Сравнительная оценка эффективности сульфасалазина и метотрексата в терапии анкилозирующего спондилоартрита (болезни Бехтерева) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.39, кандидат медицинских наук Чепелева, Светлана Николаевна

• Чепелева, Светлана Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Чепелева, Светлана Николаевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫII

Медикаментозная терапия анкилозирующего спондилоартрита. роль антигенов главного комплекса гистосовместимости (HLA) при АС. роль к. PNEUMONIAE в патогенезе АС.

ГЛАВА 2. ОБЩАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. характеристика больных.

2.2. методы исследования, лечения и оценки результатов.

ГЛАВА 3. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ СС И МТ У ПАЦИЕНТОВ С

3.1. ВЛИЯНИЕ СС И МТ НА КЛИНИЧЕСКИЕ И ЛАБОРАТОРНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ АКТИВНОСТИ АС.

3.2. ВА$ОА1 И ЛАБОРАТОРНАЯ ОЦЕНКА АКТИВНОСТИ АС.

3.3. ВЛИЯНИЕ СС И МТ НА ФОНОВУЮ ТЕРАПИЮ.

3.4. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ СС И МТ ПРИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ И ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ ФОРМАХ АС.

ГЛАВА 4. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ПЕРЕНОСИМОСТИ СС И МТ.

ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ ТЕРАПИИ СС НА УРОВЕНЬ АНТИТЕЛ К КЛЕТОЧНОЙ СТЕНКЕ KLEBSIELLA PNEUMONIA.

ГЛАВА 6. СВЯЗЬ ФЕНОТИПИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ АС С НАЛИЧИЕМ HLA-B60 АНТИГЕНА.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная оценка эффективности сульфасалазина и метотрексата в терапии анкилозирующего спондилоартрита (болезни Бехтерева)»

Анкилозирующий спондилоартрит (болезнь Штрюмпелля-Мари-Бехтерева) (АС) - НЬА-ассоциированное воспалительное заболевание, поражающее илеосакральные суставы, позвоночник и нередко периферические суставы, иногда сопровождающееся экстраартикулярными проявлениями, такими как острый передний увеит, аортальная недостаточность, нарушение сердечной проводимости и амилоидоз.

В настоящее время нет четко отработанной схемы базисной терапии АС. По мнению ряда авторов сульфасалазин (СС) может претендовать на место болезнь-модифицирующего препарата. Для подтверждения его эффективности при АС было выполнено 8 рандомизированных контролируемых испытаний и несколько открытых исследований, продемонстрировавших противоречивые результаты. В последнее время привлечено внимание к метотрексату (МТ), эффективность которого при ревматоидном артрите (РА) доказана. В настоящее время в литературе имеются немногочисленные сообщения об опыте применения МТ в качестве базисного препарата при АС. Данные исследования были выполнены на незначительном количестве пациентов. Поэтому мы считаем обоснованным проведение работы, которая позволит не только оценить эффективность каждого из этих препаратов при АС, но и даст возможность сравнить их эффективность и переносимость, что, возможно, обеспечит новые подходы к терапии активных форм АС.

АС является заболеванием, для которого установлена прочная связь с HLA-B27 антигеном. Однако в последнее время большое внимание уделяется HLA-B60 антигену, с наличием которого связывают предрасположенность к АС у HLA В27 - позитивных лиц (Hohler Т., 1998). Вероятность развития АС у гетерозигот В27/В60 в 3 раза выше, чем у лиц с другими типами HLA-B антигенов (Feikamp T.E.W.). Некоторые ученые отмечают связь между HLA-В60 антигеном и фенотипическими проявлениями АС: более редкое поражение тазобедренных суставов и глаз и недостоверную тенденцию к менее тяжелому течению заболевания (A. Calin, 1998).

В последнее время обсуждается вопрос о возможной роли вида Klebsiella в патогенезе АС в связи с частым обнаружением кишечного носительства, повышенным уровнем сывороточных антител к Klebsiella у пациентов с АС и феноменом молекулярной мимикрии между Klebsiella и HLA-В27 антигеном (Maki-Ikola и соавт. 1994, 1997 г г.). Рассматривается связь между активностью АС и повышенным уровнем антител (IgA, IgM, IgG) к липополисахариду (ЛПС) Klebsiella pneumoniae (К. pneumoniae). По данным ряда исследователей на фоне терапии СС отмечается снижение уровней IgA и IgM антител к К. pneumoniae.

Цель: оценить эффективность и переносимость базисной терапии АС препаратами с различным механизмом действия - СС и МТ.

Задачи;

1. Изучить сравнительную эффективность МТ и СС при АС.

2. Провести сравнительный анализ эффективности препаратов при центральной и периферической формах АС.

3. Проанализировать сравнительную переносимость применяемых препаратов.

4. Изучить влияние терапии СС на уровень антител к клеточной стенке К. pneumoniae.

Материалы и методы:

В исследование было включено 94 больных с достоверным АС (в соответствии с Нью-Йоркскими критериями). Всем пациентам было проведено иммуногенетическое исследование антигенов гистосовместимости HLA-B27 и HLA-B60. Из этих 94 больных было отобрано 60 пациентов, у которых наблюдался недостаточный эффект от НПВП. Они были рандомизированно разделены на две группы по 30 человек в каждой, одна из которой получала СС, другая - МТ.

Критериями включения в исследование были неэффективность НПВП при их стабильной дозе в течение по крайней мере одного месяца до начала исследования; наличие признаков активности заболевания; серонегативность по ревматоидному фактору; отсутствие в анамнезе или в настоящее время признаков других серонегативных спондилоартритов; отсутствие аллергии на сульфаниламиды или салицилаты; отсутствие тяжелой патологии внутренних органов.

Схема назначения препаратов: СС назначался в дозе 1500-2000 мг в день в зависимости от веса пациента. МТ назначался однократно в дозе 7.5 мг в неделю, затем доза препарата повышалась до 10 мг в неделю. Длительность терапии СС и МТ - 6 месяцев.

Суммарная и индивидуальная оценка эффективности и переносимости терапии проводилась ирез 3 и 6 месяцев лечения.

Динамикой анализируемых показателей считалось их изменение на 20% и более по сравнению с исходной величиной.

Всем больным проводилось комплексное обследование, принятое в Институте ревматологии РАМН: клиническое, биохимическое, иммунологическое, рентгенологическое и инструментальное.

Кроме того, 13 пациентам, получавшим СС, были определены уровни антител к клеточной стенке К. pneumoniae до начала терапии и после ее окончания.

Научная новизна: Впервые проведена сравнительная оценка эффективности и переносимости СС и МТ при АС в рандомизированном исследовании, в результате чего установлены базисные свойства МТ при данном заболевании.

Практическая значимость; Полученные данные позволяют расширить возможность базисной терапии АС за счет более широкого использования МТ. Установлено, что СС оказывает лечебный эффект как при центральной, так и при периферической формах заболевания, причем при периферической форме его терапевтическое действие более выражено. При недостаточной эффективности или плохой переносимости СС в лечение АС целесообразно включать МТ.

Положения, выносимые на защиту.

1. СС является более эффективным препаратом, чем МТ при активных формах АС.

2. Лечение СС и МТ сопровождается одинаково частым развитием побочных эффектов. При назначении МТ побочные реакции чаще являются причиной прекращения терапии. Нежелательные реакции, наблюдающиеся во время лечения СС и МТ, были безопасны для жизни пациентов.

3. МТ обладает одинаковым действием при центральной и периферической формах АС, тогда как СС одинаково эффективен при обеих формах заболевания через 3 месяца лечения и оказывает преимущественное воздействие на периферическую форму АС через полгода применения.

4. Терапия СС в течение 6 месяцев не влияет на уровень антител к клеточной стенке К. pneumonia.

Внедрение в практику. Методика лечения АС СС и МТ используется в Институте ревматологии РАМН.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано две статьи, четыре тезиса (два в зарубежной печати).

Материалы по теме диссертации доложены на заседании общества ревматологов (3.04.2001 г.), на III съезде ревматологов России (Рязань, 2001 г.), Ученом Совете НИИР РАМН (11.12.2001).

Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 141 странице машинописного текста и состоит из введения, 7 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Список литературы включает 25 отечественных и 116 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 28 таблицами, 21 диаграммой и 4 рисунками. Приведено 10 клинических примеров.

Заключение диссертации по теме «Ревматология», Чепелева, Светлана Николаевна

ВЫВОДЫ.

1. Характер развития терапевтического эффекта сульфасалазина и метотрексата при аикилозирующем спондилоартрите (постепенное развитие клинического улучшения у пациентов с неэффективностью нестероидной противовоспалительной терапии, стабильность результатов, стойкое уменьшение основных проявлений болезни, возможность уменьшения сопутствующей противовоспалительной терапии) позволяет отнести рассматриваемые лекарственные средства к категории болезнь-модифицирующих (базисных) препаратов для лечения этого заболевания.

2. При суммарной оценке результатов лечения сульфасалазин оказался более эффективным, чем метотрексат в терапии анкилозирующего спондилоартрита. При назначении сульфасалазина через 3 месяца достоверно улучшилось 16 из 24 анализируемых показателей (66,7%), а при назначении метотрексата - 7 из 24 показателей (29,2%). Через 6 месяцев у пациентов, лечившихся сульфасалазином, произошло достоверное улучшение 12 показателей (50%), а у пациентов, принимавших метотрексат, - 7 показателей (29,2%).

3. Метотрексат обладает одинаковым влиянием при центральной и периферической формах анкилозирующего спондилоартрита в течение всего периода наблюдения. Сульфасалазин был одинаково эффективен при обеих формах заболевания на первых этапах терапии. К 6 месяцам лечения его лечебное действие было более выраженным при периферической форме анкилозирующего спондилоартрита.

4. К концу лечения сульфасалазином прослеживается прямая корреляционная связь между показателем клинической активности заболевания - BASDAI, и лабораторными показателями активности анкилозирующего спондилоартрита -СОЭ (г = 0,51; р = 0,007), СРБ (г = 0,52; р = 0,006), серомукоидом (г = 0,45; р = 0,018) и IgA (г = 0,53; р = 0,005). При назначении метотрексата наблюдалась прямая корреляционная связь лишь между BASDAI и IgA (г = 0,56; р = 0,007).

5. На фоне лечения сульфасалазином и метотрексатом побочные реакции развиваются одинаково часто. (43% и 50%, соответственно). При использовании метотрексата побочные эффекты чаще являются причиной прекращения проводимого лечения, чем при назначении сульфасалазина (33,3% и 10%, соответственно). Наблюдавшиеся нежелательные реакции были безопасны для жизни пациентов.

6. На фоне длительного лечения сульфасалазином не наблюдается достоверного снижения уровня антител к клеточной стенке Klebsiella pneumonia.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

При активном анкилозирующем спондилоартрите, резистентном к терапии НПВП, целесообразно начинать лечение с назначения сульфасалазина в дозе 1,5-2 грамма в сутки в зависимости от веса больного. В случаях недостаточной эффективности сульфасалазина показано назначение метотрексата в начальной дозе 7,5 мг в неделю с последующим повышением дозы до 10-15 мг в неделю в первый месяц лечения, учитывая степень активности заболевания.

Вопреки сложившимся представлениям, сульфасалазин вызывает лейкопению чаще, чем метотрексат и поэтому следует осуществлять регулярный контроль за уровнем лейкоцитов и других форменных элементов крови при назначении обоих препаратов. Необходимо контролировать общий и биохимический анализы крови (1 раз в месяц первые три месяца, затем 1 раз в три месяца).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Чепелева, Светлана Николаевна, 2002 год

1. Агабабова Э Р. Анкилозирующий спондилоартрит. Российскаяревматология, 1998, 5, 59-67.

2. Агабабова Э.Р. Анкилозирующий спондилоартрит. Российский медицинский журнал, 1999, 6, 38-42.

3. Безопасность лекарств. Сульфасалазин: поражение легких, 1999, 2,13.

4. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Москва, "Универсум", 1993,196,300.

5. Беневоленская Л.И., Михайлов Е.Е., Орлов-Морозов A.B. и соавт. Некоторые генетические аспекты болезни Бехтерева. Тер. архив, 1980, LII, 6, 7-9.

6. Бурдейный А.П., Соловьев С.К., Тимофеева Е.Б. Эффективность пульс-терапии при серонегативных спондилоартритах (предварительное сообщение). Терапевтический архив, 1978, 4, 84-86.

7. Бурдейный А.П. Медикаментозное лечение анкилозирующего спондилоартрита (болезни Бехтерева). Терапевтический архив, 1978, L, 12, 116-125.

8. Бурдейный А.П. Методы оценки и эффективность современных противовоспалительных и иммуностимулирующих препаратов при болезни Бехтерева. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва, 1980.

9. Бурдейный А.П. Изучение эффективности левамизола при болезни Бехтерева. Международный научный симпозиум по ревматологии. Тбилиси 1-4 октября 1980 года. Материалы симпозиума, 23-25.

10. Бурдейный А.П. Двойное слепое испытание эффективности вольтарена и индометацина при болезни Бехтерева. Терапевтический архив, 1981, LUI, 7, 107-111.11 .Внутренние болезни. П.р. Сумарокова A.B. Москва, «Медицина», 1993, 2, 194-195.

11. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Москва, "Медицина", 1993, 342, 515.

12. З.Мешков А.П. Болезни суставов: диагностика и лечение. Н.Новгород, 1994, 84-96.

13. Насонова В.А., Астапенко М.Г. Клиническая ревматология. Москва, "Медицина", 1989, 336-337.

14. Насонов ЕЛ. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. Москва, Издательство «М-Сити», 1996, 143-148.

15. Насонов Е.Л. 50 лет применения метотрексата в ревматологии. Русский медицинский журнал. Ревматология, 2000, 8, 9, 372-376.

16. Ревматические болезни (Руководство по внутренним болезням) п.р. Насоновой В.А., Бунчука Н.В., Москва, «Медицина», 1997, 313.

17. Сигидин Я. А., Гусева Н.Г., Иванова М.М. Диффузные болезни соединительной ткани. Москва, «Медицина», 1994, 87.

18. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Базисная (патогенетическая) терапия ревматоидного артрита. Москва, 2000, 36-43.

19. Трофимова Т.М., Полянская И.П., Симонян-Парцхаладзе A.A. Многолетнее лечение больных с ранней стадией анкилозирующего спондилоартрита. Терапевтический архив, 1981, LUI, 7,104-107.

20. Харкевич Д.А., Фармакология, Москва, «Медицина», 1993, 52-53.

21. Чепой В.М. Болезнь Бехтерева. Москва. «Медицина», 1976, 78-84.

22. Шубин C.B., Агабабова Э.Р., Кузьмина H.H. и соавт. Лечение анкилозирующего спондилоартрита и других спондилоартропатий. Клиническая ревматология, 1997,1, 8-15.

23. Яздовский В.В., Воронин A.B., Алексеев Л.П. HLA-генетический профиль русской популяции. Иммунология, 1998, 2, 30-32.

24. Ястребова Н.Е., Ванеева Н.П., Цветкова Н.В. и соавт. Изучение диагностических возможностей скринингового иммуноферментного теста для определения антител к условно патогенным бактериям. Аллергия, астма и клиническая иммунология, 2001,1, 138-143.

25. Alvarez I., Lopez de Castro J.A. HLA-B27 and immunogenetics of spondyloarthropaties. Curr. Opin. Rheumatol., 2000,12, 248-253.

26. Amor В., Kahan A., Dougados M. et.al. Sulphasalazine and AS. Ann. Intern. Med., 1984,101,6, 878.

27. Amor B. Data mana»uient in spondylarthropathies. Rheumatology in Europe, 1996, 25, 3, 92-95.

28. Benitez-Del-Castillo J.M., Garcia-Sanchez J., Iradier T. et.al. Sulfasalazine in the prevention of anterior uveitis associated with ankylosing spondylitis. Eye, 2000, 14, 340-3, abstract.

29. Bernacka K., Tytman K., Sierakowski S. Clinical application of D-penicillamine in AS: a 9-month study. Med. Int., 1989,27,4,295-301.

30. Bertin P., Negrier I., Bonnet C. et.al. Weight loss: an unusual side effect of methotrexate. Clin. Exp. Rheumatol., 1995, 13, 2,273.

31. Biasi D., Carletto A., Caramaschi P. et.al. Efficacy of methotrexate in the treatment of ankylosing spondylitis: a three-year open study. Clin. Rheumatol., 2000, 19, 2,114-117.

32. Bird H.A., Dixon A.S.J. Failure of D-penicillamine to affect peripheral joint involvement in AS or HLA-B27- associated arthropathy. Ann. Rheum. Dis., 1977, 36, 289.

33. Borman P., Bodur H., Gulek A.T. et.al. Atypical methotrexate dermatitis and vasculitis in patient with ankylosing spondylitis. Rheumatol. Int., 2000, 19, 5, 191-3.

34. Bosch F., Kruithof E., Baeten D. et.al. Effects of a loading dose regimen of three infusions of chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor alpha (infliximab) in spondyloarthropathy: an open pilot study. Ann. Rheum. Dis., 2000, 59, 428-433.

35. Brandt, Haibel H., Comely D. et.al. Successful treatment of active ankylosing spondylitis with the anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody infliximab. Arthritis Rheum., 2000,43,6,1346-1352.

36. Braun J., Xiang, Brandt J. et.al. Treatment of spondyloarthropathies with antibodies against tumor necrosis factor alpha: first clinical and laboratory experiences. Ann. Rheum. Dis., 2000, 59,1, i85-i89.

37. Braun J., Sieper J. Anti-TNF-alpha: a new dimention in the pharmacotherapy of the spondyloarthropathies!? Ann. Rheum. Dis., 2000, 59,404-406.

38. Breban M., Gombert B., Amor B. et.al. Efficacy of thalidomide in the treatment of refractory ankylosing spondylitis. Arthritis. Rheum., 1999,42, 3, 580-581.

39. Breban M., Vignon E., Claudepierre P. et.al. Efficacy of infliximab in severe refractory ankylosing spondylitis. Results of an open-label study. Ann. Rheum. Dis., 2001, 60, 1, 59, abstract OP0058.

40. Brown M.A., Pile K.D., Calin A. et.al. HLA class I associations of ankylosing spondylitis in the white population in the United Kingdom. Ann. Rheum. Dis., 1996, 55, 268-270.

41. Brown M.A., Wordsworth B.P. Predisposing factors to spondyloarthropathies. Curr. Opin. Rheumatol., 1997, 9, 4, 308-314, abstract.

42. Brown M.A., Kennedy G., Mac Gregor A.J. et.al. Susceptibility to ankylosing spondylitis in twins. The role of genes, HLA, and the enviroment. Arthritis. Rheum., 1997, 40, 10, 1823-1828.

43. Calin A., Eiswood J. A prospective nationwide cross-sectional study of NSAID usage in 1331 patients with ankylosing spondylitis. J. Rheumatol., 1990, 17, 6, 801-803.

44. Calin A., Nakache J-P., Gueguen A. et.al. Defining disease activity in ankylosing spondylitis: is a combination of variables (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) an appropriate instrument? Rheumatol., 1999, 38, 878-882.

45. Clegg D.O., Reda D.J., Weisman M.H. et.al. Comparison of sulphasalazine and placebo in the treatment of AS. A Department of Veterans Affairs Cooperative Study. Arthritis Rheum., 1996, 39, 12, 2004-2012.

46. Coelho Andrade L.E., E. Atra, Ferraz B.M. Sulphasalazine and ankylosing spondylitis: an open pilot study. Clin. Experiment. Rheumatol., 1989, 7, 6, 661662.

47. Conaghan P., Lehmann T., Brooks P. Disease-modifying antirheumatic drugs. Curr. Opin. Rheumatol., 1997, 9,183-190.

48. Corcill M.M., Jobanputra P., Gibson T. et.al. A controlled trial of sulphasalazine treatment of chronic AS: failure to demonstrate a clinical effect. Br. J. Rheum., 1990, 29,41-45.

49. Creemers M.C., van Riel PL., Franssen M.J. et.al. Second-line treatment in seronegative spondylarthropathies. Semin. Arthritis Rheum., 1994, 24, 2, 71-81.

50. Creemers M.C., Franssen M.J., van de Putte L.B. et.al. Methotrexate in severe ankylosing spondylitis: an open study. J. Rheumatol., 1995, 22, 6,1104-1107.

51. Cutolo M., Sulli A., Pizzorni C. et.al. Anti-inflammatory mechanisms of methotrexate in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 2001,60,729-735.

52. Danning C.L., Boumpas D.T. Commonly used disease-modifying antirheumatic drugs in the treatment of inflammatory arthritis: An update on mechanisms of action. Exp.Rheum., 1998,16, 595-604.

53. Davis M.J., Dawes P.T., Beswick E. et.al. Sulphasalazine therapy in AS. Br. J. Rheum., 1989, 28,410-413.

54. Dekker-Saeys B.J., Dijkmans B.A., Tytgat G.N. Treatment of spondyloarthropathy with 5-aminosalicylic acid (mesalazine): an open trial. J. Rheumatol., 2000, 27, 3, 723-6, abstract.

55. Dougados M., Boumier P., Amor B. Sulphasalazine in AS: a double blind controlled study in 60 patients. B. M. J., 1986, 293,11, 911-914.

56. Dougados M., Maetzel A., Mijiyawa M. et.al. Evaluation of sulphasalazine in the treatment of spondyloarthropathies. Ann. Rheum. Dis., 1992, 51, 955-958.

57. Dougados M., van der Linden S., Kvien T.K. et.al. Sulphasalazine in the treatment of spondylarthropathy. Arthritis Rheum., 1995, 38, 5, 618-627.

58. Durez P., Horsmans Y. Dramatic response after an intravenous loading dose of azathioprine in one case of severe and refractory ankylosing spondylitis. Rheumatology, 2000, 39,182-184.

59. Feltelius N., Hallgren R. Sulphasalazine in AS. Ann. Rheum. Dis., 1986, 45, 396399.

60. Feltkamp T.E.W. Non-HLA-B27 Genetic Factors in HLA-B27 Associated Diseases. Clin. Rheumatol., 1996, 15, 1,40-43.

61. Feltkamp T.E. Factors involved in the pathogenesis of HLA-B27 associated arthritis. Scand. J. Rheumatol., 1995, 101, 213-217, abstract.

62. Ferraz M.B., Tugwell P., Goldsmith C.H. et.al. Meta-analysis of sulphasalazine in AS. J. Rheumatol., 1990, 17, 11, 1482-1486.

63. Ferraz M.B., Carrico da Silva H., Atra E. Low dose methotrexate with leucovorin rescue in AS. J. Rheumatol., 1991,18,1,146-147.

64. Fraser S.M., Sturrock R.D. Evaluation of sulphasalazine in AS an interventional study. Br. J. Rheum., 1990,29,37-39.

65. Furst D.E., Erikson N., Clute L., et.al. Adverse experience with Methotrexate during 176 weeks of a longterm prospective trial in patients with rheumatoid arthritis. J. Rheum., 1990, 17,1628-35.

66. Fürst D.E. The rational use of methotrexate in rheumatoid arthritis and other rheumatic diseases. Br. J. Rheum., 1997, 36,1196-1204.

67. Gonzalez S., Martinez-Borra J., Lopez-Larrea C. Immunogenetics, HLA-B27 and spondyloarthropathies. Curr. Opin. Rheumatol., 1999, 11, 257-264.

68. Gran J.T., Husby G. AS. Current drug treatment. Drugs, 1992, 44,4, 585-603.

69. Gran J.T., Husby G. Clinical, epidemiologic, and therapeutic aspects of AS. Curr. Opin. Rheumatol., 1998, 10, 292-298.

70. Grasedyck K., Schatten Kirchner M., Bandilla K. Treatment of ankylosing spondylitis with auranofin. J. Rheumatol., 1990,49, 98.

71. Handler R.P. Favorable results using methotrexate in the treatment of patients with ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum., 1989, 32, 2, 234.

72. Helliwell P.S. Should tests for proteinuria be included in the monitiring schedule of sulphasalasine? Br. J. Rheum., 1995, 34, 790-791

73. Hepburn B. What is a disease modifying antirheumatic drug? J. Rheumatol., 1988, 16,15,40-42.

74. Hohler T. TNF-alpha and II-1 promoter variability in spondylarthropathy. J. Rheumatol., 1998, 54,25, 10.

75. Huang J.L., Hung I.J., Hsieh K.H. Sulphasalazine therapy in chronic uveitis of children with chronic arthritis. Asian Pac J Allergy Immunol., 1997, 15, 2, 71-5, abstract.

76. Huang F., Gu J. Effect of thalidomide on the clinical and biological aspects of AS. Abstracts 9th Asia Pacific League of Associations for Rheumatology Congress, APLAR 2000; May 21-26, 2000. Beijing, China. CS1.23.

77. Huang F., Lau C.S., Tcai W.C. Efficacy of low dose methotrexate in the treatment of early AS preliminary study. Abstracts 9th Asia Pacific League of Associations for Rheumatology Congress. APLAR 2000; May 21-26, 2000. Beijing, China. CS1.12.

78. Jackson C.G., Clegg D.O. The seronegative spondyloarthropathies. In: Treatment of the rheumatic diseases. Companion to the textbook of rheumatology. Ed. Weisman M.H., Weinblatt M.E., 1995, 79-83.

79. Jaffe I.A. Penicillamine in seronegative polyarthritis. Ann. Rheum. Dis., 1977, 36, 593.

80. Khan M.A. Update: the twenty subtypes of HLA-B27. Curr. Opin. Rheumatol., 2000,12, 235-238.

81. Khan M.A. Newer advances in management of AS. Abstracts 9th Asia Pacific League of Associations for Rheumatology Congress. APLAR 2000; May 21-26, 2000 Beijing, China. CS1.22.

82. Kirwan J., Edwards A., Huitfeldt B. et.al. The course of established AS and the effects of sulphasalazine over 3 years. Br. J. Rheum., 1993, 32, 729-733.

83. Koehler L., Kuipers J.G., Zeidler H. Managing seronegative spondarthritidis. Rheumatology, 2000, 39, 360-368.

84. Kozin F. Medical and surgical treatment of seronegative spondyloarthropathies. Curr. Opin. Rheumatol., 1991, 3, 592-596.

85. Krajnc I. Sulphasalazine in the treatment of ankylosing spondylitis. Lijec.-Vjesn., 1990,112, 5-6,171-174, abstract.

86. Kujath K., Sahly H., KH jw M. et.al. Detection of multiple Klebsiella species in feces and smears in patients with and without ankylosing spondylitis. An. Rheum. Dis., 2000, 59,1, abstract POS-580.

87. Laurent M.R., Panayi G.S. Acute-phase proteins and serum immunoglobulins in AS. An. Rheum. Dis., 1983,42, 524-528.

88. C.J. Laversuch, D.A. Collins, P.J.Charles et.al. Sulphasalazine-indused autoimmune abnormalities in patients with rheumatic disease. Br. J. Rheum., 1995, 34, 435-439.

89. Lehtinen A., Leirisalo-Repo M., Taavitsainen M. Persistence of enthesopathic changes in patients with spondylarthropathy during a 6-month follow-up. Clin.Exp.Rheumatol., 1995,13, 6, 733-6, abstract.

90. Linssen A. B27+ Disease versus B27- Disease. Scand. J. Rheum., 1990, 87, 111119.

91. Lloyd M.E., Carr M., Mc Elhatton P. et.al. Review of low dose methotrexate teratogenicity. Ann. Rheum. Dis., 1999, abstract 874, 210.

92. Maki-Ikola O., Lehtinen K., Nissila M.et.al. IgM, IgA and IgG class serum antibodies against Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli lipopolysaccharides in patients with AS. Br. J. Rheumatjl., 1994, 33, 1025-1029.

93. Maki-Ikola O., Nissila M., Lehtinen K. et.al. Antibodies to Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli and Proteus mirabilis in the sera of patients with axial and peripheral form of ankylosing spondylitis. Br. J. Rheumatol., 1995, 34, 413-417.

94. Maki-Ikola O., Nissila M., Lehtinen K. et.al. IgAl and IgA2 subclass antibodies against Klebsiella pneumoniae in the sera of patients with peripheral and axial types of ankylosing spondylitis. Ann. Rheum. Dis., 1995, 54, 631-635.

95. Maksymovych W. Treatment of Spondyloarthropathy with Bisphosphonates -Re-examining the Basics. Supplement 3 zur Zeitschrift fur Rheumatologie, Band 59 (2000), Abstract des 29. Kongress der Deutschen Gesellschaft fur Rheumatologie.

96. Mc Conkey B. Sulphasalazine and AS. Br. J. Rheum., 1990, 29, 2-3.

97. Mielants H., Veys E.M., Joos R. Sulphasalazine Salazopyrin. in the treatment of enterogenic reactive synovitis and AS with peripheral arthritis. Clin. Rheumatol., 1986, 5,1, 80-83.

98. Mintz G., Enriquez R.D., Mercado U. Et.al. Intravenous methylprednisolone pulse therapy in severe AS. Arthritis Rheum., 1981, 24, 5, 734-737.

99. Moll F.M.H. Ankylosing spondylitis. In. Coperman's textbook of the rheumatic diseases. Ed. Scott J.T., 1986,1,745-768.

100. Munoz-Fernandez S., Hidalgo V., Bonilla G.et.al. Sulfasalazine improves the number of flares of acute anterior uveitis over a one year period. Ann. Rheum. Dis., 2001,60,1, 58, abstract OP0055.

101. Nissila M., Lehtinen K., Lerisalo-Repo M.et.al. Sulphasalazine in the treatment of AS. Arthritis Rheum., 1988,31,9,1111-1116.

102. Ott.V.R. Becherew's syndrome a historical rewiew. Scand. J. Rheumatol., 1979, 32, 22-24, 7-13.

103. Pal B. Use of simple analgesics in the treatment of ankylosing spondylitis. Br. J. Rheum., 1987,26,207-209.

104. Parvu M., Tanasescu C., Lazar S.et.al. Hepatitic B virus infection —a possible trigger for the development of AS HLA-B27 positive. An. Rheum. Dis., 2000, 59, 1, abstract POS-583.

105. Peters N.D., Ejstrup L. Intravenouse methylprednisolone pulse therapy in AS. Scand. J. Rheumatol., 1992, 21, 3, 134-138.

106. Pinals R.S. History of enteric coated Sulfasalazine in rheumatoid arthritis. J. Rheum., 1988,16, 15, 1-4.

107. Rahman M.M., Hoque M.A., Haq S.A. et.al. A comparison of methotrexate with sulphasalazine in AS. Abstracts 9th Asia Pacific League of Associations for

108. Rheumatology Congress, PT 160, 244. APLAR 2000; May 21-26, 2000. Beijing, China.

109. Robinson W.P., van der Linden S.M., Khan M.A. et.al. HLA-Bw60 increases susceptibility to ankylosing spondylitis in HLA-B27+ patients. Arthritis. Rheum., 1989, 32,9,1135-1141.

110. Rothschild B.M., Sebes J.I., Rothschild C. Antiquity of arthritis: spondyloarthropathy identified in the Paleocene of Norht America. // Clin. Exper. Rheumatol. 1998. - Vol. 16. - P. 573-575.

111. D.B. Sachar. The safety of Sulfasalazine: the gastroenterologists' experience. //J.Rheum. 1988. - Suppl. 16. - Vol. 15. - P. 14-16.

112. H.Sahly, R.Podschun, R.Sass et.al. Serum antibodies to Klebsiella capsular polysaccharides in ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum., 1994, 37, 5, 754-759.

113. Sampaio-Barros P.D., Costallat L.T., Bertolo M.B. et.al. Methotrexate in the treatment of ankylosing spondylitis. Scand. J. Rheumatol. 2000, 29, 3, 160-2.

114. Scharf Y., Nahir M. Penicillamin in ankylosing spondylitis. Arthr. Rheum., 1976, 19, 122.

115. Scott D.L., Dacre J.E. Adverse reactions to sulphasalazine: the British experience. J. Rheumatol., 1988,15,17-21.

116. Steven M.M., Morrison M., Sturrock R.D. Penicillamine in AS: a double blind placebo controlled trial. J. Rheumatol., 1985, 12, 735-737.

117. Taggart A., Gardiner P., McEvoy F. et.al. Which is the active moiety of sulfasalazine in ankylosing spondylitis? A randomized, controlled study. Arthritis Rheum., 1996, 39, 8,1400-5, Abstract.

118. Taylor H.G., Beswick E.J., Davis M.J. et.al. Sulphasalazine in AS effective in early disease? Br. J. Rheum., 6.

119. Taylor H.G., Beswick E.J., Dawes P.T. Sulphasalazine in AS. A Radiological, clinical and laboratory assesment. Clin. Rheumatol., 1991,10,1, 43-48.

120. Terasaki P.I., Bernoco D„ Park M.S. et.al. Am. J. Clin. Pathol., 1978, 69, 103120.

121. Toussirot E., Wendling D. Current guidelines for the drug treatment of AS. Drugs, 1998, 56, 2,225-240.

122. Trull A., Ebringer R., Panayi G. Et.al. IgA antibodies to Klebsiella pneumoniae in ankylosing spondylitis. Scand. J. Rheum., 1983, 12, 249-253.

123. Tytman K., Bernacka K., Sierakowski S. D-penicillamine in the treatment of AS. Clin. Rheumatol., 1989, 8, 3,419-420.

124. Vargas-Alarcon G., Garsia A., Bahena S. et.al. HLA-B alleles and complotypes in Mexican patients with seronegative spondyloarthropathies. Ann. Rheum. Dis., 1994, 53, 755-758

125. Wendling D., Racadot E., Toussirot E. et.al. Combination therapy of anti-CD4 and anti-IL-6 monoclonal antibodies in a case of severe spondylarthropathy. Br. J. Rheum., 35,12,1330.

126. Winkler V. Sulphasalazine therapy in spondylarthritis ankylopoietica. Orv-Hetil., 1989,130, 2, 77-81, Abstract.

127. Wollheim F.A. Ankylosing spondylitis. In: Textbook of Rheumatology. Fourth edition. Ed. Kelley W.N., Hurris E.D., Ruddy S. et.al. 1993, 1, 56,943-956.

128. Wordsworth B.P. Genes in the spondyloarthropathies. Rheum. Dis. Clin. North. Am., 1998, 24, 4, 845-863, abstract.

129. ZH.ZH. Ye, J.H.Zhuang, X.X. Feng, X.P. et.al. Comparison of AS treatment with thalidomide and with sulfasalasine. PT261A. . Abstracts 9th Asia Pacific League of Associations for Rheumatology Congress.

130. Zwillich S.H., Comer S.S., Lee E. et.al. Treatment of the seronegative spondyloarthropathies with sulphasalazine. J. Rheumatol., 1988, 16, 16, 15, 33-39.