. Hajjal // J. Rheum. - 2003. - V. 30. - P. 2444-2451.

218. Harrington L.S. COX-1, and not COX-2 activity, regulates airway function: relevance to aspirin-sensitive asthma /L.S. Harrington, R. Lucas, S.K. McMaster, et al // FASEB J. - 2008. - V. 22(11). - P. 4005-4010.

219. Huang D. The chemistry behind antioxidant capacity assays. / D. Huang, B. Ou, R.L. Prior // Journal of agricultural and food chemistry. - 2005. - V.53. - P. 18411856.

220. Huertas A. Erythrocytes induce proinflammatory endothelial activation in hypoxia / A. Huertas, S.R. Das, M.T. Emin, et al // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. - 2012.

221. Ibanes A. Upper gastrointestinal bleeding associated with antiplatelet drugs / A. Ibanes // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2006. - V.23. - P. 235-242.

222. Jazwinska-Tarnawska E. Monitoring of NSAIDs adverse effects based on spontaneous reports from Wroclaw regional adverse drug reactions monitoring center / E. Jazwinska-Tarnawska, A. Wiela-Hojenska, A. Wolanczyk-Medrala, et al // Acta Pol. Pharm. - 2012. - V. 69(5). - P. 979-984.

223. Juni P. Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis / P. Juni // Lancet. - 2004. - V.364. - P. 2021-2029.

224. Khan W. I. Gut hormones: emerging role in immune activation and inflammation / W.I. Khan, J.E. Ghia // Clinical and Experimental Immunology. - 2010. - V. 1(1).-P. 19-27.

225. Kim M.J. Effect of corticosteroids during ongoing drug exposure in pantopra-zole-induced interstitial nephritis / M.J. Kim, M. Heim, M. Mayer // Nephrol. Dial. Transpl. - 2010. - V. 25(5). - P. 1716-1719.

226. Kirkby N.S. Cyclooxygenase-1, not cyclooxygenase-2, is responsible for physiological production of prostacyclin in the cardiovascular system /N.S. Kirkby, M.H. Lundberg, L.S. Harrington, et al // PNAS. - 2012. - V. 109(43).

227. Kirkham A.P. Oxidative Stress-induced Antibodies to Carbonyl-modified Protein Correlate with Severity of Chronic Obstructive Pulmonary Disease / P. A. Kirkham, G. Caramori, P. Casolari, et al // American Journal of Respiratory and Clinical Care Medicine.-201 l.-V. 184(7).-P. 796-802.

228. Lanza F.L. Guidelines for prevention of NSAID-related ulcer complications / F.L. Lanza // American Journal of Gastrointerology. - 2009. - V. 104. - P. 728-738.

229. Le N.T. Reactive Oxygen Species, SUMOylation, and Endothelial Inflammation / N.T. Le, J.P. Corsetti, J.L. Dehoff-Sparks, et al // International Journal of Inflammation. -2012.

230. Lee M.E. Cyclooxygenase-2 inhibitors modulate skin aging in a catalytic activity-independent manner / M.E. Lee, S.R. Kim, S. Lee, et al // Exp. Mol. Med. - 2012. _V. 44(9).-P. 536-544.

231. Liu B. Effect of celecoxib on cyclooxygenase-1-mediated prostacyclin synthesis and endothelium-dependent contraction in mouse arteries / B. Lui, W. Luo, Y. Zhang, et al // European Journal of Pharmacology. - 2012.

232. Loo A.E. Effects of hydrogen peroxide on wound healing in mice in relation to oxidative damage / A.E. Loo, Y.T. Wong, R. Ho, et al // PLoS One. - 2012. - V. 7(11).

233. Lories R.J. Etoricoxib and the treatment of ankylosing spondylitis / R.J. Lories // Expert Opin Drug Metab Toxicol. - 2012. - V. 8(12). - P. 1599-1608.

234. Marzo-Ortega H. Infliximab in combination with methotrexate in active ankylosing spondilytis a clinical and imaging study / H. Marzo-Omega // Ann. Rheum. Dis.-2005.-V.64.-P. 1568-1575.

235. Mayi T.H. Human adipose tissue macrophages display activation of cancer-related pathways / T.H. Mayi, M. Daoudi, B. Derudas et al // The Journal of Biological Chemistry. - 2012. - V. 287(26).

236. Mittendorf E.A. Breast cancer cell uptake of the inflammatory mediator neutrophil elastase triggers an anticancer adaptive immune response / E.A. Mittendorf, G. Alatrash, N. Qiao, et al // Cancer Research. - 2012. - V. 72(13). - P. 3153-3162.

237. Mizushima T. Novel pharmacological effects of NSAIDs and their molecular mechanism / T. Mizushima // Seikagaku. - 2012. - V. 84(5). - P. 365-368.

238. Mukherjee P. NSAID protect against chondrocyte apoptotic death / P. Mukher-jee // Clin. Exp. Rheum.-2001,-V. 19 (22).-P. 7-11.

239. Nadda N. Role of cytokines in experimentally induced lung cancer and chemo-prevention by COX-2 selective inhibitor, etoricoxib / N. Nadda, S. Setia, V. Vaish, et al // Mol. Cel. Biochem. - 2012.

240. Nyanhongo G.S. An antioxidant regenerating system for continuous quenching of free radicals in chronic wounds /G.S. Nyanhongo, C. Sygmund, R. Ludwig, et al // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. - 2012. - V.12. - 12 p.

241. O'Neil C.K. Adverse Effects of Analgesics Commonly Used by Older Adults With Osteoarthritis: Focus on Non-Opioid and Opioid Analgesics / C.K. O'Neil, J.T Hanlon, Z.A Marcum, et al // Am. J. Geriatr. Pharmacother. - 2012.

242. Perez B. Comparison oj aceclofenac with piroxicam in the treatment of osteoarthritis / M. Perez, M. Calero. // Clin. Rheum. - 1999. - V. 7(16). - P.154-159.

243. Pimple B.P. Protective effect of Luffa acutangula extracts on gastric ulceration in NIDDM rats: role of gastric mucosal glycoproteins and antioxidants /B.P. Pimple,

P.V. Kadam, M.J. Patil // Asian Pacific Journal of Tropical Medicine. - 2012. - V. 5(8).

244. Poddubnyy D. Therapeutic controversies in spondyloarthritis: nonsteroidal antiinflammatory drugs / D. Poddubnyy, D. Heijde //. Rheum. Dis. Clin. North. Am. -2012.-V. 38(3).-P. 601-611.

245. Pradeep H. Oxidative stress - assassin behind the ischemic stroke / H. Pradeep, J.B. Diya S. Shashikumar, et al // Folia Neuropathologica. - 2012. - V. 50(3). - P. 219-230.

246. Qi Z. Differentiation of cyclooxygenase 1 and 2-derived prostanoids in mouse kidney and aorta / Z. Qi // Hypertension. - 2006. - V.48. - P. 323-328.

247. Rahman I. Oxidative stress and redox reggulation of lung inflammation in COPD /1. Rahman, I.M. Adcock // European Respiratory Journal. - 2006. - V.28. -P. 219-242.

248. Roth J. Molecular aspects of fever and hyperthermia / J. Roth, C. Rummel, S.W. Barth, et al // Immunollogy and Allergy Clinics of Northern America. - 2009. - V. 29(2).-P. 229-245.

249. Sakata Y. Adverse events during pemetrexed administration caused by concomitant nonsteroid anti-inflammatory therapy / Y. Sakata, Y. Iwamoto, J. Inata et al // Gan To Kagaku Ryoho. - 2012. - V. 39(6). - P. .927-932.

250. Sarma J. The Complement System / J. Sarma, A. Peter // PMC. - 2012. - V. 343(1).-P. 227-235.

251. Schenk J.M. Indications for and use of nonsteroidal antiinflammatory drugs and the risk of incident, symptomatic benign prostatic hyperplasia: results from the prostate cancer prevention trial / J.M. Schenk, G.S. Calip, C.M. Tangen et al // Am. J. Epidemiol. - 2012. - V. 176(2).-P. 156-163.

252. Schliebe N. V2 vasopressin receptor deficiency causes changes in expression and function of renal and hypothalamic components involved in electrolyte and water homeostasis / N. Schliebe // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. - 2008. - V.295. - P. 1177-1190.

253. Schneider V. Association of selective and conventional nonsteroidal antiinflammatory drugs with acute renal failure: a population-based, nested case-control analysis / V. Schneider // American Journal of Epidemiology. - 2006. - V. 164(9). -P. 881-889.

254. Schnitzer Th.J. Efficacy and Safety of naproxcinod in patients with osteoarthritis of the knee: a 53-week prospective randomized multicenter study / Th.J. Schnitzer // Seminar in Arthritis and Rheumatism. - 2011. - V. 40(4). - P. 285-297.

255. Schoenfeld B.J. The use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs for exercise-induced muscle damage: implications for skeletal muscle development / B.J. Schoenfeld//Sports Med.-2012.-V. 42(12).-P. 1017-1028.

256. Setia S. Downregulation of NF-kB and PCNA in the regulatory pathways of apoptosis by cyclooxygenase-2 inhibitors in experimental lung cancer / S. Setia, S.N. Sanyal // Mol. Cell. Biochem. - 2012. - V. 369(1-2). - P. 75-86.

257. Sheridan R. NSAID use and BP in treated hypertensives: a retrospective controlled observational study / R. Sheridan, A. Montgomery, T. Fahey // J. Human. Hypertension. - 2005. - V. 19. - P. 445-450.

258. Shi S. Clinical use and pharmacological properties of selective COX-2 inhibitors / S. Shi, U. Klotz // Eur J Clin Pharmacol. - 2008. - V. 64(3). - P. 233-252.

259. Sikiric P. Toxicity by NSAIDs. Counteraction by stable gastric pentadecapep-tide BPC 157 / P. Sikiric, S. Seiwerth, R. Rucman, et al //. Curr Pharm Des. - 2012.

260. Singh G. SUCCESS-I Investigators. Celecoxib versus naproxen and diclofenac in osteoarthritis patients: SUCCESS-I Study / G. Singh // Am. J. Med. - 2006. -V.119.-P. 255-266.

261. Straub R.H. Anti-TNF-antibody treatment does not change serum levels of Cortisol binding globulin in patients with rheumatoid arthritis but it increases andros-tenedione relative to Cortisol / R.H. Straub // Ann. Rheum. Dis. - 2005. - V. 64. - P. 1353-1356.

262. Suleyman H., Demircan B., Karagoz Y. Anti-inflammatory and side effects of cyclooxygenase inhibitors / H. Suleyman, B. Demircan, Y. Karagoz // Pharmacol Rep. - 2007. - V. 59(3). - P. 247-58.

263. Tabibian J.H. Late-onset celecoxibinduced combine hepato-nephrotoxicity / J.H. Tabibian, N. Tabibian, D.M. Kaufman // British Journal of Clinical Pharmacology. -2008.-V. 66(1).-P. 150-151.

264. Tang C.L. Eradication of Helicobacter pylori infection reduces the incidence of peptic ulcer disease in patients using nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a metaanalysis / C.L. Tang, F. Ye, W. Liu, et al // Helicobacter. - 2012. - V. 17(4). - P. 286-296.

265. Thosani R. Improved percutaneous delivery of some NSAIDs for the treatment of arthritis / R. Thosani, V. Pawar, R. Giridhar, et al // J. Pharm. Bioallied Sci. -2012.

266. Vane J.R. Cyclooxygenase 1 and 2 / J. R.Vane, Y. S. Bakhle, R. M .Botting // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 1998. - V. 38. - P. 97-120.

267. Vinegar R. Biphasic development of carrageenan edema in rats / R. Vinegar // J. Pharmacol. Exp. Therap. - 1969. - V.166. - P. 96-103.

268. Wanders A. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs reduce radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis: a randomized clinical trial / A. Wanders // Arthr. & Rheum.- 2005.- V. 52(6).-P. 1756-1765.

269. Wang D. The Role of Anti-Inflammatory Drugs in Colorectal Cancer / D. Wang, RN. Dubois // Annu. Rev. Med. - 2012.

270. Wang R. Chemoprevention of Cancers in Gastrointestinal Tract with Cyclooxygenase 2 Inhibitors / R. Wang, L. Guo, P. Wang,et al // Curr. Pharm. Des. - 2012.

271. Wienecke T. Paracetamol versus nonsteroidal anti-inflammatory drugs for rheumatoid arthritis / T. Wienecke, P.C. Gotzche // Cochrane Library. - 2004. - V. 2.

272. Winkelmayer W.C. Nonselective and cyclooxygenase-2 selective NSAID and acute kidney injury / W.C. Winkelmayer // American Journal of Medicine. - 2008. -V. 12(12).-P. 1092-109.

273. Winter C. Carrageenan induced edema in hind paw of the rat as an assay for anti-inflammatory drugs / C. Winter, E. Risley, G. Nuss. // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. - 1962.-V. 11 l.P. 544-547.

274. Wolowczuk I. Feeding our immune system: impact on metabolism / I. Wolowczuk, C. Verwaerde, O. Viltart, et al // Clinical and Developmental Immunol-logy. - 2008. - V.63. - P.98-103.

275. Wright J.M. The double-edged sword of COX-2 selective NSAIDs / J.M. Wright // Can. Med. Ass. J. - 2002. - V. 167. - P. 1131-1137.

276. Wyatt J.E. Pharmacogenetics of nonsteroidal anti-inflammatory drugs / J.E. Wyatt, W.L. Pettit, S. Harirforoosh // Pharmacogenomics J. - 2012. - V. 12(6). - P. 462-467.

277. Zhang J. Adverse effects of cyclooxygenase 2 inhibitors on renal and arrhythmia events: meta-analysis of randomized trials / J. Zhang, E. Ding, Y. Song // JAMA. -2006. - V. 296(1). - P. 1619-1632.

278. Zhang Z. Does C-reactive protein contribute to atherothrombosis via oxidant-mediated release of pro-thrombotic factors and activation of platelets? / Z. Zhang, Y. Yang, M.A. Hill, et al // Frontiers in Physiology. - 2012. - V. 3 (433).