Исследование эффективности некоторых производных фосфорилуксусной кислоты и гидроксипиридина при эрозивно-язвенных гастродуоденопатиях (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат медицинских наук тазина, юлия андреевна

• тазина, юлия андреевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук тазина, юлия андреевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭТИОПАТОГЕ-НЕЗЕ И ТЕРАПИИ ЭРОЗИВНО - ЯЗВЕННЫХ ПОРАЖЕНИЙ ЖЕЛУДКА И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Этиология эрозивно-язвенных поражений желудочно-кишечного тракта.

1.2. Современные представления о патогенезе эрозивно-язвенных поражений желудочно-кишечного тракта.

1.3. Симптоматические гастродуоденальные язвы.

1.4. Современные принципы терапии эрозивно - язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика исследуемых соединений и препаратов сравнения.

2.2. Характеристика подопытных животных.

2.3. Методы экспериментальных исследований.

2.4. Методы статистической обработки полученных результатов.

ГЛАВА III. ИЗУЧЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ СОЕДИНЕНИЙ ИБХФ

И ХС-3587 ПРИ СРЕСС - ИНДУЦИРОВАННОЙ ГАСТРОДУОДЕНОПА-ТИИ И ЭРОЗИВНО-ЯЗВЕННОМ ПОВРЕЖДЕНИИ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДКА И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ, ВЫЗВАННОМ ВВЕДЕНИЕМ СПИРТО-ПРЕДНИЗОЛОНОВОЙ СМЕСИ.

3.1. Изучение влияния исследуемых соединений на течение эрозивно -язвенного процесса при стресс - индуцированной гастродуоденопа-тии.

3.2. Изучение влияния исследуемых соединений на эрозивно язвенный процесс при моделировании спирто - преднизолоновой гастродуоденопатии.

ГЛАВА IV. ИССЛЕДОВАНИЕ УЛЬЦЕРОПРОТЕКТОРНОЙ АКТИВНОСТИ ИБХФ-2 И ХС-3587 ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ НПВС - АССОЦИИРОВАННОЙ ГАСТРОДУОДЕНОПАТИИ.

4.1. Оценка влияния исследуемых веществ на язвообразование при курсовом введении диклофенак - натрия.

ГЛАВА V. ВЛИЯНИЕ ИССЛЕДУЕМЫХ СОЕДИНЕНИЙ НА ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА ПРИ КУРСОВОМ ВВЕДЕНИИ ДИКЛОФЕНАК - НАТРИЯ.

5.1. Изучение влияния исследуемых соединений на кровенаполнение слизистой оболочки желудка и тонкого кишечника при курсовом введении диклофенак - натрия.

5.2. Изучение влияния исследуемых соединений на моторику желудоч-но - кишечного тракта при курсовом введении диклофенак - натрия.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование эффективности некоторых производных фосфорилуксусной кислоты и гидроксипиридина при эрозивно-язвенных гастродуоденопатиях (экспериментальное исследование)»

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Язвенная болезнь — самое распространенное (после хронического гастрита и дуоденита) заболевание органов брюшной полости. Наиболее часто оно встречается в Северной Америке и Европе. Так, в США от 7 до 10 % населения в течение жизни болеют язвенной болезнью (Ивашкин В.Т. и соавт., 1999). Ежегодно регистрируются от 350 ООО до 450 ООО новых случаев заболевания. Каждый десятый житель Германии заболевает язвенной болезнью. Еще больше распространено это заболевание в Швеции (10,2 % взрослого населения) (Маев И.В. и соавт., 2004). Большое число больных язвенной болезнью регистрируется в России и странах СНГ (5 - 6 % взрослого населения) (Soll А.Н., 1998). Причем, тенденция к снижению частоты этих заболеваний прослеживается в развитых странах, но не является, к сожалению, характерной для жителей России (Ивашкин В.Т. и соавт., 2001; Лапина Т.Л., 2001; Маев И.В. и соавт., 2006).

Язвенная болезнь рассматривается многими авторами как заболевание всего организма, что подразумевает системность реагирования на воздействие этиологического (причинного) фактора с преимущественным поражением слизистой оболочки гастродуоденальной зоны. Подобная системность проявляется разнообразными функциональными и морфологическими изменениями не только в органах - мишенях — желудке и двенадцатиперстной кишке, но и в сопряженных органах, а также в различных, тесно связанных друг с другом регулирующих системах. Доказательством этому служат часто сопутствующие язвенной болезни функциональные и хронические заболевания органов пищеварения (Фадеенко Г.Д., 2004).

Вместе с тем, проблема язвенной болезни включает не только собственно клиническую, но и социально-экономическую составляющую. Известно, что более 60% больных приходится на лица молодого и среднего, наиболее трудоспособного и социально активного возраста. Следствием этого зачастую являются потеря трудоспособности,, а в ряде случаев, дисквалификация и инвалидизация таких больных (Чернин В.В., 2000). По-прежнему значительными остаются расходы, связанные с лечением больных язвенной болезнью, которые в США, например, составляют 3,1 млрд. долларов, занимая! 4-ое место после расходов, связанных с лечением гастроэзофагеальной реф-люксной болезни, желчнокаменной болезни и колоректального рака (Хаки-мова Д.Р. и соавт., 2003; Laine L., 2000).

Изучению язвенной болезни, в частности ее этиопатогенеза, лечения и профилактики, посвящено множество экспериментальных и клинических исследований, особенно за последние десятки лет. Вместе с тем, достигнутые успехи в раскрытии механизмов ульцерогенеза и разработка на их основе методов этиопатогенетической терапии все еще не решают проблемы язвенной болезни, заболевание остается достаточно распространенным во всем мире и сопряжено с развитием жизненно опасных осложнений (Фадеенко Г.Д., 2004).

В связи с этим, поиск средств консервативной коррекции эрозивно-язвенного поражения слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта остается одной из актуальных проблем современной экспериментальной и клинической фармакологии.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ: сравнительное изучение фармакологической эффективности неантихолинэстеразного фосфорорганического соединения ХС -3587 и производного 3-гидроксипиридина ИБХФ-2 при экспериментальных эрозивно-язвенных поражениях желудка и двенадцатиперстной кишки.

Для достижения поставленной цели в процессе выполнения работы решились следующие ЗАДАЧИ:

1. Провести сравнительное исследование терапевтической активности соединений ИБХФ-2 и ХС-3587 при НПВС - ассоциированной эрозивно-язвенной гастродуоденопатии у мышей.

2. Изучить фармакологическое действие соединений ИБХФ-2 и ХС-3587 при стресс - индуцированном ульцерогенезе.

3. Исследовать терапевтическую активность соединений ИБХФ-2 и ХС-3587 в условиях эрозивно-язвенного повреждения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванного введением спирто- пред-низолоновой смеси.

4. Изучить влияние исследуемых соединений на кровоснабжение стенки желудка и двенадцатиперстной кишки, моторику желудочно-кишечного тракта в условиях курсового введения диклофенак - натрия.

5. Изучить морфологию слизистой, оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки на фоне введения диклофенак - натрия и коррекции ИБХФ-2 и ХС-3587.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ. В работе проведено сравнительное исследование терапевтической активности производного 3-гидроксипиридина ИБХФ-2 и производного фосфорилуксусной кислоты ХС-3587 на различных моделях эрозивно-язвенных гастродуоденопатий у белых мышей обоего пола.

Установлено, что в условиях стресс - индуцированного ульцерогенеза исследуемые вещества проявляют свойства гастроцито- и дуоденопротекто-ров при пероральном введении животным в эквимолярных дозах, при этом по своей фармакологической активности не уступают препарату сравнения ква-мателу, вводимому в сопоставимой дозе. В тех же дозах ИБХФ-2 и ХС-3587 изучены на модели формирования острых спирто - преднизолоновых дефектов слизистой оболочки желудка, умеренная гастропротекторная активность выявлена лишь у вещества ИБХФ-2 в дозе 20 мг/кг.

На модели НПВС - ассоциированной гастродуоденопатии, вызванной введением животным диклофенак - натрия, установлена дозозависимость терапевтического действия соединений: наибольший протекторный эффект проявляется у вещества ИБХФ-2 в дозе 20 мг/кг, при снижении вводимой дозы терапевтическая активность соединения снижается. Развитие эффекта сопровождается восстановлением целостности эпителия слизистой оболочки желудка и 127перстной кишки.

Впервые изучено влияние исследуемых соединений на некоторые функциональные показатели, отражающие состояние желудочно-кишечного тракта - кровенаполнение слизистой оболочки и двигательную активность 6 желудка и двенадцатиперстной кишки. Показано, что ИБХФ-2 и ХС-3587 в эквимолярных дозах стимулируют перистальтику кишечника, и повышают кровенаполнение стенки желудка мышей с диклофенак - индуцированной эрозивно-язвенной гастродуоденопатией.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ. Результаты проведенных исследований являются экспериментальным обоснованием для углубленного доклинического изучения эффективности веществ ХС-3587 - >1-ацетилгидразид пара - диметиламинофенил - 2 - хлорэтоксифосфорилуксус-ной кислоты и ИБХФ-2 - 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина ацетилглута-мат в лечении и профилактике эрозивно — язвенных гастродуоденопатий с целью создания потенциальных лекарственных средств.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ. Материалы диссертации используются в научно-исследовательской работе и учебном процессе кафедр цитологии, гистологии и эмбриологии, фармакологии с курсом клинической фармакологии, и общественного здоровья и здравоохранения Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ: I

1. В условиях НПВП - индуцированного повреждения высокую протекторную активность проявило химическое соединение ИБХФ-2. Наименьший антиульцерогенный эффект показало вещество ХС-3587 в минимальной дозе (1,6 мг/кг).

2. Соединение ИБХФ-2 уменьшало выраженность эрозивно - язвенного повреждения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки при стресс - индуцированной гастродуоденопатии у мышей. Протекторное влияние вещества ХС-3587 было выражено в меньшей степени. Оба соединения малоэффективны в условиях спирто-преднизолонового поражения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.

3. Исследуемые вещества-эффективно корригируют нарушения микроциркуляции в поврежденном желудке, но не оказывают влияния на данный процесс в тонком кишечнике. Соединения ИБХФ - 2 и ХС - 3587 в эквимолярных дозах стимулируют моторную активность желудочно-кишечного тракта.

ОСНОВНЫЕ СВЕДЕНИЯ ОБ АПРОБАЦИИ РАБОТЫ. Результаты исследований, представленные в диссертации докладывались на XV и XVI Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2009, 2010), VI Съезде анатомов, гистологов и эмбриологов (Саратов, 2009), ежегодных Огаревских чтениях (научной конференции Мордовского госуниверситета, Саранск, 2008-2010), конференции, посвященной 100-летию со дня рождения Д.А. Жданова (Москва, 2008), конференциях молодых ученых Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева (Саранск, 2008-2010), I Региональной научно-практической конференции «Научный потенциал молодежи - будущему Мордовии» (Саранск, 2009), Межрегиональной научной конференции «Актуальные проблемы мед. науки и образования» (Пенза, 2009), Всероссийской конференции по гастроэнтерологии и гепатоло-гии (Нижний Новгород, 2010).

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, в том числе 2 - в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрануки РФ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ. Диссертация изложена на 141 странице компьютерного набора, документирована 13 таблицами и иллюстрирована 20 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы (глава I), описания материалов и методов исследования (глава II), изложения собственных результатов (глава III, IV, V), заключения и библиографического указателя, включающего 356 источников, в том числе 220 отечественных и 136 иностранных авторов.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», тазина, юлия андреевна

выводы

1. Вещества ХС-3587 — N - ацетилгидразид пара — диметиламинофенил - 2 - хлорэтоксифосфорилуксусной кислоты и ИБХФ-2 - 2-этил,6-метил,3-гидроксипиридина ацетилглютамат в условиях экспериментальной, Н1ШП -гастродуоденопатии оказывали выраженный гастродуоденопротекторный эффект. Причем вещество ИБХФ-2 проявил высокую протекторную активность в обеих своих дозах (10 мг/кг и 20 мг/кг) и заметно превосходило по своим протекторным свойствам вещество ХС-3587, вводимое в дозах 1,6 мг/кг и 3,6 мг/кг и препарат сравнения квамател, изучаемый в дозе 1 мг/кг.

2. Использование исследуемых соединений ИБХФ-2 и ХС-3587 в условиях экспериментальной НПВП - гастродуоденопатии на микроскопическом уровне приводило к практически полному восстановлению целостности слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки, что подтверждается высокой степенью сохранности поверхностного эпителия.

3. На модели стресс - индуцированной гастродуоденопатии соединение ИБХФ-2 оказывало наибольшее протекторное действие, влияние вещества ХС-3587 в эквивалентной дозе было менее значительным.

4. При изучении спирто - преднизолоновой модели язвообразования можно отметить лишь незначительный протекторный эффект на слизистую оболочку желудка при использовании ИБХФ-2 в дозе 20 мг/кг.

5. Соединения ИБХФ-2 и ХС-3587 при НПВС - ассоциированной гастродуоденопатии оказывают влияние на функциональные показатели ЖКТ: эффективно корригируют нарушения микроциркуляции в поврежденном желудке, но не оказывают влияние на данный процесс в тонком кишечнике; стимулируют моторную активность ЖКТ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Полученные нами результаты позволяют рекомендовать целенаправленное исследование эффективности N - ацетилгидразид пара - диметилами-нофенил - 2 - хлорэтоксифосфорилуксусной кислоты (лабораторный шифр ХС-3587)и 2-этил,6-метил,3-гидроксипиридина ацетилглютамат (лабораторный шифр ИБХФ-2) с целью разработки лекарственных средств для комплексной терапии симптоматических эрозивно-язвенных гастродуоденопатий в клинике внутренних болезней.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук тазина, юлия андреевна, 2010 год

1. Адамян Н.В. Рабепразол (Париет) новый ингибитор Н+К+ -АТФ-азы / Адамян Н.В., Моисеев C.B. // Клиническая фармакология и терапия. - 1999. -№ 4. - С. 35 - 38.

2. Аль-Сабунчи O.A. Антихеликобактерное лечение язвенных гаст-родуоденальных кровотечений / Аль-Сабунчи O.A. // Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1998. - 121 с.

3. Алексеев В.Г. Профилактика и лечение изъязвлений в желудке и двенадцатиперстной кишки, обусловленных нестероидными противовоспалительными препаратами / Алексеев В.Г., Яковлев В.Н., Полунина Т.Е. // Врач. 1997. - № 10. - С. 15-17.

4. Александрова A.B. Подходы к прогнозированию риска возникновения гастропатий, вызванных нестероидными противовоспалительными препаратами // Александрова A.B., Муравьев Ю.В. // Терапевтический архив. -2000.-№5.-С. 25-28.

5. Амиров Н.Ш. Взаимодействие различных систем протеаз в развитии язвенных поражений слизистой оболочки желудка / Амиров Н.Ш., Бе-лостоцкий Н.И. // Патофизиология и экспериментальная терапия. 1984. - № 2.-С. 75-79.

6. Ардатская М.Д. Дисбактериоз кишечника: понятие, диагностические подходы и пути коррекции. Возможности и преимущества биохимического исследования кала. Пособие, для врачей / Ардатская М.Д., Минуш-кин О.Н., Иконников Н.С. // М.: Медицина, 2004. С. 45-46.

7. Аруин ЛЖ Из 100 инфицированных Н. pylori рак желудка возникает у двоих. Кто они? / Аруин Л.И. // Экспериментальная клиническая гастроэнтерология. 2004. - № 1. - С. 12-18.104

8. Аруин Л.И. Хронический гастрит / Аруин Л.И., Григорьев П.Я., Исаков В .А'., Яковенко Э.И. // Амстердам, 1993. С. 382.

9. Аруин Л.И. Helicobacter pylori в этиологии и патогенезе язвенной болезни / Аруин Л.И. // Материалы VII-й сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori. 1998. - С. 6-11.

10. Аруин Л.И. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника / Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. // М.: Триада, 1998. С. 13-268.

11. Аруин Л.И. Роль Helicobacter pylori в формировании морфологического субстрата язвенной болезни. Материалы VIII тематической сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori, 18 мая 1999 / Аруин Л.И. //Уфа, 1999.-С. 7-11.

12. Аруин Л.И. Влияние длительного воздействия антибиотиков на слизистую оболочку желудка и Helicobacter pylori / Аруин Л.И., Ильченко A.A., Городинская B.C. // Клиническая медицина. 1995. - N5. - С. 78.

13. Бабак О.Я. Современный взгляд на лечение пептических язв, ассоциированных с Helicobacter pylori / Бабак О.Я. // Здоровье Украины. 2004. -№93.-С. 32-33.

14. Багмет И.И. Гигантские язвы желудка: причины образования и особенности клинических проявлений / Багмет И.И. // Четвертый Всесоюзный съезд гастроэнтерологов. 1990.- Т. 1. - С. 363.

15. Байрон Крайер Нестероидные противовоспалительные препараты и поражения желудочно-кишечного тракта / Байрон Крайер, Лаймен И. Бил-харц // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктоло-гии. 1998. - Т. 8. - № 5. - С 77-88.

16. Балобанов В.Ю. Препараты антиоксидантного и ноотропного действия в комплексной терапии язвенной болезни / Балобанов В.Ю., Пименов Л.Т., Якимова Е.Г. // Перспективные проблемы в гастроэнтерологии. — 1994. -№ 1.-С. 237.

17. Басиева О.О. Особенности состояния желудочно-кишечного тракта у больных ревматоидным артритом / Басиева О.О., Зангиева О.Д., Ца105болова З.Т. // Тез. докл. IX Российского национального конгресса «Человек и лекарство». 2002. — С. 45.

18. Белобородова Н.В. Метаболиты анаэробных бактерий (летучие жирные кислоты) и реактивность макроорганизма / Белобородова Н.В., Бело-бородов С.М. // Антибиотики и химиотерапия. 2000. - №2. - С. 28-35.

19. Бельмер С.И. Пилорический хеликобактер и язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки у детей разного возраста / Бельмер С.И., Зверков И.В. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктоло-гии. 1997. - Т. 8. - № 5, прил., 12. - С. 187.

20. Берсимбаев Р.И. Молекулярные механизмы регуляции секреции соляной кислоты в желудке / Берсимбаев Р.И. // Автореф. дис. . канд. мед. наук. Новосибирск, 1974. - 23 с.

21. Блинков И.Л. Проблема Helicobacter pylori — миф и реальность / Блинков И.Л. // Клиническая медицина. 1997. - № 12. - С. 71-74.

22. Богер М.М. Язвенная болезнь / Богер М.М. // Новосибирск: Наука, 1986. С. 257.