Сравнительная оценка терапии первой линии первично-диссеминированного и метастатического рака молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Курзин, Сергей Владимирович

• Курзин, Сергей Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 0

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Курзин, Сергей Владимирович

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. Литературный обзор

1.1 Современные подходы в химиотерапии 1-ой линии 8 первично-диссеминированного и метастатического рака молочной железы.

1.2 Применение комбинаций CMF (циклофосфан, 5- 12 фторурацил, метотрексат) и CAF (циклофосфан, доксорубицин, 5-фторурацил) в терапии 1-ой линии первично-диссеминированного и метастатического рака молочной железы.

1.3 Применение комбинаций препаратов Nav/Dox (навельбин 15 и доксорубицин) и CAF (циклофосфан, доксорубицин, 5-фторурацил) в терапии 1-ой линии первично-диссеминированного и метастатического рака молочной железы.

1.4 Оценка качества жизни в онкологии.

ГЛАВА II. Материалы и методы исследования.

2.1 Характеристика клинического материала.

2.2 Методика оценки качества жизни.

2.3 Статистические методы обработки материала.

ГЛАВА III. Результаты изучения комбинаций CMF, 41 CAF и Nav/Dox в терапии первой линии первично-диссеминированного и метастатического рака молочной железы.

3.1 Эффективность комбинаций CMF, CAF и Nav/Dox.

3.1.1 Анализ эффективности схемы CMF.

3.1.2 Анализ эффективности схемы CAF.

3.1.3 Анализ эффективности схемы Nav/Dox.

3.2 Отдаленные результаты терапии.

3.2.1 Длительность ремиссии и продолжительность жизни 48 больных группы CMF.

3.2.2 Длительность ремиссии и продолжительность жизни 50 больных группы CAF.

3.2.3 Длительность ремиссии и продолжительность жизни 52 больных группы Nav/Dox.

3.3 Изучение токсичности комбинаций CMF, CAF и Nav/Dox.

3.3.1 Токсичность при использовании схемы CMF.

3.3.2 Токсичность при использовании схемы CAF.

3.3.3 Токсичность при использовании схемы Nav/Dox.

3.4 Сравнительный анализ качества жизни пациентов групп 79 CMF, CAF и Nav/Dox.

3.5 Анализ "стоимость - полезность" комбинации Nav/Dox в 85 терапии первой линии первично-диссеминированного и метастатического рака молочной железы.

ГЛАВА IV. Заключение

ВЫВОДЫ

Указатель литературы

Список сокращений

РМЖ - рак молочной железы

ПДРМЖ - первично-диссеминированный рак молочной железы МРМЖ - метастатический рак молочной железы CMF - комбинация препаратов: циклофосфан, метотрексат и 5-фторурацил.

CAF - комбинация препаратов: циклофосфан, адриабластин доксорубицин) и 5-фторурацил CAMF - комбинация препаратов: циклофосфан, адриабластин доксорубицин), метотрексат и 5-фторурацил РАС - комбинация препаратов: 5-фторурацил, адриабластин доксорубицин) и циклофосфан FEC - комбинация препаратов: 5-фторурацил, эпирубицин и циклофосфан

САР - комбинация препаратов: циклофосфан, адриабластин доксорубицин) и цисплатин КЖ-качество жизни

PWB (Physical well-being) - сфера физического благополучия SWB (Social/Family well-being) - сфера социального или семейного благополучия

EWB (Emotional well-being) - сфера эмоционального благополучия

FWB (Functional well-being) - сфера функционального благополучия

ОЭ - общий эффект

ПР - полная ремиссия опухоли

ЧР - частичная ремиссия опухоли

СП - стабилизация опухолевого процесса

ПП - прогрессирование опухолевого процесса

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная оценка терапии первой линии первично-диссеминированного и метастатического рака молочной железы»

Лечение рака молочной железы - одна из наиболее важных проблем клинической онкологии, так как это одна из агрессивных и часто встречающихся форм злокачественных опухолей у женщин, которая занимает в структуре онкологической заболеваемости первое место, а также является одной из основных причин смерти тысяч женщин во всем мире.

Ежегодно на территории СНГ регистрируется более 50 тысяч женщин с впервые установленным диагнозом рака молочной железы. В 2002 году выявлено 45857 новых случаев РМЖ в России. Вновь выявленный в 2002 году рак молочной железы был диагностирован: I-II стадии - 60,3% больных, III стадия - 25,5%, IV стадия у 12,3% больных [23]. В 2003 году заболеваемость РМЖ в г. Краснодаре составила 41,7 человек на 100 тысяч женского населения (4 стадия диагностирована в 9,1% случаев) [15]. Кроме того, постоянно увеличивается количество метастатического рака молочной железы за счет пациенток, ранее получавших лечение по поводу данного заболевания.

Основной причиной смерти больных раком молочной железы является метастазирование опухоли.

Ведущее место в современной онкологической науке занимаютиследования по проблеме рака молочной железы. Появление открытий в понимании биологии рака молочной железы дает новые перспективы в терапии метастатического рака молочной железы.

Наряду с появлением новых препаратов (моноклональных антител, ингибиторов ангиогенеза) одним из важных методов лечения этой группы больных является химиотерапия, хотя, она, по существу, носит паллиативный характер. Несмотря на довольно высокую чувствительность рака молочной железы к цитостатикам, а также гормональным препаратам, полное излечение больных метастатическим раком молочной железы невозможно. В связи с этим целью химиотерапии первично-диссеминированного и метастатического рака молочной железы является улучшение непосредственных и отдаленных результатов, при этом получение у пациенток удовлетворительного качества жизни [3,17].

Наиболее часто применяемыми схемами в терапии первой линии первично-диссеминированного и метастатического рака молочной железы в течение последних двадцати лет являлись CMF и CAF. По данным ряда авторов эффективность их составляет: 26-62% (CMF) и 43-82% (CAF), при этом медиана выживаемости колеблится от 16 до 20 месяцев (CMF) и 18-26 месяцев (CAF) [95].

В последние годы находят широкое применение комбинации новых противоопухолевых препаратов. Наиболее активные из них: противоопухолевые антибиотики, винкаалкалоиды, таксаны, алкилирующие агенты, антиметаболиты, эффективность которых при монотерапии по данным различных авторов составляет от 20 до 50%, а при их комбинированном применении - 40-70% [46,56,70].

Одним из представителей нового поколения противоопухолевых лекарственных препаратов является навельбин (винорельбин). Навельбин педставляет собой полусинтетическое производное винкаалкалоидов и эффективен как в монорежиме, так и в комбинации с другими препаратами, в терапии первой линии диссеминированного рака молочной железы [35,53,93]. Из комбинаций навельбина с другими цитостатиками наиболее эффективной является комбинация с доксорубицином в терапии 1-ой линии диссеминированного рака молочной железы, общий эффект которой составляет от 30% до 70% [84]. Однако лимитирующим фактором в использовании антрациклинсодержащих режимов является их высокая токсичность, прежде всего за счет гематологической (нейтропения III-IV степени более 50%) и кардиотоксичности (5%) [31].

В настоящее время большое внимание уделяется улучшению качества жизни пациентов, которым проводится химиотерапия [16]. Одним из путей улучшения качества жизни этих пациентов, является применение комбинаций с новыми противоопухолевыми препаратами, обладающими менее выраженной токсичностью.

Целью данной работы является:

Сравнительное изучение эффективности, безопасности и фармакоэкономического эффекта новой комбинации Nav/Dox с наиболее распространенными схемами CAF и CMF при использовании в первой линии терапии первично-диссеминированного и метастатического рака молочной железы. .

Задачами данного исследования являются:

1. Сравнительная оценка непосредственной эффективности комбинаций препаратов: CMF, CAF, Nav/Dox.

2. Сравнительная оценка токсичности комбинаций CMF, CAF, Nav/Dox.

3. Проведение сравнительного анализа отдаленных результатов терапии.

4. Оценка качества жизни пациенток, получавших лечение данными комбинациями противоопухолевых препаратов.

5. Осуществление фармакоэкономического анализа использования изученных комбинаций CMF, CAF, Nav/Dox.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Курзин, Сергей Владимирович

ВЫВОДЫ

1. Сравнительное изучение эффективности и безопасности схем I линии терапии распространенного рака молочной железы показало возможность увеличения результативности схемы CMF на 20% при добавлении антрациклинов (схема CAF) и в 2 раза при использовании комбинации с навельбином.

2. Возможность достижения полных ремиссий отчетливо увеличивается при применении новых противоопухолевых агентов: при использовании схемы CMF полная ремиссия равна 4%, схемы СAF - 8%, схемы Nav/Dox - 16%.

3. Прогрессирование рака молочной железы в процессе проведения первой линии терапии наступает существенно реже при применении схемы Nav/Dox (16%) по сравнению со схемой CMF (32%).

4. Стандартная схема CMF отчетливо уступает по эффективности новым комбинациям препаратов при всех локализациях опухолевого процесса. Ее эффективность крайне низка в отношении первичной опухоли (21,4%) по сравнению с 71,4% при использовании схем Nav/Dox и CAF.

5. Комбинация CMF не обладает терапевтическим эффектом при метастазах в печень (общая эффективность - 11,1%, ПР - 0) и легкие (общая эффективность - 16,6%, ПР - 0). Использование комбинации Nav/Dox повышает эффективность при метастазах в легкие до 50% (ПР - 25%»), а при метастазах в печень до 66% (ПР -33%).

6. Переносимость комбинации доксорубицина и навельбина (Nav/Dox) удовлетворительна. Характерные для навельбина умеренно выраженные и обратимые побочные эффекты встречаются нечасто: парастезии - 36%, запоры - 32%.

ГЛАВА IV. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проблема лечения рака молочной железы одна из актуальных проблем в современной онкологии, так как это одна из агрессивных и часто встречающихся форм злокачественных опухолей у женщин, занимающая в структуре онкологической заболеваемости первое место. Прогресс в лекарственной терапии, достигнутый в мировой онкологической практике в последние 10 лет, результаты многочисленных исследований не позволяют полностью решить вопрос полного излечения МРМЖ. Короткая продолжительность жизни пациенток (средняя продолжительность жизни с момента выявления метастазов не превышает Злет), небольшая эффективность химиотерапии, а также, не всегда удовлетворительное качество жизни пациентов, делают проблему лечения диссеминированного рака молочной железы наиболее актуальной.

В последние годы проведено множество зарубежных исследований в терапии метастатического рака молочной железы. Максимальная эффективность химиотерапии первой линии, отмечена при использовании комбинации новых противоопухолевых препаратов, в частности навельбина, с доксорубицином, позволяющих получить общий объективный лечебный эффект от 57% [50] до 76% [36].

В России опыт применения этой комбинации препаратов недостаточен. Кроме того, данная комбинация препаратов является дорогостоящей. Поэтому вопрос ее использования в качестве терапии первой линии метастатического рака молочной железы окончательно не решен, так как нет сравнительного анализа эффективности ее и других распространенных схем лечения.

Не только изучение непосредственных и отдаленных результатов терапии, изменения качества жизни пациенток, страдающих первично-диссеминированным и метастатическим раком молочной железы, в результате применения комбинации препаратов навельбина и доксорубицина, а также проведение анализа экономической эффективности и обоснованность использования данной комбинации в терапии больных первично-диссеминированным и метастатическим раком молочной железы являлось задачами исследования.

Изучение применения комбинации препаратов навельбина и доксорубицина проводилось нами на базе отделения химиотерапии городского онкологического диспансера г. Краснодара с марта 1998 года по март 2001 года, то есть в течение 3 лет. На основе стратификации было сформировано 3 группы наблюдения: лечение по схеме Nav/Dox, лечение по схеме CAF и лечение по схеме CMF.

Исследование было проспективным, нерандомизированным. Впервые в России в проведенном нами исследовании использован фармакоэкономический анализ "стоимость-полезность". примененных комбинаций стандартных (схемы CAF и CMF) и новой противоопухолевой терапии (схема Nav/Dox) в трех статистически идентичных группах наблюдения, сформированных из женщин, страдающих первично-диссеминированным и метастатическим раком молочной железы.

Проведение указанного вида фармакоэкономического анализа для каждой группы наблюдения включало в себя:

1) оценку непосредственной и отдаленной эффективности комбинаций Nav/Dox, CAF и CMF;

2) оценке токсичности изучаемых комбинаций;

3) оценке общей выживаемости;

4) оценке качества жизни пациенток;

5) оценке стоимости лечения.

Проведенный анализ результативности изучаемых комбинаций препаратов позволил установить, что схема Nav/Dox оказалась более эффективной в терапии 1-ой линии пациенток первично-диссеминированным и метастатическим РМЖ, по сравнению со схемами CAF и CMF. В результате лечения общий эффект в этой группе составил 60%, при этом частота полных ремиссий равна 16%. В группах, где применялись схемы CAF и CMF общий эффект оказался равным 52% (схема CAF) и 32% (схема CMF); при этом полная ремиссия наблюдалась только в 8% и 4% случаев соответственно, достоверно меньше, чем при Nav/Dox (р<0,05) (таблица 33).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Курзин, Сергей Владимирович, 0 год

1. Вигдорчик Н.А. Применение статистики в клинике. Санкт-Петербург, 1988.

2. Воробьев П.А., Вялков А.И., Якимов О.С. Стандартизация в онкологии // Фармакоэкономика в России. М., 1998. стр. 7.

3. Гарин A.M. Российским онкологам. О Таксотере, Кампто и Граноците. Москва, 1997. Стр. 7,9.

4. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Москва, издательство «Практика», 1999, с. 81.

5. Гранков В .П. Выборочное наблюдение. Москва ,1985.

6. Грачев Н.Г. Статистические группировки. Москва, 1991.

7. Гублер Е.В, Генкин А.А. Применение критериев непараметрической статистики для оценки различных групп наблюдений в медико-биологических исследованиях. Москва, 1989.

8. Каминский Л.С. Статистическая обработка лабораторных и клинических данных. Санкт-Петербург, 1984.

9. Корчагин В.П. Стоимость медицинских услуг: реальный объем иинформационная составляющая. // Экономика здравоохранения, №6, 1997. стр. 5-11.

10. Куркин П.И. Вопросы санитарной статистики. Избранные произведения. Под редакцией A.M. Меркова, 1991.

11. И. Моисеев B.C. Лекарства и качество жизни. Точка зрения. Клиническая фармакология и терапия, 1993, № 1, с. 45-51.

12. Моисеенко В.М., Семиглазов В.Ф., Тюляндин С.А. Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы. Санкт-Петербург, издательство «Грифон», 1997, стр.124.

13. Новик А.А, Ионова Т.И, Кайнд П. Концепция исследования качества жизни в медицине. Санкт-Петербург, 1999, с. 34, 86-96.

14. Онкологическая служба Краснодарского края (1997-2003 годы). Информационно-аналитические материалы. Издание №4. Под редакцией Ю.Е.Дудика. Краснодар, 2004, 327 с.

15. Переводчикова Н.Н. Обеспечение качества жизни больных в процессе противоопухолевой химиотерапии (лекция). Терапевтический архив, 1996, № 10, с. 37- 41.

16. Переводчикова Н.Н. Таксол в клинической практике. Москва, издательство «Полина», 2001.

17. Переводчикова Н.Н. Химиотерапия опухолевых заболеваний. Москва, 2000, стр. 364.

18. Путырский JI.A. Рак молочной железы. Минск, издательство «Вышейшая школа», 1998, с.26.

19. Российский фармацевтический бюллетень, № 76, 1998.

20. Справочник медицинских услуг лечебно-профилактических учереждений Краснодарского края. 100844142.00011-019602.

21. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ в 1996 году. Москва, ОНЦ РАМН, 1997. с. 302.

22. Давыдов М.И, Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2002 году. М., 2004, с.279.

23. A practical guide to EORTC studies, Brussels, 1994.

24. Aaronson N.K., Ahmedzai S. A modular approach to quality of life assessment in cancer clinical trials. Resent Result Cancer Res., 1998.Vol. Ill,p.231-241.

25. Ackerman S.P., Cheal N. Factors affecting physician adherence to screening guidelibes. J. Cancer Educ., 1994; 9:96-100

26. Aisner J., Weinberg V., Perloff M., et al. Chemotherapy versus chemoimmunotherapy (CAF v CAFVP v CMF each +/- MER) for metastatic carcinoma of the breast: a CALGB study. Cancer and ; Leukemia Group B. J. Clin. Oncol., 1987, Oct; 5(10): 1523-33.

27. Bitran G., Desser R., Shapiro C. et al. Response of secondary therapy in patients with adenocarcinoma of the breast previously treated with adjuvant chemotherapy. Cancer, 1983. 51: 381-384.

28. Blajman C., Balbiani L., Coppola M. et al. Phase III study: Navelbine and Adriamycin (NA) vs FAC in advanced breast cancer (ABC). Ann. of Oncol., 1996, v.7 (suppl.5), p.26 (abstr.l 12P).

29. Brincker Н. Distant recurrence in breast cancer. Survival expectations and first choice of chemotherapy regimen. Act. Oncol., 1988;27(6A):729-32.

30. Bull J.M., Tormey D.C., Li S.H., et al. A randomized comparative trial of adriamycin versus methotrexate in combination drug therapy. Cancer, 1978, May; 41(5):1649-57.

31. Canobbio L., Boccardo F., Pastorino G. et al. Phase II study of Navelbine in advanced breast cancer. Semin. Oncol., 1989, v.16 (2; suppl.4), pp33-6.

32. Carmichael J., Hegg R., Firat D. et al. Navelbine (NVB) and fractionated dose doxorubicin improves 1st line treatment of advanced breast cancer. A overview of 3 phase II trials. British Journal of Cancer, 1997, v.75 (suppl.l), p.85:40.

33. Cella D.F. Mannual: Functional Assessments of Cancer Therapy (FACT). Scalse: N.Y., 1992.

34. Cella D.F. Quality of life: the concept. J. Of Palliative Care, 1992, Autumn; Vol. 8, N.3.p 8-13.

35. Chand K., Nash D. The role of pharmacoeconomic evaluations in disease management. Pharmacoeconomics, N.l, July 1998. p.11-17.

36. Cooper R. Combination chemotherapy in hormonoresistent breast cancer. Proc. AACR, 1969;10:15.

37. Cummings F.J., Gelman R., Horton J. Comparison of CAF versus CMFP in metastatic breast cancer: analysis of prognostic factors. J. Clin. Oncol., 1985, Jul.;3(7):932-40.

38. DeVita V., Hellman S., Roserberg S. Cancer: Principles and practice of Oncology, 4-th edit, Lippincott Co., Philadelphia, 1993.

39. Dieras V. Taxoids in combination chemotherapy for metastatic breast cancer. Anti-Cancer Drags, Vol. 7, suppt. 2, 1996, p 47-52.

40. Dieras V., Chevallier В., Kerbrat P. et al. A multicentre phase II study of docetaxel 75 mg/m as chemotherapy for patiens with advanced breast cancer: report of the Clinical Screening Group of the EORTC. Br. J. Cancer, 1996, 74: 650-656.

41. Dinota A. et al. Biweekly administrationof gemcitabine and vinorelbine as first line therapy in elderly advanced breast cancer (ABC) . Ann. of Oncol., 2004, p.196 (ICACT).

42. Drummond M.F., Davies L.M. Economic analysis alongside clinical trials. Revisiting the methodological issues. Int. J. Technol. Assess. Health Care. 1991; 7(4): 561-573.

43. Drummond M.F., O'Brien В., Stoddart G.L., et al. Methods for the Economic Evaluation of Health Care Programmes. Second Edition, Oxford, 1997.

44. I. Elomaa et al. Vinorelbine, epirubicin and fluorouracil(NEF) as first line therapy in metastatic breast cancer A phase II trial. Annals of Oncology,2002, (ESMO) p.64 (abstr.230).

45. Earle C.C., Coyle D., Evans W.K. Cost-effectiveness analysis in oncology. Ann. Oncol., 1998, May; 9 (5) p. 475-82.

46. Ferrero J.M., Pivot X., Namer M. et al. Mitoxantrone vinorelbine as first line chemotherapy in metastatic breast cancer. Bull Cancer, 1995, v.85 (suppl.3), pp. 202-7.

47. Fossati R., Confalonieri C., Torri V. Cytotoxic and hormonal treatment for metastatic breast cancer: a systematic review of published randomized trials involving 31,510 women. J. Clin. Oncol., 1988, 16:3439-3460.

48. Fumoleau P., Delgado F.M., Delozier T. et al. Phase II trial of weekly intravenous vinorelbine in first-line advanced breast cancer chemotherapy. J. Clin.Oncol., 1993; 11:1245-1252.

49. Fumoleau P., Fety R., Delecroix V., et al. Docetaxel combined with Vinorelbine: phase Г results and new study designs. Oncology, 1997, v. 11, N 6 (suppl. 60), pp.29-31.

50. Gehan E., Schneiderman M. Historical and methodological developments in clinical trials at the National Cancer Institute. Stat. Med., 1990:9:871-80.

51. Green S., Weiss G.R. Southwest Oncology Group standart response criteria, endpoint definitions and toxicity criteria. Invest New Drugs, 1992; 10: 239-53.

52. Hickok J.T., Roscoe J.A., Morrow G.R., et al. Use of 5-HT3 receptor antagonists to prevent nausea and emesis caused by chemotherapy for patients with breast carcinoma in community practice settings. Cancer, 1999, Jul, 1; 86(1): 64-71.

53. Hochster H., Vogel C., Blumenreich M., et al. A U.S. multicenter phase II study of Navelbine (NVB) and doxorubicin (DOX) as first line chemotherapy of metastatic breast cancer. Breast Cancer Res. Treat., 1994, v.32 (suppl.), p.93 (abstr.258).

54. Hochster H., Wasserheit C., et al. Vinorelbine/cisplatin therapy of locally advanced and metastatic brest cancer: an active regimen. Proc; ASCO, 1997, v.16, p.72A (abstr.606).

55. Hurny C., Berhhard J., Coates A. Quality of life assessment in the International Breast Cancer Study Group: post, present and future. Recent Results Cancer Res., 1998; 152:390-5.

56. Ingle J.N., Foley J.F., Mailliard J.A., et al. Randomized trial of cyclophosphamide, methotrexate, and 5-fluorouracil with or without estrogenic recruitment in women with metastatic breast cancer. Cancer, 1994, May, 1; 73(9):2337-43.

57. James K., Eisenhauer E., Christian M., et al. Measuring response in solid tumors: unidimensional versus bidimensional measurement. J. Natl. Cancer Inst., 1999, 91:523-8.

58. Kaplan E.L., Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. J. Am. Stat. Assn., 53:457-481, 1958.

59. Klaassen U., Wilke H., Harstrick A., et al. Fluorouracil-based combinations in the treatment of metastatic breast cancer. Oncology (Huntingt), 1998, Jan; 12 (1 Suppl. l):31-5.

60. Kobelt G. Methods for pharmacoeconomic analysis: cost-utility. Health Dynamics International Ltd., London, 1999.

61. Lluch A. Gemcitabine+doxorubicin in advanced breast cancer: final results from an early phase II study. Proc. of ASCO. Vol. 16, 1997.abs. 515. p. 147.

62. Lorusso V., Mancarella S., Catino A., et al. Mitoxantrone, L-leucovorin and 5-fluorouracil: an effective and well tolerated first-line treatment for advanced breast cancer. Tumori, 1999, Jan-Feb; 85(l):60-4.

63. Mardiac J., Boxanicky C., Salec J. et al. Vinorelbine, 5-Fluorouracil and Leucovorin in dvanced breast cancer, a pilot phase II study. Proc. SOMPS, 1995, p. 263 (abstr. P.605).

64. Massidda В., Ionta M.T. Prevention of delayed emesis by a single intravenous bolus dose of 5-HT3-receptor-antagonist in moderately, emetogenic chemotherapy. J. Chemother., 1996, Jun;8(3):237-42.

65. Messori A. Current controversies in the application of meta-analysis (with special reference to oncological treatments). Pharm. World. Sci., 1997, Jun: 19(3):152-8.

66. Miller A., Hoogstraten В., Staquet M., et al. Reporting results of cancer treatment. Cancer, 1981, 47, pp. 207-214.

67. Mustacchi G., Ceccherini R., Leita M.G., et al. Cisplatin (CP) -vinorelbine (VNB): A new active combination in metastatic breast cancer. Proc. SOMPS, 1995, p. 206 (Abstr. P197).

68. Nabholtz J.-M., Falkson G., Campos D., et al. A phase III trial comparing doxorubicin and docetaxel to doxorubicin study cyclophosphamide as first line chemotherapy for metastatic breast cancer. Proc. ASCO, 1999, 18, 127a (abstr. 485).

69. Nistico C., Garufi C., Ranuzzi M., et al. High activity in advanced breast cancer (ABC) with weekly combination of epirubicin (EPI), vinorelbine (VNB) and G-CSF. Proc. ASCO, 1996, v. 15, p. 141 (abstr.228).

70. O'Byrne K.J., Koukourakis M.I., Saunders M.P., et al. Cyclophosphamide, methotrexate and infiisional 5-fluorouracil (infusional CMF) in metastatic breast cancer. Br. J. Cancer., 1998, Jun; 77(11): 1950-6.

71. Pawlicki M., Rolski J., Zalucki J., et al. A phase II study of intravenous navelbine and doxorubicin combination in previously untreated advanced breast carcinoma. // Oncology, 2002; 7(3): 205-9.

72. Piccard M. Treatment of advanced breast cancer: current status. Anticancer drugs, 1996, 7 (suppt.2): 5-7.

73. Romero Acuna L. Vinorelbine (NVB) and paclitaxel (PTX) as first-line chemotherapy (FLC) in metastatic breast cancer (MBC). Proc. ASCO. Vol. 16, 1997, 661.

74. Selai C.E., Rosser R.M. Good quality quality? Some methodological issues. // J. R. Soc. Med., 1993, Aug; 86 (8):440-3.

75. Sitzia J., Huggins L. Side effects of cyclophosphamide, methotrexate, -and 5-fluorouracil (CMF) chemotherapy for breast cancer. Cancer Pract., 1998, Jan-Feb;6(l):13-21

76. Sledge G.W., Neuberg D., Ingle J. Phase III of doxorubicin vs paclitaxel vs doxorubicin+paclitaxel as first-line therapy for metastatic breast cancer: an intergroup trial. Proc. ASCO, 1997, 16: abstr. 2.

77. Smith G., Henderson I.C. New treatments for breast cancer. Sem. Oncol., 1996, v.23, pp. 506-28.

78. Rossi E. Gemcitabine plus vinorelbine as second line chemotherapy of metastatic breast cancer. Annals of Oncology, 2002,(ESMO) (abstr.250), p69.

79. Spielmann M., Dorval Т., Turpin F., et al. Phase II trial of vinorelbine/doxorubicin as first line therapy of advanced breast cancer. J. Clin. Oncol., 1994, v. 12 (suppl.9), pp. 1764-70.

80. Terenziani M., Demicheli R., Brambilla C., et al. Vinorelbine: active, non-cross resistante drug in advanced breast cancer. Results from a phase II study. Breast Cancer Res. Treat., 1996, v.39, p.285-291,

81. Tormey D., Gelman R., Band P., et al. Comparison of induction chemotherapy for metastatic breast cancer. Cancer, 1982, 50:12351244.

82. Trudeau M.E. First-line treatment of metastatic breast cancer. Anticancer drugs, 1996, N.7, Supp.2:9, p. 12.

83. Valagussa P., Rossi A., Tancini G., et al. Is there any effective salvage treatment for replacing operable breast cancer with N+? Proc. ASCO, 1985,4:56.

84. Vici P. et al. A multicenter phase II trial of a sequential regiments of docetaxel (TXT) followed by epirubicin-vinorelbine(EV) as first-line chemotherapy(CT)in metastatic breast cancer (MBC). Annals of Oncology, 2002(ESMQ), p.66 (abstr.239).

85. Walker S., Rosser R. Quality of life assessment: key issues in the 1990s. Kluwer Academic Publ., 1993.

86. Wending J.L. et al. Cisplatinum (CDDP) mitoxantrone (MTZ) -vinorelbine (VNB) as first-line chemotherapy (CT) for metastatic breast cancer (MBS): A pilot study. Proc. ASCO, 1995, v.14, p.142 (abstr.266).

87. WHO handbook for reporting results of cancer treatment. Geneva (Switzerland): World Health Organization Offset Publication No. 48; 1979.

88. Zubrod C.G., Schneiderman S.M., Frei E.-III, et al. Appraisal of methods for the study of chemotherapy of cancer in man: comparative therapeutic trial of nitrogen mustard and thiophosfamide. J. Chronic Dis., 1960; 11:7-33.