Влияние лефлуномида на активность и прогрессирование ревматоидного артрита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.39, кандидат медицинских наук Бродецкая, Карина Александровна

• Бродецкая, Карина Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бродецкая, Карина Александровна

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Проблемы фармакотерапии РА.

1.2 Т-лимфоциты - мишень для терапевтического воздействия при РА.

1.2.1 Роль Т-лимфоцитов в патогенезе РА.

1.2.2 Угнетение синтеза нуклеотидов de novo в лечении РА.

1.3 Лефлуномид - новый базисный препарат для лечения РА.

1.3.1 Механизм действия лефлуномида.

1.3.2 Фармакокинетические характеристики лефлуномида.

1.3.3 Клиническое применение лефлуномида при РА.

1.3.4 Влияние лефлуномида на прогрессирование РА.

1.3.5 Переносимость лефлуномида.

1.3.6 Применение лефлуномида в комбинации с метотрексатом для лечения РА ^

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика проведенного исследования.

2.2 Клинические, лабораторные и инструментальные методы ^ обследования.

2.2.1 Методы оценки активности РА.

2.2.2 Методы оценки функционального статуса пациентов.

2.2.3 Методы оценки эффективности лечения.

2.2.4 Методы оценки прогрессирования РА.

2.2.5 Оценка переносимости лечения.

2.2.6 Методы статистической обработки данных.

2.3 Клиническая характеристика обследованных больных.

2.3.1 Характеристика группы больных РА, получавших лефлуномид (основной f ~ группы).

2.3.2 Сравнительная характеристика основной и контрольной групп больных РА

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Оценка эффективности терапии лефлуномидом при РА.

3.1.1 Влияние лефлуномида на параметры суставного синдрома

3.1.2 Влияние лефлуномида на функциональный статус больных РА

3.1.3 Влияние лефлуномида на суставной синдром и функциональный статус больных РА в сравнении с метотрексатом

3.1.4 Влияние лефлуномида на лабораторные параметры активности РА

3.1.5 Влияние лефлуномида на внесуставные проявления РА

3.1.6 Эффективность лечения РА лефлуномидом по критериям EULAR и ACR: jq^ оценка скорости развития эффекта и его выраженности

3.1.7 Влияние лечения лефлуномидом на изменения в противовоспалительной j j ^ терапии пациентов РА

3.1.8 Эффективность лечения лефлуномидом в зависимости от исходной j j g клинической характеристики больных РА

3.1.9 Влияние лефлуномида на прогрессирование РА

3.1.10 Взаимосвязь рентгенологического прогрессирования с исходным уровнем и j ^ q динамикой лабораторных параметров

3.2. Оценка переносимости терапии лефлуномидом у больных РА.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние лефлуномида на активность и прогрессирование ревматоидного артрита»

Ревматоидный артрит - хроническое заболевание, характеризующееся широкой распространенностью, прогрессирующей потерей трудоспособности и повышенным уровнем смертности [1,2,3]. Тяжесть заболевания обусловлена прогрессирующим деструктивным полиартритом в сочетании с широким спектром внесуставных (системных) проявлений. В основе современного подхода к лечению РА лежит ранее назначение базисных противоревматических препаратов [4,5], способных влиять на аутоиммунное воспаление, приводить к уменьшению клинических симптомов заболевания, костной деструкции и улучшению функциональных возможностей у большинства больных РА [6,7,8]. Традиционно используемые базисные препараты, такие, как метотрексат, сульфасалазин, препараты золота, составляют основу лечения РА и у большинства больных замедляют, а иногда -останавливают прогрессирование заболевания [9,10,11]. Однако долгосрочные результаты лечения РА все еще нельзя считать удовлетворительными [12,13]. В действительности, длительная базисная терапия РА часто сопровождается уменьшением ответа на лечение и/или развитием серьезных побочных эффектов [14,15,16,17,18,19], что ведет к укорочению сроков терапии и необходимости частой смены препаратов [20,21,22]. К тому же, далеко не у всех пациентов лечение базисными средствами изначально успешно. У ряда больных, несмотря на клиническое улучшение, продолжает прогрессировать костно-суставная деструкция [23].

Таким образом, фармакотерапия РА продолжает оставаться одной из наиболее сложных проблем медицины, и разработка новых эффективных брисных средств является одной из наиболее актуальных задач ревматологии [24]. Не менее важными аспектами в лечении РА, помимо собственно "базисных" свойств, являются переносимость лекарственных средств при длительном использовании, влияние на системные проявления заболевания и предотвращение осложнений болезни. Итоговыми целями лечения являются сохранение трудоспособности, увеличение продолжительности и качества жизни больных РА.

Исследования патогенеза РА за последние 20 лет направили усилия ученых на создание лекарств, действующих на активированные Т-клетки, которым отводится ключевая роль как в развитии, так и в дальнейшем прогрессировании заболевания [25]. Одним из таких новых антиревматических средств базисной терапии является лефлуномид (Арава), производства фирмы Aventis, Германия, созданный специально для лечения РА. Применение лефлуномида при РА является предметом интенсивных научных и клинических исследований в течение последних 10-ти лет [26,27,28]. Клиническая эффективность и базисные свойства лефлуномида в отношении РА подтверждены рядом мультицентровых рандомизированных контролируемых испытаний, сравнивавших лефлуномид с плацебо, метотрексатом и сульфасалазином [29,30,31,32]. В сентябре 1998г. лефлуномид был одобрен Министерством пищевой и лекарственной промышленности США для использования при РА; с этого времени в мире насчитывается более 200 ООО пациентов, принимающих препарат [33]. Фактически, лефлуномид - единственный новый базисный противоревматический препарат, внедренный в клиническую практику за последние 10 лет [30]. Следует отметить, что безопасность препарата при длительном применении не установлена [34]. Кроме того, при проведении сравнительных исследований базисных средств при РА имеет место использование различных оценочных шкал и методик, как в отношении клинической эффективности лечения, так и в отношении рентгенологического прогрессирования, что затрудняет интерпретацию результатов. При оценке клинической эффективности лечения основное внимание сосредоточено на показателях суставного синдрома, тогда как изменение внесуставных проявлений РА под влиянием лефлуномида находит мало отражения в публикациях.

В России длительного исследования применения лефлуномида при активном РА до настоящего времени не проводилось. В связи с этим, предваряя широкое внедрение препарата в клиническую практику, на данном этапе представилось целесообразным провести анализ эффективности и переносимости лефлуномида у больных активным РА и сопоставить с эффективностью и переносимостью метотрексата -препарата, традиционно используемого для лечения РА.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценить влияние лефлуномида на параметры активности и прогрессирования ревматоидного артрита. v

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. В процессе многомесячного открытого проспективного исследования оценить эффективность терапии лефлуномидом у больных активным РА: влияние на суставной синдром, внесуставные проявления болезни и лабораторные параметры активности заболевания, функциональную недостаточность; оценить скорость наступления, выраженность и стабильность эффекта.

2. Оценить болезнь-модифицирующие свойства лефлуномида при РА по динамике темпов прогрессирования костной деструкции в мелких суставах кистей и стоп за каждые 6 месяцев лечения.

3. Оценить эффективность лефлуномида в зависимости от исходной характеристики больных (уровня активности, длительности, стадии РА, серопозитивности по РФ).

4. Проанализировать переносимость лефлуномида при многомесячном использовании у больных РА.

5. Сравнить клиническую эффективность, влияние на темпы деструкции суставов, функциональный статус больных и переносимость лефлуномида при РА с таковыми параметрами при использовании метотрексата у больных РА в течение 12-ти месяцев.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в России выполнено исследование по изучению действия лефлуномида у больных активным РА с оценкой эффективности терапии и темпов костной деструкции по международным критериям (EULAR, ACR, модифицированный метод Sharp). Установлено положительное влияние лефлуномида на суставной синдром, лабораторные параметры, функциональный статус пациентов, внесуставные проявления РА и на темпы деструкции суставов. Определена скорость развития, выраженность и устойчивость терапевтического эффекта лефлуномида. Оценена зависимость эффективности лечения от длительности, стадии, исходной активности РА, от наличия и титра ревматоидного фактора. Оценена связь клинической эффективности лечения и параметров лабораторной активности РА с рентгенологическим прогрессированием заболевания. Проанализирована переносимость лефлуномида у больных РА при многомесячном лечении.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Результаты исследования позволяют характеризовать лефлуномид как высокоэффективный препарат, сопоставимый по эффекту с метотрексатом, для лечения активного РА и рекомендовать его для широкого использования в клинической практике, независимо от длительности, стадии, исходного уровня активности заболевания, от наличия и титра РФ.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

Использование лефлуномида при РА позволяет быстро (в течение 4 месяцев) снизить клинико-лабораторную активность заболевания, замедлить темп рентгенологического прогрессирования заболевания в течение первых 6 месяцев терапии и улучшить функциональные возможности больных. Побочные проявления лечения лефлуномидом возникают преимущественно в первые 4-6 месяцев терапии, в большинстве случаев носят слабый или умеренный характер и не приводят к окончательной отмене препарата.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ (2 статьи, 4 тезисов): 5 в отечественной печати, 2 - в зарубежной.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Результаты исследования доложены на научно-практической конференции ревматологов, 2002г., на Конгрессе ревматологов в Саратове, 2003г., на Европейском Конгрессе ревматологов, Лиссабон, 2003 г., на Научно-практической юбилейной конференции ИР РАМН, 2003 г.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Результаты диссертации используются при чтении лекций на кафедре ревматологии ММА им.И.М. Сеченова и в клинике ГУ Института ревматологии РАМН.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 195 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав, посвященных изложению используемых методов исследования, клинической характеристики пациентов, собственных результатов исследования, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 21 отечественных и 204 зарубежных источника. Диссертация проиллюстрирована 55 таблицами и 23 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Ревматология», Бродецкая, Карина Александровна

Выводы:

1. Терапия лефлуномидом достоверно снижала активность РА и была эффективной по критериям EULAR и по критериям ACR у 81% - 84% больных через 6 месяцев лечения и у 91% - 96% больных через 12 месяцев лечения соответственно.

2. Лечение лефлуномидом характеризуется быстрым развитием эффекта: через 1 месяц терапии у 33% больных, через 4 месяца - у 81% больных; высоким показателем числа ремиссий РА (у 35%) и хорошего эффекта лечения (у 61%) через год терапии (по критериям EULAR), а также сохранением достигнутых результатов при продолжении лечения до 18 месяцев.

3. Лечение лефлуномидом ассоциируется с достоверным уменьшением клинических проявлений суставного синдрома, уровня лабораторных параметров, отражающих активность РА (СОЭ, СРБ, РФ), положительным влиянием на внесуставные проявления, как общеконституционального характера, так и на проявления васкулита; достоверным улучшением функционального статуса больных.

4. Эффект лефлуномида в отношении суставного синдрома, лабораторной активности и функциональной недостаточности проявляется при различной длительности и различных стадиях РА, однако наиболее быстро и выражено развивается при меньшей длительности РА и отсутствии остеолизов и анкилозов; эффективность лефлуномида не зависит от исходной активности РА, наличия и титра РФ.

5. Терапия лефлуномидом достоверно замедляет темпы рентгенологического прогрессирования деструктивного артрита, что реализуется через 6 месяцев лечения и коррелирует с быстротой и выраженностью клинического эффекта и положительной динамикой СРБ вне зависимости от исходного уровня активности РА и его стадии.

6. К году терапии частота развития эффекта при лечении лефлуномидом достоверно превышает таковую при лечении метотрексатом в сопоставимых группах больных (по критериям EULAR и ACR, р<0,001). Лефлуномид оказывал достоверно большее влияние на выраженность суставного синдрома (р<0,05), активность РА по критериям EULAR (р<0,05), уровень СРБ и РФ (р<0,01).

7. Лечение лефлуномидом в течение года достоверно реже сопровождалось сохранением умеренного (р<0,05) и быстрого (р<0,01) темпов прогрессирования деструкции суставов, чем лечение метотрексатом.

8. Отмечена хорошая переносимость лефлуномида с развитием небольшого спектра нетяжелых побочных реакций (у 74% больных), преимущественно на ранних сроках терапии. Побочные проявления лечения лефлуномидом послужили причиной его отмены у 14% больных (из-за диареи и кожных аллергических проявлений). Реакции непереносимости метотрексата возникали у меньшего числа пациентов (48%, р<0,05), однако сопровождались сходным с лечением лефлуномидом количеством отмен препарата.

Практические рекомендации:

1. Назначение лефлуномида показано больным РА независимо от длительности, стадии и исходного уровня активности заболевания.

2. Лефлуномид не уступает метотрексату в отношении эффективности и переносимости терапии у больных РА и может рассматриваться как базисный препарат первой линии в лечении РА.

3. Определение уровня СРБ в процессе лечения лефлуномидом помогает оценить скорость наступления и выраженность эффекта терапии и может служить предиктором темпа рентгенологического прогрессирования заболевания.

4. Мониторинг переносимости лефлуномида должен включать ежемесячный контроль биохимических параметров, отражающих функцию печени, в течение первых шести месяцев терапии и, как минимум, 1 раз в 3 месяца при продолжении лечения, а так же ежемесячный контроль уровня форменных элементов крови и общего анализа мочи, оценку риска развития и начальных проявлений инфекционных состояний.

5. Возникновение побочных реакций на фоне терапии лефлуномидом в большинстве случаев может быть скорректировано уменьшением дозы препарата или его временной отменой.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бродецкая, Карина Александровна, 2004 год

1. Pincus Т, Callahan LF. What is the natural history of rheumatoid arthritis? Rheum Dis Clin North Am 1993;19:123-51.

2. Wolfe F, Cathey MA. The assessement and prediction of functional disability in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1991;18:1298-306.

3. Wolfe F, Mitchell DM, Sibley JT et al. The mortality of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1994;37:481-94.

4. Stucki G, Landgenegger T. Management of rheumatoid arthritis. Curr. Opin. Rheumatol., 1997,9,229-235.

5. Kwon K.C., Simmis R.W., Anderson L.G., et al. Guide-Lines for the management of rheumatoid arthritis. Arthr.Rheum, 1996, 39,713-722.

6. Wolfe F, Hawley DJ, Cathey MA. Clinical and health stasus measures over time: prognosis and outcome assessement in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1991; 18:1290-7.

7. Egsmose C, Lund B, Borg G, et al. Patients with rheumatoid arthritis benefit from early second line therapy: 5-year follow up of a prospective, double blind, placebo controlled study. J Rheumatol 1995; 22:2208-13.

8. Fries JF, Williams CA, Morfield D, Singh G, Sibley J. Reduction in long-term disability in patients with rheumatoid arthritis by disease-modifying antirheumatic drug-based treatment strategies. Arthritis Rheum 1996;39:616-22.

9. Weinblatt ME, Coblyn JS, Fox DA, Fraser PA, Holdsworth DE, Glass DN, et al. Efficacy of low-dose methotrexate in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 1985;312:818-22.

10. Pullar T, Hunter JA, Caell HA. Sulphas alas ine in rheumatoid arthritis: a double blind comparation of sulfasalasine with placebo and sodium aurothimalate. BMJ 1983;287:1102-4.

11. Jeurissen ME, Boerbooms AM, van De Putte LB, Doesburg WH, Lemmens AM. Influence of methotrexate and azathioprine on radiolodic progression in rheumatoid arthritis. A randomized, double-blind study. Ann Intern Mad 1991;114:999-1004.

12. Pincus T. Rheumatoid arthritis: disappointing long-term outcomes despite successful short-term clinical trials. J Clin Epidemiol 1988;41:1037-41.

13. Fries JF. Current treatment paradigms in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2000;39:30-5.

14. Galindo-Rodrigues G., Avina-Zubieta J.A., Russel A.S., Suares-AIamasor M.E. Disappointing longterm results with disease modifying antirheumatic drugs. A practical study. J. Rheumatol, 1999,26,2337-2343.

15. Maetzel A., Wong A., Strand V., et al. Meta-analysis of treatment termination rates among rheumatoid arthritis patients receiving disease-modifying anti-rheumatic drugs. Rheumatol., 2000,39,975-981.

16. Wolfe F. The epidemiology of drug treatment failure in rheumatoid arthritis. (Review)/Baillieres Clin. Rheumatoi., 1995,9,619-632.

17. Emery P., Salmon M. Early rheumatoid arthritis: time to aim for remission? Ann.Rheum.Dis., 1995,54,944-947.

18. Wolfe F., Halwey DJ, Cathey M.A. Termination of slow acting antirheumatic therapy in rheumatoid arthritis: a 14-year prospectiveevaluatoin of 1017 consecutive stars. J.Rheumatol., 1990,17,994-1002.

19. Felson DT, Anderson JJ, Meenan RF. Use of short-term efficacy/toxicity tradeoffs to selct second-line drugs in rheumatoid arthritis. A metaanalysis of published clinical tials. Arthr.Rheum., 1992,35,1117-1125.

20. Wijinands MJ, van't Hof MA, van Leeuween MA, van Rijswijk MH, van De Putte LB, van Riel PL. Long-term second-line treatment: a prospective drug survival study. Br J Rheumatol 1992; 31:253-8.

21. Hurst S, Kalian MJ, Wolfe FJ, Fries JF, Albert DA. Methotrexate, hydroxychloroquine, and intramuscular gold in rheumatoid arthritis: relative area under the curve effectiveness and sequence effects. J Rheumatol 2002;29:1639-45.

22. Aletaha D, Smolen JS. Effectiveness profiles and dose dependent retention of traditional disease modifying antirheumatic drugs for rheumatoid arthritis. An observation study. J Rheumatol 2002;29:1631-8.

23. Manathip Osiri, Beverley Shea, Vivian Robinson, Maria suarez-Almazor, Vibeke Strand, Peter Tugwell and George Wells. Leflunomide for the treatment of RA: A systematic rewiew and methanalysis. J of Rheumatology,2003:30:6.

24. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней,1999.

25. David E.Yocum. T-cells and therapeutic targets in rheumatoid arthtitis (RA). Seminars in Arthritis and Rheumatism, 1999;1:27-35.

26. Silva H.T., Morris Jr.E. Leflunomide and malononitroamides Exp. Opin. Invest. Druds, 1997,6,51-64.

27. Breedveld F.C., Dayer J-m. Leflunomide: mode of action in the treatment of rheumatoid arthritis. Ann.Rheum.Dis.,2000,59,841-849.

28. Prakash A., Jarvis B. Leflunomide a rewiew of its use in active rheumatoid arthritis. Drugs,1999,58,1137-1150.

29. Cohen S, Weaver A, Schiff M, Strand V. Two-year treatment of active RA with leflunomide compared with placebo or methotrexate. Arthritis rheum. 1999; 159:2542-50.

30. Emery P., Breedveld FC, lemmel EM, Kaltwasser JP, Dawes PT, Gomor B, et al. A comparation of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2000; 39:655-65.

31. American College of rheumatology, Erik Matteson, John J.Cush. Reports of leflunimide hepatotoxicity in patients with RA. 2001.

32. ПЭмери, У.Фостер, М.Суарес-Альмазор. Ревматоидный артрит. Доказательная медицина, ежегодный справочник, 2003, часть 7, 2139.

33. Балабанова P.M. Ревматоидный артрит. В кн. "Ревматические болезни". Под ред. В.А.Насоновой, Н.В.Бунчука. М., Медицина. 1997, 257-294.

34. Harris E.D. Rheumatoid arthritis. Pathogenesis of rheumatoid arthritis. Lancet, 1993, 341, 283-286.

35. Чичасова H.B. Стратегия базисной терапии ревматоидного артрита. Доклад на заседании московской школы ревматологов. М., Авентис Фарма, 2002.

36. Yelin Е, Henke С, Epstein W. The work dynamics of the person with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1987;30:507-512.

37. Насонов Е.Л. ФНО-а новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита. Русский Медицинский Журнал, 2000; т8,17:718-22.

38. Pincus Т. Callahan L.F. The "side effects" of rheumatoid arthritis: joint destruction, disability, and early mortality. Dr. J. Rheumatol., 1993; 32 (Suppl.l): P.28-37.

39. Pincus T. Rheumatoid arthritis: a medical emergency. Scand. J. Rheumatol. 1994;23 (suppl. 100):21-30.

40. Pincus T. Long term outcoms in rheumatoid arthritis. Br.J.Rheum., 1995; 34 (Suppl.2): P.59-73.

41. Pincus Т., Callahan L.F. Reassessment of twelve traditional paradigms concerning the diagnosis, prevalence, morbidity and mortality of rheumatoid arthritis. Scand. J. Rheumatol., 1989;79 (Suppl.): P.67-95.

42. Pincus Т., Wolfe F. Treatment of rheumatoid arthritis: chalenges to traditional paradigm. Ann. Intern. Med., 1991;115: P.825-827.

43. Lee DM, Weinblatt ME. Rheumatoid arthritis. lancet 2001 ;358:903.

44. Badley EM. The economic burden of musculoskeletal disorders in Canada is similar to that for cancer, and may be higher. J Rheumatol 1995;22:204-6.

45. Lawrence RC, Helmick CG, Arnett FC et al. Estimates oe the prevalence of arthritis and selected musculosckeletal disorders in the United States. Arthritis Rheum 1998;41:778-99.

46. Wolfe F, Sharp JT. Radiographic outcome of recent-oneset rheumatoid arthritis. A 19-year study of radiographic progression. Arthritis Rheum 1998;41:1571-82.

47. Sherrer YS, Bloch DA, Mitchell DM, Yong DY, Fries JF. The development of disability in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1986;29:494-500.

48. Pincus T, Callahan LF, Sale WG, Brooks AL, Payne LE, Vaughn WK. Severe functional declines, work disability, and increased mortality in seventy-five rheumatoid arthritis patients studied over nine years. Arthritis Rheum 1984;27:864-72.

49. Mitchell DM, Spitz PW, Yong DY et al. Survival, prognosis, and causes of death in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1986;29:706-14.

50. Семенова О. Автореферат кандидатской диссертации, 1990.

51. Singh G, Ramey DR, Morfeld D, Shi H et al. Gastrointestinal tract complications of nonsteroidal anti-inflammatory drug treatment in rheumatoid arthritis. A prosprective observational cogort study. Arch Inter Med 1996;156:1530-6.

52. Cheatum DE, Arvanitakis C, Gumpel M, Stead H, Geis GS. An endoscopic study of gastroduodenal lesions induced by nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Clin Ther 1999;21:992-1003.

53. Armstrong CP, Blower AL. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and life threatening complications of peptic ulceration. Gut 1987;28:527-32.

54. Fries JF, Williams CA, Ramey D, Bloch DA. The relative toxicity of disease-modifying antirheumatic drugs. Arthritis Rheum 1993;36:297-306.

55. Fries JF, Williams CA, Bloch DA. The relative toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. Arthritis Rheum 1991;34:1353-60.

56. Anderson JJ, Wels G, Verhoven AC, Felson DT. Factors predicting response to treatment in rheumatoid arthritis: the importance of disease duration. Arthritis Rheum 2000,43:22.

57. Scott DL, Symmons DPM, Coulton DL. Long-term outcome ot treating rheumatoid arthritis: results after 20 years. Lancet 1987;1:1108.

58. Sherrer YS, Bloch DA, Mitchell DM, Roth SH, Wolfe F, Fries JF. Disability in rheumatoid arthritis: comparation of prognostic factors across three populations. J Rheumatol 1987;14;705-9.

59. Simon L.S., Yocum D. New and future drug therapies for rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2000;39:36-42.

60. Pincus T, Marcum SB, Callahan LF. Longterm drug therapy for rheumatoid arthritis in seven rheumatology private practices:II. Second-line drugs and prednisolone. J Rheumatol 1992;19:1885-94.

61. C.M. Weyand. New insights into the pathogenesis of rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2000;39:3-8.

62. Weyland CM, Goronzy JJ. The molecular basis of rheumatoid arthritis. J Mol Med 1997;75:772-85.

63. Wagner UG, Kurtin PJ, Wahner A et al. The role of CD8+ Cd40L+ T cells in the formation of germinal centers in rheumatoid synovitis. J Immunol 1998;161:6390-7.

64. Goronzy JJ, Zettl A, Weyand CM. T cell receptor repertoire in rheumatoid arthritis. Int Rev Immunol 1998;17:339-63.

65. А.Я.Сигидин, Г.В.Лукина. Ревматоидный артрит. Москва, 2001, с.15.

66. Iannone F, Corrigal VM, Panayi GS. CD69 on synovial T cells in rheumatoid arthritis correlates with disease activity. Br J Rheumatol 1996;35:397.

67. MacDonald KP, Nishioka Y, lipsky PE, Thomas R. Functional CD40 ligand is express by T cells in rheumatoid arthritis. J Clin Invest 1997;99:439-46.

68. Salmon M, Scheel-Toellen D, Huissoon AP et al. Ingibition of T cell apoptosis in the rheumatoid synovium. J Clin Invest 1997;99:439-46.

69. Firestein GS. Invasive fibroblast-like synoviocytes in rheumatoid arthritis. Passive responders or transformed aggressors? Arthritis Rheum 1996;39:1781.

70. Так PP, van der Lubbe PA, Cauli A et al. Reduction of synovial inflammation after anti-CD4 monoclonal antibody treatment in early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1995;38:1457-65.

71. Schulze-Koops H, Davis LS, Harvey et al. Reduction of Thl cell activity in the periferal circulation of patients with rheumatoid arthritis after treatment with a non-depleting humanized monoclonal antibody to CD4. J Rheumatol 1998;25:2056-76.

72. Breedveld FC. New insights in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1998;53:3-7.

73. Jendro MC, Gallen T, Matteson EL, Weyland CM. Emergence of oligoclonal T cell populations following theraputic T cell depletion in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1995;38:1242-51.

74. Waase I, Kaysler C, Carlson PJ, Goronzy JJ, Weyand CM. Oligoclonal T cell proliferation in patients with rheumatoid arthritis and their unaffected siblings. Arthritis Rheum 1996;39:904-13.

75. Weyand CM, Goronzy JJ. Pathogenesis of rheumatoid arthritis. Med Clin North Am 1997,81:29-55.

76. Liuzzo G, Kopersky SL, Frye RL et al. Pertubation of the T-cell repertoire in patients with unstable angina. Circulation 1999;100:2135-9.

77. Jones ME. Pyrimidine nucleotide biosyntesis in animals: genes, enzymes, and regulation of UMP biosynthesis. Annu Rev Biochem 1980;49:253-79.

78. Fairbanks LD, Bofil M, Ruckermann K, Simmonds HA. Importance of ribonucleotide availability to proliferating T-lymphocytes from heathy humans. J Biol Chem 1995;270:29682-91.

79. Delvin Т.М. Textbook of Biochemistry with clinical correlation (3ed edition) John Wiley&Sons, Inc.,Philadelphia, 1992.

80. Chambers D, Martin DW, Weinstein Y. The effect of cyclic nucleotides on purine biosintesis and the induction of PRPP synttase during lymphosyte activation. Cell 1974;3:375-380.

81. Dayton J, Lindstern T, Thompson CB, Mitchell BS. Effect of human T lymphocyte activation on inosine monophosphate degydrogenase expression. J Immunol 1994;152:984-991.

82. Allison A, Kowanski WJ, Muller CJ. Mycophenolic acid and brequinar, ingibitors of purine syntesis, block the glycosylation of adhesion molecules. Transplant Proc 1993;25:67-70.

83. Фаллер Д.М., Шилдс Д. Молекулярная биология клетки. Москва. Бином. 2003; с. 132.

84. Smith ML, Chen IT, Zhan Q et al. Involvement of the p53 tumor suppressor in the repair of u.v.-type DNA damage. Oncogene 1995;10:1053-59.

85. Fox R.I., Morris R.E. Ingibitors of de novo nucleotide syntesis in the treatment of rheumatoid arthritis. Novel Theraputic agents for the treatment of autoimmune diseases. Edited by Strand V. New York, 1997.

86. Kiazaki H, Ohnishi Y, Azuma Y, Mizuno Y, Ohsalca F. 1-Beta-d-arabinosylcytosine and 5-azacytidine induse internuclear DNA fragmentation and cell death in thymocytes. Immunopathology 1993;25:19-27.

87. Dessi F, Pollard H, Moreau J, Ben-Ari Y. Cytosine arabinose induces apoptosis in cerebral nervous in culture. JNeurochem 1995;64:1980-1987.

88. Chervinski HM, Cohn RG, Cheug P. The immunosupressant leflunomide inhibits Lymphocyte proliferation by ingibiting pyrimidine biosyntesis. J Pharmacol Exp Ther 1995;275:1043.

89. Fox RI. Mechanism of action of leflunomide in rheumatoid arthritis. J Rheumatol Suppl 1998;53:20.

90. Cuoto M, Sulli A, Ghiorzo P, Pizzorni C, Craviotto C, Villaggio B. Antiinflammatory effects of leflunomide on cultured synovial macrophages from patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2003; 62:297-302.

91. Ruckemann K, Fairbanks L, Car rey E, et al. Leflunomide ingibits pyrimidine de novo synthesis in mitogen-stimulated T-lymphcytes from healthy humans. J Biol Chem 1998;273:21682-91.

92. Prakash A, Jarvis B. Leflunomide: a review of its Use in Active rheumatoid Arthritis. Drugs 1999;58:1137-64.

93. Д.В.Решетняк, Е.ЛНасонов. Новые направления лечения РА: механизмы действия и клиническая эффективность лефлуномида. Научно-практическая ревматология, 2001, №5, 39-44.

94. Kraan M.C., de Rooy H.H., Breedveld F.C., et al. The effects of leflunomide on cytokine production of human peripheral mononuclear cells.

95. Ann.Eur.Congr.Rheumalol., Nice, 2000,523.

96. Kraan M.C., Reece R.G., Barg F.C., et al. Expression of ICAM-1 and MMP-12 in rheumatoid synovial tissue after treatmeht with leflunomide or methtrexate. 63 Ann.Scient. Meet. Amer.Coll.Rheumatol., 1999,Boston.

97. Manna SK, Aggarwal BB. Immunosupressive leflunomide metabolite (A77 1726) blocks TNF-dependent nuclear factor-k P activation and gene expression. J Immunol. 1999;162:2095-2102.

98. Maarten C, Kraan, Ben M., et al. Ingibition of neutrofil migration soon after initiation of treatment with leflunomide or methotrexate in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 2000;7:1488-95.

99. Schorlemmer HU, Kurrle R, Schleyerbach R. Leflunomide's active metabolite A77 1726 and its derivates, the malononitrilamides, ingibit the generation of oxygen radicals in mononuclear phagocytes.

100. Cao W, Kao P, Aoki Y., et al. A novel machanism of action of the immunomodulatory drug, leflunomide: augmentation of the immunosuppressive cytokine, TGF-bl, and suppression of the immunostimulatory cytokine, IL-2. Transplaht. Proc., 1996,28,3079-3080.

101. Hamilton L., Voinovic I., Bakhle Y., et al. The anti-inflammatory drug leflunomide ingibits in vitro and in vivo the activity of COX-2 more potently than the induction of COX-1 oriNOS. Br. J.Rheumatol., 1997,120,49

102. Siemasko K, Chong AS, Jack HM et al. Ingibition of JAK3 and STAT6 tyrosine phosphorilation by the immunosuppressive drug leflunomide leads to a block in IgGl production. J Immunol 1998; 160:1581.

103. Roussel H.M. Arava-pharmacokinetics. Hoechst Marion Roussel. 1998.

104. Roussel H.M. Arava (leflunomide) prescribing information. Hoechst Marion Roussel Incorporated, Kansas City, USA. 1998.

105. Mladenovic V, Domljan Z, Rozman B, et al. safety and effectiveness of leflunomide in the treatment of patients with active rheumatoid arthritis: results of randomized, placebo-controlled, phase П study. Arthritis Rheum 1995; 38:1595-630.

106. Strand V, Cohen S, Shiff M, et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with placebo and methotrexate. Arch Inter Med 1999,159:2542-50.

107. Scott DL, Smolen JS, Kalden JR, et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide: two year follow up of a double-blind, placebo-controlled trial versus sulfasalasine. Ann RheumDis 2001;60:913-23.

108. Kalden JR, Schattenkirchner M, S or ens en H, Emery P, Deighton C, Rozman B, Bredveld F. The efficacy and safety of leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis: a five-year follow-up. Arthritis Rheum, 2003; 48:1513-20.

109. United States Food and Drug Administration. Guidance documents for clinical development programs for drugs, devices, and biologies for the treatment of rheumatoid arthritis. Washington:FDA; 1999.

110. Sharp J, Strand V, Leung H, Hurley F, and Loew-Friedrich I. Treatment with leflunomide slows radiographic progression of rheumatoid arthritis.2000;43:495-505.

111. Wollheim FA, Pettersson H, Saxne T, Sjoblom KG. Radiographic assessement in relation to clinical and biochemical variables in rheumatoid arthritis. Scand J of Rheumatol 1988;17:445-53.

112. Wolfe F, Scarp JT. Radiographic outcome of recent-oneset rheumatoid arthritis: a 19-year study of radiographic progression. Arthritis Rheum 1998;41:1571-82.

113. Larsen A, Kvien TK, Schattenkirchner M, et al. Slowing of disease progression in rheumatoid arthritis patients dyring long-term treatment with leflunomide or sulfasalasine. Scand J Rheumatol 2001;30:135-42.

114. Kremer JM Methotrexate and leflunomide: Biokemical basis for combination therapy in the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1999; 29:14-26.

115. Weinblatt M, Kremer JM? Coblyn JS. Pharmacokinetics, safety, and efficacy of combination treatment with methotrexate and leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1999; 42:1322.

116. Remer CF, Weisman MH, Wallace DJ. Benefits of leflunomide in systemic lupus erythematosus: a pilot observational study. Lupus 2001; 10:480.

117. Haberhauer G, Kittl EM, Dunky A, et al. Benefitial effects of leflunomide in glucocorticoid- and methotrexate-resistant Takayasu's arteritis. Clin Exp Rheumatol 20001; 19:477.

118. Reich K, Hummel KM, Beckman I, et al. Treatment of severe psoriasis and psoriatic arthritis with leflunomide. Br J Dermatol 2002; 146:335.

119. Williams JW, Mital D, Chong A, et al. Experiences with leflunomide in solid organ transplantation. Transplantation 2002; 73:358.

120. Cory AH, Cory JG. Augmentation of apoptosis responses in p53-deflcient L1210 cells by compounds directed at blocking NfkappaB activation. Anticancer Res 2001; 21:3807.

121. Arnrett F.C., Edworth S.M., Bloch D.A., et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1988;31:315-324.

122. D. Scott, P. van Reil, D. van der Heijde, A. Benke. Assessing disease activity in rheumatoid arthritis. In: The EULAR handbook of standard methods. 1993.

123. Van der Heijde D.M.F.M, van t Hof M.A, van Riel P.L.C.M, van Leeuwen M.A, van Rijswijk M.H, van de Putte L.B.A. Validity of single variables and composite indices for measuring disease activity in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1992;51:177-181.

124. Prevoo M.L.L, van't Hof M.A, Ruper H.H, van Leeuwen M.A, van de Putte L.B.A, van Riel P.L.C.M. Modified disease activity scores that include twenty-eigth-joint counts. Arthritis Rheum 1995;38:44-48.

125. Thompson PW., Silman AJ.,Kirwan JR., Currey HLF. Articular indices of joint inflammation in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1987;30:618-23.

126. Насонова B.A., Астапенко М.Г. Ревматоидный артрит. Клиническая Ревматология. Москва. Медицина. 1989. С 281-85.

127. Lee P., Jasani МК., Dick WC. Evaluation of functional index in rheumatoid arthritis. Scand. J. Rheumatol. 1973;2:71-72.

128. Fries JF, Spits PW, Kraines RG, Holman HR. Measurement of patient outcome in arthritis.

129. Van Gestel AM, Prevoo MLL, van't Hof MA, et al. Development and validation of the European league Against Rheumatism response criteria for rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1996; 39:34-40.

130. Felson DT, Anderson JJ, Boers M, et al. The American College of Rheumatology preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1995; 38:727-35.

131. Steinbrocker 0, Trager CH, Batterman. Therapeutic criteria in rheumatoid arthritis. J Amer Med Assoc, 1949; V140,8:659-662.

132. Sharp J.T., Lidsky М., Collins L., Moreland J. Methods of scoring the progression of radiological changes in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1971 ;V14;6:706-720.

133. Boini S, Guillemin F. Radiographic scoring methods as outcome measures in rheumatoid arthritis: properties and advantages. Ann Rheum Dis, 2001;60:817-827.

134. Karch, Lasagna. The classification of adverse effects. J Am Med Assoc, 1975; 234, 12:1236-1241.

135. Шехтер А.Б, Крель A.A., Ращупкина З.П. Объективизация проявлений РА, характеризующих его эволюцию.Ш. Методика оценки морфологических проявлений синовита по материалам пункционных биопсий. Вопр. ревматизма, 1982, №1, с. 19-25.

136. Wakefield R.J., McGonagle D., Green MJ. et. "A comparison of high-resolution sonography with MRI and conventional radiography for the detection of erosions in early rheumatoid arthritis." Br. J. Rheum, 1998; 37 (suppl): 105.

137. Gudelines for the management of rheumatoid arthritis: 2002 update. Arthritis Rheum 2002;46,2:328-346.

138. Чичасова Н.В. Стратегия базисной терапии ревматоидного артрита. Заседание московской школы ревматологов, Москва, 2003, изд. Aventis Pharma.

139. Каневская М.З. Автореферат докторской диссретации, 1999.

140. Verhoeven AC, Boes M, Tugwell P. Combination therapy in rheumatoid arthritis: updated systematic rewiew. Br J Rheumatol, 1998;37:612-9.

141. Mottonen T, Hannoven P, Leirisalo-Repo M, Nissila M, Kautianen H et al., FIN-RACo Trial Group. Comparation of combination therapy with single-drug therapy in early rheumatoid arthritis: a randomized trial. Lancet 1999;353:1586-73.

142. Kremer JM. Safety, efficacy, and mortality in a long-term cohort patients with rheumatoid arthritis taking methotrexate: follow-up after a mean of 13,3 years. Arthritis rheum 1997; 40:984.

143. Weinblatt M, Kaplan H, Germain BF, et al. Methotrexate in rheumatoid arthritis: a five year prospective multicenter study. Arthritis Rheum 1994;37:1492.

144. Rau R, Shleusser B, Herbon G, Karger T. Longterm treatment of destructive rheumatoid arthritis with methotrexate. J Rheumatol 1999; 26:262.

145. Choi HK, Heman MA, Seeger JD, et al. Methotrexate and mortality in patients with rheumatoid arthritis: a prospective study. Lancet 2002;359:1173.

146. O'Dell JR, Haire CE, Erikson N, et al. treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate alone, sulfasalasine and hydroxychloroquine, or combination of all three medications. N Engl J Med 1996;334:1287.

147. Tugwell P, Pincus T, Yocum D, et al. Combination therapy with cyclosporine and methotrexate in severe rheumatoid arthritis. N Engl J Med 1995; 333:137.

148. Lipsky PE, van der Heijde DM, St. Clair WE, et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1986;29:822.

149. Maini RN, St Clair EW, Breedweld F, et al. Infliximab (chimeric anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients receving concomitant methotrexate: a randomized phase III trial. Lancet 1999;354:1932-1939.

150. Antoni С et al. ACR 2002, COP-Qol Conclusion, Poster.

151. Rau R. Methotrexate therapy in rheumatoid arthritis. Rheumatology in Europe, 1994;23:60-65.

152. Олюнин Ю.А., Балабанова P.M. Отдаленные результаты применения метотрексата при ревматоидном артрите. Клин.фармакология и терапия, 19994; 3:23-25.

153. Не X, Kang АН, Stuart JM. Accumulation of T-cells reactive to type П collagen in synovial fluid of patints with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2000;27:589.

154. Zagon G, Tumang JR, Li Y, et al. Increaced frequency of Vb-17-positive T -cells in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1994;37:1431.

155. Woulfe SL, Bono CP, Zacheis ML, et al. Negatively changed residues interacting with the pocket confer binding specificity to DRB10401. Arthritis Rheum 1995;38:1744.

156. Klimiuk PA, Yang H, Goronzy JJ, Weyand CM. Production of cytokines and metalloproteinases in rheumatoid synovitis is T cell dependent. Clin Immunol 1999,90:65-78.

157. Natemkava T, Wagner UG, Goronzy JJ, Weyand CM. Functional subsets of CD4 T cells in rheumatoid arthritis. Mol Med 1996;2:608-18.

158. Firestein GS. Pathogenesis of rheumatoid arthritis. In: Textbook of Rheumatology, 5th ed, Kelly WN, Harris ED, Ruddy S, et al. Philadelphia, 1997.

159. Berner B, Akca D, Jung T, et al. Analysis of Thl and Th2 cytokines expressing CD4+ and CD8+ T cells in rheumatoid arthritis by flow cytometry. J Rheumatol 2000,27:1128.

160. Moreland L, Baumgatner S, Schiff M, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with a recombinant tumor necrosis factor receptor (p 75)-Fc fusion protein. New Engl J Med 1997;337:141.

161. Strand V, Keystone E. Anticytokine therapies in rheumatoid arthritis. Up-to-date,2002.

162. Larsen A, Dale K, Eek M. Radiographic evolution of rheumatoid arthritis and related conditions by reference films. Acta Radiol Diagn 1977;18:481-91.

163. Moreland LW, Fleischmann RM. Efficacy of leflunomide vs placebo in early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 1998;41:S155 Abstract.

164. Thomas R., Davis L., Lipsky P. Rheumatoid synovium is enriched antigen-presenting dendritic cells. J Immunol. 1994;152:2613-2623.

165. Ferraccicoli GF, Bambara M., Ferraris M. Effects of cyclosporin on joint damage in rheumatoid arthritis. Clin.Exp.Rheumatology, 1997; V.15, №17:83-90.

166. Janossy G, Panayi G, Duke O. Rheumatoid arthritis: a disease of T lymphocyte/macrophage immunoregulation. Lancet, 1981; 2:839-842.

167. Чичасова H.B. Ревматоидный артрит: клинико-лабораторные и клинико-морфологические сопоставления, прогноз. Докг. диссертация, 2000.

168. Scott DL, Schttenkirchner М, Smolen JS, et al. Efficacy of leflunomide мы placebo мы sulfasalazine in rheumatoid arthritis: effect of disease duration. Arthritis Rheum, 1998:41,S155 Abstract.

169. Smolen JS, Larsen A, Kalden JR, et al. retardation of structural damage with leflunomide in rheumatoid arthritis assessed by Larsen methodology: 2-year results. Arthritis Rheum 1998;41(suppl):Sl55 Abstract.

170. Van Ede A, Laan R, Rood M, et al. Effect of folic and folinic acid supplementation on toxicity and efficacy of methotrexate in rheumatoid arthritis: A randomized, double-blind, 48-week clinical trial. Arthritis Rheum, 1999;42(Suppl)S380.

171. New Drug Application 20-905 Leflunomide Tablets Section 7.2.3.5, 7.2.3.5.1.

172. The European Agency for the Evaluation of Medical Products (EMEA). The experience of leflunomide using in RA patients worldwide with a total drug exposure of 104,000 patient-years. 2001, Abstract.

173. American college of Rheumatology Hotline of Aug 8,2001.

174. Highton J, Hessian P. A solid-phase enzyme immunoassay for C-reactive protein: clinical value and the effect of rheumatoid factor. J Immunol Methods 1984;68:185-92.

175. Никифорова E.JI. Клиническое и прогностическое значение С-реактивного белка и неогггерина при ревматоидном артрите. Автореф. канд. диссертации, Москва, 1999.

176. American College of Rheumatology. The Use of Anti-cyclic Citrullinated Peptide (anti-CCP) Antibodies in RA. 2003.

177. Schellekens GA, de Jong В A, van den Hoogen FH, van de Putte LB, van Venrooij WJ. Citrulline is an essential consistent of antigenic determinants recognized by rheumatoid arthritis-specific autoantibodies. J Clin Invest 1998;101:273-81.

178. Bizzaro N, Mazzanti G, Tonutti E, Villalta D, Tozzoli R. Diagnostic accuracy of the anti-citrulline antibody assay for rheumatoid arthritis. Clin Chem 2001,47:1089-93.

179. Kroot EJ, de Jong В A, van leeuwen MA, Swinkels H, van den Hoogen FN, et al. The prognostic value of anti-cyclic citrullinated peptide antibody in patients ith recent-onset rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2000;43:1831-5.

180. Keitel W, Hoffman H, Weber G et al. Dtsch. Geusundh.-Wes., 1971; 26:1961-63.

181. Drosos A. Methotrexate intolerance in eldery patients with rheumatoid arthritis: what are the alternatives? Drugs Aging. 2003;20(10):723-36.

182. Rau R, Shleusser B, Herbon G, Karger T. Longterm treatment of destructive rheumatoid arthritis with methotrexate. J Rheumatol 1997; 24:1881.

183. Cottin V, Tebib J, Massonnet B, et al. Pulmonary function patients receiving long-term low-dose methotrexate. Chest, 1996; 109:933.

184. Lewis JH, Schiff E. Methotrexate-induced chronic liver injury. Gudelines for detection and prevention. Am J Gastroenterol 1988,83:1337.

185. Icardi A, Araghi P, Ciabattoni M, Romano U, Lazzarini P, Bianchi G. Kidney involvement in rheumatoid arthritis. Rheumatismo, 2003;55(2):76-85.

186. Ctutierrez-Vrenas, Molina JF, Garcia CD, et al. Pancytopenia secondary to methotrexate therapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 1996;39:272.

187. Насонов Е.Л. Метотрексат. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. М. 1996; С. 143-168.

188. Mieke Hazes MD. Stopping disability in rheumatoid arthritis: what is the Emerging evidence? Satellite Symposium, EULAR 2003; Lisbon.

189. Wells G, Tugwell P. Cyclosporin A in rheumatoid arthritis: overview of efficacy. Br J Rheumatol 1993;32:51-56.

190. Hamdy H, McKendry RJR, et al. Low-dose methotrexate compared with azathioprine in the treatment of rheumatoid arthritis: a twenty-four week controlled trial. Arthritis Rheum 1987;30:361-67.

191. Thorpe SS, Borretzen M, Bailey SW, et al. Human monoclonal rheumatoid factors: Incidence of cross-reactions with tissue components and correlations with VH gene usage. Immunology. 1994;83:114.

192. Anderson PA, West SG, О dell JR. Weekly pulse methotrexate in rheumatoid arthritis. Clinical and immunologic effects in randomized, double-blind study. Ann Intern Med. 1985;103:489-496.

193. Edward DH. Overview of the systemic and nonarticular manifestations of RA. Up-to-date, 2002.

194. Savikko J, Von Willebrand E, Hayry P. Leflunomide analogue FK778 is vasculoprotective independent of its immunosuppressive effect: potential applications for restenosis and chronic rejection. Transplantation. 2003;15;76(3):455-8.

195. Cohen Tervaert JW, Stegeman С A, Kallenberg CG. Novel therapies for anti-neutrofil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Curr Opin Nephrol Hypertens. Mar 2001;10(2):211-217.1. Список литературы

196. Braun MG, Van Rhee R, Becker-Capeller D. Development and/or increase of rheumatoid nodules in RA patients following leflunomide therapy. J Rheumatol 2004 Feb;63(l):84-7.

197. Fiona RL. Drug-induced lung disease in rheumatoid arthritis. Up-to-date, 2002.

198. Чичасова H.B., Чижова K.A., Иголкина E.B., Имаметдинова Г.Р., Насонов Е.Л. Новый базисный препарат для лечения ревматоидного артрита Арава: подавление активности и прогрессирования болезни. Врач, М., 2004;4,43-46.

199. Стерлинг Дж. Вест. Ревматоидный артрит, "Секреты ревматологии"; 1999, С-Петербург.

200. Сигидин Р.А. "Диффузные болезни соединительной ткани", 1994.

201. FDA Approves Remicade with methotrexate, Malvern, RA, January/2,2001.

202. Насонов Е.Л., Чичасова H.B., Имаметдинова Г.Р. Методы оценки поражения суставов, активности заболевания и функционального состояния больных ревматоидным артритом. Методическое пособие кафедры ФППО. М., 2001.195