Клинические и морфологические аспекты течения и лекарственной чувствительности рака молочной железы мелких домашних животных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 06.02.01, доктор ветеринарных наук Якунина, Марина Николаевна

• Якунина, Марина Николаевна
• доктор ветеринарных наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор ветеринарных наук Якунина, Марина Николаевна

ВВЕДЕНИЕ.

I. Обзор литературы.

1. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ.

1.1. РМЖ собак.

1.2. РМЖ кошек.

1.3. Опухоли молочной железы у самцов.

2. ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ.

2.1. РМЖ собак.

2.2. РМЖ кошек.

3. ДИАГНОСТИКА И КЛАССИФИКАЦИЯ.

3.1. Диагностика опухолей молочной железы.

3.1.1. Клинический осмотр и пальпация.

3.1.2. Морфологическое исследование.

3.1.3. Рентгенологическое исследование.

3.1.4. УЗИ органов брюшной полости.

3.2. Классификация опухолей молочной железы собак и кошек.

3.2.1. Клиническая классификация по форме роста опухоли.

3.2.2. ТЫМ классификация рака молочной железы животных.

3.2.3. Морфологическая классификация рака молочной железы мелких домашних животных.

4. ПРОГНОЗ ТЕЧЕНИЯ.

4.1. Зависимость прогноза от клинической формы опухолевого процесса.

4.2. Зависимость прогноза от размера опухолевого узла и регионарного метастазирования.

4.3. Зависимость прогноза от стадии опухолевого процесса.

4.4. Зависимость прогноза от морфологического типа опухоли.

4.5. Зависимость прогноза от экспрессии опухолевых маркеров.

5. РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С ТОЧКИ ЗРЕНИЯ СРАВНИТЕЛЬНОЙ ОНКОЛОГИИ.

5.1. Сравнительная характеристика РМЖ собак человека.

5.2. Сравнительная характеристика РМЖ кошек и человека.

6. ЛЕЧЕНИЕ.

6.1. Хирургическое лечение.

6.2. Лекарственная терапия.

6.2.1. Предоперационная (неоадьювантная) химиотерапия.

6.2.2. Послеоперационная (адьювантная) химиотерапия.

6.2.3. Лечение диссеминированного и месяцевтно-распространенного РМЖ у животных.

6.3. Лекарственная терапия РМЖ у человека.

6.3.1. Предоперационная (неоадьювантная) химиотерапия.

6.3.2. Послеоперационная (адьювантная) химиотерапия.

6.3.3. Лечение диссеминированного и месяцевтно-распространенного процесса у человека.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические и морфологические аспекты течения и лекарственной чувствительности рака молочной железы мелких домашних животных»

Актуальность. Опухоли молочной железы (ОМЖ) у домашних животных являются одной из основных нозологических единиц и в структуре онкологических заболеваний занимают второе месяцевто у собак и третье месяцевто у кошек [43, 143, 86, 177]. При этом заболеваемость неуклонно растет. Заболеванию подвержены животные преимущественно в возрасте 6 -12 лет [46, 107, 81, 124]. Рак молочной железы (РМЖ) составляет более половины всех ОМЖ и чаще встречается у кошек (90%), чем у собак (50%) [46, 107, 83, 85]. У кошек в 86-90% случаев диагностируют аденокарциному молочной железы, в основном, простого типа, [73], а у собак в -50% случаев преимущественно солидную карциному простого или комплексного типа [7, 8]. Пути метастазирования РМЖ — лимфогенный и гематогенный [133, 177]. Поражение регионарных лимфатических узлов при первичном поступлении регистрируют у 40% собак [177] и 80% кошек [41]. Гематогенные метастазы выявляют прежде всего в легких (80,5%) и только потом в печени (33%), селезенке и почках (7%), надпочечниках (6%) и костях (2,6 %) [11,28,32]. У кошек на первом месяцевте метастазы поражают плевру (~70-80%) с развитием опухолевого плеврита [40]. РМЖ человека и собак близки по биологическим свойствам. В обоих случаях заболеваемость РМЖ зависит от возрастного и эндокринного факторов риска. Аналогичны клинические проявления (симптоматика, способность к инвазии, рецидивированию и метастазированию, в том числе, полиорганная картина метастатического поражения). Сходно гистологическое строение и биологическое поведение болезни у обоих видов.

Основным методом лечения РМЖ в ветеринарной практике является хирургическое удаление опухоли [21, 25, 29, 41, 48, 74, 121, 153, 160, 167], однако даже радикальный объем хирургического лечения не улучшает исход заболевания при III стадии болезни [42,73, 104, 118]. Прогноз течения РМЖ у животных, в первую очередь, зависит от морфологической характеристики опухоли и стадии процесса. Так после радикальной мастэктомии у кошек с низкодифференцированным РМЖ средняя продолжительность жизни (СПЖ) не превышает 4-9 месяцев в зависимости от стадии болезни [124, 141, 175], а у собак при РМЖ простого типа III ст. — 5 месяцев и редко достигает 1 года [180]. При РМЖ I-II стадии у кошек после хирургического лечения продолжительность жизни достигает 48 месяцев, а при III ст. равна в среднем 4 месяцев [96, 172, 175]. У собак при I-II ст. хирургическое лечение приводит к выживаемости до 3 лет, при этом -60% животных переживают 2 года, а при III стадии - 5 месяцев [7, 8, 10]. В гуманитарной медицине основную роль в лечении РМЖ III ст. наряду с гормоно- и лучевой играет противоопухолевая химиотерапия (ХТ) [34]. ХТ является дополнительным методом лечения и применяется как в предоперационном, так и в послеоперационном периодах. Основной целью данного метода лечения является профилактика метастазирования и рецидива болезни. Роль ХТ в лечении РМЖ домашних животных дискутируется, т.к. опыт применения этого метода недостаточен. Однако отдельные наблюдения свидетельствуют об увеличении средней продолжительности жизни животных при послеоперационной (адьювантной) ХТ. В ветеринарии в качестве противоопухолевых агентов для моно- и комбинированной ХТ (схемы АС, ACV) используются антрациклины, в частности, адриамицин (доксорубицин) [98, 113, 130, 164, 171]. Адьювантная ХТ по различным данным позволяет увеличить продолжительность жизни животных с РМЖ III стадии до 1 года у кошек и до 2-х лет у собак [98,113, 114,130, 159].

Открытым остается вопрос о лечении первично-неоперабельного (диффузно-распространенного и инфильтративно-отечного) РМЖ и метастатической стадии болезни. В ветеринарии при месяцевтно-распространенном и метастатическом РМЖ возможности ХТ детально не изучены, однако единичные исследования показывают низкую эффективность адьювантного лечения на основе антроциклинов при диффузных формах РМЖ [13, 98]. В гуманитарной медицине для повышения эффективности лечения наряду с антрациклинами используются таксаны или комбинации с таксанами [36,78, 110, 128, 170].

Таким образом, в настоящее время лечение спонтанного РМЖ животных сводится, преимущественно, к хирургическому лечению, а применение ХТ носит эпизодический характер. Разрозненные несистематизированные исследования, выполненные часто без учета стадии заболевания и гистологического типа опухоли, не дают возможности сформировать научно-обоснованное мнение о месяцевте и значении ХТ для данной патологии молочных желез собак и кошек.

Учитывая идентичность биологического поведения и морфологического строения РМЖ животных и человека (собак с гормонозависимым РМЖ и кошек с гормонорезистентным РМЖ), неудовлетворительные результаты хирургического лечения и скудность схем лекарственного лечения, разработка адаптированных для ветеринарии эффективных и щадящих схем гуманитарной ХТ, направленных на улучшение результатов оперативного лечения различных форм РМЖ. В этой связи актуально также проведение научного анализа эффективности и переносимости различных схем консервативной терапии РМЖ на клиническом и морфологическом уровнях с оценкой достоверности особенно для РМЖ III стадии собак и кошек для определения месяцевта данного вида лечения в онковетеринарной практике.

Цель исследования. На основании клинико-морфологических характеристик и лекарственной чувствительности к различным схемам лечения разработать системный научно обоснованный подход к лекарственной (химиотерапевтической) терапии рака молочной железы собак и кошек.

Задачи исследования. 1 На основе оценки результативности дифференциальной диагностики рака молочной железы у животных с опухолями молочной железы и анализа биологических особенностей с использованием стандартных диагностических тестов предложить эффективной комплекс процедур для постановки диагноза рака молочной железы.

2 Проанализировать заболеваемость и клинико-морфологические характеристики рака молочной железы у собак и кошек.

3 С использованием клинико-морфологических характеристик, стратификации и стадирования по системе TNM [Owen 1980] определить группы пациентов с операбельным и неоперабельным раком молочной железы для разных видов лечения.

4 Оценить эффективность химиотерапии для опухолей с различным биологическим поведением при операбельном раке молочной железы III стадии в адьювантном режиме, при первично-неоперабельном раке молочной железы в неоадьювантном режиме, при раке молочной железы IV стадии и в лечебном режиме.

5 Охарактеризовать наиболее эффективные схемы химиотерапии в предоперационном, послеоперационном и лечебном режимах собак и кошек с раком молочной железы III-IV стадии по биологическим и клиническим свойствам.

6 Оценить переносимость животными схем химиотерапии с использованием нового для ветеринарной практики препарата таксотер.

7 Проанализировать основные факторы .прогноза лекарственного лечения при спонтанном раке молочной железы собак и кошек.

8 Разработать системный подход к лекарственной терапии рака молочной железы у собак и кошек.

Научная новизна. На основании клинико-морфологических характеристик и особенностей биологического поведения разработано теоретическое обоснование для назначения и проведения лекарственной терапии спонтанного рака молочной железы собак и кошек. На основе изучения видовой специфичности и с использованием сравнительной онкологии впервые систематизированы и разработаны подходы и показания к лекарственному лечению спонтанного рака молочной железы собак и кошек в качестве дополнения к хирургическому лечению и в качестве самостоятельного метода лечения.

Показана возможность лекарственной терапии морфологически верифицированного рака молочной железы собак и кошек в предоперационном (неоадьювантном) и послеоперационном (адьювантном) режимах применения. Обоснована и доказана целесообразность применения таксотера и доксорубицина для определенных режимов лечения месяцевтно-распространенного и диссеминированного рака молочной железы в стратифицированных группах собак и кошек. Научно прогнозировано и определено месяцевто системной и/или внутриплевральной химиотерапии при лечении метастатического опухолевого плеврита, обусловленного раком молочной железы у собак и кошек.

Охарактеризованы по эффективности и переносимости оптимальные схемы химиотерапии с таксотером и доксорубицином во всех режимах применения у собак и кошек с раком молочной железы. Апробирован и рекомендован к применению таксотер в монорежиме и определены дозы для комбинированной химиотерапии в адьювантном, неоадьювантном и лечебном режимах у собак и кошек с раком молочной железы.

На большой популяции собак и кошек с раком молочной железы проанализирована и описана переносимость химиотерапии с таксотером, определена лимитирующая токсичность и разработаны рекомендации для коррекции возможных осложнений. Проанализированы прогностические факторы эффективности лекарственной терапии собак и кошек с раком молочной железы с использованием адаптированных схем первой линии лечения и разработаны методические рекомендации для этой патологии.

Научная значимость. Проведенный научный анализ клинического течения, морфологических и биологических характеристик, лекарственной чувствительности спонтанного рака молочной железы у собак и кошек позволяют рассматривать спонтанный рак молочной железы собак и кошек как самостоятельную нозологию для изучения особенностей и применения лекарственного лечения, что вносит существенный вклад в систему знаний и практику ветеринарии.

Выявленные клинико-морфологические параллели, схожесть биологических характеристик и лекарственной чувствительности спонтанного рака молочной железы животных и человека имеют фундаментальное значение, т.к. подтверждают значимость метода сравнительной онкологии в формировании адекватного подхода к злокачественной патологии в ветеринарии.

Спонтанный рак молочной железы у собак и кошек с охарактеризованной чувствительностью к различным противоопухолевых препаратам и схемам лечения может быть использован в качестве модели для совершенствования методов лекарственной терапии рака молочной железы у человека.

Практическая значимость. Методология ведения собак и кошек со спонтанными опухолями молочной железы, разработанная на основе клинико-морфологических и биологических особенностей течения, дает, возможность систематизировать дифференциальную диагностику рака молочной железы, выявить операбельность процесса и определить тактику лечения, необходимые для повседневной ветеринарной практики.

Достижение курабельности и операбельности животных со спонтанным раком молочной железы при проведении оправданной и эффективной химиотерапии на основе разработанной методологии ведения пациентов позволяет считать лекарственную терапию средством выбора при месяцевтно-распространенном и диссеминированном процессе, что также необходимо для повседневной ветеринарной практики.

Совокупность диагностических и лечебных мероприятий, составленная в результате исследования клинико-морфологических характеристик, биологического поведения и лекарственной чувствительности, положены в основу методических рекомендаций по лечению спонтанного рака молочной железы у собак и кошек.

Внедрение в ветеринарную практику лекарственной терапии спонтанного рака молочной железы III стадии с увеличением продолжительности жизни животных позволяет повысить результативность лечения одной из наиболее распространенных и низко курабельных патологий собак и кошек.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на V Всероссийской конференции по вопросам онкологии и анестезиологии мелких домашних животных, 24—25 января 2009, Москва, VI Всероссийской конференции по вопросам онкологии и анестезиологии мелких домашних животных, 30-31 января 2010, Москва, Всероссийской межвузовской конференции по ветеринарной хирургии, 27-28 февраля 2010, Москва, IX Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты», 18—19 мая 2010, Нижний Новгород, 65th CIVAC Int. Congress, 28-30 May, 2010, Rimini, Italy, Межотделенческой конференции НИИ клинической онкологии и НИИ ЭДиТО РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН 22 ноября 2010, 30th Annual Congress of the European Society of Veterinary Oncology Glasgow, Scotland, 24-26 March, 2011.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 24 печатные работы, в том числе коллективная монография — 1, тезисов докладов — 4, статей в журналах, рекомендованных ВАК — 16.

Положения, выносимые на защиту. 1. Биологическое поведение, клинико-морфологические характеристики и лекарственная чувствительность рака молочной железы собак и кошек отличаются слабой видовой специфичностью и близки к аналогичной патологии человека.

2. Выбор тактики ведения и назначения метода лечения рака молочной железы собак и кошек основан на результатах диагностики с учетом биологического поведения и клинико-морфологические характеристик.

3. Для адекватного выбора тактики лечения необходимо стадирование процесса по системе ТЫМ при раке молочной железы собак и кошек.

4. Низкая продолжительность жизни собак и кошек с раком молочной железы ПІ стадии после оперативного лечения определяет необходимость дополнительного консервативного лечения.

5. Применение химиотерапии до или после хирургического лечения значимо увеличивает продолжительность жизни собак и кошек с раком молочной железы III стадии.

6. При первично-неоперабельном раке молочной железы собак и кошек неоадьювантная химиотерапия с использованием таксотера и доксорубицина позволяет достичь операбельности.

7. При неоперабельном местно-распространенном и диссеминированном раке молочной железы собак и кошек эффективность первой линии химиотерапии определяется применением доксорубицина в монорежиме или в различных схемах, эффективность второй линии лечения определяется использованием таксотера.

8. При метастатическом (диссеминированном) раке молочной железы собак и кошек послеоперационная системная химиотерапия пролонгирует и улучшает качество жизни пациентов.

9. Факторами прогноза эффективности лечения собак и кошек с раком молочной железы являются клинико-морфологические характеристики опухоли, характер метастазирования (лимфогенное/гематогенное) и стадия процесса.

13 і

Автор приносит сердечную благодарность к.б.н. Голубевой В.А., к.м.н. Вишневской Я.В., д.м.н. проф. Трещалиной Е.М., которые принимали участие в выполнении отдельных этапов работы.

Список опубликованных работ по теме диссертации

Монография

1. Якунина М.Н., Голубева В.А., Гаранин Д.В. Рак молочной желез у собак и кошек. Коллективная монография. — М.: Изд. «Колосс», 2010. - 79 с.

Статьи в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных ВАК РФ

2. Калишьян М.С., Якунина М.Н., Трещалина Е.М. Сравнительный анализ спонтанных злокачественных опухолей молочной железы собак и человека. Подходы к неоадьювантной химиотерапии. Часть 1 // Российский ветеринарный журнал. Мелкие домашние животные. 2009, №2. - С.41-44.

3. Калишьян М.С., Якунина М.Н., Трещалина Е.М. Сравнительный анализ спонтанных злокачественных опухолей молочной железы собак и человека. Подходы к неоадьювантной химиотерапии. Часть 2 // Российский ветеринарный журнал. Мелкие домашние животные. 2009, №3. — С.42-43.

4. Якунина М.Н„ Трещалина Е.М. Анализ эффективности адьювантной химиотерапии доксорубицином спонтанного рака молочной железы собак и кошек // Российский ветеринарный журнал. Мелкие домашние животные. 2009, №4.-С. 23-27.

5. Якунина М.Н., Семченкова M.JL, Шимширт A.A., Кривова Ю.В. Редкие клинические случаи метастазирования рака молочной железы собак: плоские кости, мозг, отдаленное лимфогенное метастазирование //

Российский ветеринарный журнал. Мелкие домашние животные. 2010, №1. -С.6-9.

6. Якунина М.Н, Трещалина Е.М., Шимширт A.A. Эффективность и переносимость послеоперационной (адьювантной) химиотерапии доксорубицином или таксотером рака молочной железы у кошек // Ветеринарная медицина. 2010, №1. - С.26-29.

7. Якунина М.Н., Вишневская Я.В., Трещалина Е.М. Таксотер и доксорубицин в неоадьювантной химиотерапии диффузного и инфильтративно-отечного рака молочной железы собак. Предварительные результаты II Российский биотерапевтический журнал. 2010, № 3, т.9. - С.61-63.

8. Якунина М.Н. Трещалина Е.М. Системная химиотерапия таксотером метастатического опухолевого плеврита у кошек со спонтанным раком молочной железы // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2010, т.150, №11. -С.574-582.

9. Якунина М.Н., Трещалина Е.М., Шимширт A.A. Анализ эффективности адьювантной химиотерапии доксорубицином спонтанного рака молочной железы собак и кошек // Российский биотерапевтический журнал. 2010, №3. - С.101.

10. Якунина М.Н., Трещалина Е.М. Системная химиотерапия с таксотером против внутриплевральной химиотерапии циклофосфамидом при опухолевом плеврите у кошек // Российский биотерапевтический журнал. 2010, №2. - С.85.

11. Якунина М.Н, Трещалина Е.М., Шимширт A.A. Переносимость собаками и кошками химиотерапии с таксотером при раке молочной железы // Российский ветеринарный журнал. Мелкие домашние животные. 2010, №2. -С. 12-15.

12. Якунина М.Н., Трещалина Е.М., Шимширт A.A. Анализ заболеваемости и клинико-морфологической характеристики рака молочной железы у собак и кошек // Ветеринарная медицина. 2010, №3-4. — С.21—23.

13. Якунина М.Н. Эффективность таксотера в монорежиме и в комбинации с доксорубицином при лечении диссеминированного рака молочной железы животных // Российский ветеринарный журнал. Мелкие домашние животные. 2010, №4.-С. 10-12.

14. Якунина М.Н. Инфильтративно-отечный рак молочной железы у собак. Опыт лечения комбинированной химиотерапией доксорубицином и таксотером // Российский ветеринарный журнал. Мелкие домашние животные. 2010, №4.-С. 47-48.

15. Якунина М.Н. Таксотер и доксорубицин в предоперационной (неоадьювантной) химиотерапии первично-неоперабельного рака молочной железы кошек // Ветеринарная медицина. 2010, №5. — С. 43-45

16. Якунина М.Н. Комплексное лечение при спонтанном раке молочной железы III стадии у собак // Ветеринария. 2011, №3.-С. 52-54.

17. Якунина М.Н. Предварительные результаты изучения эффективности гемцитабина (гемзара) при диссеминированном раке молочной железы у животных // Российский ветеринарный журнал. Мелкие домашние животные. 2011, №1.-С. 23-24.

Публикации в других научных изданиях

18. Якунина М.Н. Трещалина Е.М. Опыт лечения метастатического опухолевого плеврита у кошке со спонтанным раком молочно железы. В книге «Опухолевые серозиты» (Под редакцией Сельчука Ю.В.) // Практическая медицина. 2010.-С. 103-108.

19. Якунина М.Н., Шимширт A.A., Трещалина Е.М. Возможности адъювантной послеоперационной химиотерапии доксорубицином у сук со спонтанным раком молочной железы // Ветеринарный доктор. Июль, 2010. — С.17-18.

20. Якунина М.Н. Рак молочной железы кошек. Современное представление о послеоперационной химиотерапии // Ветеринарный доктор. Январь, 2011-С. 2-5.

21. Якунина М.Н. Таксотер в лечении местно-распространенного и диссеминированного рака молочной железы // Тезисы шестой Всероссийской конференции по вопросам онкологии и анестезиологии мелких домашних животных. 2009. - С. 22-23.

22. Якунина М.Н. Адьювантная химиотерапия в лечении спонтанного рака молочной железы животных // Тезисы шестой Всероссийской конференции по вопросам онкологии и анестезиологии мелких домашних животных, 2010. - С.6-8.

23. Якунина М.Н. Неоадьювантная химиотерапии при лечении инфильтративно-отечного и диффузно-распространенного рака молочной железы собак // Тезисы Всероссийской межвузовской конференции по ветеринарной хирургии. 2009. - С. 111

24. Yakunina М. Preoperative neoadjuvant treatment of diffuse mammary adenocarcinoma in dogs with doxorubicin and docetaxel. Scivacvimini. it // Archive. - 2010. - Abstract. - P.326-327.

I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ «РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ КОШЕК И СОБАК»

Заключение диссертации по теме «Разведение, селекция, генетика и воспроизводство сельскохозяйственных животных», Якунина, Марина Николаевна

V. выводы

1. К раку молочной железы предрасположены 84,9% кошек и 65% собак старше 10 лет. У кошек преобладает узловая форма (92,5%), а у собак выделяют и диффузную форму (33,4%) рака молочной железы.

2. Основной морфологический тип рака молочной железы у кошек — карцинома простого типа (98,6%) низкодифференцированная (64%), у собак - карцинома комплексного типа (83%) умеренно- (42%) или высокодифференцированная (22%).

3. Диссеминированный рак молочной железы встречается у 25% кошек и 16% собак и характеризуется лимфогенным метастазированием у 58% кошек и у 46,6% собак, опухолевым плевритом у 63,4% кошек и поражением легких у 35,7% собак.

4. Хирургическое лечение рака молочной железы III стадии у кошек и собак не дает значимого продления жизни животных, ожидаемая выживаемость кошек составляет 4,2 месяца, а собак — 7,1 месяца.

5. Предоперационная (неоадьювантная) комбинированная химиотерапия таксотером и доксорубицином при первично-неоперабельном раке молочной железы у собак позволяет получить 67% объективного эффекта при медиане продолжительности жизни 9,8 месяца, а применение одного доксорубицина дает 36% объективного эффекта и медиану продолжительности жизни 5 месяцев.

6. Инфильтративно-отечная форма рака молочной железы собак не отвечает на комбинированную химиотерапию таксотером и доксорубицином, что является признаком неблагоприятного прогноза лечения.

7. У кошек предоперационная химиотерапия с таксотером дает 38,5% объективного эффекта и медиану продолжительности жизни до 6,9 месяцев, а использование доксорубицина дает 18,2% объективного эффекта, при медиане продолжительности жизни в 5 месяцев.

8. Послеоперационная (адьювантная) монохимиотерапия доксорубицином или таксотером при раке молочной железы III стадии у кошек увеличивает выживаемость животных и приводит к медиане продолжительности жизни 10,4 и 11,9 месяца соответственно, а у собак химиотерапия доксорубицином - к медиане продолжительности жизни 18,6 месяцев.

9. При диссеминированном раке молочной железы IV стадии таксотер в монорежиме или в комбинации с доксорубицином в лечебном режиме позволяет получить контроль роста опухоли у 70% собак и у 82,2% кошек и увеличить продолжительность жизни животных до 3,9 месяцев и 6,5 месяцев, соответственно.

10. При метастатическом опухолевом плеврите у кошек с раком молочной железы IV стадии монохимиотерапия таксотером или в комбинации с доксорубицином дает 84,6% объективного эффекта при достоверном достижении 58,2% полных ремиссий и медиане продолжительности жизни 3,2 месяцев, при этом, препаратом выбора в монорежиме является таксотер.

11. Факторами неблагоприятного прогноза лечения рака молочной железы у собак являются размер опухоли >6 см и наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах, у кошек — наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах, феномена деструкции опухоли и размер опухоли > 3 см.

12. Эффективная схема химиотерапии при раке молочной железы ТТГ стадии предполагает применение таксотера или доксорубицина в монорежиме в дозе 30 мг/м , а при диссеминированном раке молочной железы таксотер в монорежиме или в комбинации с доксорубицином в дозе 20 мг/м2.

13. При проведении химиотерапии с таксотером в монорежиме или в комбинации с доксорубицином непосредственным осложнением при лечении рака молочной железы у собак и кошек является аллергическая реакция 1-П степени (24,2 % и 77,2 %, соответственно), отдаленными осложнениями -рвота (22,7 % и 12 %, соответственно) и диарея (45,6 % и 3 %, соответственно).

14. Выявленные клинико-морфологические параллели, схожесть биологических характеристик и лекарственной чувствительности рака молочной железы человека и спонтанного рака молочной железы собак и кошек показывают схожесть этой патологии у человека и животных и имеют фундаментальное значение для сравнительной онкологии.

VI. РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРАКТИЧЕСКОМУ ИСПОЛЬЗОВАНИЮ НАУЧНЫХ ВЫВОДОВ

1. Выбор тактики лечения должен быть основан на клинической форме роста опухоли, а прогноз эффективности лечения определен на основании стадии процесса и наличии деструкции кожи над поверхностью опухоли.

2. Лечение спонтанного рака молочной железы III стадии у собак и кошек должно быть комплексным и включать оперативное лечения и лекарственную химиотерапию, при этом препаратом выбора для послеоперационной химиотерапии терапии является доксорубицин.

3. Лечение первично-неоперабельного рака молочной железы включает предоперационную химиотерапию для достижения операбельности первичной опухоли и увеличения продолжительности жизни.

4. Основной схемой для предоперационной химиотерапии является таксотер (доцетаксел) в монорежиме у кошек и комбинация таксотер+доксорубицин у собак, исключение таксотера при развитии осложнений ведет к снижению эффективности в 1,5—2 раза.

5. Лечение диссеминированного рака молочной железы IV стадии включает таксотер в монорежиме или в комбинации с доксорубицином, что позволяет увеличить продолжительность жизни животных в 3-4 раза.

6. Лечение диссеминированного рака молочной железы кошек, осложненного опухолевым плевритом, должно включать проведение системной химиотерапии с применением торакоцентеза и симптоматической терапии. Препаратом выбора является таксотер.

7. Химиотерапию рекомендуется проводить на фоне премедикации, предупреждающей наиболее серьезные осложнения химиотерапии -аллергизирующее действие (антигистаминные препараты, кортикостероиды) и рвоту (метоклопрамид) в рекомендованных дозах. Коррекция гематологической токсичности проводится по показаниям при контроле за состоянием пациента и показателями периферической крови на 3, 5, и 10 сутки после очередного курса химиотерапии.

7. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Анализ литературы, посвященный раку молочной железы кошек и собак, содержит достаточно много сведений об особенностях клинического течения, методах диагностики и классификации заболевания. Более или менее подробно к настоящему времени описаны в ветеринарной литературе стандартные методы обследования, включая морфологическое исследование и инструментальные (R-графия, УЗИ и т.д.), приведены 3 классификации по форме роста опухоли (Owen), стадии заболевания (TNM) и морфологическая. Публикации касаются также вопросов прогноза болезни, что имеет особое значение из-за диссеминированного характера ее развития. В частности, кратко освещены зависимость прогноза от клинической формы опухолевого процесса от размера опухолевого узла, регионарного метастазирования, стадии опухолевого процесса, морфологического типа опухоли и экспрессии опухолевых маркеров. Наиболее значимый для настоящего исследования материал крайне мал и наряду с относительно информативным описанием хирургического лечения дает весьма приблизительное представление о результатах лекарственной терапии, особенно в период до или после операции. Недостаточное внимание уделено также лечению запущенных стадий - диссеминированному и местно-распространенному РМЖ у животных. Имеющиеся данные сильно разрозненны, не систематизированы по стадиям процесса и не дают возможности полноценно оценить эффективность отдельных схем химиотерапии при различной распространенности РМЖ. Наиболее скудна информация о возможности химиотерапии при местно-распространенных и диссеминированных стадиях. Не удалось найти также подходов к систематизации противоопухолевой химиотерапии и доказательному определению показаний к ее применению у животных с РМЖ. В этой связи было абсолютно необходимо проведение параллелей с аналогичной патологией у человека, одной из наиболее часто встречающихся и хорошо описанных в литературе. Проведенный анализ доступной литературы показал близость клинического течения, структуры и биологического поведения РМЖ человека и животных, при этом оказалось, РМЖ собак в большей степени схож с гормонозависимым РМЖ человека, а РМЖ кошек - с гормонорезистентным РМЖ человека. На основании проведенного анализа ветеринарной и биологической литературы, а также выявленной параллели для изучения возможностей химиотерапии при РМЖ домашних животных были выбраны стандартные методы диагностики с обязательной морфологической верификацией процесса и рентгенологической верификацией метастазирования по плевре. Для проведения химиотерапии выбраны схемы с использованием доксорубицина и таксотера. Сложность определения показаний для лекарственного лечения, отсутствие стандартизованных методов оценки эффективности и выявления факторов прогноза для РМЖ собак и кошек определили структуру и содержание настоящей работы.

И. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследование проведено на 209 животных (120 кошачьих обоего пола и 89 собак) в лаборатории комбинированной терапии опухолей НРШ экспериментальной диагностики и терапии опухолей РОНЦ им.

H.Н.Блохина РАМН, на базе клиники экспериментальной терапии НИИ Клинической онкологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН и ветеринарной клинике «Биоконтроль» (г. Москва).

I. Характеристика животных 1.1. Характеристика кошек (п=120)

В исследовании ИЗ кошек (94%) и 7 котов (6%) (рис. 2). Из них 25 кошек (20,8%) и 4 (57%) кота стерилизованы, а 88 кошек (79%) и 3 кота (21%) не стерилизованы.

6%

94% коты ■ кошки

Рис. 2. Распределение заболеваемости РМЖ у кошек в зависимости от пола животного.

Возраст пациентов составил 5-17 лет, средний возраст - 10,9+0,75 лет. При этом 84,9% кошек и все коты были старше 10-ти лет и только 15,1% находились в возрасте 5-10 лет (табл. 2).

Распределение кошек по возрасту

Возрастная группа Кошки Коты

Число % число %

5 лет 0 0 0 0

5-10 лет 17 15,1 0 0

10 лет 96 84,9 7 100

В исследование включены животные с РМЖ ПЫУ стадии согласно клинической классификации ТЫМ животных. При первичном поступлении III стадию процесса диагностировали в 75% (90 особей), а IV стадию - в 25% (30 особей) случаев (рис.3). РМЖ III стадии ■ РМЖ IV стадии

Рис. 3. Распределение кошек в зависимости от стадии процесса, диагностированного при первичном поступлении.

Размер опухолевых узлов составил 1-10 см, средний диаметр -3,68+0,67 см. При этом максимальный размер=3,0-4,0 см имели 46,6%, < 2,5 см- 33,4%, а > 4,0 см - 20% кошек (табл. 3).

Список литературы диссертационного исследования доктор ветеринарных наук Якунина, Марина Николаевна, 2011 год

1. Аксель Е.М., Давыдов М.И. Злокачественные новообразования в Россиии странах СНГ в 2003г. // Вестник ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. -М.: Медицинское информационное агентство. 2005, С.268.

2. Бычков М.Б., Трещалина Е.М. Опухолевые плевриты: клиника, диагностика, лечение // Российский Биотерапевтический Журнал. 2009, №2. С.58.

3. Бычков М.Б Опухолевые плевриты (дифференциальная диагностика и лечение) // www.thoracoscopy.ru/pleura/05010801.html (дата обращения 02.12.2003)

4. Возный, Э.К., Добровольская Н.Ю., Большакова С.А. Специальные клинические ситуации: метастазы в легкие, плевру, печень, гловоной мозг // Практическая онкология. 2000, №2. — С.38- 40.

5. Возный Э.К., Буянов С.С., Мещерякова Н.Г. Лечение метастатических плевритов рака молочной железы // Маммология. 1993, № 2. — С.44-49.

6. Возный Э.К., Добровольская Н.Ю., Гуров С.Н. Современные лекарственные возможности лечения рака молочной железы // Маммология. -1996, № 1. С.45-48.

7. Голубева В.А. Рак молочной железы собак (гистология, морфология и лечебный патоморфоз) // Дис. Канд. биол. наук. — 1979. с. 169.

8. Голубева В.А., Паноморьков В.И. Клинико-морфологическое исследование предопухолевых изменений при раке молочной железы у собак // Научные труды ВАСХНИЛ. М.: Изд. «Колосс.». 1980, - С. 209-210.

9. Голубева В.А. Роль миоэпителиальных клеток в гистогенезе новообразований молочной железы собак // В кн.: Проблемы паталогоанатомической диагностики болезней промышленном животноводстве. — Монография, «Вильнюс». 1984. С. 343 - 345.

10. Голубева В.А. Паномарьков В.И. Рак молочной железы собак // Ветеринария. 1988, №2. С.61 - 63.

11. Голубева В.А. Клинико-морфологическая характеристика опухолей молочной железы собак // Тезисы Шестой международной конференции по проблемам ветеринарной медицины мелких домашних животных. 1998, Tl. - С.75.

12. Дворецкий Л.И. Паранеопластические синдромы // Справочник поликлинического врача. -2003, №3, Т.ОЗ.- С.135-141

13. Карелина Т.В. Миоэпителиальные клетки при дисплазиях и опухолях молочной железы. // Дис. канд. мед. наук 14.00.15. М., 1981, С. 154.

14. Карелина Т.В., Ермилова В.Д., Голубева В.А. Типы пролиферации миоэпителиальных клеток при дисгормональных дисплазиях и доброкачественных опухолях молочной железы // Архив патологии. 1983, №8. С.27-34.

15. Карелина Т.В., Голубева В.А. Иммуноморфологическая идентификация миоэпителиальных клеток в смешанных опухолях молочной железы у собак // Бюллютень экспериментальной биологии и медицины. 1983, №10. С.93 — 94.

16. Колядина И.В., Макаренко Н.П. Роль Таксотера в лечении метастатического рака молочной железы // Современная онкология. 2009 г, №2, Т. 11. — www.consilium-medicum.com

17. Краевский H.A. Паталого-анатомическая диагностика опухолей человека // М.: изд. «Медицина». 1993,- С.560.

18. Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С. Современные возможностимолекулярно-биохимических методов оценки биологического «поведения» рака молочной железы // Вестник РАМН. 2001, №9. С. 65-70.

19. ЛетягинаВ. П. Первичные опухоли молочной железы: Практическоеруководство по лечению // Москва, изд. «Миклош». 2004, С. 332.

20. Макаренко Н.П., И.В.Поддубная Эффективность Таксотера в неоадъювантной и адъювантной химиотерапии рака молочной железы (По материалам международных исследований). // Современная онкология. 2009, №1, Т.11. -С. 16-21

21. Международная гистологическая классификация опухолей домашних животных. // Бюллетень Всемирной организации здравоохранения. 1977, № 2-3, Т. 53. С.121 - 264.

22. Модников О.П., Новиков Г.А., Родионов В.В. Костные метастазы ракамолочной железы. Патогенез, клиника, диагностика, лечение. // Москва. 2001, С.256.

23. Моисеенко В. М. Справочник по онкологии // С-Пб. 2008, — С.260.

24. Осипов Н.Е., Лагова H.Д., Паномарьков В.И. Спонтанные опухоли молочной железы собак, как модель для экспериментальной противоопухолевой терапии. // Бюлл. Экспериментальной биологии. — 1972, №8.- С.81 -82.

25. Осмоловская H. Н. Хирургия рака молочной железы. // Москва.-изд. ООО «ЭГСИ». 2004. - С. 148.

26. Паномарьков В.И., Осипов Н.Е. Состояние и перспективы изучения опухолевых заболеваний у домашних животных. // В кн. Актуальные вопросы современной онкологии. Вып.2, Москва, 1970. — С. 34 — 45.

27. Паномарьков В.И. Спонтанные опухоли собак. //Дис. Докт. Мед. наук. 1972г. - с.296.

28. Паноморьков В.И., Осипов Н.Е. Анализ спонтанных опухолей молочной железы собак. // Вопросы онкологии. 1972, № 10, Т. 18. -С.67 72.

29. Портной С.М. Возможности лечения отечно-инфильтративной форш>1 рака молочной железы. // Материалы VIII Российского онкологического конгресса. 2004,— http://www.rosoncoweb.ru.

30. Переводчикова Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. // Практическая медицина, Москва. 2005, С.698.

31. Рампан Ю.И., Голубева В.А., Зонтов C.B. Рецепторы стероидных гормонов в злокачественных опухолях молочной железы собак. // Экспериментальная онкология. 1985, №2, Т.7. — С. 40 43.

32. Самойленко В.М., Горбунова В.А. Опыт применения Таксотера(г) в комбинации с доксорубицином в качестве химиотерапии 1-й линии у больных метастатическим раком молочной железы. // Современная онкология. 2006, №1, Т.08. С.67-72.

33. Семиглазов В.Ф. Таксотер в лечении рака молочной железы. // Современная онкология, 2005, №1 — С.10—13

34. Семиглазов В.Ф. Адьювантная химиотерапия рака молочной железы. // Материалы IV Российской онкологической конференции. 2000, — С.35-40.

35. Харченко В. П., Возный Э. К., Буянов С. С. Новые комбинации лекарственных препаратов при генерализован ных формах рака молочной железы. // Маммология. 1993, №1. С.51-55.

36. Хрусталева И.В. Анатомия домашних животных. // М. изд. «Колос». 1997,-С. 704.

37. Фомичева Д. В., Тимофеев С. В., Трещалина Е. М. Особенности метастазирования рака молочной железы у кошек. // Российский ветеринарный журнал. Мелкие домашние животные. 2007, №2. -С. 30—33.

38. Фомичева Д.В. Хирургическое лечение и послеоперационная химиотерапия опухолей молочных желез у кошек. // Дисс. Канд. Вет. Наук. 2010.-112с.

39. Barni S., Piazza Е., Frontini L., et al.Three-year survival and relapse after neoadjuvant high dose epidoxorubicin (EPI) in stage II-IIIa breast cancer. // Proc. ASCO. 1997, V.16. -P. 556.

40. Bergman Philip J. DVM. Mammary gland tumors (Oncology). // Published with the permission of LAVC Close window to return to IVIS. -http://www.ivis.org

41. Cable CS, Peery K, Fubini SL. Radical masectomy in 20 ruminants. // Yet. Surg. 1994, V.33 (3). — P.263-266.

42. Castagnaro M, Casalone C, Bozzetta E, et al. Tumour grading and the one-year post-surgical prognosis in feline mammary carcinomas. // J. Comp. Pathol. 1998, V. 119.-P.263-275.

43. Castagnaro M, Casalone C, Ru G, et al. Argyrophilic nucleolar organiser regions (AgNORs) count as indicator of post-surgical prognosis in felinemammary carcinomas. // Res. Vet. Sci. 1998, V.64. P.97-100.

44. Castagnaro M, De Maria R, Bozzetta E, et al. Ki-67 index as indicator of the post-surgical prognosis in feline mammary carcinomas. // Res Vet. Sci. 1998, V.65. — P.223-226.

45. Carmichael J., Possinger K., Phillip P. Advanced breast cancer: a phase II trial with gemcitabine. // J. Clin. Oncol., 1995, V.13. -P.2731- 2736.

46. Carlos H. de M. Souza, Evandro T., Renee Amorin, Andrigo Barboza, Karen

47. M. Inflammatory mammary carcinoma in 12 dogs: Clinical features, cyclooxygenase-2 expression, and response to piroxicam treatment. // Can. Vet. J. 2009, V.50(5). -P.506-510.

48. Chu L.L., Rutteman G.R., Kong M.C. et al. Genomic organization of the canine p53 gene and its mutational status in canine mammary neoplasia. // Breast Cancer Research and Treatment. 1998, V.50. — P. 11-25.

49. Chang S.C., Chang C.C., Chang TJ. et al. Prognostic factors associated with survival two years after surgery in dogs with malignant mammary tumors: 79 cases (1998-2002). // JAVMA. 2005, V.227, №10. P.1625- 1630.

50. Chan S, Friedrichs K, Noel D et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus doxorubicin in patients with metastatic breast cancer. // J. Clin. Oncol. 1999, V.17. -P.2341—2354.

51. Clavel M., Catimel G., Breast cancer: chemotherapy in the treatment of advanced disease. //Eur. J. Cancer. 1993, V.29A. -P.598-604.

52. Cohen PR, Kurzrock R. Mucocutaneous paraneoplastic syndromes. // Semin. Oncol. 1997, V. 24, № 3. -P.334-59.

53. Cotchin E. Neoplasma in small animals. // Vet. Rec. 1951, V.63. P.67 -72.

54. Cotchin E. Spontaneous mammary neoplasms of the domestic animals Prac. // Of the Royal Soc. Of Ned. 1957, V.50, № 8. -P.557-562.

55. Colleoni M., Gelber R.D., Gelber S. et al. How to improve timing and duration of adjuvant chemotherapy. // Breast. 2001, V.10. P. 101- 105.

56. Colleoni M., Bonetti M., Coates S. et. al. Early Start of Adjuvant Chemotherapy May Improve Treatment Outcome for Premenopausal Breast Cancer Patients With Tumors not Expressing Estrogen Receptors. // J.Clin Oncol. 2000, V.18. P.584- 590.

57. De Vitta. Hiperplastic endometritis or so-called Pyometra of the Bitch. // J.A.V.M.A. 1939, V.95. -P.50-58.

58. De las Mulas JM, van Niel M, Millan Y, et al. Immunohistochemical analysis of estrogen receptors in feline mammary gland benign and malignant lesions: Comparison with biochemical assay. // Domest Anim Endocrinol. 2000, V.18.-P.lll-125.

59. Dieras V., Fumoleau P., Romieu G. et al. Randomized Parallel Study of Doxorubicin Plus Paclitaxel and Doxorubicin Plus Cyclophosphamide As

60. Neoadjuvant Treatment of Patients With Breast Cancer. // J. Clin. Oncol. 2004, V.15. — P. 4958- 4965.

61. Dorn CR, Taylor DON, Schneider R et al. Survey of animal neoplasms in Alameda and Contra Costa Countries, Calif. II. Cancer morbidity in dogs and cats from Alameda County. // Journal of the National Cancer Institute. 1968, V.40. P.307- 318.

62. Duffy MJ. Evidence for the clinical use of tumour markers. // Ann. Clin.

63. Biochem. 2004, V.41. P.370-377.

64. Evans J, Yellowlees A et al. Phase III Randomized Trial of Doxorubicin and

65. Docetaxel Versus Doxorubicin and Cyclophosphamide As Primary Medical Therapy in Women With Breast Cancer: An Anglo-Celtic Cooperative Oncology Group Study. // J Clin Oncol. 2005, V.23. P.2988-95.

66. Fan T.M. Feline Mammary Tumors: Current and Future Therapies. // This manuscript is reproduced in the IVIS website with the permission of the NAVC. http://www.tnavc.org

67. Ferguson HR. Canine mammary gland tumors. // The Veterinary Clinics of North America. 1985, V.15.-P.501-511.

68. Frye F.L., Dorn C.R., Taylor D.O., Hibbard H. Characteristics of canine mammary gland tumour cases. // Animal Hosp. 1967, V.3. P.l - 12.

69. Gilbertson SR, Kurzman ED, Zachrau RE, Hurvitz Al and Black MM. Canine mammary epithelial neoplasms: biologic implications of morphologic characteristics assessed in 232 dogs. // Veterinary Pathology. 1983, V.20.-P. 127-142.

70. Goldhirsch A., Francis P., Castiglione-Gertsch M. et al. Taxanes as adjuvant for breast cancer. // Lancet. 2000, V. 356. P. 507 (letter).

71. Gueritte-Voegelein F, Guenard D, Lavelle F et al. Relationship between the structure of Taxol analogues and their antimitotic activity. // J Med Chem. 1991, V. 34. — P.992— 998.

72. Hahn KA, Frazier DL, Cox SK, Legendre AM. Effect of infusion regime on doxorubicin pharmacorinetics in the cat. // J Am Anim Hosp Assoc. 1997, V.33, № 5. -P.427-433.

73. Hahn K.A., Richardson R.C., Knapp D.W.-Canine malignant mammary neoplasia: biological behavior, diagnosis and treatment alternatives. // J. Am. Anim. Hosp. Assoc. 1992, V.28. P.251- 256.

74. Hall T.C. Paraneoplastic syndromes: mechanisms. // Semin Oncol. 1997, V.24.-P. 269-276.

75. Hamilton J. M., Else R. W. and Forshaw P. Oestrogen receptors in feline mammary carcinomas. // Vet Rec Issue. 1976, V. 99. P.477-479.

76. Hayden DW, Johnston SD, Kiang DT et al. Feline mammary hypertrophy/fibroadenomacomplex: clinical and hormonal aspects. // American Journal of Veterinary Research. 1981, V. 42. P.2534-2536.

77. Hayden DW, Neilsen SW. Feline mammary tumors. // J Small Anim Pract. 1971, V. 12. — P.687-697.

78. Hayes HM Jr, Milne KL and Mandell CP () Epidemiological features of feline mammary carcinomas. // Veterinary Recore. 1981,V.108.-P.476-479.

79. Hayes A., Mooney S. Feline mammary tumors. // Vet Clin North Am Small Animal Pract. 1985, V. 15. -P.513-520.

80. Hayes A. Feline mammary gland tumors. // Vet Clin North Am. 1977, V.7. -P.205—213.

81. Hellmen E., Bergstrom R., Holmberg L. et al. Prognostic factors in canine mammary tumors: a multivariate study of 202 consecutive cases. // Veterinary Pathology. 1993, V. 30. P. 20-27.

82. Hellmen E., Lindgren A., Linell F. et al. Comparison of histology and clinical variables to DNA ploidy in canine mammary tumors. // Veterinaiy Pathology. 1988, V.25. -P.219-226.

83. Henderson I.C. Chemotherapy for metastatic disease. In: Breast Diseases. // J.Harris et al. 2nd edition. 1991, P.604-665.

84. Hoskins I. Dorn C.R., Taylor D.O., Schneider R. Hibbert H.H. Survey of animal neoplasma in alameda and contra costa comities. // J. Natl. Cancer Inst. 1968, Y.40. -P.307—318.

85. Huggins Ch., Moulder P. Studies of the mammary tumors of the dog. // J. Exp. Med. 1944, V. 80. -P.441^159.

86. Hutcheon AW, Heys SD, Sarkar TK et al. Docetaxel primary chemotherapy in breast cancer: A five year update of the Abeerden Trial. // Breast Cancer Res Treat. 2003, Y.2: S9 (suppl. 1, abstr. 11).

87. Ito T, Kadosawa T, Machizuki M, et al. Prognosis of malignant mammary tumors in 53 cats. // J Yet Med Sci. 1996, V. 58. P.723-726.

88. Jabara A.G. Two cases of mammary neoplasms arising in male dogs. // Austral. Vet. J. 1969, V. 45. -P.476-480.

89. Jeglum KA, deGuzman E, Young KM. Chemotherapy of advanced mammary adenocarcinoma in 14 cats. // J Am Vet Med Assoc. 1985, V.187, №2.-P. 157-160.

90. Johnston S. D., Hayden D. W., Kiang D. T., Progesterone receptors in feline mammary adenocarcinomas. // Am J Vet Res. 1984, V. 45, № 2. P.379-82.

91. Karayannopolou M. Kaldrymidou E. Adjuvant Post-operative chemotherapy in Bitches with Mammary Cancer. // J. Vet. Med. 2001, V.48. P.85-96.

92. Kenneth M. How I treat canine mammary gland tumors. // The North American Veterinary Conference. 2005, Published in IVIS with the permission of the NAVC

93. Kurzman ID, Gilbertson SR. Prognostic factors in canine mammary tumors. // Semin Vet Med Surg (Small Anim). 1986, V. 1. P.25-32.

94. Low J. A., Berman A. W., Steinberg S. M. et al. Long-Term Follow-Up for Locally Advanced and Inflammatory Breast Cancer Patients Treated With Multimodality Therapy. // J. Clin. Oncol. 2004, V.15. — P.4067-4074.

95. MacEwen E.G., Patnaik A.K., Harvey HJ. et al. Estrogen Receptors in Canine Mammary Tumors. // Cancer Research. 1982, V.42. -P.2255-2259.

96. MacEwen E.G., Withrow S.J. Tumors of the mammary gland. // In: Small Animal Clinical Oncology, 2nd edit.-eds. 1996. P.356-372.

97. MacEwen EG, Hayes AA, Harvey HJ, et al. Prognostic factors for feline mammary tumors. // J Am Vet Med Assoc. 1984, V.185. P.201-204.

98. MacEwen E. G., Hayes A. A., Mooney S. Evaluation of effect of levamisole on feline mammary cancer. // J Biol Response Mod. 1984, Oct, V.3 № 5. -P.541—546.

99. Marconato L, Lorenzo R, Abramo F. Adjuvant gemcitabine after surgical removal of aggressive malignant mammary tumours in dogs. // Veterinary and Comparative Oncology. 2008, V.6, № 2. -P.90-101.

100. Martin de las Mulas J., Van N. M., Millan Y., et al. Progesterone receptors in normal, dysplastic and tumourous feline mammary glands. Comparisonwith oestrogen receptors status. // Res Vet Sci. 2002, Apr., V.72, № 2. -P.153-156.

101. Mauldin G. N., Matus R. E., Patnaik A. K. Efficacy and toxicity of doxorubicin and cyclophosphamide used in the treatment of selected malignant tumors in 23 cats. // J Vet Intern Med. 1988, Apr-Jun, V. 2№ 2-P.60-65.

102. McNeill C.J., Sorenmo K.U., Shofer F.S. Evaluation of Adjuvant Doxorubicin-Based Chemotherapy for the Treatment of Feline Mammary Carcinoma. // J Vet Intern Med. 2009, V. 23. P.123-129.

103. Misdorp W. Malignant Mammary Tumors in the dog and the cat as comparet with those in Homans. // Jaart Kajkeronderz Nederl. 1964, V.14. P. 289.

104. Misdorp W. Tumors of the mammary gland, //in Tumors in Domestic Animals. 2002, 4th ed., V.I A. P.575-606.

105. Misdorp W., Else R.W., Hellmen E. Histological classification of mammary tumors of the dog and the cat. // American Registry of Pathology. Armed Forces Institute of Pathology. Washington DC. 1999, V.7. P. 11-15.

106. Millanta F., Calandrella M., Bari G. et al. Comparison of steroid receptor expression in normal, dysplastic and neoplastic canine and feline mammary tissues. // Res Vet Sci. 2005, V.79. P.225-232.

107. Millanta F, Calandrella M, Citi S, et al. Overexpression of HER-2 in feline invasive mammary carcinomas: An immunohistochemical survey and evaluation of its prognostic potential. // Vet Pathol. 2005, V.42. P.30-34.

108. Millanta F, Calandrella M, Bari G. Comparison of steroid receptor expression in normal, dysplastic, and neopjastic canine and feline mammary tissues. // Res Vet Sci. 2005, Dec, V.79, № 3. P.225-232. - Epub 2005 Apr 7.

109. Miller MA, Kottler SJ, Cohn LA Mammary duct ectasia in dog: 5leases (1992-1999). // J Am Vet Assoc. 2001, №15, V. 218(8). P.1303-1307.

110. Mitchell L., Wenkoff M. Mammary tumors in dogs: Survey of clinical and pathological characteristics. // Can. Vet. J. 1974, V.15, №5. -P.131-138.

111. Moore A. Advances in the treatment of mammary neoplasia. // Proceeding of the 31st World Congress WSAVA. FECAVA. CSAVA Retrieved. 2007, — P.562-565.

112. Morris J., Dobson J. Small animal oncology. // Blackwell Science. 2001, — P. 314

113. Moulton D. V. M, Taylor D.O.N., Dern C. K. Canina mammary tumor. // Path. Vet. 1970, V.7, №4. P.289-320.

114. Moulton D. V. M. Tumoriss in domestic animals. // University of California Press Berkeley and Los Angeles. 1961.

115. Nieto A, Pena L, Perez-Alenza MD et al. Immunohistologic detection of estrogen receptor alpha in canine mammary tumors: clinical and pathologic associations and prognostic significance. // Vet Pathol. 2000, V. 37. -P.239-247.

116. Novosad CA, Bergman PJ, O'Brien MG. Retrospective evalution of adjunctive doxorubicin for the teatment of feline mammary gland adenocarcinoma: 67 cases. // J Am Anim Hosp Assoc. 2006, Mar-Apr. V.42 № 2.-P.l 10-120.

117. Novosad CA. Principles of treatment for mammary gland tumors. // Clinical Techniques in Small Animal Practice. 2003, V. 18. P. 107-109.

118. Ogilvie G. K., Ten best kept secrets for treating cats with cancer. // Congress WSAVA. 2002—P. 54-61.

119. Ogilvie G. K., Moore A. S. Mammary neoplasia. Managing the veterinary cancer patient. // Veterinary Learning Systems. 1995, — P.430-440.

120. Overley B., Shofer F., Goldschmidt M. Association between ovariohysterectomy and feline mammary carcinoma. // J Vet Intern Med. 2005, V. 19 (4). P. 560-563.

121. Owen L.N. Comparative aspects of osteosarcoma in man and dog. //J Bone, It. Surg. 1968, V. 508-P. 431.

122. Palmeri L., Vaglica M. Docetaxel in the treatment of metastatic breast cancer. // Clin. RiskManag. 2008, V.4, №5. -P. 1047-1059.

123. Pathology. // Philadelphia: Saunders.-2007. — ISBN 1-4160-2973-7 8th edition

124. Paraneoplastic neurological autoantibodies. // Birmingham UK Neuroimmunology. The Medical School, Birmingham University. -http://www.antibodypatterns.com/hu.php

125. Pérez-Alenza MD, Jiménez A, Nieto AI. Ferst description of inflommatory mammary carcinoma: clinicopathological and immunohistochemical characteristics of three cases. // Breast Cancer Res. 2004, V. 6(4). P.300-337.-Epub 2004 Apr 26

126. Philibert J., Snyder P., Glickman N. et al. Influence of host factors on survival in dogs with malignant mammary gland tumors. // J. Vet. Intern. Med. 2003, V. 17. P. 102-106.

127. Poirier YJ, Hershey AE, Burgess KE. Efficacy and toxicity of paclitaxel (Taxol) for the treatment of canine malignant tumors. // J Vet Intern Med. 2004, V. 18. — P.219-222.

128. Preziosi R, Sarli G, Benazzi C, et al. Multiparametric survival analysis of histological stage and proliferative activity in feline mammary carcinomas. // Res Vet Sci. 2002, V.73. P.53-60.

129. Rostami M, Tateyama S, Uchida K etal. Tumors in domestic animals examined during a ten-year period (1980 to 1989). // J. of Veterinary Medical Science. 1994, V. 56.-P.403- 405.

130. Rutteman GR. Contraceptive steroids and the mammary gland: is there a hazard? Insight from animal studies. // Breas: Cancer Research and Treatment.1992, V.23. — P.29- 41.

131. Rutteman GR and Misdorp W. Hormonal background of canine and feline mammary tumours. // Journal of Reproduction and Fertility, Supplement.1993, V. 47.-P.483- 487.

132. Rungsipipat A, Tateyama S, Yamaguchi R et al. Immunohistochemical analysis of c-yes and c-erf>B-2 oncogene products and p53 tumor suppressor protein in canine mammary tumors. // Journal of Veterinary Medical Science. 1999, V.61. -P.27- 32.

133. Rutteman GR. Hormones and mammary tumourdisease in the female dog: an update. // In Vivo. 1990, V.4. P.33- 40.

134. Rutteman GR, Blankensteijn MAB, Minke J. Steroid receptors in mammary tumours of the cat. // Acta Endocrinologica (Copenhagen). 1991, P. 125. (p.32-37).

135. Rutteman GR, Cornelisse CJ, Dijkshoorn NJ et al. Flow cytometric analysis of DNA ploidy in canine mammary tumors. // Cancer Research. 1988, V.48. -P.3411-3417.

136. Rutten V. P., Misdorp W., Gauthier A. Immunological aspects of mammary tumors in dogs and cats: a survey including own studies and pertinent literature. // Vet Immunol Immunopathol. 1990, Nov, V.26(3). P.211-225.

137. Rutteman GR, Withrow SJ and MacEwen EG. Tumors of the mammary gland. // In: Small Animal Clinical Oncology. 3rd ed. 2001. - P. 455- 477.

138. Sarli G., Preziosi R., Benazzi C. Prognostic value of histologic stage and proliferative activity in canine malignant mammary tumors. // J Vet Diagn Invest. 2002, V.14. -P.25-34.

139. Schlotthauer C.F. Neoplasmus in the mammary gland in dog. // J.A.V.M.A. 1940, P.861.(p.632- 640).

140. Schneider R., Taylor D. O. Factors influencing canine mammary cancer development and post-surgical survival. // J. Nat.Cancer Inst. 1969, V.43. — P. 1249-1255.

141. Schneider R. Comparison of age, sex and incidence rates in human and canine breast cancer. // Cancer. 1970, V. 26(2). P.419 - 426.

142. Shannon C., Ashley S., Smith I.E. et. al. Does Timing of Adjuvant Chemotherapy for Early Breast Cancer Influence Survival. // J. Clin. Oncol. 2003, V. 21. -P.3792-3797.

143. Simon D, Schoenrock D, Baumgartner W. Postoperative adjuvant treatment of invasive malignant mammary gland tumors in dogs with doxorubicin and docetaxel. // J Vet Intern Med. 2006, Sep-Oct, V.20(5). P. 1184-1190.

144. Skorupski KA, Overley B, Shofer FS, et al. Clinical characteristics of mammary carcinoma in male cats. // J Vet Intern Med. 2005, V.19. P.52-55.

145. Sledge GWjr, Antman K.H. Progress in chemotherapy for metastatic breast cancer. // Sem Oncol. 1992, V. 21. P. 15-26.

146. Smith I.C., Heys S.D., Hutcheon A.W. et al. Neoadjuvant chemotherapy in breast cancer: significantly enhanced response with docetaxel. //J. Clin. Oncol. 2002, V.20, №6. P. 1456-1466.

147. Souza C., Toledo-Piza E., Amorin R. Inflammatoiy mammary carcinoma in 12 dogs: Clinical features, cyclooxygenase-2 expression, and response to Piroxicam treatment. // Can Vet J. 2009, May. V.50(5). P. 506-510.

148. Sorenmo, K.U., Jeglum, K.A., Helfand, S.C., Chemotherapy of canine hemangiosarcoma with doxorubicin and cyclophosphamide. // J Vet Intern Med. 1993, V.7(6). P.370 - 376.

149. Sorenmo K. Canine mammary gland tumors. // Veterinary Clinics of North America. 2003, V. 33. -P.573-596.

150. Sorenmo K, Shofer F, Goldschmidt M, et al. Effect of spaying and timing of spaying on survival in dogs with malignant mammary epithelial tumors. // J Vet Int Med. 2000, V. 14. P.266-270.

151. Stratmann N, Failing K, Richter A Mamary tumor recurrence in bitches after regionl mastectomy. // Vet Surg. 2002, Jan. V.37(l). -P.82-86.

152. Todoroval I., Simeonoval G., Simeonov R., D. Dinevl Efficacy and toxicity of doxorubicin and cyclophosphamide chemotherapy in dogs withspontaneous mammary tumours. // Trakia Journal of Sciences. 2005, V.3(5). — P.51-58.

153. Trudeau ME, Eisenhauer EA, Higgins BP et al. Docetaxel in patients with metastatic breast cancer: a phase II study of the National Cancer Institute of Canada. Clinical Trials Group. // J Clin Oncol. 1996, V.14. P.422-^128.

154. Viste JR, Myers SL, Singh B, et al. Feline mammary adenocarcinoma: Tumor size as a prognostic indicator. // Can Vet J. 2002, V.43. P.33-37.

155. Weijer K, Hart AA. Prognostic factors in feline mammary carcinoma. // J Natl Cancer Inst. 1983, V.70. P.709-716.

156. Weijer K. Feline mammary tumours and dysplasias. Conclusions based on personal studies and some suggestions for future research. // Tijdschr Diergeneeskd. 1980, Apr. V.105(8). P. 69-74.

157. Withrow S. J., Vail D. M. Withrow and MacEwen's. Small animal clinical oncology. // 4th edition. Saunders Elsevier. Canada. 2007, — P. 628-634.

158. Winston J., D. M. Craft, T. J. Scase, Bergman P. J. Immunohistochemical detection of HER-2/neu expression in spontanejus feline mammary tumours.

159. Blackwell Publishing Ltd, Veterinary and Comparative Oncology. 2005, V.3(l). — P.8—15.

160. Yamagami T, Kobayashi T, Takahashi K et al. Influence of ovariectomy at the time of mastectomy on the prognosis for canine malignant mammary tumours. // J Small Anim Pract. 1996, V.37. P.462- 464

161. Yamagami T, Kobayashi T, Takahashi K, et al. Prognosis for canine malignant mammary tumors based on TNM and histologic classification. // J Vet Med Sci. 1996, V.58. -P.1079-1083.