Современные аспекты применения Таксотера при диссеминированном раке молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Юрашко, Константин Владимирович

• Юрашко, Константин Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Юрашко, Константин Владимирович

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1 Диссеминированный рак молочной железы в структуре онкологической заболеваемости и смертности.

1.2 Современные подходы к лечению диссеминированного рака молочной железы.

1.2.1 Понятие эффективности в лечении диссеминированных форм рака молочной железы.

1.2.2 Основные направления в улучшении эффективности лечения диссеминированного рака молочной железы.

1.3 Место Таксотера и его комбинации с доксорубицином в лечении диссеминированного рака молочной железы.

1.3.1 Общая характеристика таксанов и обоснование использования их в комбинации с антрациклинами

1.3.2 Таксотер в монорежиме.

1.3.3 Комбинация Таксотера с доксорубицином.

Глава 2. Материалы и методы.

2.1 Общие сведения и методы исследования.

2.2 Общая характеристика материала.

Глава 3. Результаты лечения больных диссеминированным раком молочной железы Таксотером и его комбинацией с доксорубицином

3.1 Непосредственная эффективность.

3.2 Выживаемость без прогрессирования

3.3 Общая выживаемость.

3.3.1 Общая выживаемость больных диссеминированным раком молочной железы в зависимости от схемы лечения.

3.3.2 Эффективность последующей терапии при прогрессировании заболевания.

3.3.3 Общая выживаемость в зависимости от предшествующего лечения.

Глава 4. Результаты лечения больных диссеминированным раком молочной железы Таксотером и его комбинацией с доксорубицином в зависимости от локализации метастазов.

4.1 РМЖ с метастазами в кости.

4.2 РМЖ с метастазами в печени.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Современные аспекты применения Таксотера при диссеминированном раке молочной железы»

Актуальность темы

В структуре заболеваемости злокачественными опухолями рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место. В 2004 году в России выявлено 47 805 пациенток со злокачественными заболеваниями молочных желез. В 61,6% больных РМЖ выявлен в 1-2 стадии, у 25,4% - в 3 стадии и у 11,9% в 4 стадии болезни (15). Несмотря на некоторые позитивные сдвиги в диагностике и лечении рака молочной железы, абсолютное число больных с запущенными формами заболевания неуклонно растет. У 30% первичных больных заболевание является местно-распространенным или уже присутствуют отдаленные метастазы. Более чем у 50% больных раком молочной железы на том или ином этапе заболевания возникают отдаленные метастазы (75).

Если еще 15 лет назад средняя продолжительность жизни при диссеминированном РМЖ составляла 12-24 месяцев, то к 2005 году она увеличилась до 24-32 месяцев. Широкий выбор гормонотерапии, цитостатиков и режимов химиотерапии позволил эффективно проводить не только I, но и II, III и т.д. линии лечения, что значительно увеличило период до появления симптомов заболевания, приводящих к ухудшению качества жизни. Однако, на сегодняшний день, диссеминированный рак молочной железы остается неизлечимым заболеванием, поэтому целью терапии является обеспечение у больных максимальной выживаемости, то есть продление их жизни с наилучшим возможным ее качеством.

Одним из основных критериев эффективности лечения больных метастатическим РМЖ являются показатели продолжительности жизни. Если качество жизни является субъективной оценкой своего состояния больным, а как следствие и результатов лечения, то продолжительность жизни может быть достаточно объективным критерием эффективности терапии. На оценку больным качества своей жизни могут оказывать влияние особенности личности, тип высшей нервной деятельности, медицинская информированность, социальные обстоятельства, воспитание (62, 129) На показатели общей выживаемости субъективный компонент оказывает минимальное влияние.

В настоящее время, большинство значимых для онкологии работ, посвященных эффективности того или иного вида химиопрепарата или их комбинации, в первую очередь ориентируются на следующие показатели эффективности: отдаленные результаты лечения (1-, 2-, 3-, 5- и 10-ти летняя выживаемость, медиана общей выживаемости), длительность выживаемости без прогрессирования (медиана выживаемости без прогрессирования), качество жизни больного (часто имеет прямую линейную связь со степенью токсичности лечения). И только после этого следует рассматривать такие показатели как непосредственная эффективность (объективный эффект, контроль роста опухоли и т.д.).

В настоящее время, системная противоопухолевая терапия продолжает занимать значительное место в лечении диссеминированных форм РМЖ. С 90-х годов в терапии этих больных стали широко применяться таксаны. Класс таксанов, а также комбинации химиопрепаратов на основе таксанов занимают прочное место в лечении диссеминированных форм РМЖ. Из двух, наиболее часто используемых препаратов из класса таксанов, Таксотер имеет доказанное преимущество в эффективности при диссеминированном РМЖ (97). Эффективность таксотера в монорежиме при метастатическом РМЖ в первой линии терапии колеблется от 50% до 70% по данным различных авторов (3, 84,144, 127).

Закономерным является появление и комбинаций на основе этого препарата. Таксотер с доксорубицином - одна из наиболее эффективных комбинаций на основе таксанов при диссеминированном РМЖ. Доказано преимущество этой комбинации над предшествующими «стандартными» схемами (AC, FAC): общая эффективность находится в пределах 57—79% при высоких показателях медианы времени до прогрессирования и общей выживаемости (112, 114).

После расширения показаний к назначению Таксотера и комбинаций на его основе прошло достаточно времени для оценки отдаленных результатов лечения. Несмотря на увеличивающееся количество публикуемых работ, посвященных изучению препаратов таксанового ряда и, особенно, комбинаций на их основе (с антрациклинами, гемзаром и др.) единых взглядов на место этой группы в лечении диссеминированного РМЖ нет. Публикаций по отдаленной эффективности и сравнительной оценки Таксотера и его комбинации с доксорубицином в отечественных источниках не найдено. Только изучение большого обобщенного клинического материала в аспекте отдаленных результатов лечения таксанами и комбинациями на их основе может помочь в решении ряда важных положений, связанных с выбором тактики лечения диссеминированного рака молочной железы.

Цели исследования

Целью настоящего исследования является определение наиболее рациональной тактики лечения больных диссеминированным раком молочной железы при использовании Таксотера и его комбинации с доксорубицином.

Задачи исследования

1. Проанализировать непосредственную эффективность лечения Таксотером и его комбинацией с доксорубицином при диссеминированном РМЖ.

2. Оценить выживаемость (общую и без прогрессирования) больных диссеминированным РМЖ после лечения Таксотером и его комбинацией с доксорубицином.

3. Проанализировать выживаемость больных диссеминированным РМЖ после лечения Таксотером и его комбинацией с доксорубицином в зависимости от предшествующего и последующего лечения.

4. Провести сравнительный анализ непосредственной эффективности, выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости больных диссеминированным РМЖ в зависимости от схемы лечения (Таксотер в монорежиме и в комбинации с доксорубицином) и от локализации метастазов.

Научная новизна

Изучению таксанов в монотерапии и комбинаций на их основе (в основном с антрациклинами) посвящено множество зарубежных исследований. Однако, в отечественной литературе, подобные исследования немногочисленны.

На основании опыта РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН и ЦКВГ ФСБ РФ проведен анализ отдаленных результатов монохимиотерапии Таксотером у больных диссеминированным раком молочной железы.

Впервые проведена сравнительная оценка в аспекте отдаленных результатов лечения комбинации Таксотер с доксорубицином и Таксотера в монорежиме. Оценена эффективность этих схем в зависимости от локализации метастазов рака молочной железы, а также от предшествующего и последующего лечения.

Научно-практическая значимость исследования

Представленные результаты лечения больных диссеминированным раком молочной железы позволяют определить место Таксотера и его комбинации с антрациклинами в химиотерапии рака молочной железы. Выводы и рекомендации по использованию Таксотера и его комбинации с доксорубицином основаны на анализе одного из наиболее значимых и объективных показателей эффективности лечения — выживаемости после лечения.

Полученные результаты могут быть использованы в практической медицине, так как разработаны показания к применению Таксотера или его комбинации с доксорубицином в зависимости от локализации метастазов РМЖ, прослежена зависимость выживаемости общей и без прогрессирования от непосредственного эффекта лечения, предшествующей и последующей терапии.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Юрашко, Константин Владимирович

ВЫВОДЫ.

1. Таксотер и его комбинация с доксорубицином показали высокую непосредственную эффективность при диссеминированном РМЖ.

В 1-ой лечебной линии эффективность (полный+частичный эффект) Таксотера составила 63,8%, контроль роста опухоли (ПЭ+ЧЭ+стабилизация)-85,1%. Эффективность комбинации Таксотер+доксорубицин составила 55,8%, контроль роста опухоли 96,2% (статистически значимое преимущество в группе с контролем роста опухоли р=0,044).

2. Медиана общей выживаемости была одинаково высока как при 1 -ой, так и при 2-ой линии лечения.

Медиана продолжительности жизни при лечении Таксотером в качестве 1-ой линии составила 28,7 мес. (от 13,4 до 53,0 мес. при 95% ДИ), в качестве 2-ой линии 25,2 мес. (от 14,4 до 43,1 мес. при 95% ДИ).

Медиана продолжительности жизни при лечении комбинацией Таксотера с доксорубицином в качестве 1-ой линии составила 27,9 месяцев (от 14,9 до 45,2 мес. при 95% ДИ), в качестве 2-ой линии 23,8 месяцев (от 14,6 до 69,0 мес. при 95% ДИ).

3. При лечении диссеминированного РМЖ комбинацией Таксотера с доксорубицином достижение стабилизации ведет к увеличению общей выживаемости по сравнению с Таксотером в монорежиме.

У больных диссеминированным РМЖ со стабилизацией заболевания комбинация Таксотер с доксорубицином показала лучшую 2-, 3-, 5-летнюю выживаемость по сравнению с группой больных, у которых доксорубицин не использовался (р<0,05).

4. При достижении стабилизации заболевания при терапии диссеминированного РМЖ Таксотером рекомендовано добавление доксорубицина. Статистически значимой разницы в выживаемости при лечении комбинацией Таксотера с доксорубицином с общим эффектом и стабилизацией заболевания (в отличии от монорежима Таксотером) - не получено.

5. Повторное назначение таксанов при лечении диссеминированного РМЖ при наличии первоначального эффекта на терапию Таксотером в аспекте выживаемости может быть эффективным.

Выживаемость больных, получавших повторно таксаны, выше, чем у больных, у которых не проводилось лекарственное лечение (р=0,017), или использовались другие схемы химиотерапии (р=0,021).

6. При наличии метастазов РМЖ в кости лечебной схемой выбора может быть комбинация Таксотера с доксорубицином.

Комбинация Таксотер с доксорубицином показала статистически значимое преимущество в непосредственной эффективности, а также в выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости над Таксотером при РМЖ с метастазами в кости.

Медиана времени общей выживаемости после лечения комбинацией Таксотера с доксорубицином составила 32,0 мес. (от 17,1 до 57,8 мес. при 95% ДИ), в группе больных без доксорубицина - 24,0 мес. (от 14,3 до 36,5 мес. при 95% ДИ).

7. При наличии метастазов РМЖ в печень препаратом выбора может быть Таксотер. Комбинация Таксотер с доксорубицином не показала статистически значимое преимущество в выживаемости до прогрессирования и общей выживаемости над Таксотером при РМЖ с метастазами в печень.

Медиана времени общей выживаемости после лечения комбинацией Таксотера с доксорубицином составила 22,0 мес. (от 9,0 до 27,5 мес. при 95% ДИ), в группе больных без доксорубицина - 25,0 мес. (от 13,0 до 38,8 мес. при 95% ДИ).

8. Выживаемость больных диссеминированным РМЖ с метастазами в печень статистически значимо выше при лучшем непосредственном эффекте от лечения.

Медиана выживаемости больных в группе с полным и частичным ответом, получавших лечение Таксотером составила 29,0 мес. (для комбинации с доксорубицином - 23,0 мес.), со стабилизацией заболевания - 14,0 мес. (для комбинации с доксорубицином — 10,0 мес.).

Заключение.

В настоящей работе проанализированы данные, полученные при анализе историй болезни 218 больных метастатическим и первично-диссеминированным РМЖ. Из них 115 женщин получали лечение Таксотером - у 47 (40,7%) больных это была 1-ая лечебная линия, у 68 (59,1%) - 2 и 3-я линия. Лечение комбинацией Таксотер с доксорубицином получили 103 женщины - 52 (50,5%) в качестве 1-ой линии лечения, 51 (49,5%) - 2-ой.

Лечение проводилось по одной из следующих схем:

1. Таксотер (доцетаксел) 100 мг/м2 1-часовая инфузия в 1-й день. Перерыв между курсами 3 недели.

2. Таксотер (доцетаксел) 75 мг/м2 1-часовая инфузия в 1-й день, доксорубицин 50 мг/м2 в 1-й день. Перерыв между курсами 3 недели.

Это стандартные режимы химиотерапии этими препаратами (34, 50, 76, 86). Вопрос о преимуществе высокодозной химиотерапии Таксотером (119), еженедельных режимов лечения (76) в настоящее время не решен. Как и по данным большинства авторов (3,51, 54, 101, 102, 112, 122, 124, 128, 140, 141, 144-147, 150) в нашем исследовании Таксотер и его комбинация с доксорубицином показали высокую непосредственную эффективность при диссеминированном РМЖ.

В 1-ой лечебной линии эффективность (полный+частичный эффект) Таксотера составила 63,8%, контроль роста опухоли (ПЭ+ЧЭ+стабилизация)-85,1%. Эффективность комбинации Таксотер+доксорубицин составила 55,8%, контроль роста опухоли 96,2% (статистически значимое преимущество в группе с контролем роста опухоли р=0,044). Статистически значимой разницы при сравнении объективного эффекта на лечение в зависимости от линии терапии не получено, что подтверждает данные приводимые в литературе об эффективности этих препаратов во 2-ой и 3-ей лечебных линиях (3,48, 51, 102, 128, 137, 138, 140, 141, 150).

Сравнительной оценки эффективности этих двух схем ранее в литературе не опубликовывались. В нашем исследовании комбинация Таксотер с доксорубицином показала статистически значимое (р=0,04) преимущество над Таксотером в контроли роста опухоли при 1-ой лечебной линии: 96,2% и 85,1% соответственно. При 2-ой линии лечения этих различий не выявлено (Р=0,7).

Отдаленные результаты лечения прослежены у всех 218 больных. Длительность наблюдения после лечения была от 3-х (в случаях прогрессирования заболевания) до 126 месяцев (более 10-ти лет). Медиана общей выживаемости после лечения РМЖ этими схемами была одинаково высока как при 1-ой, так и при 2-ой линии лечения, что подтверждает и данные большинства авторов (3, 48, 51, 102, 128, 137, 138, 140, 141, 150).

Медиана продолжительности жизни при лечении Таксотером в качестве 1-ой линии составила 28,7 мес. (от 13,4 до 53,0 мес. при 95% ДИ), в качестве 2-ой линии 25,2 мес. (от 14,4 до 43,1 мес. при 95% ДИ).

Медиана продолжительности жизни при лечении комбинацией Таксотера с доксорубицином в качестве 1-ой линии составила 27,9 месяцев (от 14,9 до 45,2 мес. при 95% ДИ), в качестве 2-ой линии 23,8 месяцев (от 14,6 до 69,0 мес. при 95% ДИ)

В настоящей работе прослежена связь отдаленных результатов лечения РМЖ Таксотером в монорежиме и в комбинации с доксорубицином в зависимости от непосредственного эффекта на терапию. На основании полученных данных можно более дифференцированно определять лечебную схему, ориентируясь на основной показатель эффективности — выживаемость. Дифференциальный анализ выживаемости от непосредственного эффекта при лечения этими схемами в литературе не представлен.

В нашем исследовании у больных диссеминированным РМЖ со стабилизацией заболевания комбинация Таксотер с доксорубицином показала лучшую 2-, 3-, 5-летнюю выживаемость по сравнению с группой больных, у которых доксорубицин не использовался (р<0,05). Таким образом, при лечении диссемннированного РМЖ комбинацией Таксотера с доксорубицином, достижение стабилизации ведет к увеличению общей выживаемости по сравнению с Таксотером в монорежиме. Соответственно при достижении стабилизации заболевания при терапии диссемннированного РМЖ Таксотером возможно рекомендовать добавление доксорубицина. Статистически значимой разницы в выживаемости при лечении комбинацией Таксотера с доксорубицином с общим эффектом и стабилизацией заболевания (в отличии от монорежима Таксотером) - не получено. Таким образом, стабилизация заболевания при терапии РМЖ схемой Таксотер+доксорубицин является прогностически благоприятным эффектом в аспекте отдаленных результатов лечения.

Во многих исследованиях, посвященных эффективности таксотер содержащих схем при диссеминированном РМЖ большое внимание уделяется применению этих схем после предшествующего лекарственного лечения (3, 48, 51, 102, 128, 137, 138, 140, 141, 150).

В основном это антрациклинсодержащие схемы (54, 124, 146, 147). В нашем исследовании Таксотер продемонстрировал высокую эффективность как в случаях после терапии антрациклинами, так и после предшествующего лечения таксанами. Выживаемость больных, получавших повторно таксаны выше, чем у больных, у которых не проводилось лекарственное лечение (р=0,017), или использовались другие схемы химиотерапии (р=0,021). Таким образом, повторное назначение таксанов при лечении диссеминированного РМЖ при наличии первоначального эффекта на терапию Таксотером в аспекте выживаемости может быть эффективным.

В настоящем исследовании доказано, в аспекте отдаленных результатов лечения, значимость количества курсов проведенного лечения. Выживаемость больных статистически значимо выше в группе больных, которым было проведено 6-8 курсов химиотерапии, чем при меньшем числе курсов (р<0,05). Это наблюдалось как при лечении комбинацией Таксотера с доксорубицином, так и Таксотером в монорежиме. Согласно минимальным клиническим рекомендациям ESMO оптимальная продолжительность лечения у больных с объективными эффектами и стабилизацией заболевания не определена. В рандомизированных исследованиях продемонстрировано улучшение качества жизни и увеличение времени до прогрессирования при пролонгированном лечении, однако преимуществ с точки зрения выживаемости не выявлено.

Аналогично получены данные о соответствии о выживаемости и длительности времени без прогрессирования. Выживаемость больных диссеминированным РМЖ после лечения Таксотером или его комбинацией с доксорубицином тем выше, чем дольше время без прогрессирования (р<0,05). Статистически значимой разницы в выживаемости в зависимости от схемы химиотерапии по продолжительности безрецидивного периода — не выявлено.

Известно, что локализация метастазов РМЖ является важнейшим показателем, во многом определяющим тактику дальнейшего лечения больного (3, 5, 64, 125, 127). Наиболее частые локализации метастатического опухолевого поражения - кости, лимфатические узлы и мягкие ткани, легкие, печень. Клиническое течение заболевания, чувствительность к различным схемам химиотерапии, а соответственно и выживаемость в зависимости от локализации метастазов существенно отличается. В нашем исследовании, наибольший общий эффект лечения наблюдался в группе, где единственным проявлением заболевания было метастатическое поражение отдаленных лимфатических узлов - 64,7% (11 больных). Из наиболее часто встречающихся сочетаний метастатического поражения кости+лимфатические узлы, кости+печень, кости+легкие) наибольший эффект лечения при терапии Таксотером и его комбинацией с доксорубицином был при сочетании поражения костей и печени — 60% частичных ремиссий (12 больных), затем кости и отдаленные лимфатические узлы - 59,1% (13 больных). Наилучшая выживаемость по всем периодам наблюдения отмечена при метастатическом поражении костей и отдаленных лимфатических узлов. Наихудшие показатели 5-ти летней выживаемости отмечены при метастатическом поражении печени и мягких тканей -13,6+4,6% и 13,6+8,4% соответственно. Статистически значимая разница в выживаемости получена при сравнении групп с метастазами в кости и лимфатические узлы с группой метастатического поражения печени (р=0,038 и 0,048 соответственно).

Отдельную проблему представляет метастатическое поражение костей, как единственное проявление заболевания (7, 63, 66, 69, 125). Стандарты лечения костных метастазов при раке молочной железы схожи со стандартами при других локализациях метастазов (5, 82, 127). В нашем исследовании, комбинация Таксотер с доксорубицином показала статистически значимое преимущество в непосредственной эффективности, а также в выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости над Таксотером при РМЖ с метастазами в кости. Медиана времени общей выживаемости после лечения комбинацией Таксотера с доксорубицином составила 32,0 мес. (от 17,1 до 57,8 мес. при 95% ДИ), в группе больных без доксорубицина - 24,0 мес. (от 14,3 до 36,5 мес. при 95% ДИ). Таким образом, при наличии метастазов РМЖ в кости лечебной схемой выбора может быть комбинация Таксотера с доксорубицином, что соответствует данным большинства авторов.

При терапии РМЖ комбинацией Таксотер с доксорубицином - женщин со стабилизацией заболевания, на наш взгляд, следует рассматривать, как больных ответивших на лечение. Это связано с тем, что имеется статистически значимая разница в выживаемости у женщин с контролем роста опухоли и прогрессировании (р=0,02) и схожая выживаемость больных с метастазами в кости и без них (р=0,12) при лечении этой схемой.

Лечение Таксотером и его комбинацией с доксорубицином подтвердила его высокую эффективность при метастатическом поражении печени, которое относится к неблагоприятным прогностическим факторам (3, 64).

В нашем исследовании, Комбинация Таксотер с доксорубицином не показала статистически значимое преимущество в выживаемости до прогрессирования и общей выживаемости над Таксотером при РМЖ с метастазами в печень.

Медиана общей выживаемости после лечения комбинацией Таксотера с доксорубицином составила 22,0 мес. (от 9,0 до 27,5 мес. при 95% ДИ), в группе больных без доксорубицина — 25,0 мес. (от 13,0 до 38,8 мес. при 95% ДИ).

Таким образом, при наличии метастазов РМЖ в печень препаратом выбора может быть Таксотер. Причем выживаемость этой группы больных статистически значимо выше при лучшем непосредственном эффекте от лечения.

Медиана выживаемости больных в группе с полным и частичным ответом, получавших лечение Таксотером составила 29,0 мес. (для комбинации с доксорубицином - 23,0 мес.), со стабилизацией заболевания - 14,0 мес. (для комбинации с доксорубицином - 10,0 мес.).

Учитывая вышеизложенное, мы надеемся, что полученные данные по терапии диссеминированного РМЖ Таксотером и его комбинацией с доксорубицином, позволят более дифференцированно относится к выбору лечебной схемы для этой группы больных, с учетом одного из основных критериев эффективности терапии — выживаемости после лечения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Юрашко, Константин Владимирович, 2009 год

1. Божок А.А., Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. и др. Значение таксанов в неоадъювантной терапии рака молочной железы // Современная онкология,- 2005.- № 1.- С. 10-13.

2. Борисова Т.А. Таксаны в лечении диссеминированного рака молочной железы. Дис. .канд. мед. наук, М., 1998.

3. Бурдина Л.М., Пинхосевич Е.Г., Хайленко В.А. и др. Сравнительный анализ результатов обследования больных раком молочной железы по данным рентгеномаммографического и радиотермометрического обследований // Современная онкология.- 2004.- № 1.- С. 17-18.

4. Возный Э.К., Добровольская Н.Ю., Хмелевский Е.В. Лучевое и лекарственное лечение метастазов в кости рака молочной железы. // В сб.: Возможности современной лучевой диагностики в медицине. М., 1995; с.240-1.

5. Вышинская Г.В., Михина З.П., Данилова B.C., и др. Результаты лечения больных раком молочной железы с метастазами в кости // Современная онкология.- 2004.- № 4,- С.158-162.

6. Гарин A.M., Хлебнов А.В. Справочник практической химиотерапии опухолей/М., 1995.

7. Гарин A.M. Сложные ситуации, трудные и спорные вопросы ведения и лечения больных раком молочной железы / Новое в терапии рака молочной железы / Под ред. Н.И. Переводчиковой.- М., 1998.- С.67-76.

8. Гарин A.M., Базин И.С. Десять наиболее распространенных злокачественных опухолей. М., 2006.

9. Гене Г.П. Применение иммуностимулятора галавит на фоне химиотерапии у больных диссемннированным раком молочной железы: Дисс. . канд. мед. наук.- М., 2002.

10. Горбунова В.А. Новые цитостатики в терапии злокачественных опухолей//Москва, 1998, с.216.

11. Горбунова В.А. Таксаны в новых лекарственных комбинациях. // Мат. конф. «Новые противоопухолевые препараты в лечении рака». -М., 1999.

12. Горбунова В. А., Бесова Н. С. Значение таксанов влечении рака молочной железы // Вопросы онкологии.- 2004.- № 2.- С.54-57.

13. Давыдов М.И., Аксель Е.М.Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2005 г. //М., 2005.

14. Давыдов М.И., Летягин В.П. Стандарты лечения больных первичным раком молочной железы. М. - 2003.

15. Загрекова Е.И., Жукова Л.Г. Препараты второй линии и интенсивные режимы в неоадьвантной химиотерапии (HAT) рака молочной железы

16. Материалы IV Российской онкологической конференции- М., 2000.-С.34.

17. Иванов В.М. Рак молочной железы у больных пожилого и старческого возраста//Дисс. .канд.мед.наук.- М., 1993.

18. Колеман Р.Е. Бифосфонаты при лечении больных ранним и диссеминированным раком молочной железы // Материалы III Российской онкологической, конференции- СПб., 1999.- С.47-49.

19. Кондратьев А.П. Новое в лечении костных метастазов // Вопросы онкологии, 1999.- № 10.- С. 462-464.

20. Летягин В.П. и соавт. Опухоли молочных желез. М.- 2000.

21. Макаренко Н.П. Новые акценты в эндокринной терапии рака молочной железы // Современная онкология.- 2004.- № 2,- С.54-55.

22. Макаренко Н.П. Перспективы химиотерапии рака молочной железы: возможности гемзара по материалам ASCO 2001 г. // Современная онкология.- 2002,- № 3.- С. 117-118.

23. Макаренко Н.П., Поддубная И.В. Новые возможности эндокринной терапии рака молочной железы // Современная онкология.- 2001.- № 3.-С. 111-112.

24. Модников О.П., Новиков Г.А., Родионов В.В. Костные метастазы рака молочной железы (Патогенез, клиника, диагностика и лечение) / М., 2001.

25. Модников О.П., Новиков Г.А., Родионов В.В. Костные метастазы рака молочной железы (патогенез, клиника, диагностика и лечение), М.: Фонд «Паллиатив.медицина и реабилитация больных», 2001. 255с.

26. Моисеенко В.М. Современная химиотерапия диссеминированного рака молочной железы // Материалы III Российской онкологической конференции- СПб., 1999.- С.74.

27. Моисеенко В.М., Проценко С.А, Химиотерапевтические аспекты лечения опухолей в пожилом взрасте// Российский биомедицинский журнал medline.ru.- 2002.-ТЗ, Ст.35: 267-268.

28. Моисеенко В.М., Семиглазов В.В., Тюляндин С.А. Современное лекарственное лечение местнораспространенного и метастатического рака молочной железы / СПб.: Грифон, 1997.- 254 с.

29. Насхлеташвили Д.Р. Современные возможности консервативного лечения больных с метастазами рака молочной железы и мелкоклеточного рака в головной мозг: Автореф. дис. .канд. мед. наук.- М., 2002.

30. Орлова Р.В., Моисеенко В.М. Принципы лекарственного лечения больных диссеминированным раком молочной железы. //Практическая онкология.-2000.- №2, с. 19-21.

31. Переводчикова Н.И. Место химиотерапии в системе лечения онкологических больных и выбор терапевтической тактики // Современная онкология.- 2001.-Т.З, №2.

32. Переводчикова Н.И. Терапия метастатических форм рака молочной железы // В сб.: Новое в терапии рака молочной железы //Москва, 1998, с. 53-76.

33. Семиглазов В.Ф. Карцинома in situ молочной железы -морфологические и клинические проблемы // Практическая онкология-2004.- С.51-63.

34. Семиглазов В.Ф. Эндокринотерапия диссемннированного рака молочной железы в менопаузе: обсуждение I-II линии //Материалы VIII Российского онкологического конгресса- М., 2004.- С.46-51.

35. Семиглазов В.Ф., Веснин А.Г., Моисеенко В.М. Минимальный рак молочной железы. СПб., 1992.

36. Семиглазова Т.Ю. Возможности преодоления резистентности к "стандартаным" программам химиотерапии диссемннированного рака молочной железы с помощью препаратов кселоды и таксотера: Автореф. дис. канд. мед. наук.- СПб., 2002.

37. Стенина М.Б., Торопов А.Ю., Сидорова Н. Ю. и др. Таксол в сочетании с доксорубицином при лечении больных диссеминированным раком молочной железы // Вестник ОНЦ РАМН. 1997. - № 1. - С. 16-20.

38. Стенина М.В. Новые противоопухолевые препараты в лечении местнораспространенного и метастатического рака молочной железы./ Дисс. . .докт.мед.наук.- М., 2002,с.281.

39. Суспицын Ю.В. Рак молочной железы у женщин в глубокой менопаузе //Дисс. .канд.мед.наук.-М., 1989.

40. Тарутинов В.И., Галахин К.А., Рось Н.В. и др. Применение системной энзимотерапии в комплексном лечении больных раком молочной железы // Укр. химиотерапевт, журн.- 2000.- № 1.- С. 60 62.

41. Тупицын Н.Н., Летягин В.П., Паниченко А.В. и др. Новые иммунологические маркеры (CD71, LU-BCRU-G7), взаимосвязанные с прогнозом рака молочной железы // Современная онкология.- 2001.-№4.- С. 161-162.

42. Тюляндин С.А., Моисеенко В.М. Практическая онкология: избранные лекции / / СПб.: Центр-ТОММ, 2004.

43. Тюляндин С.А., Стенина М.Б. Таксаны / Новые цитостатики в терапии злокачественных опухолей / Под ред. В. А. Горбуновой. М., 1998. -С. 97-118.

44. Шомова М.В. Предоперационная (индукционная) химиотерапия местнораспространенного рака молочной железы // Материалы IV Российской онкологической конференции- М.,

45. Aaronson N.K., Cull A., Kassa S., Sprangers M. The European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) modular approach to quality of life assessment in oncology //Int J Ment Health. 1994. - Vol.23. -P.75-96.;

46. Adachi I, Wantabe T, Takashima S, et al. A late phase II study of RP 56976 (docetaxel) in patients with advanced or recurrent breast cancer. //Br J Cancer 1996;73:210-16.

47. Ahern R.P., Smith I.E., Ebbs S.R. Chemotherapy and survival in advanced breast cancer: the inclusion of doxorubicin in Cooper typy regimens // Br J Cancer, 1993, 67:801-805. 2000.- C.81.

48. Alexopoulos CG, Rigatos G, Efremidou A, et al. Phase II study of Taxotere monotherapy in previously treated patients with advanced breast cancer.// Eur J Cancer 1997;33(suppl. 8):153(abstr 680).

49. Bellot R, Robert J, Dieras V, et al. Taxotere does not change the pharmacokinetc profile of doxorubicin and' doxorubicinol.// Proc ASCO 1998;17:221a.

50. Bines J., Andr Murad A., Orgio Lago S. и др. Первичное лечение больных местно-распространенным раком молочной железы с повышенной экспрессией HER-2 в еженедельном режиме доцетаксела и герцептина / // Современная онкология.- 2003,- № 4.- С.140-142.

51. Bonneterre J, Guastalla JP, Fumoleau P, et al. A phase II trial of docetaxel in patients with anthracycline resistant metastatic breast cancer.// Breast Cancer Res Treat 1995;37:89(abstr 305).

52. Box B.A., Russell C.A., Breast Cancer in «Manual of clinical Oncology» ed. Casciano D.A. 2004;pp. 233-257.

53. Cancer Facts a. Figures // Am Canc.Soc. 2006.

54. Cella D.F. Quality of Life: The concept //J Palliative Care. 1992. - Vol.8. -P.8.

55. Chan S, Friedricks K, Noel D, et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus doxorubicin in patients with metastatic breast cancer.//

56. Chevallier B, Fumoleau P, Kerbrat P, et al. Docetaxel is a major cytotoxic drug for the treatment of advanced breast cancer: A phase II trial of the

57. Clinical Screening Cooperative Group of the EORTC. //J Clin Oncol 1995;13:314-22.

58. Clemons M., Rea D. Perspectives on the future of bisphosphonate use in breast cancer patients // Semin. Oncol.- 2004.- N 5.- P.87-91.

59. Coates A., Gebski V., Signorini D. et al. Prognostic value of quality-of-life scoress during chemotherapy for advanced breast cancer// J. Clin. Oncol.— 1992.—Vol. 10.-P. 1833-1838.

60. Coleman R.E. Monitoring of bone metastases European.// J Cancer 1998; 34 (2): 252-60.

61. Coleman R.E., A. Howell, S.P.H. Eggleton et al. Phase II study of docetaxel in patients with liver metastases from breast cancer.// Ann. Oncol. 2000, 11: 541-546.

62. Coleman R.E., Rubens R.D. The clinical course of bone metastases from breast cancer. //Br j Cancer 1987; 55: 61-6.

63. Coleman RE, Smith P, Rubens RD. Clinical course and prognostic factors following bone recurrence from breast cancer. //Brj Cancer 1998; 77: 336340.

64. Cortes J.E., Pazdur R. Docetaxel. // J. Clin. Oncol., 1995:2643

65. DeVita V, Helman S, Rosenberg A. Cancer principles and practice of oncology. USA, Philadelphia, 6 pub. 2001.

66. DeVita V, Helman S, Rosenberg A. Cancer principles and practice of oncology//USA, Philadelphia.- 1997, 5 pub.: 2167-2171.

67. Dieras V, Chevallier B, Kerbrat P, et al. A multicentre phase II study of docetaxel 75 mg/m2 as first-line chemotherapy for patients with advanced breast cancer: A report of the Clinical Screening Group of the EORTC.// Br J Cancer 1996;74:650-6.

68. Eidtmann H,Astner A, Ernhardt В et al. Phase II study of docetaxel and epirubicin as first line chemotherapy in metastatic breast cancer.// Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol.- 2000; 19: 114a.

69. Estevez LG, Domine M, Martin I et al. Docetaxel (T) in combination with epirubicin (E) as treatment of metastatic breast cancer (MBC). //Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol.- 2000; 19: 119a.

70. Fisher B, Osborn K, Margolese R et al. Neoplasms of the breast. Cancer medicine. //3d edition. Ed. By J. Holland et al. 1993; p. 1706-74.

71. Fisher B, Osborn K, Margolese R et al. Neoplasms of the breast. Cancer medicine. //3d edition. Ed. By J. Holland et al. 1993; p. 1706-74.

72. Fomasiero A, Daniele O., Ghiotto C. et al.Weekly docetaxel for metastatic breast cancer: a phase II trial.// Program and abstracts of the 22nd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 8-11, 1999; San Antonio, Texas. Abstract 534.

73. French Epirubicin Study Group. A prospective randomized phase III trial comparing combination chemotherapy with cyclophosphamide, fluorouracil, and either doxorubicin or epirubicin.// J Clin Oncol.- 1988; 6: 679-88.

74. Fumoleau P, Chevallier B, Kerbrat P, et al. A multicentre phase II study of the efficacy and safety of docetaxel as first-line treatment of advanced breastcancer// A report of the Clinical Screening Group of the EORTC. Ann Oncol 1996;7:165-71.

75. Fumoleau P., Cameron D. Future options with capecitabine (Xeloda) in (neo)adjuvant treatment of breast cancer // Semin Oncol. 2004.- N 5.- P.45-50.

76. Gasparini G, Dal Fior S, Panizzoni GA et al. Weekly epirubicin versus doxorubicin as second line therapy in advanced breast cancer. //A randomized clinical trial. J Clin Oncol.- 1991; 14: 38^14.

77. Gregory R., Mundy. Metastases to bone: causes, consequences and therapeutic opportunities //Nat-Rev-Cancer. 2002 Aug; 2(8): 584-93.

78. Grzybowska-Szatkowska L., Mazurkiewicz M., Brzozowska A. Assessment of the Prognostic Value of HER2 Receptor Expression in patients Treated for Breast Carcinoma // The Breast- 2005.- Vol. 14, Suppl. 1.- P. S27.

79. Gueritte-Voegelein F., Guenard D., Lavelle F., et al. Relationship between the structure of Taxol analogues and their antimitotic activity. In: J. Med. Chem. - 1991. - 34:992-998.

80. Guise T.A., Mundy G.R. Cancer and Bone. // Endocrine Reviews 1998; 19; 18-54.

81. Harvey et. al, JCO, Nov 1, 2006,4963-4970.

82. Hindenburg H.-J., Hinke A., Mattias John и др. Еженедельное введение паклитаксела и герцептина больным с метастатическим раком молочной железы — многоцентровое исследование в Германии // Современная онкология.- 2003.- № 4.- С. 143.

83. Hortobagyi G.N. Treatment of breast cancer // N. Engl J Med 1998; 339, 979-984.

84. Hortobagyi G.N., Ames F.C., Buzdar A.U. et al. Management of stage III primary breast cancer with primary chemotherapy, surgery and radiation therapy // Cancer.- 1988.- N 62.- P.2507-2516.

85. Hudis CA, Seidman AD, Crown JPA, et al. Phase II pharmacologic study of docetaxel as initial chemotherapy for metastatic breast cancer.// J Clin Oncol 1996;14:58-65.

86. J Clin Oncol 1999;17:2341-54.

87. Jemos A. et al. Cancer Statistics 2006 // Canc.j.Clin. 2006;56:2,106-124.

88. Jensen B.V., Skovsgaard T. Et al. Monitoring of antracycline cardiotoxicity and future perspective // Annals of oncology.- 2002, v.l 1, 451-460.

89. Jensen B.V., Skovsgaard Т., Nielsen S.L. Functional monitoring of antracycline cardiotoxicity: a prospectiv, blinded, long-term observational study of outcome in 120 patients // Annals of oncology.- 2002, v.13: 699709.

90. Jones S, Erban J, Overmoyer B, et al. Randomized trial comparing docetaxel and paclitaxel in patients with metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2003;82(suppl 1):S9. Abstract 10.

91. Kostler W.J., Steger G.G., Soleiman A. et al. Monitoring of serum Her-2/neu predicts histopathological response to neoadjuvant trastuzumab-based therapy for breast cancer // Anticancer Res.- 2004,- N 4.- P. 1127-1130.

92. Landis S.H. CA Cancer J Clin 1999; 49: 8-11.

93. Lawton PA, Spittle MF, Ostrowski MJ et al. A comparison of doxorubicin, epirubicin and mitoxantrone as single agents in advanced breast carcinoma. //J Clin Oncol.- 1993; 5: 80-4.

94. Lembersky S., Anderson R., Smith A. et al. "Phase II Trial of Doxorubicin and Docetaxel for Locally Advanced and Metastatic Breast Cancer// Preliminary Results from NSABP BP-57." // Pr. ASCO.- 2000.- 19:403.

95. Leonard RC, O'Brien M, Barrett-Lee P, et al. A prospective analysis of 390 advanced breast cancer patients treated with Taxotere throughout the UK.//Ann Oncol 1996;7(suppl. 5):19(abstr 810).

96. Lopez M, Papaldo O, Di Lauro L et al. 5-Fluorouracil, adriamycin, cyclophosphamide (FAC) vs 5-fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamide (FEC) in metastatic breast cancer.// Oncology.- 1989; 46: 1-5.

97. Mavroudis D, Alexopoulos A, Ziras N et al. Front-line treat-ment of advanced breast cancer with docetaxel and epirubicin: a multicenter phase II study.// Ann Oncol.- 2000; 11: 1249-54.

98. Milla-Santos A, Milla L, Rallo L et al. High-dose epirubicin plus docetaxel at standard dose with lenograstim support as first-line therapy in advanced breast cancer.// Am J Clin Oncol.- 2001; 24: 138-42.

99. Moormeier J. Ann Int Med 1996; 124 (10): 897-905

100. Morales S, Ramos M, Lorenzo A et al. Epirubicin-docetaxel administered simultaneously as first-line chemotherapy in metastatic breast cancer.// Breast Cancer Res Treat.- 2000; 64: 85.

101. Muss H.B, White D.R, Richards F. Et al. Adriamicin versus methotrexate in five-drug combination chemotherapy for advanced breast cancer. Cancer 1978;42:2142-2148.

102. Nabholtz etal. J Clin Oncol. 1999;17:1413-1424.

103. Nabholtz J.M., Tonkin K., Smylie M. et al. Chemotherapy of breast cancer: are the taxanes going to change natural history of breast cancer.// Exp Opin Pharmacother 2000; (2): 187-206.

104. Nabholtz J-M, Falkson G, Campos D, et al. A phase III trial comparing doxorubicin and docetaxel (AT) to doxorubicin and cyclophosphamide (AC) as first line therapy for MBC.//Proc ASCO.- 1999; 18:127a.

105. Nabholtz J-M, Mackey JR, Smylie M, et al. Phase II study of docetaxel, doxorubicin, and cyclophosphamide as first-line chemotherapy for metastatic breast cancer. //J Clin Oncol 2001;19:314-21.

106. Nabholtz J-M. The role of taxanes in the management of breast cancer. Semin Oncol 1999; 26(suppl. 8): 1-3.

107. New P.Z., Jackson S.E., Rinaldi D., et al. Peripherial neurotoxicity secondary to docetaxel. //Neurology 1996; 46:108.

108. NisticT С., de Matteis A., Carnino F. et al. Long term results of neoadjuvant treatment with epirubicin (EPI) and vinorelbine in locally advanced breast cancer patients // The Breast.- 2001.- Vol. 10, Suppl. 1.- P. S34.

109. Pagani O, Sessa C, Nole F et al. Epidoxorubicin and docetaxel as first-line chemotherapy in patients with advanced breast cancer: a multicentric phase I-II study.// Ann Oncol.- 2000; 11: 985-91.

110. Parkin D.M. et al. Global Cancer Statistics, 2005.

111. Piccart M.J. Proposed treatment guidelines for HER 2-positive metastatic breast cancer in Europe // Ann. of oncology.- 2001.- Vol. 12, Suppl. 1.-P.89-94.

112. Piccart M.J., Lohrisch C., Di Leo A. Best type of adjuvant chemotherapy // The Breast.- 2001.- Vol. 10, Suppl. 1.- P. S8.

113. Raab G., Wilke H., Eidtmann H. et al. "Phase II Stady of Docetaxel and Epirubicin as First Line Chemotherapy in Metastatic Breast Cancer." // Pr. ASCO.- 2000.-19:442.

114. Ravdin P., Erban J.,Overmoyer B. et al. Phase III comparison of docetaxel (D)and paclitaxel (P) in patients with metastatic breast cancer (MBC).// Eur. J. Cancer supplements 2003, v. 1, No. 5, p. S201 (abstr. 670).

115. Ravdin PM, Bums HA, Cook G, et al. Phase II trial of docetaxel in advanced anthracycline-resistant or anthracenedione-resistant breast cancer.// J Clin Oncol 1995;13:2879-85.

116. Rubens R.D. bone metastases the clinical problem. //Eur j Cancer 1998; 34 (2): 210-4.

117. Sedlacek S., Horowitz K. The role of progestins and progesterone receptors in the treatment of breat cancer. Steroides. 1984; 44: 467-484.

118. Seidman A.D., Hudis C., Crown J.P.A., et al. Phase II evaluation of Taxotere as initial chemotherapy for metastatic breast cancer. In: Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. - 1993.-12:63.- abstract 52.

119. Shapiro JD, Michael M, Millward MJ, et al. Activity and toxicity of docetaxel (Taxotere) in women with previously treated metastatic breast cancer.// Aus NZ J Med 1997;27:40-4.

120. Slevin M.L, Plant H., Lynch D. et al. Who should measure quality of life, the doctor or the patient? // Brit. J. Cancer.-1988.-Vol. 57.—P. 109-112.

121. Smalley R.V, Carpenter J, Bartolucci A. Et al. A comparison of CAP and CMFVP in patients with metastatic breast cancer: a Southeastern // Cancer Study Group project. Cancer, 1977; 40:625-632.

122. Smith I. Future direction in the adjuvant treatment of breast cancer: The role of trastuzumab // Ann. of oncology.- 2001.- Vol. 12, Suppl. 1.- P.75-79.

123. Sparano JA, O'Neill A, Shaefer PL, et al. Phase II trial of doxorubicin and docetaxel plus granulocytecolony stimulating factor in metastatic breast cancer: Eastern Cooperative Oncology Group study El 196. //J Clin Oncol 2000;18:2369-77.

124. Steger GG,Wenzel С, Schmidinger M et al. Phase II evaluation of docetaxel and epidoxorubicin + G-CSF (DE+G) in primary and advanced breast cancer.// Breast Cancer Res Treat.- 1999; 57: 88.

125. Suzuki H. II Br J.Pharmacol. 1994, Vol. 113, P 3-10.

126. Swain S.M., Whaley F.S., Gerber M.C. et al.: Delayed administration of dexrazoxane provides cardioprotection for patients with advanced breast cancer treated with doxorubicin-containing therapy // J Clin Oncol.- 1979, v.15: 1333-1340.

127. Taguchi T, Hirata K, Kuni Y, et al. An early phase II study of RP 56976 (docetaxel) in patients with breast cancer.// Can To Kagaku Ryoho 1994; 21:2453-60.

128. Taguchi T, Mori S, Abe R, et al. Late phase II clinical study of RP 56976 (docetaxel) in patients with advanced/recurrent breast cancer. //Can To Jagaku Ryoho 1994;21:2624-32.

129. Tauclier S., Rudas M., Mader R.M. et al. Prognostic markers in breast cancer: the reliability of HER2/neu status in core needle biopsy of 325 patients with primary breast cancer // Wien. Klin. Wochenschr.- 2004.- N 1-2.-P.26-31.

130. Ten Bokkel Huinink WW, Prove AM, Piccart M, et al. A phase II trial with docetaxel (Taxotere) in second line treatment with chemotherapy for advanced breast cancer. //A study of the EORTC-ECTG. Ann Oncol 1994;5:527-32.

131. Terzoli E, Nistico C, Garufi C, et al. Docetaxel in advanced breast carcinoma (MBC) patients (pts) pretreated with anthracyclines.// Proc ASCO 1998;17:177a(abstr 682).

132. Therasse P, Arbuck SG, Eisenliauer EA, et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. J Natl Cancer Inst 2000;92:205-216.

133. Trudeau ME, Eisenhauer EA, Higgins BP, et al. Docetaxel in patients with metastatic breast cancer: A phase II study of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. //J Clin Oncol 1996;14:422-8.

134. Tubiana-Hulin M., Bonneterre J. et al. "Better survival with epirubicin— docetaxel (ET) combination as first-line chemotherapy in patients with metastatic breast cancer (MBC): final results of a phase II randomized study." // Pr. ASCO.- 2003.-23:182.

135. Valero V, Holmes F, Walters RS, et al. Phase II trial of docetaxel: A new, highly effective anti-neoplastic agent in the management of patients with anthracycline-resistant metastatic breast cancer. //J Clin Oncol 1995;13:2886-94.

136. Van Oosterom AT, Dieras V, Tubiana-Hulin M, et al. Taxotere in previously treated patients with metastatic breast carcinoma (MBC) stratification for anthracycline resistance. //Proc ASCO 1996;15:141(abstr 231).

137. Viens P, Roche H, Kerbrat P, et al. Epirubicin-docetaxel combination in first-line chemotherapy for patients with metastatic breast cancer: final results of a dose-finding and efficacy study. //Am J Clin Oncol 2001;24:328-35.

138. Vikeljia S.J., Baker W.J., Burns H.A. Ill, et al. // Peridoxine therapy for palmarplantar erythrodysesthesia associated with taxotere. // N.Nat. Cane. Inst. 1993; 85:1432.

139. Vorobiof DA, Chasen MR, Moeken R. Phase II trial of single agent docetaxel in previously treated patients with advanced breast cancer (ABC).//Proc ASCO.- 1996;15:130(abstr 185).

140. Weiss M.A. Cancer Causes Control 1996; 7: 539-41.