Применение проспидина в терапии анкилозирующего спондилоартрита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.39, кандидат медицинских наук Сухих, Екатерина Николаевна

• Сухих, Екатерина Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сухих, Екатерина Николаевна

ВВЕДЕНИЕ.

Часть I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 1.

1.1. Анкилозирующий спондилоартрит как актуальная проблема современной ревматологии.

1.2. Лечение анкилозирующего спондилоартрита.

1.3. Применение проспидина в терапии ревматических заболеваний.

1.4. Роль оксида азота в патогенезе воспаления при ревматических заболеваниях.

Часть II. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика больных.

2.2. Методы исследования.

2.3. Дизайн исследования.

Глава 3. КЛИНИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ПРИМЕНЕНИЯ ПРОСПИДИНА ПРИ АНКИЛОЗИРУЮЩЕМ СПОНДИЛОАРТРИТЕ.

3.1 Оценка клинической эффективности терапии проспидином при анкилозирующем спондилоартрите.

3.2. Влияние терапии проспидином и метотрексатом на суточную потребность в НПВС.

3.3. Влияние терапии проспидином на лабораторные параметры болезни.

3.4. Влияние терапии проспидином на иммунологические показатели болезни.

3.5. Побочные действия терапии проспидином при анкилозирующем спондилоартрите.

3.6. Влияние терапии проспидином на качество жизни больных анкилозирующим спондилоартритом.

Глава 4. ВЛИЯНИЕ ТЕРАПИИ ПРОСПИДИНОМ НА ПОКАЗАТЕЛИ СТАБИЛЬНЫХ МЕТАБОЛИТОВ ОКСИДА АЗОТА В СЫВОРОТКЕ КРОВИ И МОЧЕ У БОЛЬНЫХ АНКИЛОЗИРУЮЩИМ

СПОНДИЛОАРТРИТОМ.

ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Применение проспидина в терапии анкилозирующего спондилоартрита»

Актуальность проблемы. За последние десятилетия ревматические заболевания (РЗ), при которых поражение опорно-двигательного аппарата является ведущим и определяет клинический и трудовой прогноз, имеют устойчивую тенденцию к росту (Э.Р.Агабабова, 1984, О.М.Фаломеева с соавт., 1997). РЗ привлекают все большее внимание из-за высоких статистических показателей первичной заболеваемости и высоких цифр выхода на инвалидность. В соответствии с обобщенными данными ВОЗ более чем в 30% случаев временная нетрудоспособность и в 10% общая инвалидность обусловлены РЗ.

В России каждый восьмой-девятый житель страдает каким-либо ревматическим заболеванием [3, 35, 48], формируя огромные трудовые потери, что и определяет высокую социально-экономическую значимость этой грУп~ пы заболеваний [79, 80, 89, 128, 135].

Не является исключением и анкилозирующий спондилоартрит (АС) (Насонова В.А., 1991), занимая одно из ведущих мест в ряду ревматической патологии по высоким темпам прогрессирования патологического процесса и ранней инвалидизации больных [35]. Анкилозирующий спондилоартрит -хроническое воспалительное заболевание с поражением периферических суставов и позвоночника, приводящее в процессе прогрессирования к анки-лозированию и потере функциональной активности больных. Большое значение в развитии АС имеет наследственная предрасположенность, генетическим маркером которой является антиген HLA В27, встречающийся у 90-95% больных [239]. Считается, что ген чувствительности к АС сцеплен с геном HLA В27 [2, 177]. Основу патологического процесса при АС составляет прогрессирующее иммунное воспаление, начинающееся с крестцово-подвздошных сочленений, с последующим вовлечением межпозвонковых, реберно-позвоночных, периферических суставов [2, 134]. В последующем развиваются фиброзные и костные анкилозы суставов осевого скелета, рано наступает окостенение связочного аппарата позвоночника [82]. Ряд авторов утверждают, что морфологической основой поражения крестцово-подвздошных суставов, позвоночного столба и суставов конечностей являются продуктивные энтезопатии (воспаление мест прикрепления к кости суставных капсул, связок, сухожилий), а развивающийся при этом синовит, в отличие от ревматоидного артрита, рассматривается как вторичный процесс [192, 204]. АС, как правило, начинается с первичного хронического воспаления синовиальной оболочки межпозвонковых, реберно-позвонковых и крест-цово-подвздошных суставов [82]. В пораженных периферических суставах при АС обнаружены гистологические изменения, свойственные ревматоидному артриту. При АС возможны и разнообразные системные проявления, которые подчас определяют прогноз заболевания и его исходы. Это относится в первую очередь к амилоидной нефропатии с развитием терминальной почечной недостаточности, аортиту, тяжелым нарушениям проводимости (атрио-вентрикулярные блокады II и III степени), арахноидиту нижней части спинного мозга, сопровождающимся чувствительными и двигательными нарушениями и расстройством тазовых органов. Лабораторные данные в ранней стадии болезни не всегда показательны, однако в активной стадии артрита периферических суставов у больных отмечают увеличение СОЭ, положительную пробу на С-реактивный белок, гипер-а2-у-глобулинемию, изменение иммунологических показателей - ЦИК, Ig G [22, 23, 82, 219].

Распространение АС в различных странах составляет 0,5 - 2% в популяции. В РФ из 5000 обследованных в Москве АС выявлен у 0,12%, а по данным эпидемиологического исследования в стране - 0,4% [3].

Если среди всех больных РЗ 6% являются инвалидами, то наибольшую долю среди них составляют больные, страдающие АС (36%) и ревматоидным артритом (21,5%), при этом 14% инвалидов вследствии АС составляют лица в возрасте до 30 лет [22, 29]. АС развивается в возрасте 15-30 лет, однако

8,5% больных заболевают в возрасте 10 - 15 лет [48]. Анкилозирующий спондилоартрит привлекает внимание исследователей еще и в связи с преимущественным заболеванием мужчин молодого работоспособного возраста, что подчеркивает значимость экономического урона [3,48]. Кроме того, АС нередко характеризуется высоким темпом прогрессирования патологического процесса и ранней инвалидизацией больных: около 10% заболевших становятся инвалидами уже в течение первых двух лет болезни [3, 66]. Из-за отсутствия у большинства больных АС выраженного клинического симптомо-комплекса диагностика оказывается несвоевременной - диагноз нередко впервые устанавливается только через 6-7 лет после начала заболевания [69, 82]. Отсутствие надежных диагностических критериев, в зависимости от особенностей начала заболевания, локализации процесса и его активности, неясность этиологии и многих вопросов патогенеза являются причинами неудовлетворительных результатов лечения АС [1, 77, 94, 209].

В течение длительного времени основными методами лечения АС считались нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), анальгетики и физиотерапия, однако они недостаточно эффективны для подавления активности и замедления прогрессирования заболевания [24, 48, 144, 212]. На сегодняшний день не решены вопросы рациональной базисной терапии АС [6, 48, 114, 164, 219]. Количество применяемых базисных препаратов при АС (по сравнению с ревматоидным артритом) ограничено. В настоящее время из базисных средств в лечении АС применяются сульфасалазин (СФ) [6, 8, 110, 121], который более эффективен при периферической форме АС с высокой лабораторной активностью болезни, и метотрексат (МТ) [6, 47, 49, 99, 133]. В ряде исследований была показана вполне сопоставимая клиническая эффективность СФ и МТ [197]. Принципиально новым, но дорогостоящим методом лечения АС является использование биологических препаратов — ингибиторов фактора некроза опухолей-альфа (инфликсимаб) [42, 45, 46, 84, 98, 115]. В последние 4 года были опубликованы результаты ряда исследований, которые показали, что блокада ФНО-а является эффективным методом лечения АС [81, 101, 102,108].

Б.Ф.Немцовым и О.В.Симоновой впервые предложен способ лечения АС проспидином [56], препаратом, который по данным открытых контролируемых исследований обладает клиническим эффектом при ревматоидном артрите и псориатической артропатии [12, 57, 58]. В связи с этим, учитывая общие механизмы воспалительных процессов при данных заболеваниях и АС, нам представляется перспективным изучение клинической эффективности проспидина при АС, включая открытое, контролируемое исследование и сравнительный анализ с известными базисными препаратами и Н11ВП. Эти предпосылки и послужили теоретическим обоснованием к проведению наших исследований.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ: Обоснование клинической эффективности терапии проспидином при АС в открытом контролируемом исследовании в сравнении с метотрексатом.

ЗАДАЧИ РАБОТЫ

1. Изучить клиническую эффективность терапии проспидином при АС по ее влиянию на клинические проявления болезни и суточную потребность в НПВС.

2. Оценить влияние терапии проспидином на показатели функционального статуса и качества жизни больных АС.

3. Выявить влияние терапии проспидином на некоторые лабораторные и иммунологические параметры болезни.

4. Проанализировать характер и частоту побочных действий терапии проспидином.

5. Провести сравнительный анализ клинической эффективности проспидина, метотрексата и НПВС в терапии АС.

6. Определить клиническое значение показателей стабильных метаболитов оксида азота при АС.

7. Разработать методику рациональной терапии проспидином при

АС.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые изучена клиническая эффективность терапии проспидином при АС, влияние на клинические и лабораторные проявления АС, характер и частота побочных действий. Выявлено влияние терапии проспидином на иммунологические параметры болезни. Изучено влияние терапии проспидином на качество жизни и функциональные возможности больных АС. Впервые проведен сравнительный анализ клинической эффективности проспидина с метотрексатом и НПВС при АС. Проведено изучение клинического значения показателей стабильных метаболитов оксида азота при АС.

ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ

Разработана рациональная методика применения терапии проспидином при АС, критерии (клинические, лабораторные, иммунологические) для ее назначения и контроля за ее эффективностью, включающая: 1) выбор дозы и интервал введения препарата в условиях стационара и на амбулаторном этапе; 2) показания и противопоказания к ее применению; 3) критерии для назначения лечения и контроля за его эффективностью и выявления возможных побочных действий. Показано, что применение проспидина расширяет возможности базисной терапии при АС.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Проспидин обладает клинической эффективностью при АС, позволяет подавлять активность болезни уже на ранних этапах лечения, оказывает положительное влияние на функциональную активность больных АС, а также улучшает качество жизни больных.

2. Терапия проспидином оказывает положительное влияние на некоторые лабораторные и иммунологические показатели болезни.

3. Побочные действия проспидина (36,3% случаев) в процессе терапии являются в основном доброкачественными и обратимыми.

4. Клиническая эффективность проспидина, оцененная по отдаленным результатам лечения, превосходит клиническую эффективность НПВС и ме-тотрексата.

5. Определение стабильных метаболитов оксида азота сыворотки крови и мочи у больных АС имеет диагностическое, при оценке степени активности АС, и прогностическое (при оценке результатов терапии) значение.

ПУБЛИКАЦИИ И АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

По теме диссертации опубликовано 10 работ, из них 4 в центральной, 1 в зарубежной печати.

Основные положения диссертации доложены на VIII и X итоговых открытых научно-практических конференциях молодых ученых «Молодежь и медицинская наука в XXI веке», г.Киров 2003г., 2005г.; на ежегодных заседаниях научно-практического общества терапевтов г.Кирова, на научно-практической конференции «Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины» 2005г.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Результаты работы внедрены в практику ревматологического отделения городской клинической больницы №6 г. Кирова, материалы исследования используются в учебном процессе Кировской государственной медицинской академии, докладываются практическим врачам на научно-практических конференциях.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 144 страницах, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, приложения. Диссертация иллюстрирована 19 таблицами, 17 рисунками, приведены 5 клинических примеров, указатель литературы содержит 239 источников, из них 87 отечественных и 152 зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Ревматология», Сухих, Екатерина Николаевна

ВЫВОДЫ

1. Терапия проспидином у больных АС оказывает быстрый (на 4 неделе лечения) и выраженный клинический эффект по непосредственным и отдаленным (12 месяцев) результатам лечения. По критериям AS AS 50 и 70% к 12 месяцу терапии улучшение наступало у 76% больных. Применение терапии проспидином позволяет уменьшить суточную потребность в НПВС в процессе лечения.

2. Терапия проспидином улучшает функциональные показатели у больных АС и оказывает положительное влияние на показатели, отражающие качество жизни больных.

3. Влияние терапии проспидином на лабораторные и иммунологические показатели проявляется в достоверном снижении и/или нормализации СОЭ, концентрации СРБ, иммуноглобулинов основных классов и ЦИК (снижение на 20% и более у 80% больных). Выраженность иммунодепрессивного воздействия соответствовала клиническим результатам лечения.

4. Побочные действия, возникающие в процессе применения терапии проспидином, встречаются в 36,3% случаев. Побочные действия являются в основном доброкачественными, проходят самостоятельно и не требуют дополнительной коррекции. Максимальное количество отмен препарата в связи с побочными эффектами выявлено на 6-9 месяце лечения. Проспидин не оказывает угнетающего действия на систему кроветворения и токсичного влияния на печень и почки.

5. При сравнительном исследовании терапии проспидином, НПВС и метотрексатом установлено, что проспидин по эффективности, срокам наступления клинического эффекта и его выраженности превосходит НПВС и метотрексат у больных АС.

6. Установлено повышение концентрации стабильных метаболитов оксида азота у больных АС, повышение их концентрации зависит от активности заболевания. Терапия оказывает нормализующее влияние на показатели стабильных метаболитов оксида азота сыворотки крови и мочи у больных АС в процессе лечения, что может рассматриваться как дополнительный лабораторный критерий эффективности проводимой терапии при АС.

7. Высокая клиническая эффективность терапии проспидином, ее достаточно хорошая переносимость позволяют рассматривать проспидин в качестве базисного средства в терапии АС. Показанием к его назначению являются центральные и периферические формы заболевания, экстраартикуляр-ные проявления АС.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Показаниями к применению терапии проспидином являются достоверный диагноз AC, II-III степени активности, экстраартикулярные проявления.

2. Терапию проспидином рекомендуется начинать в условиях стационара после предварительного дообследования и определения индивидуальной чувствительности к проспидину путем введения пробной дозы 50 мг проспидина растворенного 2,5 мл физиологического раствора внутримышечно.

3. Режим дозирования в стационаре. При хорошей переносимости проспидина, его назначают в дозе 200-300 мг/сутки внутривенно капелыю медленно на 200,0 мл 5% раствора глюкозы 1 раз в неделю. Выбор дозы проспидина зависит от активности болезни, переносимости препарата (при II степени активности назначается 200 мг/сутки 1 раз в неделю, при III степени активности назначается 300 мг/сутки 1 раз в неделю). Всего на стационарном этапе проводят 4-5 введений проспидина.

4. Поддерживающая терапия. Методика поддерживающей терапии выбирается индивидуально и зависит от результатов стационарного этапа лечения. На амбулаторно-поликлиническом этапе рекомендуется вводить проспидин в дозе 100-200 мг внутримышечно 1 раз в неделю. При появлении признаков нарастания активности дозу проспидина увеличивают до 200-300 мг в неделю. В дальнейшем при условии хорошего эффекта от проводимой терапии и минимальной активности болезни проспидин рекомендуется делать в той же дозе, увеличивая интервал до 2 недель.

5. Лабораторными показателями для назначения терапии проспидином и контролем за ее эффективностью могут служить концентрации СРБ, уровень иммуноглобулинов основных классов и ЦИК, из дополнительных методов — повышения уровня стабильных метаболитов оксида азота сыворотки крови и мочи. Лабораторными методами контроля за возможными побочными действиями терапии проспидином являются: общий анализ крови с тромбоцитами, определение уровня билирубина и печеночных ферментов АлТ, АсТ, определение уровня мочевины, креатинина сыворотки крови, общий анализ мочи.

6. В процессе терапии необходимо контролировать побочные действия терапии проспидином, которые проявляются в основном парестезиями, повышенной чувствительностью к холоду, головокружениями, головной болью, диспептическими явлениями. Эти побочные действия носят, как правило, преходящий характер и проходят самостоятельно при уменьшении дозы препарата. Появление аллергического дерматита и тяжелых церебральных расстройств, требует отмены препаратов. Во время внутривенного введения проспидина возможно появление чувства жара, легкого головокружения, приливов к лицу. Эти ощущения кратковременны, проходят самостоятельно и легче переносятся больными при введении препарата в положении лежа.

7. Противопоказаниями к назначению терапии проспидином являются: индивидуальная непереносимость препарата, нарушение функции почек, печени, тяжелые сопутствующие заболевания внутренних органов с функциональной недостаточностью, сахарный диабет, цереброваскулярная недостаточность, инфекционные заболевания.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сухих, Екатерина Николаевна, 2005 год

1. Агабабова Э.Р. Некоторые неясные и нерешенные вопросы серонегатив-ных спондилоартропатий. Научно-практическая ревматология. 2001; 4: 10-18.

2. Агабабова Э.Р. Современные направления исследований при спондилоар-тропатиях. Актовая речь. Первый Всероссийский конгресс ревматологов, Саратов, 20 мая 2003.

3. Агабабова Э.Р. Спондилоартриты как объект перспективных научных исследований в ревматологии. Избранные лекции по клинической ревматологии. Под ред. В.А.Насоновой, Н.В.Бунчука. М., Медицина, 2001: 74-82.

4. Адо В.А., Бадокин Ю.П., Горячкина Л.А. и др. Изучение иммунодепрес-сивных свойств проспидина в эксперименте. Проспидин новое противоопухолевое средство. Сборник трудов ВНИИХФИ, вып. Ill, М., 1973: 51-56.

5. Амирджанова В.Н., Койлубаева Г.М. Методология оценки качества жизни в практике ревматолога. Научно-практическая ревматология. 2003; 2: 72-76.

6. Бадокин В.В. Медикаментозная терапия анкилозирующего спондилоартрита (болезни Бехтерева). РМЖ. 2004; 20: 1128-1133.

7. Бадокин В.В. Основные принципы терапии хронических воспалительных заболеваний суставов. РМЖ. 2003; 7: 406-409.

8. Бадокин В.В. Место сульфасалазина в терапии серонегативных спондило-артритов. Научно-практическая ревматология. 2004; 4: 68-73.

9. Бадокин В.В., Агабабова Э.Р., Шубин С.В. Место глюкокортикостероидов в терапии серонегативных спондилоартритов. Научно-практическая ревматология. 2001; 4: 48-54.

10. Бененсон Е.В., Немцов Б.Ф. Антиревматоидное средство проспидин. Авторское свидетельство на изобретение N1235502 от 8.02.1986.

11. Бененсон Е.В., Овсянникова Р.С., Иванова Р.Л., Немцов Б.Ф. Клинико-иммунологический анализ применения антилимфоцитарного глобулина при ревматоидном артрите. Тер. архив. 1980; 6: 105-111.

12. Бененсон Е.В., Немцов Б.Ф., Бейшенов А.Д., Курманалиева А.К. Проспи-дин в терапии ревматоидного артрита. Ревматология. 1990; 3: 44-48.

13. Бененсон Е.В., Миррахимова Э.М. Клиническая эффективность проспидина при системной красной волчанке. Тер. архив. 1989; 5: 21-26.

14. Бененсон Е.В., Немцов Б.Ф., Бейшенов А.Д. Клинико-иммунологические критерии эффективности лечения при ревматоидном артрите и системной красной волчанке. Реабилитация иммунной системы. Тезисы II Международного симпозиума. Цхалтубо, 1990: 92.

15. Бененсон Е.В. Иммунотропная терапия ревматоидного артрита (предпосылки, результаты, принципы). Тер. архив. 1988; 4: 100-104.

16. Богомолова Н.С., Горин А.И., Чернов В.А. и др. Влияние проспидина на образование комплекса ДНК-гистон. Актуальные проблемы экспериментальной химиотерапии опухолей. Материалы II Всесоюзного совещания. Черноголовка, 1982: 124-126.

17. Ванин А.Ф. Оксид азота в биологии: история, состояние и перспективы исследований. Биохимия. 1998; 63(7): 867-869.

18. Ванин А.Ф. Оксид азота в биомедицинских исследованиях. Вестник РАМН. 2000; 4: 3-5.

19. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. Москва, "Практика", 1999. 459С.

20. Голиков П.П., Николаева Н.Ю., Гавриленко И.А. и др. Оксид азота и пе-рекисное окисление липидов как факторы эндогенной интоксикации при неотложных состояниях. Пат. физиология и эксп. терапия. 2000; 2: 6-8.

21. Гусейнов Н.И. К оценке активности воспалительного процесса при анки-лозирующем спондилоартрите. Ревматология. 1991; 1: 10-12.

22. Гусейнов Н.И., Агабабова, Э.Р., Насонов E.JI. Иммуноглобулин Е при анкилозирующем спондилоартрите. Клиническая медицина. 1991; 5: 54-56.

23. Дзгоева Ф.У., Кутырина И.М. Роль оксида азота в механизмах нефроток-сического действия верографина. Бюллетень экспер. биологии и мед. 1997; 124(10): 396-399.

24. Дзгоева Ф.У., Кутырина И.М., Бугрова Е.Н., Ванин А.Ф. Механизмы активации синтеза оксида азота верапамилом, исследование на модели острой почечной недостаточности. Материалы II съезда нефрологов России. Москва, 18-22 окт. 1999: 67.

25. Дубиков А.И., Череповский А.В., Белоголовых JI.A., Медведь Е.А., Никулин С.В. Роль оксида азота в патологии опорно-двигательного аппарата (часть I). Научно-практическая ревматология. 2004; 3: 78-83.

26. Дубиков А.И., Череповский А.В., Белоголовых JI.A., Медведь Е.А., Никулин С.В. Роль оксида азота в патологии опорно-двигательного аппарата (часть II). Научно-практическая ревматология. 2004; 4: 53-57.

27. Журавлева И.А., Мелентьев И.А., Виноградов Н.А. Роль оксида азота в кардиологии и гастроэнтерологии. Клиническая медицина. 1997; 4: 18-21.

28. Калашников С.П., Маянский А.И., Загоскин П.П. Оксид азота новый биологический модулятор. Нижегородский медицинский журнал. 1999; 1: 6982.

29. Кирпиков М.Н., Бобков В.А., Томилова И.К. и др. Оксид азота и перекис-ное окисление липидов у больных ревматоидным артритом. Тезисы докладов Всероссийской конференции ревматологов. Москва, 2000: 56.

30. Маеда К. Оксид азота и кислородные радикалы при инфекции, воспале-ниии и раке. Биохимия. 1998; 63(7): 1007-1019.

31. Мазуров В.И. Клиническая ревматология. Руководство для врачей. М., С-Петербург, "Фолиант". 2001.

32. Малкоч А. В., Майданник В.Г., Кубанова Э.Р. Физиологическая роль оксида азота в организме. Нефрология и диализ. 2000; 1-2: 69-75.

33. Малышев И.Ю., Монастырская Е.А., Смирин Б.В. Гипоксия и оксид азота. Вестник РАМН. 2000; 4: 44-47.

34. Манухина Е.Б., Малышева И.Ю., Архипенко Ю.В. Оксид азота в сердечно-сосудистой системе: роль в адаптационной защите. Вестник РАМН. 2000; 4: 16-21.

35. Марков Х.М. Окись азота в физиологии и патологии почек. Вестник РАМН. 1996; 7: 73-78.

36. Насонов E.JI. Иммунитет и воспаление при ревматических заболеваниях. Противовоспалительная терапия при ревматических болезнях. Под ред. Насонова E.JI., М., Медицина. 1996: 10-26.

37. Насонов E.JI. Механизмы действия противоревматических препаратов. Тер. архив. 1996; 5: 8-13.

38. Насонов E.JI. Моноклональные антитела к фактору некроза опухоли-а. РМЖ. 2003; 11(7): 390-394.

39. Насонов E.JI. Нестероидные противовоспалительные препараты при ревматических заболеваниях: стандарты лечения. РМЖ. 2001; 9(7-8): 265-270.

40. Насонов E.J1. Нестероидные противовоспалительные средства: новые аспекты применения в ревматологии и кардиологии. РМЖ. 2003; 11(23): 12801285.

41. Насонов Е.Л. Перспективы фармакотерапии воспалительных ревматических заболеваний: моноклональные антитела к фактору некроза опухоли. РМЖ. 2001; 9(7-8): 280-284.

42. Насонов Е.Л. Применение инфликсимаба (моноклональные антитела к фактору некроза опухоли-а) в ревматологии: новые факты и идеи. РМЖ. 2004; 12(20): 1123-1128.

43. Насонов Е.Л. Применение метотрексата в ревматологии: итоги и перспективы. Клиническая медицина. 1996; 5: 10-15.

44. Насонов Е.Л. Применение сульфасалазина в ревматологии. Фармакотерапия в ревматологии. 2002: 8.

45. Насонов Е.Л., Соловьев С.К. Применение метотрексата в ревматологии. М. 2000:31-59.

46. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В. Системное применение глюкокортикосте-роидов при ревматических заболеваниях. РМЖ. 1999; 7: 8.

47. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Имаметдинова Г.Р. Методы оценки поражения суставов, активности заболевания и функционального состояния больных ревматоидным артритом. Метод, пособие, Москва, 2001.

48. Насонова В.А., Астапенко М.Г. Клиническая ревматология. Руководство для врачей. М. Медицина. 1989.

49. Насонова В.А., Бунчук Н.В. Ревматические болезни. М. Медицина. 1997. 313-314.

50. Немцов Б.Ф., Бененсон Е.В., Сенсебаев А.Ш. К оценке влияния проспидина и циклофосфана на показатели Т-В-иммунного ответа в опытах in vitro. Фармакология и токсикология. 1987; 2: 54-56.

51. Немцов Б.Ф., Симонова О.В. Способ лечения анкилозирующего спонди-лоартрита. Патент на изобретение № 2003108.092 от 21.01.2004.

52. Немцов Б.Ф., Симонова О.В., Бененсон Е.В., Политова Н.Н. Способ лечения ревматоидного артрита. Патент на изобретение N2199320 от 27.02.2003.

53. Немцов Б.Ф., Симонова О.В. Способ лечения псориатического артрита. Патент на изобретение N2228755 от 20.05.2004.

54. Немцов Б.Ф., Симонова О.В., Бененсон Е.В., Политова Н.Н. Комбинированная терапия проспидином и метотрексатом больных ревматоидным артритом (12-месячное контролируемое исследование). Научно-практическая ревматология. 2003; 3: 43-47.

55. Немцов Б.Ф., Тимина О.В. Внутрисуставное применение проспидина при ревматоидном артрите. Юбилейная конференция, посвященная 15-летию НИИ клинической и экспериментальной ревматологии РАМН. Тезисы, Волгоград. 2000: 101.

56. Немцов Б.Ф., Тимина О.В. Иммунологические аспекты пульс-терапии проспидином и метотрексатом при ревматоидном артрите. Юбилейная конференция, посвященная 15-летию НИИ клинической и экспериментальной ревматологии РАМН. Тезисы, Волгоград. 2000: 101.

57. Немцов Б.Ф., Тимина О.В. Сравнительная эффективность пульс-терапии проспидином, метотрексатом, циклофосфаном при ревматоидном артрите (12-месячное контролируемое исследование). Вятский медицинский вестник. 1999; 2: 22-25.

58. Немцов Б.Ф., Тимина О.В., Смирнова JI.A. Пульс-терапия проспидином и циклофосфаном при ревматоидном артрите. II Всероссийский съезд ревматологов. Тезисы, Тула. 1997: 136.

59. Немцов Б.Ф., Чупров А.Д., Плотникова Ю.А. Способ лечения неоваску-логенеза после сквозных кератопластик. Решение о выдаче патента на изобретение N2000118509/019411 от 14.01.2002.

60. Никишина И.П., Кузьмина Н.Н. Системные проявления ювенилыюго ан-килозирующего спондилоартрита. Детская ревматология. 1996; 2: 24-30.

61. Новик А.А., Ионова Т.И. Руководство по исследованию качества жизни в медицине, С-Петербург, Олма-Пресс. 2002. 300с.

62. Осипов А.И., Борисенко Г.Г., Казаринов К.Д. Оксид азота, гемоглобин и лазерное облучение. Вестник РАМН. 2000; 4: 49-51.

63. Павлова Н.М., Горяев Ю.А. Сравнительный анализ состояния диагностики и лечения анкилозирующего спондилоартрита. Научно-практическая ревматология. Тезисы III съезда ревматологов России. М.2001; 3: 8.

64. Погосов B.C., Чернов В.А., Антонов В.Ф. Применение проспидина при раке гортани, проспидин — новое противоопухолевое средство. Сборник трудов ВНИИХФИ. Выпуск III, М. 1973; 6: 92-96.

65. Румянцева О.А., Кузин А.В., Бунчук Н.В. Применение инфликсимаба при анкилозирующем спондилоартрите (предварительные результаты). Клиническая фармакология и терапия. 2004; 13(1): 89-93.

66. Северина И.С. Растворимая гуанилатциклаза в молекулярном механизме физиологических эффектов оксида азота. Обз. Биохимия. 1998; 63(7): 339347.

67. Сигидин Я.А., Цветкова Е.С. К разработке объективных методов клинического изучения новых антиревматических средств. Вопросы ревматологии. 1976; 3: 18-23.

68. Сигидин Я.А., Гусева Н.Г., Иванова М.М. Диффузные болезни соединительной ткани. М., Медицина. 1994. 544с.

69. Сизова J1.B. Оценка качества жизни в современной медицине. Научно-практическая ревматология. 2003; 2: 38-46.

70. Сопролепнов П.М. Современные направления диагностики и лечения анкилозирующего спондилоартрита. Военно-медицинский журнал. 1990; 7: 6063.

71. Тринус Ф.П., Чернов В.А., Рябуха Т.К., Шарыкина Н.И. Сравнительное изучение противовоспалительного, анальгезирующего и жаропонижающего действия противоопухолевых препаратов. Вопросы онкологии. 1980; 5: 4954.

72. Фоломеева О.М., Тарасова И.А., Дубинина Т.В., Эрдес Ш. Заболеваемость населения России ревматическими заболеваниями в 2001-2002 годах. Научно-практическая ревматология. 2004; 2: 4-7.

73. Фоломеева О.М., Эрдес Ш., Насонова В.А. Медико-социальное значение ревматических болезней. Научно-практическая ревматология. Тезисы III съезда ревматологов России. М.; 2001; 3: 124.

74. Чепелева С.Н., Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Контролируемая оценка сульфасалазина при анкилозирующем спондилоартрите. Научно-практическая ревматология. 2001; 4: 32-37.

75. Чепой В.М. Болезнь Бехтерева. М. Медицина, 1976.

76. Чернов В.А., Сыркина Ю.А., Минакова С.М. Изучение противоопухолевых и токсических свойств проспидина в эксперименте. Проспидин новое противоопухолевое средство. Сб. трудов ВНИХФИ, вып. Ill, М. 1983: 188190.

77. Чичасова Н.В. Лечение воспалительных ревматических заболеваний в клинической практике. РМЖ. 2002; 10(22): 1026-1031.

78. Уразаев А.Х. Физиологическая роль оксида азота Успехи физиологических наук. 1999; 1: 54-72.

79. Шкраб О.С., Жариков А.А. Применение проспидина в комбинированном лечении рака легкого, проспидин новое противоопухолевое средство. Сб. трудов ВНИХФИ, вып. Ill, М. 1983: 188-190.

80. Эрдес Ш., Эрдес К.Ш. Вопросник SF-36 и использование его при ревматоидном артрите. Научно-практическая ревматология. 2003; 2: 47-52.

81. Abramson S.B., Clancy R., Koehene С. et all. Nitric oxide mediates cytokine. Dependent susceptibility to oxidant injury in articular chondrocytes. J. Invest. Med. 1995; 43:246-247.

82. Alderson M., Starr L., Gow S., Moreland J. The program of rheumatic independent self-management: a pilot evaluation. Clin. Rheumatol. 1999; 18: 283-292.

83. Allali F., Breban M. et all. Increase in bone mineral density of patients with spondyloarthropathy treated with anti-tumour necrosis factor. Ann. Rheum. Dis. 2003; 62: 347-349.

84. Anderson J.J., Baron G., van der Heijde D., Felson D.T., Dougados M. Ankylosing spondylitis Assesment Group preliminary definition of short-term improvement in ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum. 2001; 44: 1876-86.

85. Arisa-Arisa R., Hernandes-Cruz В., Navarro-Sarabia F. Physical function and health related quality of life of Spanish patients with ankylosing spondylitis. Arth. Care Research. 2003; 49: 483-487.

86. Atagundus P., Appel H., Sieper J. et all. HLA-B27-restricted CD8+T cell response to cartilage-derived self peptides in ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum. 2005; 52(3): 892-901.

87. Barkham N., Marzo-Ortega H., McGonagle D., Emery P. How to diagnose axial spondyloarthropathy early. Ann. Rheum. Dis. 2004; 63: 471-472.

88. Benenson E., Nemsov В., Timina O. Methotrexate and prospidine puls-therapy by rheumatoid arthritis. XVIIIth Congress of Rheumatology, Barcelona (Spain), 49 Julio. 1993; 203A 52.

89. Benenson E., Nemsov B. et all. Prospidine versus methotrexate in rheumatoid arthritis: a controlled 12-month clinical trials. Rheumatology in Europe. 1996; 25(suppl.l): 127, 54.

90. Beutler B.A. The role of tumour necrosis factor in health and disease. J. Rheumatol. 1999; 26(suppl.57): 16-21.

91. Biasi D., Carletto A. et all. Efficacy of methotrexate in the treatment of ankylosing spondylitis: a three-year open study. Clinical Rheum. 2000; 19: 114-117.

92. Bonilla G., Cobo Т., Balsa B. et all. Incedence of latent tuberculosis in patients of our before receiving treatment with anti-TNF. Annual European Congress of Rheumatology. EULAR 2003. SAT0173.

93. F. van den Bosch, Baeten D., Kruithof E. et all. Randomized double-blind comparsion of chimeric monoclonal antibody to tumour necrosis factor (infliximab) versus placebo in active spondyloarthropathy. Arth. Rheum. 2002; 46(3): 755-765.

94. Bostan E.E., Borman P. et all. Evaluation of functional status and quality of life in patients with ankylosing spondylitis. Annual European Congress of Rheumatology. EULAR 2001. SAT0046.

95. Brandt J., Haibel H., Sieper J., Braun J. et all. Six month results of a double - blind, placebo - controlled trial of etanercept treatment in patients with active ankylosing spondylitis. Arth. Rheum. 2003; 48: 1667-1675.

96. Brandt J., Sieper J., Listing J., Braun J. Development and preselection of criteria for short term improvement after anti-TNFa treatment in ankylosing spondylitis. Ann. Rheum. Dis. 2004; 63: 1438-1444.

97. Brandt J., Sieper J., Braun J. Infliximab in the treatment of active and severe ankylosing spondylitis. Clin. Exp. Rheumatol. 2002; 20(6, suppl.28): 106-110.

98. Brandt J., D.van der Heijde, Sieper J. Improvement criteria for anti-TNF-a therapy in ankylosing spondylitis. Annual European Congress of Rheumatology. EULAR 2003. SP0171.

99. Brandt J., Haibel H., Sieper J., Redding J., Braun J. Infliximab treatment of severe ankylosing spondylitis: one-year followup. Arth. Rheum. 2001; 44: 29362937.

100. Braun J., Brandt J., Listing J. Long term efficacy and safety of infliximab in the treatment of ankylosing spondylitis: an open, observational, extension study of a three-month, randomised, placebo-controlled trial. Arth. Rheum. 2003; 48: 2224-2233.

101. Braun J., Alten R. et all. Efficacy of sulfasalasine in indifferentiated spondylarthritis and early ankylosing spondylitis-a multicenter randomized controlled trial. Annual European Congress of Rheumatology. EULAR 2004. SAT0088.

102. Braun J., Khan M.A., Sieper J. Enthesitis and ankylosing spondyloarthropathy: what is the target of the immune response? Ann. Rheum. Dis. 2000; 59: 985994.

103. Braun J., Kellner H., van der Heijde et all. Infliximab improves quality of life in patients with ankylosing spondylitis: results of a randomized, placebo-controlled trial (ASSERT). Annual European Congress of Rheumatology. EULAR 2004. SAT0049.

104. Braun J., Pham Т., Sieper J. et all. International ASAS consensus statement for the use of anti-tumour necrosis factor agents in patients with in ankylosing spondylitis. Ann. Rheum. Dis. 2003; 62: 817-824.

105. Braun J., Sieper J. Present and future therapy of the ankylosing spondylitis. Annual European Congress of Rheumatology. EULAR 2003. SP0004.

106. Braun J., Sieper J. Biological therapis in the spondyloarthritides the current state. Rheumatology. 2004; 43: 1072-1084.

107. Braun J., Sieper J. Spondyloarthopathies refrectory forms: definition and treatment. Annual European Congress of Rheumatology. EULAR 2003. SP0127.

108. Braun J., Sieper J. et all. Anti-tumour necrosis factor therapy for ankylosing spondylitis: international experience. Ann. Rheum. Dis. 2002; 61(Suppl.III): 5160.

109. Braun J., Xiang J., Brandt J. et all. Treatment of spondyloarthropathies with antibodies against tumour necrosis factor-alpha: first clinical and laboratory experiences. Ann. Rheum. Dis. 2000; 59(Suppl.I): 10-14.

110. Breban M., Vignon E., Dougados M. et all. Efficacy of infliximab in refractory ankylosing spondylitis: results of a six-month open label study. Rheumatology. 2002; 41: 1281-1285.

111. Brown M.A., Kennedy G., Taylor A. et all. The effect of HLA-DR genes on susceptibility to and severity of ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum. 1998; 41: 460-465.

112. Burgos-Vargas R., Vazquez-Mellado J. et all. A 26-week randomised, double blind, placebo controlled exploratory study sulfasalazine in juvenile onset spondyloarthropathies. Ann. Rheum. Dis. 2002; 61: 941-942.

113. Cai L., Suboc P., Hogue D.A. et all. Interleukine-17 induced nitric oxide suppresses matrix synthesis and protects cartilage from matrix breakdown. J. Rheum. 2002; 29(8): 1725-1736.

114. Calin A., Dijkmans В., Emery P. A multicentre, placebo-controlled trial of enbrel in ankylosing spondylitis. Annual European Congress of Rheumatology. EULAR 2003. QP0097.

115. Calin A., Nakache J.P. et all. Defining disease activity in ankylosing spondylitis: is a combination of variables (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) an appropriate instrument? Rheum. 1999; 38: 878-882.

116. Calin A., Garret S.L. et all. A new approach to defining functional ability in ankylosing spondylitis: the development of the Bath ankylosing spondylitis functional index (BASFI). J. Rheumatol. 1994; 21: 2281-2285.

117. Cannon G.W., Oppenshaw S.J., Hibbs J.B. et all. Nitric oxide production during adjuvant-induced and collagen-induced arthritis. Arth. Rheum. 1996; 39: 16771684.

118. Cherouvim E.P., Zintzaras E. et all. Infliximab therapy for patients with active and refractory spondyloarthropathies at the dose of 3 mg/kg: a 20-month open treatment. J. Clin.Rheum. 2004; 10: 162-168.

119. Chorus A.M.J., Boonen A., Miedema H.S., S. van der Linden. Employment perspectives of patients with ankylosing spondylitis. Ann.Rheum.Dis. 2002; 61: 693-699.

120. Collantes-Esteves E., Munos-Villanueva M.C. et all. Infliximab in refractory spondyloarthropathies: a multicentre 38-week open study. Ann.Rheum.Dis. 2003; 62: 1239-1240.

121. Collins D.A., Hamad G., Tattersall E. Two years of Leflunomide prescribing saftey and tolerability of combination therapy with methotrexate. Annual European Congress of Rheumatology. EULAR 2003. AB0232.

122. Cohen J.S. Clinical and laboratory improvement in ankylosing spondylitis after treatment with etanercept: a case report. Clin. Rheum. 2000; 6: 221-224.

123. Creemers M.C.W., Franssen M.J.A., Levinus B.A. Methotrexate in severe ankylosing spondylitis: an open study. J. Rheumatol. 1995; 22: 1104-1107.

124. Cunnane G., Bresnihan В., FitzGerald O. Immunohistologic analysis of peripheral joint disease in ankylosing spondylitis. Arth. Rheum. 1998; 41: 180-182.

125. David T.Y., Craig W. Wiesenhutter. Treatment and prognosis of ankylosing spondylitis. 2000 Up To Date.

126. Davis J.C., T.Devries. Predicting treatment response to biologic agents in ankylosing spondylitis. Annual European Congress of Rheumatology. EULAR 2003. SP0112.

127. Davis J.C., D.van der Heijde, J. Braun, M. Dougados et all. Etanercept (en-brel) improves signs and symptoms of ankylosing spondylitis: results of a phase 3 multicenter clinical trial. 2003EULAR, OP005.

128. Davis J.C., D.van der Heijde, J. Braun, M. Dougados et all. Recombinant human tumor necrosis factor receptor (etanercept) for treating ankylosing spondylitis: a randomised, controlled trial. Arth. Rheum. 2003; 48: 3230-3236.

129. Davis J., Webb A., Lund S., Sack K. Results from an open label extension study of etanercept in ankylosing spondylitis. Arth. Care Research. 2004; 51: 302304.

130. Dawes P.T., Packham J.C., Mucklow J.C. TNF therapy for spondyloarthropathy: can we marshal the argument? Rheumatology. 2004; 43: 1061-1071.

131. Dernis-Labous E., Messow M., Dougados M. Assesment of fatique in the management of patients with ankylosing spondylitis. Rheumatology. 2003; 10: 421.

132. Dougados M., Guequen A., Calin A. et all. Ankylosing spondylitis: what is the optimum duration of a clinical study? A one-year versus a 6-weeks nonsteroidal anti-inflammatory drug trial. Rheumatology. 1999; 38: 235-244.

133. Dougados M., Khan M., Brandt J. et all. Conventional treatments for ankylosing spondylitis. Ann.Rheum.Dis. 2002; 61: 40-50.

134. Dougados M., Melian A. et all. Anti-inflammatory treatment effect of NSAIDs in ankylosing spondylitis patients with and without concomitant periphcral arthritis. Annual European Congress of Rheumatology. EULAR 2003. OP0098.

135. Dougados M., van der Linden S., van der Heijde et all. What is the most appropriate radiology scoring method for ankylosing spondylitis? Arth. Rheum. 2004; 50: 2622-2632.

136. Dougados M., van der Linden S. et all. Sulphasalasine in the treatment of spondylarthropathy. Arth. Rheum. 1995; 38: 618-627.

137. Erra A., Moreno E. et all. Efficacy and safety of anti-TNF-alpha therapies in ankylosing spondylitis patients: 54 weeks follow-up. Annual European Congress of Rheumatology. EULAR 2003. FRIO 156.

138. Egsmose C., Hansen T.M., Andersen L.S. et all. Limited effect of sulphasalasine treatment in reactive arthritis. A randomised double blind placebo controlled trial. Ann.Rheum.Dis. 1997; 56: 32-36.

139. Felletar M., Brockbank J.E. et all. Treatment of refractory psoriatic arthritis with infliximab: a 12-month observation on study of 16 patients. Ann.Rheum.Dis. 2004; 63: 156-161.

140. Ferras M.B., Tugwell P., Goldsmith C.H., Atra E. Meta-analysis of sulfasalazine in ankylosing spondylitis. J. Rheumatology. 1990; 17: 1482-6.

141. Ferreira J., Canhao H., Pimenteil F. Infliximab (Remicade TM) in the management of ankylosing spondylitis patients. Annual European Congress of Rheumatology. EULAR 2003. FRI0172.

142. Flipo R. Tuberculosis assosiated with infliximab a French national survey. Annual European Congress of Rheumatology. EULAR 2003. AB0224.

143. Furst D.E. Acquired resistance of human T cells to sulfasalasine. Ann.Rheum.Dis. 2004; 63: 115-116.

144. Galindo-Rodriges G., Avina-Zubietta J.A., RusselA.S. et all. Disappointing long term results with disease modifying antirheumatic drugs. A practical based study. J. Rheumatol. 1999; 26: 2337-2334.

145. Gladman D.D. Established criteria for disease controlling drugs in ankylosing spondylitis. Ann.Rheum.Dis. 2003; 62: 793-794.

146. Gran J., Hasby G. Ankylosing spondylitis. Current drug treatment. Drug. 1992; 44: 586-603.

147. Gunahahin, Calikolu M., Ozge C. Respiratory muscle strength but not BASFI score relates to diminished chest expansion in ankylosing spondylitis. Clin. Rheum. 2004; 23: 199-202.

148. Haibel M., Braun J. et all. Six months open label trial of Leflunomide in ankylosing spondylitis. Annual European Congress of Rheumatology. 2003EULAR, FRI0173.

149. Haibel M., Braun J., Rudwaleit M. Preliminary results an open study with anakinra in active ankylosing spondylitis over 24 weeks. Annual European Congress of Rheumatology. 2003EULAR, FRI0174.

150. Haibel M., Braun J., Brandt H.C. et all. Preliminary results of an open-label, 12-week trial of adalimumab in the treatment of active ankylosing spondylitis. Annual European Congress of Rheumatology. 2004 EULAR, SAT0040.

151. Hayashi Т., Abe E., Yamata T. et all. Nitric oxide production by superficial and deep articular chondrocytes. Arthr. Rheum. 1997; 40: 251-269.

152. D.van der Heijde. Assesing the efficacy of anti-TNF-alpha treatment as disease modifying or disease controlling therapy for patients with ankylosing spondylitis. Annual European Congress of Rheumatology. EULAR 2003. SP0111.

153. D. Van der Heijde, Braun J., D.McGonagle, J.Siegel. Treatment trials in ankylosing spondylitis: current and future considerations. Ann.Rheum.Dis. 2002; 61: 24-32.

154. D. Van der Heijde, Braun J. et all. Efficacy and safety of infliximab in patients with ankylosing spondylitis: results of a randomized, placebo-controlled trial (ASSERT). Arth. Rheum. 2005; 52(2): 582-591.

155. D. Van der Heijde, Dougados M., Braun J. Assesment in ankylosing spondylitis international working group/spondylitis assotiation of America recommendations for conducting clinical trials in ankylosing spondylitis. Arth. Rheum. 2005; 52(2): 386-394.

156. D. Van der Heijde, Wolley J.M., Tsuji W. The effects of etanercept on the functional status of subject with ankylosing spondylitis. Annual European Congress of Rheumatology. EULAR 2003. FRI0157.

157. Heikkila S., Ronni S. et all. Functional Impairment in Spondy-loarthoarthropaty and Fibromyalgia. J. Rheumatol. 2002; 29: 1415-9.

158. Helliwell P.S., Morzo-Ortega H., Ternant A. Comparison of a disease specific and a genetic instrument for measuring health - related quality of life in ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum. 2002; 46: 3098.

159. Heuft-Dorenbosch L., Spoorenberg A. et all. Assesment of enthesitis in ankylosing spondylitis. Ann.Rheum.Dis. 2003; 62: 127-132.

160. Jaakkola E., Crane A.M. et all. The effect of transforming growth factor 1 gene polymorphisms in ankylosing spondylitis. Rheumatology. 2003; 10: 457.

161. Jin L., Weisman M., Zhang G. et all. Lack of association of matrix metallo-proteinase 3 (MMP3) genotypes with ankylosing spondylitis susceptibility and severity. Rheumatology. 2005; 44: 55-60.

162. Kaur H., Halliwel B. Evidence for nitric oxide mediated damage in chronic inflammation. Nitrotyrosine in serum and sinovial fluid from rheumatoid patients. Ann.Rheum.Dis. 1994; 35: 9-12.

163. Kinder A.J., Hassel А.В., Brandt J. et all. The treatment of inflammatory arthritis with metotrexate in clinical practice: treatment duration and incidence of adverse drug reactions. Rheumatology. 2005; 44: 61-66.

164. Khan M.A. Ankylosing spondylitis: introductury comments on its diagnosis and treatment. Ann.Rheum.Dis. 2002; 61(suppl.3): 3-7.

165. Khan M.A. HLA B27 and suspectibility to spondyloarthoarthropaty. Scand. J. Rheumatol. 2002; 39(suppl. 117): 20.

166. Khan M.A. Spondyloarthoarthropathies. Rheum.Dis.Clin.North.Am. 1992; 18: 1-282.

167. Koehler L., Kuipers J.G., Zeidler H. Managine seronegative spondarthritides. Rheum. 2000; 39: 360-368.

168. Kollias G., Douni E., Kassiotis G. et all. The function of tumour necrosis factor and receptors in models of multi-organ inflammation, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis and inflammatory bowel disease. Ann.Rheum.Dis. 1998; 57: 110113.

169. Korzh O.M. The influence of infliximab on cytokine profiles and nitric oxidi in rheumatoid arthritis. Annual European Congress of Rheumatology. EULAR 2003. THU0001.

170. Kubes P., Suzuki V., Granger D.N. Nitric oxide: an endogenous modulator of leukocyte adhesion. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991; 88: 4651-4655.

171. Landewe R., Rump В., van der Heijde, S. van der Linden. Which patients with ankylosing spondylitis should be treated with tumour necrosis factor inhibiting therapy? A survey among Dutch rheumatologists. Ann. Rheum. Dis. 2004; 63: 530-534.

172. Lawren H. Daltroi, Martin G. Larson. A Modification of the Health Asses-ment Questionnare for the Spondyloarthropathies. J. Rheum. 1990; 17(7): 946-950.

173. Van den Linden S., Cats A. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis. A proposal for modification of the New York criteria. Arth. Rheum. 1984; 27:361-368.

174. Lowenstcin С.,J., Dinerman J.L., Shyder S.H. Nitric oxide: a physiologic messenger. Ann. Int. Med. 1994; 120: 227-237.

175. MackKay K., Mack C., Calin A., Brophy S. The bath ankylosing spondylitis radiology index (BASRI): a new, validated approach to disease assesment. Arthritis Rheum. 2004; 41(12): 2263-2270.

176. Marker-Hermann E., Kalusa-Shilling W. et all. Cytokine gene polymorphism in early spondylarthritis. Annual European Congress of Rheumatology. EULAR 2003. OP0099.

177. Mascarenhas R., Davis M., Robertson L. The implications of biologic therapy in ankylosing spondylitis: comment on the articles by Brandt et all and Braun et all. Arthritis Rheum. 2004; 50: 2376-2377.

178. MaugarsY., Mathis C., Berthelot J.M. et all. Assesment of efficacy of sacroiliac corticosteroid injection in spondyloarthropathies: a double blind study. Br.J.Rheumatol. 1996; 35: 767-770.

179. Mazzetti I., Grigolo В., Pulsatelli L. et all. Differentials roles of nitric oxide and oxygen radicals in chondrocytes affected by osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Clinical Sci. 2001; 101(6): 593-599.

180. McGonagle D., Gibbon W., Connor P. et all. Characteristic MRI enthesial changes of knee synovitis in spondyloarthropathy. Arthritis Rheum. 1998; 41: 694700.

181. Mease P.J., Goffe B.S., Metz J. et all. Etanercept in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis: a randomised trial. Lancet. 2000; 356: 385-390.

182. Mintz G., Enriquez R.D., Mercado U. et all. Intravenous methylprednisolone pulse therapy in severe ankylosing spondylitis. Arth.Rheum. 1981; 24: 734-736.

183. Moncada S., Higgs A. The L-arginine Nitric oxide pathwey. New Engl. J. Med. 1993;329:2002-2013.

184. Morabito L., Montensinos M.C., Schreibman D.M. et all. Methotrexate and sulphasalasine promote adenosine release by a mechanism that requires ecto-5-nucleotidase-mediated conversion of adenine nucleotide. J. Clin. Invest. 1998; 101: 295-300.

185. Moreland L.W., Schiff M.W.H. et all. Etanercept pherapy in rheumatoid arthritis. A randomised controlled trial. Ann.Intern.Med. 1999; 130: 478-86.

186. Ostendorf В., Specker C., Schneider M. Methotrexate lacks efficacy in treatment of severe ankylosing spondylitis compared with rheumatoid and psoriatic arthritis. J. Clin. Rheum. 1998; 4: 129.

187. Ozgocmen S., Sogut S. et all. Serum nitric oxide, catalase, superoxide dismu-tase, and malondialdehyde status in patients with ankylosing spondylitis. Rheumatology. 2004; 24: 80.

188. Pham Т., D van der Heijde, Calin A., Khan M.A., van der Linden, Bellamy N., Dougados M. Initiation of biological agents in patients with ankylosing spondylitis: results of a Delphi study by the ASAS Group. Ann. Rheum. Dis. 2003; 62:812-816.

189. Peters N.D., Ejsrup L. Intravenous methylprednisolone pulse-therapy in ankylosing spondylitis. Scad.J.Rheumatol. 1992; 21: 134-138.

190. Pincus Т., Swearingen G., Wolfe F. Toward a multidimensional health assessment questionnare (MDHAQ). Arth. Rheum. 1999; 10: 2220-2230.

191. Puhakka K.B., Jurik A.G. et all. Magnetic resonance imaging of sacroiliitis in early seronegative spondyloarthropathy. Abnormalities correlated to clinical and laboratory findings. Rheumatology. 2003; 10: 008.

192. Rahman P., Pham T. et all. Discordance of serum nitric oxide among clinically responsive rheumatoid arthritis patients treated with anakinra and infliximab. 2003EULAR, AB0020.

193. Ringrose J.H. HLA-B27 associated spondyloarthropathy, an autoimmune disease based on crossreactivity between bacteria and HLA-B27. Ann. Rheum. Dis. 1999; 58: 598-610.

194. Region E., Gimenez M.D. et all. Therapeutic efficacy and safety of multiple intravenous infusions of infliximab in refractory ankylosing spondylitis patients with axial involvement. Scand. J. Rheumatol. 2004; 33(5): 323-6.

195. Revas S., Dulder J., So A. Low prevalence of infectious events in an outpatients cohort treated with anti-TNF agents. Annual European Congress of Rheumatology. EULAR 2003. AB0204.

196. Rudvvaleit M., Braun J., Khan M.A., D. Van der Heijde., Sieper J. Early diagnosis of ankylosing spondylitis. Annual European Congress of Rheumatology. EULAR 2003. SP0169.

197. Rudwaleit M., Braun J., Sieper J. Prediction of a major clinical response (BASDAI 50) to TNF-alpha blokers in ankylosing spondylitis. Annual European Congress of Rheumatology. EULAR 2003. FRI0153.

198. Rudvvaleit M., Listing J., Braun J. et all. Use and efficacy of non-steroidal an-tiinflammotory drugs in early ankylosing spondylitis. Annual European Congress of Rheumatology. EULAR 2003. FRIO 168.

199. Salvarani C., Macchioni P., Olivieri I. Et all. A comparsion of cyclosporine, sulphasalazine, and symptomatic therapy in the treatment of psoriatic arthritis. J. Rheumatol. 2001; 28(10): 2274-2282.

200. Sampai-Barros P., Costallat L., Bertolo M.B. Methotrexate in the treatment of ankylosing spondylitis. Scand. J. Rheumatol. 2000; 29(3): 160-162.

201. Sandhu J.K., Robertson S., Birnboim H.C. et all. Distribution of protein nitro-tyrosine in synovial tissues of patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis. J. Rheum. 2003; 30(6): 1173-1181.

202. Santos A.M., Brandizzi L., Sliva M.G. et all. Synovial membrane and cartilage spontaneous and LPS-induced Nitric oxide production: methotrexate modulatory action. Annual Congress of Rheumatology. 2002 EULAR. CDAB0022.

203. Scalapino К.J., Davis J.C. The treatment of ankylosing spondylitis. Clinical and Experimental medicine. 2003; 2: 159-165.

204. Schumacher H.G. Management strategies for osteoarthritis, ankylosing spondylitis, and gouty arthritis. Clin. Rheum. 2004; 10: 18-25.

205. Sequeira G., Resende C., Macieira C. et all. Ankylosing spondylitis: juvenile and adult onset. Annual European Congress of Rheumatology. EULAR 2003. FRIO 194.

206. Sieper J., Braun J. Ankylosing spondylitis: an overview. Ann. Rheum. Dis. 2002;61:8-18.

207. Spoonberg A., D. van der Heijde et all. Reliability of self assessed joint counts in ankylosing spondylitis. Ann. Rheum. Dis. 2002; 61: 799-803.

208. Stefanovic-Racic M., Evans C.N. Nitric oxide and arthritis. Arth. Rheum. 1993; 36(8): 1036-1049.

209. Stone M.A., Paune U., Pacheco-Tena C. Cytokine correlates of clinical response patterns to infliximab treatment of ankylosing spondylitis. Ann. Rheum. Dis. 2004; 63: 84-87.

210. Taylor H.G., Beswick E.J. Sulphasalasine in ankylosing spondylitis. A radiological, clinical and laboratory assesment. Clin. Rheumatol. 1991; 10(1): 43-48.

211. Taylor A.L., Balakrishnan C., Galin A. Reference centile charts for measures of disease activity, functional impairment, and metrology in ankylosing spondylitis. Arth. Rheum. 1998; 41:1119-1125.

212. Tryc A., Schneider U., Berki T. et all. Cell surfacy glucocorticoid recepter expression on PMBC in patients with ankylosing spondylitis. Annual European Congress of Rheumatology. EULAR 2003. FRIO 136.

213. Tsuchiya N., Shiota M. et all. MICA allele typing of HLA-B27 positive japanese patients with seronegative spondyloarthropathies and healthy individuals: differential linkage disequilibrium with HLA-B27 subtypes. Arth. Rheum. 1998; 41: 68-73.

214. Vandooren В., Kruithof E. et all. Involvement of matrix metallproteinases and their inhibitors in peripheral synovitis and down-regulation by tumour necrosis factor a blockade in spondyloarthropathy. Arth. Rheum. 2004; 50: 2942-2953.

215. Van Tubergen A., D. Van der Heijdei et all. Comparsion of statistically derived ASAS improvement criteria for ankylosing spondylitis with clinically relevant improvement accoding to an expert panel. . Ann. Rheum. Dis. 2003; 62: 215221.

216. Van Tubergen A., R. Landewe et all. Assesment of disability with the World Health Organisation Disability Assesment Schedule II in patients with ankylosing spondylitis. Ann. Rheum. Dis. 2003; 62: 140-145.

217. Van Tubergen A., Spoorenberg A. et all. The influence of peripheral arthritis on disease activity in ankylosing spondylitis patients as measured the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index. Arth. Care Research. 2004; 51: 154159.

218. Viitanen J.V., Heikkila S., Kokko M.G. Clinical assessment of spinal mobility measurements in ankylosing spondylitis: a compact set for follow-up and trials. Clin. Rheumatol. 2000; 2: 131-137.

219. Viitanen J.V., Heikkila S., Kokko M.G., Kautiainen H. Assesment of thora-columbal rotation in ankylosing spondylitis: a simple tape metode. Clin. Rheumatol. 1999; 18: 152-157.

220. Vuolteenaho K., Moilanen Т., Hamalainen M. et all. Regulation of nitric oxide production in osteoarthritic and rheumatoid cartilage. Role of endogenous IL-1 inhibitors. Scand. J. Rheumatol. 2003; 32(1): 19-24.

221. Ware J.E.J., Sherbourne C.D. The MOS 36-item shot form health survey (SF-36). Med.Care. 1992; 30: 473-483.

222. Ward Michael M. Health-related quality of life in ankylosing spondylitis: a survey of 175 patients. Arth. Care Research. 2001; 12: 247-255.

223. Ward M.M., Kuzis S. Treatment used by patients with ankylosing spondylitis: comparsion with treatment preferences of rheumatologists. J. Clin. Rheumatol. 1999; 5: 1-8.

224. Will R., Kennedy G., Calin A. et all. Ankylosing spondylitis and the shoulder: commonly involved but infrequently disabling. J. Rheumatol. 2001; 27: 177-82.

225. Zhang G., Luo J., Bruckel J. et all. Genetic studies in familial ankylosing spondylitis susceptibility. Arthritis Rheum. 2004; 50: 2246-2254.