ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ИНГИБИТОРА ФНОa – ИНФЛИКСИМАБА ПРИ РАННЕМ ЮВЕНИЛЬНОМ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат медицинских наук Слепцова, Татьяна Владимировна

• Слепцова, Татьяна Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Слепцова, Татьяна Владимировна

Список сокращений

Введение

Глава 1. Ювенильный ревматоидный артрит: актуальные вопросы патогенеза и лечения (обзор литературы)

1.1. Патогенез ЮРА

1.2. Современная тактика терапии ЮРА 17 1.3 Эффективность и безопасность инфликсимаба при РА и ЮРА 19 1.4. Пациенты с ранним артритом: современные подходы к терапии

Глава 2. Материалы и методы исследования

Глава 3. Эффективность и безопасность терапии инфликсимабом у больных ранним ЮРА

3.1. Клиническая и демографическая характеристика больных ранним ЮРА

3.2. Влияние терапии инфликсимабом на показатели активности заболевания у больных ранним ЮРА

3.2.1. Динамика показателей клинической активности заболевания у больных ранним ЮРА

3.2.2. Динамика функционального статуса у больных ранним ЮРА

3.2.3. Динамика экстраартикулярных проявлений у больных ранним ЮРА

3.2.4. Динамика лабораторных показателей активности заболевания у больных ранним ЮРА

3.3. Фоновая терапия у больных ранним ЮРА

3.4. Оценка эффективности терапии инфликсимабом у больных ранним ЮРА

3.4.1. Эффективность терапии инфликсимабом у больных ранним

ЮРА по педиатрическим критериям Американской коллегии ревматологов (АКР-педи)

3.4.2. Общий эффект терапии инфликсимабом у больных ранним ЮРА

3.5. Токсичность и переносимость инфликсимаба у больных ранним ЮРА

3.6. Отмена инфликсимаба у больных ранним ЮРА

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ИНГИБИТОРА ФНОa – ИНФЛИКСИМАБА ПРИ РАННЕМ ЮВЕНИЛЬНОМ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ»

Ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА) — мультифакторное заболевание со сложным иммуноагрессивным патогенезом, которое характеризуется неуклонно прогрессирующим течением, развитием деструкции соединительной ткани суставов, широкого спектра тяжелых внесу ставных проявлений и приводит к ранней инвалидизации больных [8, 38]. У 50% пациентов с наличием критериев агрессивного течения заболевания (начало ЮРА в возрасте до 5 лет, системный вариант дебюта, дебют по типу олигоартрита с увеитом и полиартрита, быстрое (в течение 6 месяцев) формирование симметричного генерализованного или полиартикулярного суставного синдрома, непрерывно рецидивирующее течение заболевания, значительное и стойкое повышение СОЭ, концентраций С-реактивного белка (СРБ), 1§0 и ревматоидного фактора (РФ) в сыворотке крови, нарастание функциональной недостаточности в пораженных суставах и ограничения способности к самообслуживанию в течение первых 6-12 месяцев болезни), инвалидность развивается в течение 1 года, у 95% - к концу 2 года заболевания. Ранняя инвалидизация детей, страдающих ювенильным артритом, приводит к значительному снижению качества жизни, низкой социальной активности родителей, существенным затратам на содержание ребенка-инвалида [2, 11]. В многочисленных клинических исследованиях доказана необходимость назначения иммуносупресивной терапии в самые ранние сроки после верификации диагноза [6, 22, 36, 38, 52, 60].

Открытие и изучение роли новых лабораторных маркеров в развитии иммуновоспалительного процесса, таких как цитокины и их растворимые рецепторы, позволило разработать новые подходы к лечению ЮРА. В настоящее время наряду со стандартными схемами иммуносупрессивной терапии особенно перспективным является применение биологических агентов, полученных генно-инженерным путем, оказывающих влияние на различные звенья патогенеза болезни [16, 67, 101].

Выявление ключевой роли фактора некроза опухоли а (ФНО а) в развитии иммуновоспалительного процесса при РА позволило создать препараты, направленные на подавление его активности.

Одним из первых специфических ингибиторов ФНО а, разрешенным к применению в клинической практике, является инфликсимаб. Он представляет собой химерные антитела, состоящие из вариабельной области мышиных высокоаффинных нейтрализующих моноклональных антител к ФНО а (А2), соединенных с фрагментом 1^0 человека [17]. По данным клинических испытаний у взрослых больных РА и немногочисленных исследований у детей с ЮРА инфликсимаб оказывает быстрый и выраженный терапевтический эффект, а также тормозит прогрессирование анатомической деструкции суставов [3, 5, 6, 23, 31, 34, 41, 45, 54, 63, 67, 71, 74, 79, 81, 85, 88, 89, 96, 104, 108, 116, 121]. При применении инфликсимаба у детей с ЮРА в возрасте от 4 до 16 лет было показано достоверное снижение активности заболевания. У детей старше 16 лет в клинических испытаниях также была выявлена высокая эффективность препарата [31, 40, 64, 70, 82, 114].

В ряде исследований показано, что инфликсимаб наиболее эффективен у детей с поли- и олигоартикулярным вариантами ЮРА, торпидными к классическим иммунодепрессантам [6, 21, 85]. У этих больных инфликсимаб обеспечивал быстрый противовоспалительный эффект, проявлявшийся статистически достоверным снижением активности суставного синдрома, лабораторных показателей активности, уменьшением степени инвалидизации, повышением функциональной способности и качества жизни пациентов [1, 71, 90].

Ревматоидный артрит взрослых и ЮРА детей - это агрессивно текущее заболевание и именно раннее назначение препаратов, способных остановить прогрессирование деструкции суставов и инвалидизацию больного, наиболее актуально.

Результаты клинических испытаний свидетельствуют о высокой эффективности инфликсимаба у взрослых пациентов с ранним РА (длительность заболевания до двух лет) [22]. В исследовании ATTRACT (Anti-TNF Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy) были проанализированы результаты двухлетнего лечения инфликсимабом в сочетании с метотрексатом в сопоставлении с монотерапией метотрексатом у больных с ранним РА. Было* показано, что на фоне комбинированной терапии инфликсимабом и метотрексатом эрозирование эпифизов и сужение суставных щелей достоверно тормозилось, по сравнению с пациентами, получавшими только метотрексат. Эти данные позволили обосновать раннее назначение блокаторов ФНО а у взрослых больных РА, позволяющее предотвратить деструкцию суставов, и тем самым' надолго сохранить их функцию [3'4].

В исследовании BEST было установлено, что применение комбинации* метотрексата и инфликсимаба на. ранних стадиях ревматоидного артрита достоверно» эффективнее- снижало активность^ болезни, тормозило прогрессирование деструкции суставов и инвалидизации пациентов, чем монотерапия метотрексатом с последующим назначением инфликсимаба в случае ее неэффективности [22].

Исследований, посвященных изучению эффективности инфликсимаба при раннем ЮРА, не проводилось. Вместе с тем, учитывая неуклонно прогрессирующее, агрессивное течение заболевания, быстрое развитие деструкции суставов, инвалидизации и значительное снижение качества жизни пациентов, анализ эффективности и безопасности инфликсимаба у больных ранним ЮРА чрезвычайно актуален.

Цель исследования: оценить эффективность и безопасность терапии« химерными* моноклональными антителами к фактору некроза опухоли а инфликсимабом) у больных ранним (длительностью менее 2 лет) ювенильным ревматоидным артритом.

Задачи исследования:

1. Оценить влияние лечения инфликсимабом на клинические и лабораторные показатели активности болезни у пациентов с ранним и поздним олиго- и полиартикулярным вариантами ювенильного ревматоидного артрита.

2. Сравнить динамику функциональной активности, состояния здоровья и качества жизни пациентов с ранним и поздним олиго- и полиартикулярным вариантами ювенильного ревматоидного артрита в условиях лечения инфликсимабом.

3. Провести сравнительный анализ эффективности инфликсимаба у больных ранним и поздним олиго- и полиартикулярным вариантами ювенильного ревматоидного артрита по педиатрическим критериям Американской коллегии ревматологов (АКР-педи).

4. Оценить переносимость и безопасность инфликсимаба у детей с ранним и поздним олиго- и полиартикулярным вариантами ювенильного ревматоидного артрита.

5. Сформулировать критерии раннего назначения инфликсимаба у больных с ювенильным ревматоидным артритом.

Научная новизна.

Впервые в мировой детской ревматологической практике была исследована терапевтическая эффективность инфликсимаба у детей с ранним (длительностью менее двух лет) ювенильным ревматоидным артритом.

Установлено, что ингибиторы ФНО а у детей с олиго- и полиартикулярным ЮРА целесообразно назначать на ранних стадиях болезни, при неэффективности лечения метотрексатом в течение 3-6 месяцев, до развития необратимых изменений в суставах. АнтиФНОтерапия при раннем артрите в короткие сроки индуцирует развитие клинико-лабораторной ремиссии, предотвращает прогрессирование инвалидизации пациентов, обеспечивает высокое качество жизни детей.

Показано, что скорость развития и выраженность противовоспалительного эффекта инфликсимаба у больных олиго- и полиартикулярным ЮРА зависит от сроков его назначения с момента манифестации клинических проявлений заболевания:. при раннем артрите клинические и лабораторные показатели активности болезни существенно снижались уже через неделю от начала терапии у 85% пациентов, у детей, с поздним артритом-через 6 недель лечения.

Выявлено, что лечение инфликсимабом на ранних стадиях болезни уже через 6 недель обеспечивало полное восстановление функции суставов у 73% больных. Аналогичный эффект при позднем артрите был достигнут только через 30 недель, терапии. Через год лечения функция суставов полностью восстановилась у 80% и 64%; через 2 года - у 97% и у 67% детей с ранним, и поздним артритом, соответственно.

Доказано, что назначение инфликсимаба при раннем артрите способствовало более быстрому повышению показателя качества жизни детей по опроснику СНАС), чем начало антиФНОтерапии на поздних сроках болезни. Через 54 недели лечения показатели состояния здоровья и качества жизни не отличались от таковых у здоровых сверстников у 76% больных с ранним артритом и лишь у 42% детей с длительностью болезни более двух лет.

Впервые в детской ревматологической практике доказано, что начало терапии инфликсимабом на ранних стадиях болезни индуцировало развитие ремиссии в достоверно более короткие сроки и у большего числа больных, чем назначение препарата при позднем артрите (р<0,05). Через 30 недель терапии (6 месяцев) фаза неактивной болезни и. ремиссия были зафиксированы у 37% и 50% пациентов (87%) с ранним и у 7% и 50% детей (57%) с поздним артритом, соответственно. Через. 54 недели ремиссия зарегистрирована у 89% и 58% пациентов с ранним и поздним артритом, соответственно.

Показано, что у подавляющего большинства (65%) больных как ранним, так и поздним артритом переносимость инфликсимаба хорошая. Нежелательные эффекты зарегистрированы у .35% детей. Частота нежелательных: явлений у пациентов с ранним и поздним артритом была сопоставима и составила 33% и 37,5%, соответственно. Среди нежелательных явлений преобладали трансфузионные реакции (66%), которые стали причиной отмены препарата у 11% детей.

Впервые разработаны критерии раннего назначения инфликсимаба; они включают: олиго-, полиартикулярный варианты болезни, персистирование воспалительной активности, нарастание функциональной недостаточности суставов, снижение повседневной активности и качества жизни пациентов, неэффективность лечения метотрексатом в течение 3-6-месяцев.

Практическая значимость.

В, . ходе проведенного исследования оценено влияние, лечения инфликсимабом на клинические и лабораторные показатели активности болезни у пациентов с ранним и поздним олиго- и полиартикулярным вариантами ЮРА. Изучена динамика функциональной активности,, состояния здоровья и качества жизни больных с ранним и поздним олиго- и полиартикулярным ЮРА в условиях лечения инфликсимабом. Проведен сравнительный анализ эффективности инфликсимаба по педиатрическим критериям Американской коллегии ревматологов (АКР-педи) у детей с ранним и поздним ЮРА. Оценена переносимость и, безопасность, инфликсимаба у больных с .ранним и поздним олиго- и полиартритом.

Сформулированы критерии раннего назначения инфликсимаба у больных ЮРА.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Слепцова, Татьяна Владимировна

выводы

1. Ингибитор ФНО а при олиго- и .полиартикулярном ЮРА целесообразно назначать на ранних стадиях болезни, при неэффективности лечения метотрексатом в течение 3-6 месяцев, до развития необратимых изменений в суставах. АнтиФНОтерапия при раннем артрите в короткие сроки индуцирует развитие клинико-лабораторной ремиссии, предотвращает прогрессировать инвалидизации пациентов, обеспечивает высокое качество жизни детей.

2. Скорость развития и выраженность противовоспалительного эффекта инфликсимаба у больных олиго- и полиартикулярным ЮРА зависела от сроков его назначения с момента манифестации клинических проявлений заболевания: при раннем артрите клинические и лабораторные показатели активности ревматоидного процесса существенно снижались уже через неделю от начала терапии у 85% пациентов, у детей с поздним артритом - через 6 недель лечения.

3. Назначение инфликсимаба на ранних стадиях болезни обеспечивало полное восстановление функции суставов уже через 6 недель у 73% больных ранним артритом; позднее начало антиФНОтерапии - у 44% детей и только через 30 недель лечения. Через год функция суставов полностью восстановилась у 80% и 64% пациентов; через 2 года - у 97% и 67% детей с ранним и поздним артритом, соответственно.

4. АнтиФНОтерапия при раннем артрите способствовала более быстрому повышению показателя качества жизни детей по опроснику СНА<5, чем назначение инфликсимаба на поздних сроках болезни. Через 54 недели лечения у 76% пациентов с ранним и лишь у 42% детей с поздним артритом показатели состояния здоровья и качества жизни не были снижены.

5. Эффективность инфликсимаба по критериям Американской коллегии ревматологов у больных ранним и поздним олигоартритом не отличалась. У детей с ранним полиартритом эффективность препарата была выше, чем при длительно текущем заболевании. Через 54 недели 50% улучшение по критериям АКР (хороший эффект) было зарегистрировано у всех больных с олигоартритом, у 100% и 79% детей с ранним и поздним полиартритом, соответственно.

6. Начало терапии инфликсимабом на ранних стадиях болезни индуцировало развитие ремиссии в достоверно более короткие сроки и у большего числа больных, чем назначение препарата при позднем артрите (р<0,05). Через 30 недель терапии (6 месяцев) фаза неактивной болезни и ремиссии были зафиксированы у 37% и 50% больных (87%) с ранним артритом, соответственно, и у 7% и 50% детей (57%) с поздним артритом. Через 54 недели ремиссия отмечалась у 89% и 58% пациентов с ранним и поздним артритом, соответственно.

7. Переносимость инфликсимаба у подавляющего большинства (65%) больных ранним и поздним артритом была хорошая. Нежелательные явления зарегистрированы у 35 (35%) пациентов. Частота нежелательных явлений у пациентов с ранним и поздним артритом была сопоставима и составила 33% и 37,5%. Среди нежелательных явлений преобладали трансфузионные реакции (66%), которые стали причиной отмены препарата у 11 (11%) детей.

8. Критериями раннего назначения инфликсимаба являются: олиго-, полиартикулярный варианты ЮРА, персистирование воспалительной активности болезни, нарастание функциональной недостаточности суставов, снижение повседневной активности и качества жизни пациентов, неэффективность метотрексата в дозе 15-25 мг/м в неделю в течение 3-6 месяцев.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Результаты настоящего исследования позволили разработать и обосновать протокол лечения инфликсимабом пациентов с ранним ювенильным ревматоидным артритом.

Препарат назначается при наличии у пациентов с ЮРА следующих критериев:

• олиго-, полиартикулярный варианты болезни;

• персистирование воспалительной активности в течение 3-6 месяцев;

• быстрое (в течение 6 месяцев) нарастание функциональной недостаточности суставов и снижение повседневной активности и качества жизни пациентов; л

• неэффективность метотрексата в дозе 15-25 мг/м в неделю в течение 3-6 месяцев лечения.

- обязательным условием назначения инфликсимаба является информированное согласие родителей пациентов и детей в возрасте старше 14 лет;

- доза препарата должна составлять 6 мг/ кг массы тела / на одно введение;

- препарат вводится внутривенно капельно через инфузомат в течение 3-6 часов. Первые 30-45 минут скорость введения составляет 10-20 мл/ч, в последующем она постепенно увеличивается до 80-120 мл/ч;

- лечение инфликсимабом проводится в сочетании приемом метотрексата в дозе 10-25 мг/м в неделю;

- условиями для назначения инфликсимаба являются отсутствие очагов инфекции, нормальные функции печени и почек, отсутствие туберкулеза и тубинфицированности;

- инфликсимаб вводится на 0-й, 2-й, 6-й неделе и далее - через каждые 8 недель;

- в случае заболевания ОРИ промежутки между инфузиями возможно увеличить до 11 недель. Плановую инфузию осуществляют не ранее, чем через 2-3 недели после купирования катаральных явлений. Промежутки между введениями должны быть не больше 12 недель; для оценки безопасности терапии инфликсимабом необходимо проводить регулярный контроль показателей клинического и биохимического анализов крови (1 раз в 14 дней), клинического анализа мочи (1 раз в 14 дней), компьютерную томографию легких и туберкулиновый тест (реакцию Манту) 1 раз в 6 месяцев; при достижении ремиссии лечение инфликсимабом проводится не менее 2 лет в дозировке, индуцировавшей ремиссию заболевания.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Слепцова, Татьяна Владимировна, 2011 год

1. Алексеева A.M. Эффективность и безопасность блокатора ФНО а — инфликсимаба у больных ювенильным ревматоидным артритом // Автореферат дисс. канд. мед. наук. Москва. — 2008.

2. Алексеева Е.И. Ревматические болезни и их влияние на качество жизни детей и их семей. // Качество жизни. Медицина. — 2008. № 1.- с.14-17.

3. Алексеева Е.И., Алексеева A.M., Бзарова Т.М., Валиева С.И., Афонина Е.Ю. Эффективность лечения инфликсимабом резистентных форм ювенильного ревматоидного артрита // Вопросы современной педиатрии. 2006. - №2. - С. 20-30.

4. Алексеева Е.И., Бзарова Т.М., Валиева С.И. и др. Влияние инфликсимаба на клинические и лабораторные показатели активности при различных вариантах юношеского артрита // Вопросы современной педиатрии. 2008 - Т.7 , №2 - с. 22-29.

5. Алексеева Е.И., Бзарова Т.М., Валиева С.И. и соавт. Эффективность лечения инфликсимабом суставных вариантов ювенильного ревматоидного артрита // XIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докладов. М., 2006. - С. 351-352.

6. Алексеева Е.И., Литвицкий П.Ф. Ювенильный ревматоидный артрит: этиология, патогенез, клиника, алгоритмы диагностики и лечения: рук. Для врачей, преподавателей, науч. сотр. / Под общ. ред. A.A. Баранова. М.: Веди, 2007.

7. Алексеева Е.И., Шахбазян И.Е. Принципы патогенетической терапии тяжелых системных вариантов ювенильного ревматоидного артрита. // Серия Аутоиммунные заболевания №5. М. - 2002. - 127 с.

8. Ю.Баранов A.A., Алексеева Е.И. Ревматические болезни у детей: проблемы и пути их решения // Вопросы современной педиатрии.-2004.- Т.З, № 1.- С.7-11.

9. П.Денисова Р.В., Алексеева Е.И., Альбицкий В.Ю. и соавт. Качество жизни больных ювенильным артритом в условиях лечения химерными моноклональными антителами к ФНО а // Вопросы современной педиатрии — 2009. -Т.8, №3. С. 18-26.

10. Долгополова A.B., Бисярина В.П, Алексеев Л.С. и др. Разработка критериев ранней диагностики ювенильного ревматоидного артрита (ЮРА). // Вопросы ревматологии. 1979. - №4. - С.3-7.

11. Жолобова Е.С., Шахбазян И.Е. Внутрисуставное применение дипроспана у больных с ювенильным ревматоидным артритом // Детская ревматология. 1996. - №3. - С. 7-10

12. И.Кузьмина H.H., Воронцов И.М., Никишина И.П. и др. Эволюция взглядов на терминологию и классификацию ювенильных хронических артритов // Научно-практическая ревматология. 2001. -№1.- С. 41-45.

13. Лукина Г.В. Антицитокиновая терапия ревматоидного артрита. Автореф. дис. докт. мед. наук. М., 2004.

14. Насонов Е.Л. Перспективы фармакотерапии воспалительных ревматических заболеваний: моноклональные антитела к фактору некроза опухоли. // РМЖ 2001. - №9. - С. 7-9.

15. Насонов E.JT. Фактор некроза опухоли-а новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита // Российский медицинский журнал. - 2000 . - Т. 8, № 17 — С. 18-22.

16. Ревматология: Национальное руководство. // под. ред. Е.Л.Насонова, В.А.Насоновой.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.-720 с.

17. Шахбазян И.Е. О внутрисуставном введении гидрокортизона при инфекционном неспецифическом полиартрите у детей. // Тез. Докл. Научн. Конф. 1 ММИ им. И.М. Сеченова. Москва. - 1966.

18. Яковлева А.А. Некоторые соображения о применении цитотоксических препаратов при ревматоидном артрите у детей. // Педиатрия . 1981. - №2. - С. 27-33.

19. Alexeyeva E.I., Valieva S.I., Bzarova Т.М. et al. Effictivity and safety of anti-TNF therapy in the treatment of active refractory juvenile rheumatoid arthritis // Arm. Rheum. Dis 2006. -65.-173-191.

20. Allaart C.F., Breedveld F.C., Dijkmans BA. et.al. Treatment of recent-onset rheumatoid arthritis: lessons from the BeSt study. //J Rheumatol Suppl. 2007 - Y. 80, №10. -P.25-33.

21. Arend W.P., Dayer J.M. Inhibition of the production and effects of interleukin-1 and tumor necrosis factor a in rheumatoid arthritis. // Arthritis Rheum.- 1995.-38.-P. 151-60.

22. Armbrust W., Kamphuis S.S., Wolfs T.W. et al. Tuberculosis in a nine-year-old girl treated with infliximab for systemic juvenile idiopathic arthritis // Rheumatol. 2004.- 43. - P. 527-9.

23. Barksby H.E., Milner J.M., Patterson A.M., Peake N.J. et al. Matrix metalloproteinase 10 promotion of collagenolysis via procollagenase activation: implications for cartilage degration in arthritis. // Arthritis Rheum. 2006.- 54 - P. 3244-3253.

24. Barrera P., Th. Boerbooms A.M., Janssen E.M., et al. Circulating soluble tumor necrosis factor receptors, interleukin-2 receptors, tumor necrosisfactor a, and interleukin 6 levels in rheumatoid arthritis. // Arthritis Rheum. 1993.- 36 - P. 1070-1079.

25. Bäzzoni F., Beulier B. Tumor necrosis factor ligand and receptor families //N.Engl. J. Med.-1996.- 334.-P. 1717-1725.

26. Bernatsky S, Duffy C, Malleson P, Feldman DE, St Pierre Y, Clarke AE. . Economic impact of juvenile idiopathic arthritis. // Arthritis Rheum.2007. 57. .

27. Beutler B. The rote of tumor necrosis factor in health and disease // J. Rheumatol. 1999. - 26 (Suppl. 57). - P. 16-21.

28. Billiau A.D., Cornillie F., Wouters C. Infliximab for systemic onset juvenile idiopathic-arthritis: experience in 3 children. // J. Rheumatol. -2002.-29.-P. 1111-1114.

29. Bläck R.A;, Rauch C.T., Kozlosky C.J., et al; A metalloproteinase disintegrin that releases tumor-necrosis factor-a from cells. // Nature; — 1997. 385.- P. 729-33.

30. Bradley J.R. TNF-mediated inflammatoiy disease. // J. Pathol. -2008. -214. . -P. 149-160.

31. Bredveld F.C., Tumor, necrosis factor as a therapeutic target of rheumatologic disease. // Expert Opin .Ther Targets. 2007.- ll.- P. 1369. • 1384. ,

32. Brenann F.M., Maini R.N., Feldman M: // Brit. J. Rheumatol. 1992. - V. 31.-P. 293-298.

33. Cassidy J. T., Langman C. B., Allen S. H. Bone mineral metabolism in children with juvenile rheumatoid arthritis. // Pediatric Clinics of North America.-1995.-42.-P. 1017-1033.

34. Cassidy J., Petty R., eds. Textbook of paediatric rheumatology, 2nd end. // New York: Churchill Livigstone. 2002.

35. Cassidy J.T, R.E. Petty, R.M. Laxer, C.B. Lindsley. // Textbook of Pediatric Rheumatology 5th ed. Philadelphia W.B. Saunders. - 2005

36. Cassidy J.T., Hillman L.S. Abnormalities in skeletal growth in children with juvenile rheumatoid arthritis // Rheum Dis Clin North Am. 1997. -Vol. 23. - № 3. - P. 499-522

37. Chu C.Q., Field M., Feldman M., Maini R.N. Localisation of tumor necrosis factor a in synovial tissues and at cartilage-pannus junction in patients with rheumatoid arthritis. // Arthritis Rheum. 1991. - v. 34. -P. 1125-1132.

38. Cooper C, Coupland C, Mitchell M. Rheumatoid arthritis, corticosteroid therapy and hip fracture. // Ann Rheum Dis. 1995. - 54. -P.49-52.

39. Cope A., Aderka D., Doherty M., et al. Increased levels of soluble tumor necrosis factor receptors in the sera and synovial fluid of patients with rheumatic disease. // Arthritis Rheum. 1992. - v. 35. - P. 1160-1169.

40. Corona F., Scarazatti M., Dell'erra L., Beltramelli M., Carnelli V., Bardare M. Active refractory juvenile idiopathic arthritis: treatment with infliximab. Efficacy and safety. II Ital. J. Pediatr. 2004. - 30. - P. 165168.

41. Crandall W.V., Mackner L.M. Infusion reactions to infliximab in children and adolescents: frequency, outcome and predictive model // Aliment Pharmacol Ther. 2003. - 17. - P. 75-84.

42. Danks L., Sabokbar A., Gundle R., Athanasou N.A. American College of Rheumatology / Synovial mophage-osteoclast differentiation in inflammatory arthritis. // Ann Rheum Dis 2002. - 61. - P. 916-921.

43. Di Diovini F., Nuki G., Duff G. Tumor necrosis factor in synovial exudates. // Ann. Rheum. Dis. 1988. - v. 47. - P. 768-772.

44. Dinarello CA, Moldawer L.L. Proinflammatory and anti-inflammatory cytokines in rheumatoid arthritis. // A primar for clinicians. Third edition. 2002. - Amgen Inc.- P.351.

45. E1-Gabalawy HS, Lipsky PE. Why do we not have a cure for rheumatoid arthritis? // Arthritis Res. 2004. - 4 (Suppl 2). - P.297-301.

46. Elliot M.J., Maini R.N., Feldmann M., et al. Randomized double-blind comparision of chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor acA2) versus placebo in rheumatoid arthritis // Lancet. 1994. - V. 344. -P. 1105-1110.

47. Elliot M.J., Woo P., Charles P., et al. Suppression of fever and the acute-phase response in a patient with juvenile chronic arthritis treated with monoclonal antibody to tumor necrosis factor-a (cA2). // Br J Rheumatol. -1997.-36.- P. 589-593.

48. Emery H. Pediatric rheumatology: what does the future hold? Arch Phys Med Rehabil. 2004. -85(8). - P. 1382-1384

49. Ennett S.T., DeVellis B.M., Earp J.A. et al. Disease experience and psychological adjustment in children with juvenile rheumatoid arthritis: Children's versus mother's reports // J. Pediat. Psychol. 1991. - V. 16, №5.-P. 557-568.

50. Feldman M., Brennan F., Maini R.N. Role of cytokines in rheumatoid arthritis // Annu. Rev. Immunol. 1996. - V.14. - P. 397-440.

51. Feldmann M, Maini S. Role of cytokines in rheumatoid arthritis: an education in pathophysiology and therapeutics. // Immunological Reviews. 2008. -223. - P.7-19.

52. Foeldvari I., Kruger E., Schneider T. Acute, non-obstructive, sterile cholecystitis associated with etanercept and infliximab for the treatment of juvenile polyarticular rheumatoid arthritis. // Ann Rheum Dis. — 2003. -V.62.-P. 908-909.

53. Foster H.E., Marshall N., Myers A., Dunklet P., Griffiths I.D. Outcome in adults with juvenile idiopathic arthritis: a quality of life study. // Arthritis Rheum. 2003. - V.48. - P. 767-775.

54. Garnero P., Geusens P., Landewe R. Biochemical markers of joint tissue turnover in early rheumatoid arthritis // Clin Exp Rheumatol. 2003. -Vol. 21 (5 Suppl). -№ 31. - P. 54-58.

55. Georgopoulos S., Plows D., Kollias G., 1996; Williams R.O., 1999; Williams R.O. Collagen-induce arthritis in mice: A major role for tumor necrosis factor-alpha. // Methods Mol Biol. 2006. - 361. -P.265-284.

56. Gotzsche PC, Johansen H3C. Short-term low-dose corticosteroids vs placebo and nonsteroidal antiinflammatory drugs in rheumatoid arthritis. (Cochrfflie Review), In; The Cochrane Library, Issue I. 2004.

57. Hashkes P.J., Laxer R.M. Medical treatment of juvenile idiopathic arthritis. // JAMA —2005. 294. -P. 1671-1684.

58. Heilig B., Wermann M., Gallati H., et al. Elevated TNF receptor plasma concentrations in patients with rheumatoid arthritis. // Clin. Invest. -1992.-70.-P. 22-27.

59. Hoff M., Kvien T., Kaelvesten J. et al. Anti-TNF treatment with adalimumab reduces hand bone loss in early rheumatoid arthritis. Explorative analysis from the PREMIER study. // Arthritis Rheum. -2007. 56. -P.152-153.

60. Horneff G., Augustin S. Medical treatment of juvenile idiopathic arthritis. //Med. Monatsschr. Pharm. 2008.-31.- P. 326-336.

61. Howe S., Levinson J., Shear E. et al. Development of a disability measurement tool for juvenile rheumatoid arthritis: the Juvenile Arthritis Functional Assessment Report for Children and Their Parents // Arthritis Rheum. 1991.-V.34.-P. 873-80.

62. Kalden J.R. Emerging role of antitumor necrosis factor therapy in rheumatic disease. // Arthritis Res. 2002. - 4. - P. 34-40.

63. Kohler G., Milstein C. // Nature. 1975. - 256.

64. Kvrgic S., Niciforovic-Surcovic O. Quality of life and its measurement in children // Med. Pregl. 2002. - V. 55, № 1-2. - P. 57-9.

65. Lahdenne P., Vahasalo P., Honkanen V. Infliximab or etanercept in the treatment of children with refractory juvenile idiopathic arthritis: an open label study // Ann Rheum Dis. 2003. - V.62. - P.245-247.

66. Lien G, Selvaag AM, Flato B et al. A two-year prospective controlled study of bone mass and bone turnover in children with early juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum. 2005 Mar;52(3):833-40

67. Lipsky P.E, Desiree M.D., van der Heijde et.all. Infliximab and Methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis // The New England Journal of Medicine. 2000.- V.343.-P. 1594-1601.

68. Lomater C., Gerloni V., Gattinara M., Mazzotti J. Cimaz R., Fantini F. Systemic onset juvenile rheumatoid arthritis: a retrospective study of 80 consecutive patients followed for 10 years. // J. Rheumatol. 2000. - 27. -P. 491-496.

69. Lorenz H.M., Kalden J.R. Perspectives for TNFa targeting therapies. // Arthritis Research. 2002. - 4. - P. 17-S24.

70. Lovell D.J., Howe S., Shear E., Hartner S. et al. Development of a disability measurement tool for juvenile rheumatoid arthritis: the Juvenile Arthritis Functional Assessment Scale // Arthritis Rheum. 1989. — V. 32.-P. 1390-1395.

71. Lyseng-Williamson K.A., Foster R.H. Infliximab: a pharmacoeconomic review of its use in rheumatoid arthritis // Pharmacoeconomics. 2004. -V.22, № 2. -P 107-32.

72. MacRae V.E., Wong S.C., Farquharson C. Cytokine actions in growth disorders associated with pediatric chronic inflammatory diseases (review) // Int J Mol Med. 2006. - Vol. 18. - № 6. - P. 1011-1018.

73. Mangge H., Heinzl B., Grubbauer H-M, et al. Therapeutic experience with infliximab in a patient with polyarticular juvenile idiopathic arthritis and uveitis. // Rheumatol Int. 2003. - V.23. - P.258-261.

74. Masatlioglu S., Gogus F., Cevirgen D., et al. Infliximab in the treatment of refractory juvenile idiopathic arthritis // Arthritis Rheum. 2002. -V.46. —P. 481.

75. Minden K, Niewerth M, Listing J, Biedermann T, Schontube M, Zink A. Burden and cost of illness in patients with juvenile idiopathic arthritis. // Ann Rheum Dis. 2004. - 63. - P. 836-842.

76. Minden K., Niewerth M., Listing J. et al. Long-term outcome in patients with juvenile rheumatoid arthritis. // Arthritis Rheum. 2002. - V.46. -P. 2392-2401.

77. Moser R.B., Schleiffenbaum B., Groscurth P., Fehr J. Interleikin 1 and tumor necrosis factor stimulate human vascular endothelial cells to promote transendothelial neutrophil passage. // J. Clinic. Invest. 1989. -83.-P. 444-55.

78. Murray K.J., Passo M.H. Functional measures in children with rheumatic diseases // Pediatr. Clin. North. Am. 1995. - V. 42. - P. 1127-53.

79. Olsen N.J, Stein C.M. New drugs for rheumatoid arthritis // New Engl. J. Med. -2004. -V.350, № 21. -P.2167-2179.

80. Pavelka K., Gatterovä J., Tegzovä D. et al. Radiographic progression of rheumatoid arthritis in patients from the Czech National Registry receiving infliximab treatment // Clin. Exp. Rheumatol. 2007. - V.25, №4.-P. 540-555.

81. Prieur AM, Chedeville G. Prognostic factors in juvenile idiopathic arthritis. // Curr Rheumatol Rep. 2001. -3(5). - P. 371-378.

82. Quarta L, Corrado A, Melillo N et al. Juvenile idiopathic arthritis: an update on clinical and therapeutic approaches. // Ann Ital Med Int. -2005.-20(4).-P.211-217.

83. Rajaraman R.T, Kimura Y., Li S., Haines K., Chu D.S. Retrospective case review of pediatric patients with uveitis treated with infliximab. // Ophthalmology. 2006. - V. 113. -P.308-314.

84. Ravelli A., Martini A. Juvenile idiopathic arthritis. // Lancet 2007.- 369. -P. 767-778.

85. Richards J.C., Tay-Kearney M.L., Murray K., Manners P. Infliximab for juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis. // Clin Experiment Ophthalmol. 2005. - V.33. - P. 461-468.

86. Roux-Lombard P., Punzi L., Hasler F., et al. Soluble tumor necrosis factor receptors in human inflammatory synovial fluids. // Arthritis Rheum. 1993. - 36. - P.485-489.

87. Saxne T., Palladino M., Heinegard D., et al. Detection of tumor necrosis factor a but not tumor necrosis factor (3 in rheumatoid arthritis synovial fluid and serum. // Arthritis Rheum. 1988. - 31. - P. 10411045.

88. Scali J.J., Visentini S., Salomón J. et. al. Rapid and deep control of inflammation in rheumatoid arthritis with infliximab and its correlation with acute-phase reactants // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2007. - V.l 110. — P. 389-401.

89. Scarazatti M., Beltramelli M., Dell'Era L. et al. Infliximab in juvenile idiopathic arthritis abstract. // Ann Rheum Dis. 2001. - V.60. - P. 1117- 1152. Abstract PI 80.

90. Schett G. Review: Immune cells and mediators of inflammatory arthritis. // Autoimmunity. 2008.- 41. - P. 224-229.

91. Shaw K.L., Southwood T.R., McDonagh J.E. Growing up and moving on in rheumatology: parents as proxies of adolescents with juvenile idiopathic arthritis // Arthritis Rheum. 2006. - V.55, № 2.- P. 189-98.

92. Steinbrocker O., Traeger C.H., Batterman R.C. Therapeutic criteria in rheumatoid arthritis. // J.Am. Med. Assoc. 1949.- V.140.- P. 659-662.

93. Takeuchi T. Clinical and radiological efficacy of initial vs delayed treatment with infliximab plus methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. // Nippon Rinsho. 2009. - May;67(5)

94. Takeuchi T. Indications for and use of biologies in early rheumatoid arthritis based on the evidence // Nippon Rinsho. 2009. - V.67, №5. -P.1043-1049.

95. Tutar E., Ekici F., Nacar N, et al. Delayed maculopapular, urticarial rash due to infliximab in two children with systemic onset juvenile idiopathic arthritis. // Rheumatol. 2004. -V. 43. - P. 674-675.

96. Tynjála P., Vahásalo P., Honkanen V., Lahdenne P. Drug survival of the first and second course of anti-TNF agents in juvenile idiopathic arthritis // Ann Rheum Dis. 2008. - May 8.

97. Varni J.W., Katz E.R., Colegrove R. et al. Adjustment of chidren with newly diagnosed cancer: cross-informant variance // J. Psychosoc. Oncol. -1995.- V.13. — P. 23-38.

98. Vinje O., Obiora E., Forre O. Juvenile chronic polyarthritis treated with infliximab // Ann Rheum Dis. 2000. - V.59. - P.713-49. Abstract 11.25.

99. Vougiouka O., Rizou S., Grafakou O. Infliximab and etanercept in the treatment of juvenile idiopathic arthritis. The Athens experience abstract. // Ann. Rheum. Dis. 2001. V. 60. - P. 1117-1152. - Abstract P176.

100. Wallace C.A. et al. // J. Rheumatol. 2004. - V.31, № 11. - P. 22902294.