Сравнительная оценка взаимоотношений инсулин-глюкоза у женщин с ановуляторным и овуляторным менструальным циклом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат медицинских наук Стрелкова, Александра Витальевна

• Стрелкова, Александра Витальевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Стрелкова, Александра Витальевна

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Кинетика глюкозы и инсулинемия в ходе менструального 9 цикла.

1.2. Современные представления о физиологическом фоллику- 13 логенезе. Понятие об инициальном и циклическом рекрутировании фолликулов.

1.3. Инсулин и физиологический фолликулогенез.

1.4. Инсулин и хроническая ановуляция.

1.5. Морфологические изменения в яичниках и ультразвуковая 30 диагностика СПКЯ.

1.6. Понятие и способы количественной оценки инсулинорези- 33 стентности, инсулинчувствительности и функции р — клеток.

Глава 2. Материалы и методы.

Глава 3. Особенности взаимоотношений инсулин — глюкоза в условиях глюкозотолерантного теста в ранний и поздний периоды фолликулярной фазы овуляторного и ановуляторного менструального цикла.

Глава 4. Взаимосвязь метаболических параметров и клинико — сонографических критериев овуляторного и ановуляторного менструального цикла.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная оценка взаимоотношений инсулин-глюкоза у женщин с ановуляторным и овуляторным менструальным циклом»

Актуальность темы. В публикациях последних лет активно обсуждаются неклассические эффекты инсулина, в частности его роль в фолликуло-генезе и овуляции. Основанием для этого явились обнаружение рецепторов к инсулину и инсулиноподобным факторам роста в тканях яичников: строме, клетках гранулезы и теки (Geffner D., 1986, Poretsky I., 1988), а также связь между нарушением секреции и действия инсулина с развитием хронической ановуляции при синдроме поликистозных яичников (Dunaif А., 1999; Ehrmann D.A.,1999; Kahn J.A.,1998; Nestler J.E.,1998; Legro R.S.,1998; Зыкова Т.A., 2001). В настоящее время в исследованиях in vitro доказано наличие у инсулина подобных гонадотропным, стимулирующих эффектов на процессы стероидогенеза в клетках гранулезы и теки яичников (Ni Yu., Shyamal К., Roy, 1999; Franks S. 2000). Ряд авторов полагают, что эти процессы являются собственно митогенными эффектами гормона, осуществляемыми через рецептор к инсулину (Romero G.1993; Fillicori М., 1994). Другие исследователи считают, что инсулин стимулирует продукцию факторов роста, таких как ИФР-1, ИФР-2 (Carey А.,1994; Willis D.,1995), и и/или потенцирует их эффекты (Poretsky 1.Д988; Zulu V.C. et al., 2002), и/или ингибирует белки, связывающие факторы роста, а также, возможно, осуществляет подобные действия через стимуляцию соматотропного гормона (Zhao J. et al., 2001). Получены убедительные данные (Franks S.,2000) в исследованиях in vitro, что при хронической ановуляции, свойственной СПКЯ, яичники сохраняют чувствительность к инсулину, а растущие фолликулы реагируют на инсулин досрочно, находясь на более ранних стадиях развития, чем в условиях физиологического фолликулогенеза. Такие фолликулы преждевременно накапливают цАМФ и останавливаются в росте, являясь не способными на овуляцию, но сохранными в отношении стероидогенеза. До настоящего времени отсутствуют работы, подтверждающие механизмы влияния инсулина на фолликуло-генез у человека, также как не опубликованы данные о первичном дефекте, способствующем хронической ановуляции при СПКЯ. Остается без ответа 4 вопрос, почему женщины с нормальной массой тела и даже с дефицитом массы тела, а значит, без абсолютной гиперинсулинемии и инсулинорези-стентности, страдают хронической ановуляцией и СПКЯ. Ведутся дискуссии и по вопросу, почему у женщин без СПКЯ, но с избыточной массой тела и ожирением, а, следовательно, с наличием абсолютной гиперинсулинемии и инсулинорезистентности, сохраняется овуляция и осуществляется "качественный" фолликулогенез. Дискутабельным остается вопрос о взаимосвязи сонографических изменений в яичниках с особенностями клинических проявлений СПКЯ. Все вышесказанное определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования: определить роль инсулина в механизме функционирования фолликулярной фазы овуляторного менструального цикла и в возникновении хронической ановуляции на фоне синдрома поликистозных яичников для совершенствования его диагностики и разработки обоснованного, патогенетического подхода к терапии ановуляторной дисфункции яичников.

Задачи исследования:

1. Изучить базальную и постнагрузочную гликемию, инсулинемию и кортизолемию в сопоставлении со степенью чувствительности периферических тканей к инсулину и функции Р-клеток, определенных на основании математических моделей, в ранний и поздний периоды фолликулярной фазы овуляторного менструального цикла у здоровых женщин с нормальной и избыточной массой тела и у женщин с хронической ановуляцией в эквивалентные промежутки времени.

2. Сопоставить физиологические особенности взаимоотношений инсулин-глюкоза с сонографической картиной яичников при овуляторном и ано-вуляторном менструальном цикле.

3. Выявить возможные патофизиологические аспекты взаимоотношений инсулин — глюкоза при микрофолликулярной и классической, поликис-тозной картине яичников на фоне ановуляторного менструального цикла.

Научная новизна: Впервые проведено исследование, в рамках которого совмещено по времени изучение инсулинопосредованных механизмов, обеспечивающих нормогликемию в процессе орального глюкозотолерантно-го теста и физиологических, динамических изменений в яичниках, позволяющих судить в поздний период фолликулярной фазы о росте доминантного фолликула.

Впервые установлено, что у женщин с овуляторным менструальным циклом в поздний период, не зависимо от массы тела, рост доминантного фолликула согласуется с однонаправленными изменениями процессов ин-сулинопосредованной утилизации глюкозы в виде повышения чувствительности тканей к инсулину и, соответствующей этому, функции бета клеток, в то время как у женщин с СПКЯ и хронической ановуляцией такая цикличность отсутствует.

Получены доказательства того, что хроническая ановуляция ассоциирована с добавочной гиперинсулинемией, возникающей на фоне повышения чувствительности тканей к инсулин в поздний период фолликулярной фазы менструального цикла за счет отсутствия адекватного снижения функции р -клеток.

Выявлено, что при классической сонографической картине поликис-тозных яичников в сравнении с микрофолликулярными яичниками выше степень добавочной гиперинсулинемии, сопровождаемой соответствующим ей, повышением кортизолемии. Впервые показано, что повышение уровня кортизола у женщин с ановуляторным циклом является следствием неадекватно высокой функции р - клеток и предупреждает опасное для организма снижение уровня гликемии на фоне аддитивной гиперинсулинемии.

Практическая значимость работы. Уточнение патофизиологических механизмов, влияющих на рост и развитие фолликулов и определяющих их регресс, является решением части актуальной проблемы бесплодия, что позволит патогенетически обоснованно подходить к лечению хронической ановуляции, возникающей при участии инсулинозависимых механизмов утилизации глюкозы периферическими тканями, в том числе и в яичниках.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Базальная и стимулированная инсулинемия и гликемия, а также ин-сулинозависимые процессы их регуляции (чувствительность периферических тканей к инсулину и функция (3 - клеток), в ранний и поздний периоды фолликулярной фазы овуляторного менструального цикла и в эквивалентные промежутки времени при ановуляторном цикле непостоянны и меняются. У здоровых женщин, вне зависимости от степени избытка массы тела и уровня инсулинемии, в поздний период фолликулярной фазы менструального цикла чувствительность периферических тканей к инсулину повышается, что сопровождается адекватным изменением функции |3 - клеток.

При хронической ановуляции на фоне СПКЯ в поздний период фолликулярной фазы чувствительность периферических тканей к инсулину тоже повышается, но при этом не снижается, а сохраняется неадекватно повышенной функция (3 - клеток, что и приводит к появлению добавочной гипе-ринсулинемии и приостанавливает селекцию фолликулов.

2. Изменение степени чувствительности к инсулину и соответствующее ей изменение функции р - клеток в период поздней ФФ сопровождается разной степенью добавочной гиперинсулинемии и является определяющим фактором как овуляторного, так и ановуляторного менструального цикла. Адекватная функция бета — р способствует развитию доминантного фолликула и овуляции, в то время как недостаточная ассоциируется с развитием множества мелких фолликулов при отсутствии лидирующего фолликула, а избыточная функция приводит к преждевременной атрезии доминантного фолликула, что в обоих случаях заканчивается ановуляцией.

3. При классической сонографической картине поликистозных яичников степень аддитивной гиперинсулинемии в период, эквивалентный позднему периоду фолликулярной фазы овуляторного менструального цикла, выше, чем у женщин с микрофолликулярной структурой яичников.

Апробация работы и реализация результатов исследования. Основные положения и материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании проблемной комиссии СГМУ (15.10.2004). Результаты исследования, представленные в диссертации, докладывались на конгрессе «The 5th European Association for the Study of Diabetes» (Брюссель, 1999); Всероссийской научно - практической конференции «Клиническая эндокринология -достижения и перспективы» (Санкт-Петербург, 17-18 апреля 2003), а также были доложены и обсуждены на конференции «Актуальные аспекты клинической медицины в деятельности ГКБ№1» (Архангельск, октябрь 2003), на итоговой научной сессии СГМУ в рамках XXXII Ломоносовских чтений (Архангельск, 19 ноября 2003), на итоговой научной сессии СГМУ (Архангельск, 22 апреля 2004). По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ. Результаты исследования используются в работе Городского эндокринологического центра г. Архангельска при МУЗ «Первая городская клиническая больница» (акт внедрения от 2.09.04). Основные положения диссертации используются в педагогическом процессе на кафедре факультетской терапии СГМУ (акт внедрения от 1.09.04). Работа выполнена по плану НИР «Здоровье населения Европейского Севера» (№ государственной регистрации 01200300257).

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения и 5 глав: обзора научной литературы, описания материалов и методов исследования, 3-х глав результатов собственных исследований и их обсуждения, а также выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 139 работ отечественных и зарубежных исследователей. Работа изложена на 128 страницах, содержит 33 таблицы и иллюстрирована 9 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Стрелкова, Александра Витальевна

выводы

1. У здоровых женщин репродуктивного возраста выявлены циклические колебания процессов инсулинопосредованной утилизации глюкозы во время фолликулярной фазы менструального цикла.

2. В ранний период овуляторного цикла чувствительность периферических тканей к инсулину достоверно более низкая, чем в поздний, что сопровождается более высокой функцией бета - клеток, чем в поздний период, который отличается повышением чувствительности к инсулину и снижением функции бета клеток.

3. При СПКЯ и хронической ановуляции не регистрируются циклические изменения инсулинемии: несмотря на повышение чувствительности к инсулину в дни, соответствующие позднему периоду фолликулярной фазы, не происходит адекватное снижение функции бета — клеток, что и приводит к появлению добавочной гиперинсулинемии.

4. Повышение уровня кортизола у женщин с ановуляторным циклом является следствием неадекватно высокой функции бета - клеток и предупреждает опасное для организма снижение уровня гликемии в поздний период фолликулярной фазы.

5. Изменение чувствительности к инсулину и соответствующее ей изменение функции бета - клеток является определяющим фактором как овуляторного, так и ановуляторного цикла, что обусловлено и наличием, и степенью аддитивной инсулинемии.

6. Классическая сонографическая картина поликистозных яичников ассоциируется с более высоким уровнем добавочной инсулинемии в период, эквивалентный позднему периоду фолликулярной фазы овуляторного менструального цикла, чем при микрофолликулярной структуре яичников.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В план обследования пациенток с хронической ановуляцией, вне зависимости от массы тела и уровня инсулинемии, необходимо включить определение гликемии, инсулинемии и кортизолемии натощак и в ходе ОГТТ дважды: на 2-4 и 12-14 дни менструального цикла, при сохранении последнего, с целью определения степени аддитивной гиперинсулинемии для уточнения причины ановуляции.

2. Рекомендуется проводить сонографический мониторинг яичников в течение менструального цикла параллельно исследованию метаболических и гормональных показателей для подтверждения факта нарушения ин-сулинопосредованной утилизации глюкозы как причины ановуляции.

3. Пациенткам с СПКЯ и установленными метаболическими нарушениями в комплекс лечебных мероприятий следует обязательно включить их предварительную коррекцию, что обуславливает необходимость обязательной консультации эндокринолога.

4. Для определения функции Р-клеток и чувствительности периферических тканей к инсулину рекомендуется применять математические модели (на базе ОГТТ), апробированные в нашей работе с исследованием показателей инсулина, глюкозы и кортизола (Stumvoll М. et al., 2000).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Стрелкова, Александра Витальевна, 2005 год

1. Быков В.Л. Топографические и временные характеристики овуляции у человека / В.Л. Быков // Проблемы репродукции. 2000. - №4.-С. 12-19.

2. Вихляева Е.М. О возможных путях разрешения дискуссионных аспектов проблемы синдрома склерокистозных яичников / Е.М. Вихляева // Акушерство и гинекология. 1981. - № 7. — С. 58—61.

3. Гинекологическая эндокринология / Под ред. К.Н. Жмакина. — М.: Медицина, 1980. 527 с.

4. Гормоны адаптационно-метаболического действия в динамике менструального цикла / Э.П. Рымашевская, А.И. Минкин, Л.А. Полыцикова, Л.С. Курганова //Акушерство и гинекология. 1992. - № 3 - 7. - С. 36 - 38.

5. Григорян О.Р. Инсулинорезистентность и патофизиологические аспекты старения женщин (обзор литературы) / О.Р. Григорян, Т.О. Чернова, М.Б. Анциферов // Проблемы репродукции. 2001. - №1. - С. 11-17.

6. Григорян О.Р.Современные аспекты патогенеза инсулинорезистентности при синдроме поликистозных яичников и возможности ее коррекции у женщин с избыточной массой тела / О.Р. Григорян, М.Б. Анциферов // Проблемы репродукции. 2000. - №3. - С. 11-16.

7. Дедов И.И. Эндокринология / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, В.В. Фадеев. М., 2000. - С. 341 - 372.

8. Диагностические критерии синдрома поликистозных яичников / Г.Г. Долян, Р.А. Бурназян, А.Л. Ванцян и др. // Акушерство и гинекология. — 1989. № 7. - С. 26—28.

9. Дильман В.М. Четыре модели медицины / В.М. Дильман. М.: Медицина, 1987.-288 с.

10. Дильман В.М. Эндокринологическая онкология / В.М. Дильман. -Л.: Медицина, 1983.-408 с.

11. П. Долгих В.Т. Патофизиология обмена веществ / В.Т. Долгих. М.: Мед. кн. - Н. Новгород, 2002. - 152 с.

12. Зыкова Т.А. Клинические и метаболические аспекты синдрома поликистозных яичников /Т.А. Зыкова : Дис. . д-ра мед. наук.-Москва, 2001.

13. Зыкова Т.А. Синдром поликистозных яичников новые аспекты старой проблемы / Т.А. Зыкова. - Архангельск, 2001. - 194 с.

14. Инсулинорезистентность у пациенток с синдромом поликистозных яичников (обзор литературы) / В.А. Бурлев, Н.С. Аванесян, А.С. Гаспаров и др. // Проблемы репродукции. 2002. - № 2. - С. 10.

15. Кендыш И.Н. Регуляция углеводного обмена / И.Н. Кендыш. М.: Медицина, 1985. - 272 с.

16. Кирющенков А.П. Поликистозные яичники / А.П. Кирющенков, М.Г. Совчи // Акушерство и гинекология. 1994. - № 1. - С. 11 - 14.

17. Крымская M.JI. Синдром склерокистозных яичников— диагностика и дифференциальная диагностика / M.JI. Крымская // Акушерство и гинекология. 1980. - № 9. — С. 53-56.

18. Кулаков В.И. Репродуктивное здоровье: проблемы достижения и перспективы / В.И. Кулаков // Проблемы репродукции. 1999. - №2. - С. 6-9.

19. Лейбсон Л.Г. Сахар крови / Л.Г. Лейбсон. Л.: Изд-во АН СССР, 1962. — 399 с.

20. Малявская С.И. Клинико-физиологическая эволюция изолированного пубархе у девочек: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Архангельск, 2004. - 38 с.

21. Манухин И. Б. Синдром поликистозных яичников (клиническая лекция) / И.Б. Манухин, М.А. Геворкян // Проблемы репродукции. 1999. - № 6.-С. 13-18.

22. Метаболические нарушения у женщин с синдромом поликистозных яичников (обзор литературы) / И.Б. Манухин, М.А. Геворкян, Г.Н. Мин-кина, Л.Б. Студеная //Проблемы репродукции. 1999. - №4. - С. 7-13.

23. Мишиева Н.Г. Влияние коррекции инсулинорезистентности на эффективность лечения бесплодия у больных с синдромом поликистозных яичников: Автореферат дис. . канд. мед. наук.-Москва, 2002.

24. Никитин А.И. Фолликуло- и оогенез при стимуляции овуляции / А.И. Никитин // Акушерство и гинекология. 1998. - №1. - С. 41-45.

25. Овсянникова Т.В. Синдром поликистозных яичников, как причина нарушения репродуктивной функции / Т.В. Овсянникова // РМЖ. 2000.- Т. 8, №18.-С. 755-759.

26. Пищулин А.А. Овариальная гиперандрогения и метаболический синдром / А.А. Пищулин, Е.А. Карпова // РМЖ. 2001.- №2. - С. 93-98.

27. Пищулин А.А. Синдром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза (обзор литературы) / А.А. Пищулин, А.В. Бутов, О.В. Удовиченко // Проблемы репродукции. 1999. - №3. - С. 6-16.

28. Повзун С.А. Медицинская диссертация / С.А. Повзун. СПб.: ЭРА, 2002.-224 с.

29. Репродуктивная эндокринология: В 2 т. / Под ред. С.С.К. Йена, Р.Б. Джаффе. -М.: Медицина, 1998. -1 т.- 701 с. 2 т.- 429 с.

30. Сергиенко В.И. Математическая статистика в клинических исследованиях / В.И. Сергиенко, И.Б. Бондарева. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2000-255 с.

31. Суворова К.Н. Гиперандрогенная дермопатия у женщин / К.Н. Суворова, C.JI. Гомболевская. М.: Медицина, 1996. - 22 с.

32. Теппермен Дж. Физиология обмена веществ и эндокринной системы: Вводный курс / Дж. Теппермен, X. Теппермен. М.: Мир, 1989 - 656 с.

33. Теттер Е. Гормональные нарушения у мужчин и женщин / Е. Тет-тер. Варшава, 1968. - 699 с.

34. Хачкурузов С.Г. УЗИ в гинекологии. Симптоматика. Диагностические трудности и ошибки /С.Г. Хачкурузов.- СПб.: Изд-во. ЭЛБИ, 2000. -656 с.

35. Чернуха Г.Е. Применение метформина у больных с яичниковыми формами гиперандрогении и рецидивирующей гиперплазией эндометрия / Г.Е. Чернуха, В.П. Сметник // Фармакотерапия в гинекологии. 2001. - Т. 2, №6.-С. 177- 179.

36. Шилин Д.Е. Синдром гиперандрогении у женщин с различными формами нарушений репродуктивной системы: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Д.Е. Шилин. М., 1990.

37. Эндокринология и метаболизм: В 2 т. / Под ред. Ф. Фелига, Дж.Д. Бакстера, А.Е. Бродуса, J1.A. Фромена. М.: Медицина, 1985. - 519 с.

38. A hypotheses of synergism: the interrelationship of T3 and insulin to disturbances in metabolic homeostasis / S.R. Kim, E.S. Tull, E.O. Talbott, M.T. Vogt // Med. Hypotheses. 2002. - Vol. 59, № 6. - P. 660 - 666.

39. Ahmed Sorour H. Role of ovarian hormones in the long-term control of glucose homeostasis. Glycogen formation and gluconeogenesis / H. Ahmed — Sorour, C.J. Bailey // Ann Nutr. Metab. - 1981. - Vol. 25. - P. 212.

40. A prospective study of postmenopausal estrogen replacement therapi and subseguent of non-insulin dependetes mellitus / J.E Manson., E.B. Rimm, B. Colditz et al. // Ann. Epidemiol. 1992 - Vol. 2 - P. 665 - 673.

41. Adams J. Prevalence of polycystic ovaries in women with anovulation and idiopathic hirsutism / J. Adams, D.W. Poison, S. Franks //Br. Med. J 1986-№293.- P. 355-359.

42. Adams J., Franks S., Poison D.W., Mason H.D., Abdulwahid N. et al. Multifollicular ovaries: clinical and endocrine features and response to pulsatile gonadotrophin releasing hormone // Lancet. 1985. - 11. - P. 1375-1378.

43. Barbieri R. The role of hyperinsulinenua in the pathogenesis of ovarian hyperandrogenism / R. Barbieri, S. Smith, K. Ryan // Fertil. SteriL-1988. Vol. 50, №2.-P. 197-210.

44. Barnes R. Insulin resistance in polycystic ovary syndrome / R.B. Barnes, G. Daniels //N. Engl. J. Med. 1987. - Vol.322. -P.489-499.

45. Barnes R.B. Pituiatry-ovarian responses to nafarelin testing, in the polycystic ovary syndrome / R.B. Barnes, R.L. Rosenfield //N. Engl. J. Med. -1989. Vol.320. - P.559-565.

46. Berga S.L. Can polycystic ovary syndrome exist without concominant hypothalamic dysfunction? / S.L. Berga, T.L. Daniels // Semin Reprod Endocrinol. 1997.-Vol. 15.- 169-175.

47. Berga S.L. Increased luteinizing hormone and a-subunit secretion in women with hyperandrogenic anovulatnm / S.L. Berga, D.S. Guzick, S.J. Winters // J. Clin. Endocrinel. Metab. 1993. - Vol. 77. - P.895-901.

48. Berga S.L. The obstetrician-gynecologist's role in the practical management of polycystic ovary syndrome // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1999. Vol. 179, № 6. -C.109-113.

49. Bergman R.N. Physiologic evaluation of factors controlling glucose tolerance in man / R.N. Bergman, S.P. Phillips, C. Cobelli // J. Clin. Invest. -1981.-Vol.38.-P.1512-1527.

50. Beta cell function declines with age in glucose tolerant Caucasians / K.C. Chiu, N.P. Lee, P. Cohan, L. Chaung // Clin Endocrinol. 2000. - Vol.53. -P.569-575.

51. Bonen A. Substrate and hormonal responses to exercise in women using oral contraceptives / A. Bonen, F.J. Haynes, Т.Е. Graman // J. Appl. Physiol. -1991. Vol. 70. -P.1917 - 1927.

52. Burgen G.A. Correlation of hyperandrogenism with hyperinsulinism in polycystic ovarian disease / G.A. Burgen, J.R. Givens, A.E. Kitabchi // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1980. - Vol.50. - P.l 13-116.

53. Carmina E. Endocrine abnormalities in ovulatory women with polycystic ovaries on ultrasound / E. Carmina // Hum Reprod. 1997. - Vol. 12. - P.905-911.

54. Carmina E. Polycystic ovary syndrome (PCOS): Arguably the most common endocrinopathy is associated with significant morbidity in women / E. Carmina // J. Clin. Endocrinol Metab. 1999. - Vol. 84. - P. 1897-1903.

55. Characterization of groups of hyperandrogenic women with acanthosis nigricans, impaired glucose tolerance, and/or hyperinsulinemia / A. Dunaif, M Graf, J. Mandeli et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1987. - Vol.65. - P.499-507.

56. Col V. New insights into insulin resistance pathophysiology: how it affects glucose and lipid metabolism / V. Col // Rev. Assoc. Beige technol. Lab. -2002.-Vol. 29, № 1.-P.9-19.

57. Comparison of insulin sensitivity tests across a range of glucose tolerance from normal to diabetes / M. P. Hermans, J.C. Levy, R.J. Morris, R.C. Turner // Diabetologia. 1999. - Vol.42. - P.678-687.

58. Conn J.J. The prevalence of polycystic ovaries in women with type 2 diabetes mellitus / J.J. Conn, H.S. Jacobs, G.S Conway // Clin. Endocrinol. 2000. -Vol.52.-P.81-86.

59. Conway G.S. Heterogeneity of the polycystic ovary syndrome: clinical, endocrine and ultrasound features in 556 patients / G.S. Conway, J.W. Honour, H.S. Jacobs // Clin. Endocrinol. 1988. - Vol.30. - P.459 - 470.

60. Counter-regulatory to hypoglycemia in the follicular and luteal phases of the menstrual cycle / M.P. Diamond, D.A. Grainger, G. Rossi et al. // Fertil Steril. 1993. - Vol. 60 - P.988 - 993.

61. Сага J. F. Insulin-like growth factor I and insulin potentiate luteinizing hormone-induced androgen synthesis by rut ovarian thecal-intestitial cells / J.F. Сага, R.L. Rosenfield // Endocrinology. 1990. - Vol. 123. - P.733-739.

62. Determinants of abnormal gonadotropin secretion in clinically defined women with polycystic ovary syndrome: common and distinct features / A. Taylor, B. McCourt, K. Martin, E. Anderson // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. -Vol.82. -P.2254-2256.

63. Diamond M.P. Menstrual cyclicity has a profound effect on glucose homeostasis / M.P. Diamond, D.C. Simonson, R. A. De Fronzo // Fertil. Steril. -1989. Vol. 52. - P.204 - 208.

64. Distribution and characterization of insulin and insulin-like growth factor-1 receptors in normal human ovary / L. Poretsky, F. Grigorescu, M. Seibel et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1985. - Vol.61. - P.728-734.

65. Dunaif A. Insulin action in the polycystic ovary syndrome / A. Dunaif // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 1999. - Vol. 28. - P.341 - 359.

66. Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome: mechanism and implications for pathogenesis / A. Dunaif // Endocr Rev. 1997. -Vol. 18. -P.774-781.

67. Dysregulation of cytochrome P450cl7 alpha as the cause of polycystic ovary syndrome / R.L. Rosenfield, R.B. Barnes, J.E. Cara, A.W. Lucky // Fertil. Steril. 1990. - Vol.53. -P.785-791.

68. Effects of transdermal 17-beta estradiol on carbohydrate metabolism in postmenopausal women / A. Gagnacci, R. Soldani, P. Carriero et al. // J Clin Endocrinol Metab. 1992. - Vol. 74. - P.1396 - 1440.

69. Effects of menstrual cycle on blood laktate, 02 delivery, and performance during exercise / J.E.H. Jurkowski, N.L. Jones, С J. Toews, J.R. Sutton // J. Appl. Physiol. 1981. -Vol. 51. - P.1493 - 1499.

70. Effects of metformin on gonadotropin-induced ovulation in women with polycystic ovary syndrome / V. De Leo, La A. Marca, A. Ditto et al. // Fertil. Steril. 1999. -Vol. 72. - №2. - P.282-285.

71. Effects of metformin on insulin secretion, insulin action, and ovarian steroidogenesis in women with polycystic ovary syndrome / D. Ehrmann, V. K. Cavaghan, J. Imperial et al.// J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - Vol. 82(2). -P.524-530.

72. Effects of metformin on spontaneous and clomiphene-induced ovulation in the polycystic ovary syndrome / J.E. Nestler, D.J. Jakubowitcz, E.S. Evans, R. Pasquali // N. Engl. J. Med. 1998. - Vol. 338, №26. - P. 1876-1880.

73. Effekts of menstrual cycle on metabolic responses to exercise / A. Bonen, F.J. Haynes, W. Watson-Wrigt et al. // J. Appl. Physiol. 1983. -Vol. 55. -P.1506 —1513.

74. Ehrmann D.A. Insulin-lowering therapeutic modalities for polycystic ovarv syndrome / D.A. Ehrmann // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 1999. -Vol. 28, №2. - P.423-438.

75. Franks S. Morphology of the polycystic ovary in polycystic ovary syndrome / S. Franks // Polycystic Ovary Syndrome. Oxford, 1992. - P. 19-28.

76. Franks S. Prevalence of and aetiological factors in polycystic ovary syndrome / S. Franks, D.M. White // Polycystic Ovary Syndrome. A New Approach to Treatment. 2000. - P. 19-21.

77. Giudice L.C. Insulin-like growth factors and ovarian follicular development / L.C. Giudice // Endocr. Rev. -1992. Vol.13. - P.641-669.

78. Homburg R. Improved treatment for anovulation in polycystic ovarian disease on the inappropriate gonadotropin release and clomiphene response / R. Homburg, L. Weissglass J. Goldman // Hum. Reprod. 1988. - Vol.3. - P.285-288.

79. Influence of serum luteinizing hormone concentrations on ovulation, conception and early pregnancy loss in polycystic ovarv syndrome / R. Homhurg, N.A. Armar, A. Eshel et al. // Br. Med. J. 1988. -49. - P.213-218.

80. Inhibition of oestradiol production by epidermal grouwth factor in human granulosa cells of normal and polycysitic ovaries / H.D. Mason, R. Margara, P.M. Winston et al. // Clin. Endocrinol. 1990. - Vol.33. - P.511-517.

81. Insulin action in the normal and polycystic ovary / S. Franks, C. Gilling-Smith, H. Watson, D. Wilis // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 1999. - Vol.28.-P.361-378.

82. Insulin stimulates androgen accumulation in incubations of ovarian stroma obtained from women with hyperandrogenism / R.L. Barbieri, A. Makris, R.W Randall et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1986. - Vol.62. - P.904-910.

83. Insulin: new roles for ancient hormone / E. Ferranini, A.Q. Galvan, S. Gastaldelli et al. // Eur. J. Clin. Investigation. 1999. - Vol. 29, № 10. - P.842 -852.

84. Insulin-like growth factor-1 enhances luteinizing hormone binding capacity to rat ovarian theca-interstitial cells / J.F. Сага, J. Fan, J. Azzraello, L.R. Rosenfield // J. Clin. Invest. 1990. - Vol.86. - P.560-565.

85. Jackson R.L. The Stein-Leventhal syndrome: Analysis of 43 cases with special reference to association with endometrial carcinoma / R.L. Jackson // Am. J. Obstet. Gynecol. 1957. - Vol.73. -P.161-166.

86. Jacobs H.S. Polycystic ovary syndrome: aetiology and management / H.S. Jacobs // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 1995. - Vol.7. -P.203-208.

87. Kahn J.A. Polycystic ovary syndrome / J.A. Kahn, C.M. Gordon // Adolescent, med. 1999. - Vol.10. - P.321-336.

88. Kashar-Miller M. Heritability and the risk of developing androgen excess / R. Kashar-Miller, R. Azziz // J. Steroid. Biochem. Molec. Biol. 1999. -Vol. 69. — P.261-268.

89. Kashar-Miller R. The development of the polycystic ovary syndrome: Family history as a risk factor / R. Kashar-Miller, R. Azziz // Trends. Endocrinol. Metab. 1998. - Vol. 9. - P.55-61.

90. Lass A. The role of ovarian volume in reproductive medicine / A. Lass, P. Brinsden // Hum. Reprod. Update. 1999. - Vol.5. - P.256-266.

91. Legro R. S. A fastinf glucose to insulin ratio is a useful measure of insulin sensitivity in women with polycystic Ovary syndrome / R.S. Legro, D. Fine-good, A. Dunaif// J. Clin. Endocrino. Metab. 1998. - Vol.83. - P. 2694-2698.

92. Legro R.L. Menstrual disorders in insulin-resistant states / R.L. Legro, A. Dunaif// Diab. Spectrum. -1998 Vol. 10. - P. 185-190.

93. Lin Y. Insulin stimulation to lactate accumulation in isolated granulose-lutein cells: a comparison between normal and polycystic ovaries / Y. Lin, M. Frid-storm, T. Hillensjo // Hum. Reprod. 1997. - Vol.12. - P. 2469-2472.

94. Lindheim S.R. A possible bimodal effect of estrogen on insulin sensitivity in postmenopausal women and the attenuating effect of added progestin / S.R. Lindheim, S.C. Presser // Fertil. Steril. 1993. - Vol. 60. - P. 664 - 666.

95. Lobo R. The importance of diagnosing the polycystic ovary syndrome / R.A. Lobo, E. Carmina // Am. J. Med. 2000. - Vol.132, № 12. - P.898-993.

96. Lobo R.A. Evidence for the importance of peripheral tissue events in the development of hirsutism in polycystic ovary syndrome / R.A. Lobo, E. Carmina // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1983. - Vol.57. -P.393-400.

97. Manson J.E. Insulin and the polycystic ovary syndrome / J.E. Manson, G.A. Faich // N. Engl. J. Med. 1996. - Vol.335. - № 9. - P.657-660.

98. Matsuda M. Insulin sensitiviti indikes obtained from oral glucose tolerance testing: comparison with the euglykemik insulin clamp / M. Matsuda, R.A. DeFronzo // Diab. Care. 1999. - Vol. 22. - P. 1462 - 1470.

99. Matute M.L. Sex steroids influence on hepatik gluconeogenesis and glycogen formation / M.L. Matute, R.K Kalkhoff // Endocrinologi. 1973. -Vol. 92.- P.762 - 768.

100. McGee E. A. Initial and cyclik recruitment of ovarian follicles / E.A. McGee, A.J.W. Hsueh // Endocrine Reviews. 2000. - Vol. 21, № 2 - P.200 - 214.

101. Menstrual cycle phase dissociation of blood glucose homeostasis during exercise / A. Lass, P. Brinsden, J. Lavoie et al. // J. Appl. Physiol. 1987. - Vol. 62.- P.1084- 1089.

102. Moller D. E., Detection of an alteration in the insulin resistance, acanto-sis nigricans, and the polycystic ovary syndrome (Type A insulin resistance) // N. Engl. J. Med. 1988. - 319. - P. 1526-1529.

103. Multifollicular ovaries: clinical and endocrine features and response to pulsatile gonadotrophin releasing hormone / J. Adams, S. Franks, D.W. Poison et al. //Lancet. 1985.-№11.-P. 1375-1378.

104. Nestler J.E. Lean women with polycystic ovary syndrome respond to insulin reduction with decreases in ovarian P450cl7a activity and serum androgens / J.E. Nestler, D.J. Jakubowitcz // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - Vol. 82, №12-P. 4075-4079.

105. Nestler J.E. Role of obesity and insulin in the development of anovulation / J.E. Nestler // Ovulation Induction: Basic Science and Clinical Advances. Elsevier. Amsterdam, 1994. - P. 103-114.

106. Nestler J.E. The role of hyperinsulinemia in the pathogenesis of the polycystic ovary syndrome and its clinical implications / J.E. Nestler // Semin Reprod Endocrinol. 1997. - Vol.15. - P.l 11-122.

107. No effect of menstrual cycle phase on glucose kinetics and fuel oxidation during moderate intensity exercise / T. J. Horton, E. K. Miller, D. Glueck, K. Tench. // Am. J. Physiol. Endokrinol. Metad . - 2002. - Vol.76. - P. 752 -762.

108. Nobels F. Puberty and polycystic ovarian syndrome: the insulin/insulin-like growth factor I hypothesis / F. Nobels, D. Dewailley // Fertil. Steril.- 1992. Vol.58. - P. 655-666.

109. Raj S.G. Diagnostic value of androgen measurements in polycystic ovary syndrome / S.G. Raj, I.E. Thompson, M.J. Berger // Obstet Gynecol. 1978.- Vol.52.-P.169-171.

110. Regulation of androgen production in cultured human thecal cells by insulin-like growth factor I and insulin / C. Bergh, B. Carlsson, J. H. Olsson et al. //Fertil. Steril. 1993. - Vol.59. -P.323-331.

111. Relatibve contribution of P Cell tunction and tissue insulin sensitivity to fasting and postglucose load glycemia / T.W. Van Haeften, W. Pienta, M. Mi-trakou et al. // Metabolism. - 2000. - Vol. 49. - P. 1318-1325.

112. Restored insulin sensitivity but persistently increased early insulin secretion after weight loss in obese women with polycystic ovary syndrome / J. Holte, T. Bergh, C. Berne et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. - Vol. 80. -P. 2586-2593.

113. Solomon C.G. The epidemiology of polycystic ovary syndronme / C.G. Solomon // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 1999. - Vol. 28. - P.247-263.

114. Stumvoll M. Oral glucose tolerance test indexes for insulin sensitivity and secretion baset on various availabilities of sampling times / M. Stumvoll, T.V. Van Haeften, A. Frische // Diabetes Care. 2001. - Vol. 24. - P. 796 -797.

115. Substrate oxidation and GH responses to exercise are independent of menstrual phase and status / J.A. Kanaley, R.A. Boileau, J.A. Bahr et al. // Med. Sci Sports Exers. 1992. - Vol.24. - P.873 - 880.

116. Substrate oxidation at rest and during exercise: effects of menstrual cycle phase and diet composition / M. Wenz, J.Z. Berend, N.A. Lynch et al. // J. Phisiol. Pharmacol. 1997. - Vol. 48. - P.851 - 860.

117. Suppression of serum insulin by diazoxide does not alter serum testosterone or sex hormone-binding globulin levels in healthy non-obese women / J.E. Nestler, R. Singli, D.W. Matt et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1990. - Vol.163. -P.1243-1246.

118. Taylor A.E. Understanding the underlying metabolic abnormalities of polycystic ovary syndrome and their implication / A.E. Taylor // Am. J. Obstet Gynecol. 1998. - Vol.170. - P.94-100.

119. The choice of treatment for anovulation following failure to conceive with clomiphene / J. Farhi, R. Homburg, A. Lerner, Z. Ben-Rafael '// Hum. Reprod. 1993. - Vol. 8. -P.1367-1371.

120. The effects of experimental hyperinsulinemia on steroid secretion, ovarian J125-insulin binding and ovarian 1250-insulin-like growth factor binding in the rat / L. Porelsky, B.Glover, V. Laumas et al. // Endocrinology. -1988. Vol.122. -P.581-585.

121. The insulin-sensitizing agent troglitazone improves metabolic and reproductive abnormalities in the polycystic ovary syndrome / A. Dunaif, D. Scott, D. Finegood et al.// J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. - Vol.81. - P. 3299-3304.

122. The role of insulin-like growth factor-1 (IGF-1) and IGF binding protein-1 (IGF-BP-1) in the pathogenesis of polycystic ovary syndrome / R. Homburg, C. Pariente, B. Lunenfeld, H.S. Jacobs // Hum. Reprod. 1992. - Vol.7. - P. 13791383.

123. Thomas E. The combination of a depot gonadotropin releasing hormone agonist and cyclical hormone replacement therapy for disfunctional uterine bleeding / E. Thomas, K. Okuda, N.Thomas // Brit. J. Obstet. Gynaecol. — 1991, Vol. 98, №11. -P.1155-1159.

124. Unilateral policystik ovari. Case report / D.W. Poison, J. Adams, P.J. Steer, S. Franks // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1986. - Vol.93. - P. 1100 - 1113.

125. Use of the oral glucose tolerance test to assess insulin release and insulin sensitivity / M. Stumvoll, A. Mitrakou, W. Pimenta et al. // Diab. Care. 2000. -.Vol. 23.-P. 295-301.

126. Wallace T.M. Use and abuse of HOMA modeling / T.M. Wallace, J.C. Levy, D.R. Matthews // Diabetes Care. 2004. - Vol. 27, № 6. - P. 1487 - 1495.

127. Yen S.S.C. Interface between extra-and intraovarian factors in polycystic ovarian syndrome / S.S.C Yen, G.A Laughlin, A.J. Morales // Ann. NY Acad. Sci. 1993. - Vol. 687. - P. 98-111.

128. Zawadski J.K. Diagnostic criteria for polycystic ovary syndrome: Towards a rational approach / J.K. Zawadski, A. Dunaif // Polycystic Ovary Syndrome. Boston, 1992. -P.377-385.

129. Zderik T.W. Glucose kinetics and substrate oxidation during exercise and lutheal phases / T.W. Zderik, A.R. Cogcan, В. C. Ruby // J. appl. Physiol. -2001.- Vol.90. P.447 - 453.

130. Zulu V.C. Insylin like growth factor-I as a possible hormonal mediator of nutritional regulation of reproduction in cattle / V.C. Zulu, T. Nakao Y. Sa-wamukai // J. Vet. Med Sci. - 2002. - Vol.64. - №8. - P.657 - 665.