СРАВНИТЕЛЬНАЯ КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОРОТКОГО И СТАНДАРТНОГО РЕЖИМОВ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ НЕТЯЖЕЛОЙ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ У МУЖЧИН МОЛОДОГО ВОЗРАСТА тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Макаревич Андрей Михайлович

• Макаревич Андрей Михайлович
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Макаревич Андрей Михайлович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Определение пневмонии и особенности внебольничной пневмонии в организованных коллективах

1.2 Этиология внебольничной пневмонии

1.3 Антибактериальная терапия нетяжелой внебольничной пневмонии

1.4 Доказательная база коротких курсов антибактериальной терапии

1.5 Преимущества краткосрочных режимов антибиотикотерапии

1.6 Длительность антибактериальной терапии: современная практика

1.7 Критерии для определения оптимальной продолжительности антибиотикотерапии

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая клинико-анамнестическая характеристика пациентов с внебольничной пневмонией нетяжелого течения исследуемых групп

2.2 Характеристика пациентов с внебольничной пневмонией нетяжелого течения без факторов риска неэффективности терапии

2.3 Характеристика пациентов с внебольничной пневмонией нетяжелого течения с факторами риска неэффективности терапии

2.4 Инструментальные методы исследования

2.5 Лабораторные методы исследования

2.6 Оценка клинической, микробиологической эффективности исследуемых режимов антибактериальной терапии

2.7 Оценка безопасности терапии и комплаентности исследуемых режимов антибактериальной терапии

2.8 Фармакоэкономический анализ исследуемых режимов антибактериальной терапии внебольничной пневмонии нетяжелого течения

2.9 Статистические методы обработки данных

59

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Клинико-инструментальные и лабораторные характеристики больных с внебольничной пневмонией основной и контрольной групп, получавших амоксициллин

3.1.2 Клинико-инструментальные и лабораторные характеристики больных с внебольничной пневмонией основной и контрольной групп, получавших амоксициллин по запланированным визитам

3.1.3 Оценка рентгенологических изменений у больных с внебольничной пневмонией основной и контрольной групп по запланированным визитам

3.1.4 Оценка клинической, микробиологической эффективности и комплаентности лечения у больных с внебольничной пневмонией нетяжелого течения без факторов риска

3.1.5 Анализ нежелательных явлений лечения амоксициллином у больных с внебольничной пневмонией нетяжелого течения без факторов риска основной и контрольной групп

3.2 Клинико-инструментальные и лабораторные характеристики больных с внебольничной пневмонией с факторами риска неэффективности терапии основной и контрольной групп, получавших левофлоксацин

3.2.1 Клинико-инструментальные и лабораторные характеристики больных с внебольничной пневмонией с факторами риска неэффективности терапии по запланированным визитам

3.2.2 Оценка рентгенологических изменений у больных с внебольничной пневмонией основной и контрольной групп по запланированным визитам

3.2.3 Оценка клинической, микробиологической эффективности и комплаентности лечения у больных с внебольничной пневмонией нетяжелого течения с факторами риска неэффективности терапии

3.2.4 Анализ нежелательных явлений лечения левофлоксацином у больных с внебольничной пневмонией нетяжелого течения с факторами риска основной и контрольной групп

ГЛАВА 4 ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ИССЛЕДУЕМЫХ РЕЖИМОВ АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ НЕТЯЖЕЛОЙ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ

4.1 Фармакоэкономический анализ антимикробной терапии внебольничной

пневмонии нетяжелого течения у пациентов без факторов риска неэффективности терапии

4.2 Фармакоэкономический анализ антимикробной терапии внебольничной пневмонии нетяжелого течения у пациентов с факторами риска неэффективности терапии

ГЛАВА 5 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «СРАВНИТЕЛЬНАЯ КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОРОТКОГО И СТАНДАРТНОГО РЕЖИМОВ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ НЕТЯЖЕЛОЙ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ У МУЖЧИН МОЛОДОГО ВОЗРАСТА»

Актуальность темы исследования

Проблема внебольничных пневмоний (ВП) до настоящего времени остается актуальной в связи с крайне высокими показателями заболеваемости и смертности [21, 62, 77, 212]. Так, в Соединенных Штатах Америки (США) ежегодно диагностируется 5-6 млн. случаев ВП [167], из которых порядка 1 -1,2 млн. получают лечение в стационарных условиях [171]. В Российской Федерации в 2014 году показатель заболеваемости ВП составил 354,1 на 100 тыс. населения, а за период с января по октябрь 2015 года - 247,74 на 100 тыс. (404 758 случаев ВП) [15]. По данным Территориального органа Федеральной службы государственной статистики по Хабаровскому краю в 2013 г. показатель заболеваемости составил 436,36 на 100 тыс. населения [72]. Однако следует заметить, что по данным отдельных эпидемиологических исследований предполагаемая заболеваемость пневмонией в России среди всех возрастных групп составляет 10-15%о и по подсчетам ученых в нашей стране ежегодно более 1,5 млн. человек старше 18 лет переносят ВП [40]. Одной из наиболее уязвимых групп населения, в которой обычно регистрируется наиболее высокая заболеваемость ВП, являются военнослужащие по призыву. Эпидемические вспышки ВП в закрытых воинских коллективах иногда принимают значительные масштабы с подъёмом заболеваемости до 250%о и выше [30, 68]. Так, по открытым данным заболеваемость ВП в Вооруженных Силах в 2011-2012 гг. составила 55,5%о и 49,0%о, соответственно, что на порядок превосходит заболеваемость пневмониями среди гражданского населения [84].

Поэтому, рассмотрение вопроса длительности применения антибиотика при лечении ВП нетяжелого течения имеет принципиальное значение. До настоящего времени не существует единого мнения по оптимальной продолжительности лечения ВП. С одной стороны, известно, что лечение антибиотиками должно продолжаться в течение 3-5 дней после

нормализации температуры тела. При таком подходе длительность антибиотикотерапии составляет 7-10 дней. С другой стороны, имеется ряд доказательств эффективности коротких курсов антибиотиков (<5 суток) при ВП, сравнимых с традиционным режимом антимикробной терапии [125, 142, 146]. Между тем известно, что короткие курсы антимикробной терапии при высоком уровне клинической эффективности обладают рядом преимуществ, к числу которых относятся повышение комплаентности терапии и, как следствие этого, высокая клиническая эффективность. Кроме того, за счет уменьшения расходов на антибиотик предполагается снижение общей стоимости лечения. Это позволит в более ранние сроки завершать стационарный период лечения больных с нетяжелой ВП. С точки зрения исследователей преимуществом короткого курса лечения антибиотиком ВП следует считать уменьшение частоты развития нежелательных явлений и снижение риска возникновения антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов.

Степень разработанности темы исследования

В настоящее время существует ряд исследований, доказавших высокую, не уступающую стандартным схемам лечения, клиническую эффективность коротких курсов антибиотиков при внебольничной пневмонии, однако отечественных исследований, посвященных данному вопросу недостаточно.

Несмотря на очевидную перспективность лечения нетяжелой внебольничной пневмонии короткими курсами антибиотиков у мужчин молодого возраста, пребывающих в закрытых коллективах, работ по изучению этой проблемы нами в доступной печати не обнаружено.

Вместе с тем остается не изученным вопрос клинической эффективности, безопасности, фармакоэкономической оценки антибиотикотерапии короткими курсами нетяжелой внебольничной пневмонии у больных молодого возраста в условиях стационарного лечения.

Цель исследования

Провести сравнительную оценку клинической, микробиологической эффективности, безопасности и фармакоэкономических показателей лечения внебольничной пневмонии у мужчин молодого возраста без и с наличием факторов риска неэффективности терапии, с использованием короткого курса антибиотиков со стандартным режимом лечения в течение 7-10 дней.

Задачи исследования

1. Сравнить клиническую и бактериологическую эффективность амоксициллина, применяемого коротким (5 дней) курсом со стандартным (710 дней) режимом лечения нетяжелой внебольничной пневмонии у пациентов молодого возраста без факторов риска неэффективности терапии.

2. Провести сравнительную клиническую, бактериологическую оценку эффективности левофлоксацина в дозе 750 мг коротким (5 дней) курсом со стандартным (7-10 дней) режимом лечения нетяжелой внебольничной пневмонии у мужчин молодого возраста с наличием факторов риска неэффективности терапии.

3. Сравнить безопасность, переносимость коротких курсов антимикробной терапии нетяжелой внебольничной пневмонии у пациентов молодого возраста из организованных коллективов со стандартными режимами применения антибиотиков.

4. Провести сравнительный фармакоэкономический анализ исследуемых режимов терапии и оценить экономическую «рентабельность» их применения у пациентов с внебольничной пневмонией.

5. На основании результатов исследования предложить алгоритм дифференцированного лечения антибиотиками нетяжелой внебольничной пневмонии у мужчин молодого возраста, пребывающих в закрытых коллективах, в зависимости от наличия или отсутствия факторов риска неэффективности терапии.

Научная новизна

• Впервые проведено сравнительное исследование по изучению клинической эффективности разных режимов антимикробной терапии и показана высокая эффективность коротких курсов антибиотиков при лечении нетяжелой внебольничной пневмонии у молодых мужчин из организованных коллективов.

• Впервые доказано, что короткие курсы антибактериальной терапии по безопасности и переносимости сравнимы с традиционным режимом терапии нетяжелой внебольничной пневмонии.

• Впервые выполнен сравнительный фармакоэкономический анализ различных режимов лечения антибиотиками нетяжелой внебольничной пневмонии при стационарном лечении больных молодого возраста из организованных коллективов и доказана экономическая «рентабельность» коротких курсов по сравнению со стандартным 7-10 дневным режимом лечения.

• Впервые показана целесообразность использование прогностической шкалы БМЯТ-СО для оптимизации лечения нетяжелой внебольничной пневмонии у мужчин молодого возраста с применением коротких курсов амоксициллина и левофлоксацина.

Практическая значимость исследования

• На основании данных о высокой эффективности и хорошей переносимости коротких курсов амоксициллина, левофлоксацина разработаны рекомендации по применению коротких курсов антибиотикотерапии для лечения нетяжелой внебольничной пневмонии в пульмонологических отделениях военно-медицинских организаций.

• Широкое внедрение в практику прогностической шкалы БМЯТ-СО у пациентов, мужчин молодого возраста, получающих лечение внебольничной пневмонии нетяжелого течения в стационарных условиях, позволяет в стартовой терапии использовать пероральный способ коротких режимов антибиотикотерапии.

• Использование эффективных коротких курсов антимикробной терапии, перорально, при ведении больных с нетяжелой внебольничной пневмонией позволит значительно снизить расходы военно-медицинских организаций и улучшить фармакоэкономические показатели их работы.

Методология и методы исследования

Методологической основой настоящего диссертационного исследования явились научные исследования отечественных и зарубежных авторов в области изучения антибактериальной терапии внебольничной пневмонии.

Объект исследования - клинико-экономическая эффективность различных режимов антибактериальной терапии у мужчин молодого возраста с нетяжелой внебольничной пневмонией с наличием или без факторов риска неэффективности терапии. Выполнены клинические, лабораторные, инструментальные, фармако-экономические исследования больным с нетяжелой внебольничной пневмонией, госпитализированным в пульмонологические отделения ФГКУ «301 Военный клинический госпиталь» Минобороны России за период с 2007 по 2012 годы.

Положения, выносимые на защиту

1. Короткий курс лечения амоксициллином характеризуется высокой клинической эффективностью, лучшей переносимостью по сравнению с длительным курсом антибиотикотерапии тем же препаратом у пациентов молодого возраста с внебольничной пневмонией нетяжелого течения без факторов риска неэффективности.

2. У пациентов молодого возраста с нетяжелой внебольничной пневмонией с наличием факторов риска неэффективности терапии короткий курс левофлоксацина характеризуется высокой клинической эффективностью, лучшей переносимостью по сравнению со стандартным курсом антибиотикотерапии тем же препаратом.

3. Короткие курсы (5 дней) антибиотикотерапии пероральными формами при нетяжелой внебольничной пневмонии в сравнении со стандартными режимами терапии экономически более рентабельны.

Степень достоверности результатов

Достоверность диссертационной работы подтверждается непосредственным участием автора в получении, анализе и обработке представленных данных. Статистическую обработку результатов исследования проводили с применением пакета прикладных программ БТАТОТКА 6.0.

Апробация материалов диссертации

Результаты работы представлены на IX международном конгрессе по доказательной медицине (Хабаровск, 2010 г.); Московском городском научном обществе терапевтов (Москва, 2010 г.); XVIII Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2011г.); IV съезде врачей-пульмонологов Сибири и Дальнего Востока (Благовещенск, 2011 г.); региональной научно-практической конференции Дальневосточного государственного медицинского университета (Хабаровск, февраль, 2011 г.); третьей Дальневосточной конференции оториноларингологов (Хабаровск, 2011 г.); научно-практической конференции Дальневосточного государственного медицинского университета (Хабаровск, ноябрь, 2011 г.); Дальневосточной научно-практической конференции «Новые технологии в терапии и профилактической медицине» (Хабаровск, 2012 г.); XIX Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2012 г.); IV научно-практической конференции «Актуальные вопросы респираторной медицины» (Москва, 2012 г.); XXIV Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2014г.); V-я Всеармейской научно-практической конференции по болезням органов дыхания - «XXI век: что меняется в терапии болезней органов дыхания?"» (Москва, 2016 г.).

Публикации

По теме опубликовано 23 научные работы, из них - 13 в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, методические указания «Диагностика, лечение и вакцинопрофилактика внебольничной пневмонии у военнослужащих»; пособие для врачей «Внебольничная пневмония в схемах и таблицах (краткое практическое пособие по диагностике и лечению)», в российских медицинских журналах - 15, материалы российских конференций - 5, зарубежных конференций - 2.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста и состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка условных сокращений и указателя литературы, включающего 85 отечественных и 128 зарубежных источников. В работе содержится 32 таблицы и 26 рисунков.

Личный вклад автора

Автор принимал непосредственное участие во всех этапах исследования, которые включали определение методов исследования, составление протоколов исследования и индивидуальных регистрационных карт, сбор жалоб и анамнеза, клиническое наблюдение за пациентами, оценку и обработку лабораторных и инструментальных, фармако-экономических исследований, совместно с врачами - исследователями НИИ антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии С.А. Рачиной, ГБОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ В.А. Добрых. Анализ и обобщение полученных данных, анализ данных литературы по теме диссертации, формулировка цели и задач, статистическая обработка полученных данных и написание всех глав диссертации также осуществлялась непосредственно автором.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования используются в практической деятельности пульмонологических отделений ФГКУ «Главный военный клинический госпиталь им. академика Н.Н. Бурденко» МО РФ (Москва), ФГКУ «301 военный клинический госпиталь» МО РФ (Хабаровск), ФГКУ «439 военный госпиталь» МО РФ (Уссурийск, Приморского края), ФГКУ «411 военный госпиталь» МО РФ (Белогорск, Амурской области). Основные положения работы излагаются при проведении занятий со студентами лечебного факультета, врачами-интернами, клиническими ординаторами, слушателями кафедры последипломного высшего образования ГБОУ ВПО Дальневосточного государственного медицинского университета Минздрава России.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Определение пневмонии и особенности внебольничной пневмонии в организованных коллективах

Согласно национальным рекомендациям по ведению взрослых пациентов (2010г.) под ВП понимают острое заболевание, возникшее во внебольничных условиях - то есть вне стационара или диагностированное в первые 48 ч от момента госпитализации или развившееся у пациента, не находившегося в домах сестринского ухода/отделениях длительного медицинского наблюдения >14 суток, сопровождающееся симптомами инфекции нижних отделов дыхательных путей (лихорадка, кашель, выделение мокроты, возможно гнойной, боль в грудной клетке, одышка) и рентгенологическими признаками «свежих» очагово-инфильтративных изменений в легких при отсутствии очевидной диагностической альтернативы [9].

По мнению экспертов Европейского респираторного общества (ERS) и Европейского общества клинической микробиологии и инфекционных заболеваний (ESCMID), пневмонию следует предполагать при наличии остро возникшего кашля и, по крайней мере, одного из следующих признаков: одышка; тахипноэ; лихорадка >4 дней; физические признаки (фокус крепитации и/или мелкопузырчатые хрипы, бронхиальное дыхание, укорочение перкуторного звука). Диагноз становится определенным при наличии рентгенологически подтвержденной очаговой инфильтрации легочной ткани [66, 79, 136].

Болезни органов дыхания остаются одной из наиболее актуальных проблем медицинской службы Вооруженных Сил Российской Федерации (ВС РФ), что подтверждается их ведущим местом в структуре терапевтической заболеваемости военнослужащих, проходящих военную службу как по призыву, так и по контракту. По открытым данным в 2013г.

доля заболевших болезнями органов дыхания составила 60,3% среди военнослужащих по призыву и 49,8% по контракту [50].

Ежегодная заболеваемость ВП среди военнослужащих по призыву в ВС РФ начиная с XXI века остается высокой, достигая в 2002г. - 45,5%о, с последующим её снижением до 38-40%о вплоть до 2008г. [29, 61]. С 2009г. по 2010г. уровень заболеваемости ВП резко вырос и достигал практически 70%о в ВС РФ, что было связано с сокращением срока службы до одного года. Наиболее характерным примером являются учебные центры, где происходит существенное обновление коллектива за счет молодого пополнения. Именно здесь наблюдается крайне высокий уровень заболеваемости, достигающий 150-250%о за период обучения. Заболеваемость пневмониями в период с 2011 по 2012 годы оставалась выше 50%о (2011г.-55,5%о; 2012г. - 56,4%о.). Лишь с 2013 года наблюдается тенденция к снижению заболеваемости до 46,8%о и в 2014г. составила 38,9%о.

Эти показатели безусловно высоки, т.к. значительно превосходят заболеваемость пневмониями среди военнослужащих по контракту и гражданского населения.

Основными причинами развития пневмоний в организованных коллективах по данным эпидемиологических исследований Жоголева С.Д. и соавт. [29], являются обстоятельства, способствующие активизации механизма передачи возбудителей: «перемешивание» личного состава в период приема молодого пополнения и скученность его размещения; активное выделение возбудителей у больных переносящих респираторные заболевания «на ногах», своевременно не изолированных от здоровых; низкие температуры воздуха в казармах в осенне-зимний период; переохлаждения на открытом воздухе; стрессы, переутомление, недостаточность питания.

К числу лиц, имеющих повышенный риск заболевания пневмонией, относятся: часто болеющие острыми респираторными инфекциями (3 раза в год и чаще); ранее неоднократно перенесшие бронхит или хотя бы

однократно пневмонию; курящие военнослужащие; имеющие нарушенный статус питания (дефицит массы тела) [60, 73].

Примечательным фактом является то, что даже в благоприятных по санитарно-гигиеническим показателям условиях размещения вооружённых сил США наблюдаются вспышки ВП среди новобранцев, где основными причинами заболеваемости явились скученность личного состава, интенсивные учебные занятия, холодные погодные условия, стресс [154, 175, 176]. При этом, продемонстрирована корреляция между скученностью личного состава и заболеваемостью пневмонией [198]. Такие факторы, как скученность, стресс, респираторные заболевания и/или вспышечный характер возникновения внебольничной пневмонии в воинских коллективах находят свое подтверждение в исследованиях по заболеваемости пневмонией в Вооруженных Силах иностранных армий [140]. Так, Graham и соавт. показали, что стресс у военнослужащих подавляет иммунную систему и приводит к увеличению заболеваемости респираторной инфекцией [133], что в свою очередь предрасполагает к возникновению пневмококковой инфекции [143]. В ряде исследований подтверждено, что в условиях организованного коллектива при уменьшении площади проживания и/или объема воздуха на одного человека резко возрастает риск колонизации пневмококка и заболеваемости инфекциями дыхательных путей [47, 98].

Особенностями Дальневосточного Федерального Округа являются обширные территории, включающие в себя несколько краев и областей России с большой протяженностью с севера на юг, с неблагоприятными климатогеографическими условиями. Мужчины молодого возраста из закрытых коллективов, проходящие военную службу в этом регионе, испытывают действие на организм низких (-25°С, -45°С) температур окружающей среды в сочетании с умеренным и сильным ветром в зимнее время года, высокой относительной влажностью, что в условиях скученности, стресса, переутомления, высоких физических нагрузок

способствует переохлаждению и возникновению «простудных» респираторных заболеваний и ВП [13, 27, 28, 54].

Таким образом, по литературным данным особенностями ВП организованных коллективов (военнослужащие по призыву) являются: высокая заболеваемость, сопряженная с одномоментным массовым поступлением больных на стационарное лечение; как правило, большинство больных с нетяжёлыми формами заболевания.

1.2 Этиология внебольничной пневмонии

Наиболее актуальным возбудителем ВП, по данным разных авторов, является Streptococcus pneumoniae (35-90% случаев заболевания), и его встречаемость не зависит от возраста, наличия сопутствующей патологии, сезонности и пр. [9, 33, 93, 105, 126, 148, 161, 162, 168, 187, 210].

Интересным в плане этиологии представляется недавнее клиническое исследование T. File и соавт. (2010г.) по изучению клинической эффективности нового антимикробного химиопрепарата цефтаролина, результаты которого подтверждают доминирующую роль пневмококковой инфекции (41,7%) в этиологии ВП. При этом роль смешанной этиологии (типичный бактериальный + «атипичный» возбудители) установлена лишь в 12% случаев [147].

Проведенные исследования в различных частях мира показывают, что заболевшие пневмококковой инфекцией составляют около 15 на 100 тыс. человек в год [127, 174].

В недавнем Российском исследовании изучена частота пневмококковой пневмонии в 2010-2011гг. среди больных терапевтических стационаров в 3 регионах Российской Федерации на основании выделения из мокроты возбудителя и определения антигенов капсулы пневмококка (АгП) в моче с помощью теста Binax® NOW Streptococcus pneumoniae (США). Всего были обследованы 266 пациентов с внебольничной пневмонией, подтвержденной рентгенологически. Полученные данные подтверждают высокую значимость

пневмококка в этиологии пневмонии. Пневмококковая пневмония диагностирована у 25,7% больных ВП тяжелого течения и у 37,9% пациентов с летальным исходом [76].

По данным эпидемиологического мониторинга ВП в Амурской области по этиологии преобладают пневмонии, вызванные бактериальной микрофлорой (36,5%), в том числе пневмококк выделен в 32,9% [58]. В зависимости от применяемых методов диагностики у 16-38% взрослых пациентов, переносящих ВП, выявляют два и более возбудителей, чаще всего это сочетание пневмококка с микоплазменной или хламидийной инфекцией [169, 183]. В исследовании, выполненном в период с 2002 по 2007 годы в Клинико-диагностическом центре (КДЦ) Екатеринбурга [51], микст-инфекция, вызванная типичными и «атипичными» микроорганизмами была выявлена в 22,2% случаев. В большом фармако-эпидемиологическом исследовании, проведенном в различных регионах России, продемонстрировано, что в структуре возбудителей, выделенных из мокроты, преобладают H. Influenzae, S. pneumoniae на долю которых в монокультуре и ассоциациях приходилось 77,9% выделенных штаммов [56].

Следует отметить важную роль в этиологии пневмонии так называемых «атипичных» микроорганизмов Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae и Legionella pneumophila, на долю которых в сумме приходится от 8 до 30% случаев ВП.

Клиническое значение K. pneumoniae, S. aureus возрастает при наличии факторов риска (алкоголизм, проживание в домах престарелых [65], наличие сопутствующих заболеваний, терапия системными кортикостероидами, повторные курсы антибактериальной терапии, перенесенный грипп) и сопряжено наряду с пневмококком с фатальным течением ВП и высокой летальностью [5, 85]. Актуальность синегнойной инфекции в возникновении ВП возрастает у больных муковисцидозом, при наличии бронхоэктазов.

В исследовании de Roux A. et al. в 18% случаев показана роль респираторных вирусов в возникновении ВП у госпитализированных пациентов, а у 9% вирус оказался единственным выявленным возбудителем.

При этом наиболее часто выявляются вирусы гриппа типа А и В, парагриппа, аденовирус и респираторно-синцитиальный вирус [145, 190, 207].

По данным исследователей, приблизительно в половине случаев точно установить причинного возбудителя не удается [209].

По данным исследований ПеГАС-1 (фаза «А» в 1999-2000гг., фаза «Б» в 2000-2003гг.), ПеГАС-II (2004-2005гг.) и ПеГАС-III (2006-2009гг.) [4] в России, как и в Дальневосточном регионе, сохраняется высокая чувствительность пневмококка к аминопенициллинам.

Этиология ВП в организованных коллективах Результаты проведенного эпидемиологического анализа заболеваемости внебольничными пневмониями у военнослужащих по призыву в 2002-2012гг. показывают, что пневмококки при ВП обнаруживали у 40% больных [66, 84]. Ряд отечественных исследований доказали ведущую роль S. pneumoniae в этиологии ВП у военнослужащих. Так, в исследовании Гучева И.А. и соавт. (2003г.), продемонстрировано, что у военнослужащих по призыву с подтвержденным диагнозом ВП, S. Pneumoniae выявлен в 34,9% случаев с применением культуральных методов исследования мокроты и иммунохроматографии -исследование антигенурии пневмококка в моче (тест Binax NOW) [17]. По данным Давидовича И.М. (2004г.) в структуре возбудителей ВП, госпитализируемых больных в пульмонологические отделения госпиталя пневмококк составил 68,2% [13].

По результатам авторитетного российского исследования показана значимость атипичных возбудителей как причины нетяжелой ВП в организованном военном коллективе. У 152 пациентов с ВП из числа военнослужащих по призыву, методом иммуноферментного анализа парных сывороток, было выявлено, что ключевыми возбудителями нетяжелой ВП являются пневмококки в 29%, «атипичные» микроорганизмы 36% и их сочетания в 11% случаев [17]. В другом российском исследовании также было показано, что у госпитализированных пациентов молодого возраста без хронических сопутствующих заболеваний наиболее часто обнаруживают "атипичных" возбудителей (46,9%) [56].

Анализируя приведенные многочисленные источники по исследованиям этиологии ВП, можно констатировать, что независимо от возраста, пола, сезонности, наличия сопутствующих заболеваний и пр. на современном этапе пневмококк сохраняет за собой лидирующую позицию и актуальность. И, несомненно, что при диагностировании ВП нетяжелого течения предполагается как можно раннее назначение эмпирической антибиотикотерапии с использованием оптимального, с учетом клинической ситуации (наличие факторов риска), «антипневмококкового» антибактериального препарата для лечения большинства пациентов.

1.3 Антибактериальная терапия нетяжелой внебольничной

пневмонии

Анализ структуры ВП свидетельствует, что у 80-90% пациентов, особенно молодого возраста, наблюдаются пневмонии нетяжелого течения [182, 186]. Исследование, проведенное С.А. Рачиной и соавт. (2007г.) при изучении особенностей диагностики, лечения и профилактики ВП у взрослых пациентов в многопрофильных стационарах различных регионов РФ показывает, что нетяжелая ВП наблюдалась в среднем в 70,5% случаев (2 377 из 3 371), тяжелая - в 29,5% (995 из 3 371) [48].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Макаревич Андрей Михайлович, 2016 год

питания

Группы больных

Статус питания основная группа контрольная группа

абс. % абс. %

Недостаточное питание 7 16,7 5 11,6

Пониженное питание 5 11,9 9 20,9

Норма 20 47,6 23 53,5

Повышенное питание 8 19 5 11,6

Ожирение 1 степени 1 2,4 1 2,4

Ожирение 2 степени 1 2,4 0

ИМТ (М±а) 21,2±3,1 20,6±2,2*

Примечание: *р>0,05 - по сравнению с основной группой

Среди обследованных пациентов велика доля курящих (таблица 6).

Таблица 6

Распространенность курения среди пациентов основной и контрольной

группы

Группы не курят курят стаж курения (лет) индекс курения

абс. % абс. % М±а М±а

Основная группа 8 19 34 80,9 3,8±3,1 1,3±2,1

Контрольная группа 12 27,9 31 72 3,0±3,2* 1,2±2,2*

Итого 20 23,5 65 76,5 3,4±3,6 1,2±2,1

Примечание: * р>0,05 - по сравнению с основной группой

Табачной зависимостью страдают 65 (76,5%) из 85 пациентов. Из анамнеза установлено, что 19% пациентов в группе 5 дневного курса амоксициллина и 27,9% пациентов в группе стандартного курса терапии никогда не курили, практически 90% и 76,5% курят в настоящее время

(соответственно в группе 5 и 7-10 дневного приема). В среднем стаж курения у военнослужащих, проходивших лечение в пульмонологическом отделении в обеих группах не различался и составил 3,4±3,6 года, а индекс курения (ИК) - 1,2±2,1 (р>0,05).

Частота распространенности курения в возрастных группах иллюстрирована на рисунке 2. Полученные результаты согласуются с данными, полученными в российских эпидемиологических исследованиях, где показано, что распространенность табакокурения среди мужчин составляет 55-80% [2]. При анализе анамнеза курения в зависимости от возраста в обеих группах выявлено раннее начало курения среди молодых мужчин и достоверно не различались в группах. Так, мужчины в возрасте 1826 лет начинали курить в 16,8±3,5 в основной группе и 16,5±3,2 лет в контрольной группе лечения. Из всех курящих, до достижения призывного возраста 18 лет начали курить 26 человек (76,4%) в группе лечения амоксициллином 5 дней, 24 пациента (77,4%) в группе 7-10 дневного курса терапии (р>0,05).

Частота курения среди мужчин в возрастных группах

(%)

40

35 30 25 20 15 10 5 О

18-20 лет 21-23 года 24-26 лет

■ основная группа ■ контрольная группа

Рисунок 2 — Частота курения среди мужчин в возрастных группах (%)

Нами проводилась оценка анамнестических данных, с целью выявления факторов, которые могли оказать влияние на течение ВП.

Обращает на себя внимание тот факт, что в основной группе сроки от появления симптомов заболевания до госпитализации превышали таковые в группе стандартной терапии (таблица 7) однако разница не достигала статистически значимой величины (р>0,05).

Таблица 7

Анамнестические данные по срокам госпитализации в основной и контрольной группах пациентов с внебольничной пневмонией, получающих

амоксициллин

основная группа контрольная группа р

Сроки госпитализации, сутки (М±а) 4,1±2,0 3,2±1,6 0,08*

Примечание: *сравнение выполнено по Манну-Уитни

Данные таблицы 8 демонстрируют, что до поступления в стационар 88% в основной группе и 90,6% контрольной не получали какой-либо терапии, в т.ч. и антибактериальной. И только в 12% и 9% случаев пациентами основной и контрольной групп упоминались предшествующая терапия на догоспитального этапе и представлена приемом жаропонижающих, анальгетических, отхаркивающих средств.

Таблица 8

Медикаментозная терапия, проводимая до поступления в стационар у

пациентов основной и контрольной групп

Группы препаратов основная группа контрольная группа

Предшествующая терапия п (%) 5 (11,9) 4 (9,3)*

- жаропонижающие п (%) 1 (2,3) 2 (4,6)*

- аналгетики п (%) 1 (2,3) 0*

- отхаркивающие п (%) 3 (7,14) 1 (2,3)*

- антибиотики менее суток п (%) 0 1 (2,3)*

- ничего не получал п (%) 37 (88) 39 (90,6)*

Примечание: * р>0,05 - по сравнению с основной группой

Сведения об антибактериальной терапии на догоспитальном этапе получены у 1 пациента контрольной группы (2,3%) в виде приема одной дозы препарата по продолжительности менее суток.

У 69 пациентов (81,1%) сопутствующих заболеваний в анамнезе и при первичном осмотре не было выявлено. У 16 больных (18,8%) на момент госпитализации выявлено наличие острых заболеваний верхних и/или (ВДП/НДП) нижних дыхательных путей (острый тонзиллит, синусит, бронхит), причём в основной группе доля их была значительно больше, чем среди пациентов контрольной группы (30,9% против 6,9%) (таблица 9). Различия достигали статистически значимых величин (р=0,01). Под острым бронхитом мы понимали наличие у больных наряду с фокусом крепитации и/или влажных хрипов бронхитического синдрома, при бронхоскопическом обследовании диффузное поражение слизистой бронхов.

Таблица 9

Частота сопутствующих острых заболеваний ВДП и НДП у больных

основной и контрольной групп

заболевания основная группа контрольная группа

абс. % абс. %

острый синусит 6 14,3 2 4,6

острый тонзиллит 2 4,7 1 2,3

острый бронхит 5 11,9 0 0

итого 13 30,9 3 6,9*

Примечание: * р<0,05 - по сравнению с основной группой

Дизайн исследования в группах лечения внебольничной пневмонии нетяжелого течения у молодых мужчин без факторов риска неэффективности терапии амоксициллином представлен на рисунке 3.

Рисунок 3 — Дизайн исследования

2.3 Характеристика пациентов с внебольничной пневмонией нетяжелого течения с факторами риска неэффективности терапии

На втором этапе исследования были рандомизированы и включены в исследование 60 больных мужчин молодого возраста с нетяжелой ВП и с факторами риска неэффективности лечения (прием за последние 3 месяца антибактериальных препаратов >2 дней и/или наличие сопутствующих заболеваний - ХОБЛ, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, цирроз печени, хронический алкоголизм, наркомания, истощение). Составившие первую группу (основная группа) больные ВП получали терапию левофлоксацином по 750 мг

перорально однократно в сутки в течение 5 дней. Пациентам второй группы (контрольная группа) проводилось лечение - левофлоксацином по 500 мг однократно в сутки внутрь в течение 7-10 дней.

Демографические и основные исходные данные пациентов основной и контрольной группы, получавших левофлоксацин представлены в таблице 10. По этим показателям между двумя группами статистически значимых различий не выявлено, за исключением сроков от начала заболевания, которые были выше в группе пятидневного режима АМТ нетяжелой ВП с факторами риска неэффективности терапии и составили 4,8±2,4 дней, в контрольной группе госпитализация пациентов происходила в среднем на 3,5±1,9 сутки (р= 0,03).

Таблица 10

Сравнительная клинико-анамнестическая характеристика пациентов

основной и контрольной групп, получавших левофлоксацин (исходно)

Основная группа (n=30) Контрольная группа(n=30) р*

M±SD M±SD

Возраст, лет 21,7±2,8 20,8±2,1 0,87

Рост, см 176,9±8,5 175,8±7,0 0,27

Вес, кг 71,0±11,3 68,0±11,7 0,11

ИМТ 22,7±3,7 21,6±3,5 0,41

Сроки от начала заболевания, дней 4,8±2,4 3,5±1,9 0,03

SMRT-CO очень низкий риск, п (%) 30 (100) 30 (100)

Лихорадка, п (%) 20 (66,7) 22 (73,3)

Лейкоциты крови, (клеток х 10/9/л) 9,8±2,4 10,6±6,6 0,3

Палочкоядерные, % 5,9±3,6 8,3±7,1 0,56

Примечание: *сравнение выполнено по Манну-Уитни

Среди обследованных пациентов велика доля курящих (таблица 11). Табачной зависимостью страдали 40 пациентов (в среднем, выкуривали не менее 1 пачки сигарет в сутки), из них 19 пациентов (63,3%) в основной группе лечения и 21 больной (70%) в контрольной. В среднем индекс курения у военнослужащих, проходивших лечение в пульмонологическом отделении, в обеих группах не различался (р=0,07) и составил 3,5±3,0 в группе короткого курса лечения и 2,0±2,1 соответственно в группе длительного срока лечения антибиотиками.

Таблица 11

Распространенность курения среди пациентов основной и контрольной

групп, получавших левофлоксацин

Группы не курят курят индекс курения

абс. % абс. % М±а

основная группа(п=30) 11 36,7 19 63,3 3,5±3,0*

контрольная группа(п=30) 9 30 21 70 2,0±2,1*

Примечание: * р>0,05 - по сравнению с основной группой

Из факторов риска неэффективности терапии во всех группах был прием больными за последние 3 месяца антибактериальных препаратов >2 дней по поводу различных заболеваний, в целом в 100% случаев. У 21 больного исследуемых групп (37,7%) до госпитализации отмечалось наличие острого респираторного заболевания, причём в основной группе доля их была больше (п=14), чем среди пациентов контрольной группы (п=7) 46,7% против 23,3%. Однако, достоверные различия между группами отсутствовали (р=0,06).

Дизайн исследования и план проведения исследования в группах лечения внебольничной пневмонии нетяжелого течения у молодых мужчин с факторами риска неэффективности терапии был идентичным исследованию с амоксициллином.

2.4 Инструментальные методы исследования

Пульсоксиметрия

Оценка оксигенации крови (SpO2) применялась как критерий для определения степени тяжести ВП и производилась портативным пульсоксиметром MD300C1 («Beijing Choice Electronic Technology Co., Ltd.», КНР) при поступлении и на визите 3, данные заносились в ИРК. Значимым для оценки тяжести ВП считался уровень оксигенации крови <90% [9]. Диапазон измерения SpO2 составил 35-99%. Диапазон измерения частоты пульса: 30-254 ударов/минуту. Режим отображения частоты пульса: столбиковая диаграмма. Разрешение: ±1% для SpO2 и ±1 удар/мин для частоты пульса. Точность измерений SpO2: 80%-99%±2%; 70%-80%±3%; ЧСС: 30-235 ударов/мин, ±2%.

Рентгенография

Рентгенографию органов грудной полости выполняли на аппарате SIEMENS AXIOM Iconos R 200 (Siemens). Съёмку осуществляли в прямой и левой боковой проекциях по стандартному протоколу. Обязательная рентгенография выполнялась при поступлении в стационар, в динамике на 14-21 дни. При необходимости исследование проводилось в другие дни. В ходе обследования оценивались наличие инфильтративных изменений; площадь поражения легочной ткани (сегментарное, полисегментарное, очаговое); разрешение рентгенологических признаков ВП; появление новых рентгенологических симптомов и прогрессирование уже имеющихся; остаточных изменений после перенесенной пневмонии (усиление, сгущение легочного рисунка).

Фибробронхоскопия

Фибробронхоскопия выполнялась аппаратом Olympus BF-P40 (медицинская техника Olympus Corp., Япония) с диагностической и санационной целью, забирались промывные воды на общеклиническое,

микробиологическое исследования, микобактерии туберкулеза по показаниям.

Электрокардиография

Регистрация ЭКГ осуществлялась в 12 стандартных отведениях на аппарате CardiMax FX-7302 (Япония) при поступлении пациента, и на 11-14 день для оценки влияния препаратов на продолжительность интервала QT.

2.5 Лабораторные методы исследования

Общеклинический анализ крови выполнялся автоматическим гематологическим анализатором Sysmex KX-21N (Roche Diagnostics, Швейцария). Определялись уровень гемоглобина, гематокрита, СОЭ, количество эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, процентное соотношение различных форм лейкоцитов.

Биохимический анализ крови проводился с использованием автоматического биохимического анализатора Olimpus AU 400 (Beckman coulter, США) с оценкой уровня активности трансаминаз АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ, содержания общего билирубина, креатинина, мочевины.

Микробиологическое исследование мокроты проводилось до назначения АМП (визит 1), на 6 -й день после завершения полных 5-ти дней терапии антибиотиком, и далее на каждом визите при наличии экспекторации мокроты. Проводилось микробиологическое исследование отделяемого дыхательных путей (образцы высокого качества изучались стандартными методами: имеющие <10 плоских эпителиальных клеток и > 25 полиморфно-ядерных клеток в поле зрения (*100), считались пригодными для включения в процесс дальнейшего культивирования). Выполнялся посев на искусственные питательные среды для выделения и идентификации возбудителей с определением их чувствительности к антимикробным препаратам, включая амоксициллин, левофлоксацин.

За клинически значимые принимали микроорганизмы, выделенные в количестве >105 КОЕ/мл. Чувствительность возбудителей к антибиотикам определялась диско-диффузионным методом. Интерпретация результатов осуществлялась в соответствии с критериями Института по клиническим и лабораторным стандартам США [178].

2.6 Оценка клинической, микробиологической эффективности исследуемых режимов антибактериальной терапии

Сравнительную оценку клинической и микробиологической эффективности проводимой терапии выполняли в соответствии с критериями типового протокола, разработанного в НИИ антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии на основе Европейского руководства по клинической оценке, противоинфекционных лекарственных средств [26]. Клиническая эффективность - полное исчезновение или значительное улучшение симптомов и клинических признаков ВП, пациенту не требуется дополнительного/альтернативного лечения антибиотиками; клиническая неэффективность - персистирование или прогрессирование клинической картины заболевания через 3-5 дней от начала терапии, развитие новых очагов инфекции в легких или вне легких, персистирование или прогрессирование рентгенологических изменений, невозможность продолжать лечение из-за серьезных нежелательных эффектов; эффективен с рецидивом - повторное выявление симптомов ВП у пациентов, у которых на более ранних визитах констатировали клиническую эффективность; неопределенный результат констатировался, если по тем или иным причинам не удавалось интерпретировать результаты лечения как эффективность или неэффективность.

Критериями оценки эффективности служили: динамика клинических показателей (лихорадка, кашель, выделение гнойной мокроты, одышка, хрипы, их локализация, характеристика хрипов, боли в грудной клетке на

стороне поражения, интоксикация), лабораторных данных и динамика рентгенологической картины заболевания. Удовлетворительный результат определялся как клиническое излечение либо клиническое улучшение, тогда как неудовлетворительный результат как клиническая неэффективность.

Критерии оценки бактериологической эффективности:

- микробиологическая эрадикация: полное исчезновение первоначально выявленного возбудителя в мокроте;

- предполагаемая микробиологическая эрадикация - отсутствие мокроты для микробиологического исследования при клинической эффективности исследуемого препарата;

- микробиологическая персистенция - сохранение в клиническом материале возбудителя, независимо от клинической оценки;

- суперинфекция - появление в мокроте при контрольном исследовании нового возбудителя или резистентного штамма первоначально обнаруженного возбудителя;

- неопределенный результат: невозможно оценить микробиологический результат из-за отсутствия возможности последующего микробиологического исследования (выход больного из клинического исследования), неполноты микробиологических данных или сопутствующего лечения больного другим АМП.

Микробиологическая эффективность складывалась из микробиологической эрадикации и предполагаемой эрадикации возбудителя из мокроты.

2.7 Оценка безопасности терапии и комплаентности исследуемых режимов антибактериальной терапии

Все пациенты, участвующие в исследовании, были проинструктированы о необходимости активно сообщать, о развитии любых побочных реакций, наблюдаемых в процессе лечения.

Под нежелательными явлениями (НЯ) нами понимаются любые клинически значимые проявления, возникшие на фоне проводимой терапии: жалобы больного, изменение объективного статуса и т.д.

Оценка безопасности и переносимости терапии проводилась клинически и с помощью инструментально-лабораторных методов исследования. Учитывались изменения содержания относительно от исходного уровня количества эозинофилов в периферической крови и некоторых биохимических параметров (АСТ, АЛТ, билирубин, ЩФ, ГГТП), а так же, в ряде случаев, изменения на электрокардиограмме (удлинение интервала РТ).

Все нежелательные явления (НЯ), наблюдавшиеся в процессе исследования, как связанные, так и не связанные с исследуемым препаратом, регистрировались в Индивидуальной регистрационной карте (ИРК) пациентов с указанием даты начала и окончания НЯ, взаимосвязи с приемом исследуемого препарата, серьезности, степени выраженности, необходимости отмены амоксициллина и/или левофлоксацина и проведения корригирующей терапии. НЯ классифицировались как: лёгкие, средней тяжести и тяжелые.

Переносимость исследуемого режима терапии оценивалась как хорошая при отсутствии НЯ или выявлении легких транзиторных НЯ, не требующих отмены препарата и медикаментозной коррекции.

Оценка комплаентности осуществлялась у всех пациентов с подсчетом количества принятого препарата с фиксацией на соответствующих страницах ИРК.

2.8 Фармакоэкономический анализ исследуемых режимов антибактериальной терапии внебольничной пневмонии нетяжелого

течения

В ходе исследования нами рассчитывались следующие экономические показатели: средняя стоимость курсовой дозы антибактериального

56

препарата; коэффициенты «затраты-эффективность» - CER, для каждого исследуемого режима антибиотикотерапии ВП [37].

В ходе фармакоэкономического анализа учитывались только прямые медицинские затраты: т.е. расходы на антибактериальную терапию и лечение в случае неэффективности стартового режима, затраты на лечение осложнений и побочных эффектов. Прямые немедицинские затраты, а также косвенные затраты на оказание медицинской помощи (расходы за период отсутствия пациента на его рабочем месте из-за болезни, экономические потери от снижения производительности на месте работы и пр.) в настоящей работе не рассматривались.

При оценке экономических параметров использовалась средняя цена антибактериальных препаратов по Информации предельных отпускных цен, зарегистрированных и внесенных в Государственный Реестр цен на ЖНВЛС Регион: Хабаровский край, 1 пояс - город Хабаровск.

Средняя цена вычислялась по данным Государственного реестра предельных отпускных цен производителей на лекарственные препараты, включенные в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (по состоянию на 15.04.2016г.).

Цены рассчитаны в соответствии с методикой определения предельных отпускных цен производителя на жизненно необходимые и важнейшие лекарственные средства (Приказ Минздравсоцразвития России №983н от 14 декабря 2009г.), методикой отпускным ценам производителей на жизненно необходимые и важнейшие лекарственные средства (Приказ Федеральной службы по тарифам № 442-а от 11 декабря 2009г.) и Постановлением Губернатора Хабаровского края от 26.02.2010г. №32.

Расчётные данные представлены в таблице 12.

Таблица 12

Средняя цена лекарственных препаратов*

Препарат, торговое название, дозировка Цена, руб.

Амоксициллин, таблетки диспергируемые 500 мг, №20, п/о (Флемоксин солютаб), «Астеллас Фарма Юроп Б.В. -Нидерланды» 271,87

Левофлоксацин 0,75 г; таблетки п/о №5 (Ремедиа), «Симпекс Фарма Пвт.Лтд - Индия» 814,23

Левофлоксацин 0,5 г; таблетки п/о №5, (Таваник®), «Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ - Германия; Пр. - Санофи Винтроп Индустрия - Франция» 1076,69

Амоксициллин+Клавулановая кислота, порошок для приготовления раствора для внутривенного введения 1 г+200 мг - флаконы (5), «Лек д.д. - Словения» 936,96

Цефтриаксон 1,0 г., №1, «ОАО Синтез» 18,20

Азитромицин, 250 мг, 6 капсул, Дальхимфарм ОАО Россия 202,80

Примечание: * г.Хабаровск

В ходе исследования мы использовали один из видов полного экономического анализа - анализ эффективности затрат, где одновременно оцениваются и стоимость, и результаты (эффективность) проводимого лечения [8]. Этот вид исследования позволяет сравнить стоимостные аспекты антибактериальной терапии внебольничной пневмонии именно в зависимости от результатов лечения. Данный факт чрезвычайно важен, так как в основе фармакоэкономического анализа всегда должны лежать не столько собственно экономические выкладки, сколько качественная оценка достигаемых результатов - экономический анализ качества лечения [83].

Анализ эффективности затрат осуществлялся в два этапа: определение размеров средних расходов на одного пациента; расчет и сравнение коэффициентов эффективности затрат каждого из рассматриваемых вариантов лечения больных ВП.

Коэффициент «затраты-эффективность» рассчитывались по формуле:

DMC + MC

CER =..............

Ef

где CER (сost-effectiveness ratio) - коэффициент "затраты - эффективность", показывает затраты, приходящиеся на единицу эффективности, т.е. в нашем случае на одного вылеченного больного с ВП; DMC (direct medical costs) -прямые медицинские затраты, связанные с выполнением исследуемого режима терапии (в нашем случае, стоимость антибиотикотерапии); MC (marginal cost) - стоимость дополнительного лечения, вследствие неэффективности стартового режима терапии, затраты на лечение осложнений, побочных эффектов антибиотикотерапии; Ef (effectiveness) -эффективность лечения (процент вылеченных больных). Более приемлемой с экономической точки зрения являлась та схема лечения больных с ВП, которая характеризовалась меньшими затратами, приходящимися на одного вылеченного больного [82].

2.9 Статистические методы обработки данных

Для исследования была разработана индивидуальная регистрационная карта, в которую заносились данные анамнеза, осмотра, лабораторные показатели, а также результаты рентгенологического, микробиологического, клинического, биохимического, инструментального и иных исследований. На основании полученной информации создана база данных в программе Microsoft Excel. Проведена программная и визуальная проверка данных на полноту, допустимые диапазоны, логические и медицинские взаимосвязи.

Описательная статистика, включающая частоты и проценты для качественных показателей, среднее арифметическое (среднее), стандартное отклонение (СО), для количественных показателей представлена для всех регистрируемых показателей. Для сравнения количественных признаков,

удовлетворяющих условиям нормального распределения и равенству дисперсий, использовали 1-критерий Стьюдента, для сравнения количественных признаков, не удовлетворяющих условиям нормального распределения или равенству дисперсий - критерий Вилкоксона-Манна-Уитни. Сравнительный анализ качественных переменных проводили с помощью критерия Хи-квадрат.

Статистическую обработку результатов исследования проводили с применением пакета прикладных программ 8ТЛТ18Т1СЛ 6.0. Различия в показателях и исходах считали достоверными при значении р<0,05.

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Клинико-инструментальные и лабораторные характеристики больных с внебольничной пневмонией основной и контрольной групп,

получавших амоксициллин

У пациентов обеих групп, проходивших лечение в пульмонологическом отделении, отмечалась лихорадка 38°С и выше, и в среднем составила 38,5±10С в основной и 38,8±10С в контрольной группах. Среднее значение ЧСС в основной группе составило 97,1±11,8 ударов в минуту, а среднее значение ЧДД - 17,6±1,1 в минуту. У пациентов контрольной группы ЧСС составила 93,3±10,5 ударов в минуту, а ЧДД 17,5±1,5 в минуту соответственно. Средний уровень САД в группе краткосрочного режима терапии составил 112,2±10,5 мм рт.ст., а ДАД -71,3±7,1 мм рт.ст. У пациентов традиционного курса САД было в среднем 112,5±8,4 мм рт.ст., а ДАД - 69,0±5,8 мм рт.ст. Среднее значение оксигенации крови у пациентов основной группы составило 97,7±1,5%, в группе контроля - 98,1±1,1%.

Выраженность симптомов кашля, плевральной боли были одинаковыми в исследуемых группах при бальной оценке и соответствовали умеренной и слабой степени (3,1-2,9 балла) и (1,5-1,3 балла). Средний балл выраженности симптомов представлен в таблицах (таблица 13, 14, рисунок 4).

Таблица 13

Частота и выраженность симптомов ВП до начала лечения в основной

группе(п=42)

Симптомы отсутствует слабая умеренная Сильная /выраженная балл

абс. % абс. % абс. % абс. %

Кашель 1 2,4 36 85,7 5 11,9 3,1

Одышка 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Экспекторация мокроты - - 21 50 21 50 0 0 2,5

Плевральная боль 18 42,9 10 23,8 12 28,6 2 4,7 1,5

Таблица 14

Частота и выраженность симптомов ВП до начала лечения в контрольной

группе(п=43)

Симптомы отсутствует слабая умеренная Сильная /выраженная балл

абс. % абс. % абс. % абс. %

Кашель 6 14 37 86 2,9

Одышка 41 95 1 2,33 1 2,32 1,06

Экспекторация мокроты 1 2,3 19 44,2 23 53,5 2,5

Плевральная боль 20 46,5 12 28 9 21 2 4,6 1,3

Сравнительная характеристика выраженности клинических симптомов (исходно)

3,5

-

Кашель Экспекторация Характер мокроты Плевральная боль Одышка

мокроты

■ основная ■ контрольная

Рисунок 4 — Сравнительная характеристика выраженности клинических

симптомов (исходно, в баллах)

Симптом мокротовыделения по выраженности проявления был одинаков в исследуемых группах и в среднем составил 2,5 балла. Достоверные различия между группами отсутствуют.

У 38 больных обеих групп (90,5% и 88,4%, соответственно) при мокротовыделении, мокрота была слизисто-гнойного характера. Гнойный характер мокроты отсутствовал в обеих группах (р>0,05) (таблица 15).

Таблица 1 5

Частота и выраженность изменения мокроты до начала лечения в основной и контрольной группах

отсутствует слизистая слизисто-гнойная гнойная балл

абс. % абс. % абс. % абс. %

Основная группа(п=42) 1 2,4 3 7,1 38 90,5 0 0 2,9

Контрольная группа (п=43) 1 2,3 4 9,3 38 88,4 0 0 2,8

Примечание: достоверные различия между группами отсутствуют.

Наличие физикальных «классических» признаков пневмонии (фокус крепитации и/или мелкопузырчатых хрипов, укорочение перкуторного звука) в виде крепитации и/или мелкопузырчатых хрипов обнаружены в 100% случаев в обоих группах. Таким образом, по клинико-инструментальным параметрам, характеристикам выраженности основных клинических симптомов обе группы лечения внебольничной пневмонии амоксициллином не различались (р>0,05), кроме симптома «кашель».

Статистически значимые различия (р=0,01) между группами лечения больных с ВП амоксициллином обнаружены только при оценке выраженности (слабый и/или выраженный кашель) кашля методом Хи-квадрат (рисунок 5). Так выраженный кашель отмечали 11,9% пациентов, рандомизированные в группу краткосрочного лечения, и полное отсутствие симптома отмечалось в группе стандартной терапии. И наоборот, в группе стандартного лечения амоксициллином слабый кашель встречался у 14% пациентов, включенных в исследование, когда в основной группе терапии данный признак отмечали только 2,4% больных с ВП.

0%

11,9% \ -2'4%

85,7%

□ отсутствует □ слабый

□ умеренный □ выраженный

0% 14%

86%

□ отсутствует □ слабый

□ умеренный □ выраженный

Рисунок 5 — Частота выраженности симптома кашля в исследуемых группах

(исходно)

По данным рентгенологического исследования, у пациентов основной группы (таблица 16) двустороннее поражение отмечалось в 3 (7,1%) случаях, а одностороннее - в 39 (92,8%), причём пневмоническая инфильтрация локализовалась в левом легком в 15 (38,4%) случаях, в правом - у 24 (61,5%) пациентов. Наиболее часто (33,3%) поражалась нижняя доля левого легкого. Плевральный выпот был диагностирован у 1 пациента (2,4%).

Таблица 16

Сравнительная рентгенологическая характеристика локализации пневмонической инфильтрации у пациентов основной и контрольной групп

Рентгенологические характеристики локализации изменений основная группа контрольная группа

абс. % абс. %

двухстороннее поражение 3 7,1 1 2,3

одностороннее 39 92,9 42 97,7

левая верхняя доля 2 5,1 7 16,6

левая нижняя доля 13 33,3 14 33,3

правая верхняя доля 13 7,7 0 0

правая средняя доля 9 23,1 10 23,8

правая нижняя доля 12 30,7 11 26,2

Рентгенологические изменения в контрольной группе больных с ВП распределились следующим образом: двустороннее поражение отмечалось у 1 больного (2,3%), одностороннее - у 42 (97,7%), из них пневмоническая инфильтрация визуализировалась одинаково у 21 пациента (50%) в правом и левом легком. Преимущественно, как и в основной группе, инфильтрация легочной ткани определялась чаще в нижней доле левого легкого (33,3%). Плевральный выпот был диагностирован у 1 пациента (2,3%). Различий в группах по локализации поражений не получено (р>0,05).

У пациентов с ВП, получавших лечение в основной группе, в остром периоде болезни среднее количество лейкоцитов в среднем составляло 11,9±4,9х109/л (таблица 17).

Таблица 1 7

Лабораторные показатели у больных с внебольничной пневмонией

основной и контрольной групп лечения амоксициллином (исходно)

Параметры основная группа контрольная группа р*

Лейкоциты крови (клеток х10/9/л) 11,9±4,9 12,8±4,8 0,25

п/я, % 10,3±7,6 10,6±7,7 0,69

лимфоциты, % 15,3±7,4 14,7±5,9 0,87

с/я, % 68,9±11,4 67,6±10,3 0,44

Тромбоциты (клеток х 10/9/л) 243,7±67,7 245,8±61 0,96

Эритроциты (клеток х10/12/л) 4,5±0,4 4,6±0,4 0,45

Гемоглобин, г/л 134,1±13,8 135,4±12,5 0,72

СОЭ, мм час 28,7±13,5 30,1±13,0 0,86

Билирубин общ., мкмоль/л 15,5±9,2 14,8±6,2 0,82

АЛТ, и/л 29,8±22,3 27,4±21,1 0,56

АСТ, и/л 35,0±28,6 38,9±51,5 0,94

Мочевина, ммоль/л 5,3±4,9 5,5±1,2 0,28

Креатинин, ммоль/л 0,09±0,01 0,09±0,01 1,0

ЩФ, и/л 215,7±10,1 210,1±72,5 0,66

ГГТП, и/л 25,6±27,5 17,7±9,0 0,4

СРБ 32,4±0,6 31,9±2,4 0,4

Примечание: * сравнение выполнено по Манну-Уитни

При этом количество палочкоядерных нейтрофилов в лейкоцитарной формуле составляло 10,3±7,6%, лимфоцитов - 15,3±7,4%. Величина скорости оседания эритроцитов (СОЭ) в среднем составила 28,7±13,5 мм/ч. В контрольной группе лейкоцитоз был более выраженным и составил в среднем 12,8±4,8*109/л, однако статистически значимых различий в сравнении с основной группой лечения не достигал (р=0,25). Палочкоядерный сдвиг лейкоцитарной формулы не отличался от основной группы и был в среднем 10,6±7,7%, лимфопения в среднем 14,7±5,9%. Показатель СОЭ в среднем составил 30,1±13,0 мм/ч.

Таким образом, по исходным лабораторным показателям между двумя группами достоверных различий не выявлено (р>0,05).

3.1.2 Клинико-инструментальные и лабораторные характеристики больных с внебольничной пневмонией основной и контрольной групп, получавших амоксициллин по запланированным визитам

При оценке клинической эффективности исследуемых режимов АБТ анализировались наиболее значимые клинические симптомы и/или признаки: лихорадка, кашель, экспекторация и характер мокроты, плевральная боль; физикальные признаки: хрипы, притупления перкуторного звука.

При поступлении гипертермия отмечалась у 41 пациента группы лечения амоксициллином коротким курсом (97,6%) и 42 пациентов группы длинного курса (97,7%), средние цифры составляли 38,5±0,60С и 38,4±1,30С соответственно (рисунок 6). На 3 сутки (2 визит) температура тела выше 37,50С сохранялась у 2 пациентов в каждой исследуемой группе, при этом не превышала 38,50С. Соответственно, нормализация температуры тела в обеих группах лечения амоксициллином наблюдалась в 95% случаев. И к завершению полных 5 дней терапии амоксициллином (3 визит) лишь у 1 пациента основной группы температура тела была равна 37,80С, у остальных обследуемых значения не выходили за границы нормальных значений. В дальнейшем гипертермии не отмечалось ни в одной из групп.

—основная группа контрольная группа

Рисунок 6 — Динамика температуры тела у больных с ВП основной и

контрольной групп

Таким образом, при оценке времени разрешения лихорадки в исследуемых режимах терапии амоксициллином нетяжелой ВП по запланированным визитам достоверных различий в обеих группах не выявлено (р>0,05).

При первом визите отмечаются статистически значимые различия за счет большего количества жалоб больных, рандомизированных в исследование на выраженный кашель в основной группе и на слабый в контрольной (р<0,05). К третьему визиту различия нивелируются. Однако выраженность кашля после отмены антибактериальной терапии в основной группе снова претерпевает изменения, по сравнению с контрольной (4 визит). Кашель разрешился в 53% случаев в группе короткого режима лечения, и лишь у 35% больных контрольной группы, но была отмечена тенденция к разрешению симптома кашля у 63% пациентов стандартного режима лечения амоксициллином (р=0,03). К шестому визиту как в группе стандартного курса лечения, так и в основной кашель отсутствует (рисунок 7). Обследование пациентов обеих групп на 30-45-й день наблюдения показало во всех случаях полное отсутствие клинических проявлений заболевания (рисунки 7-10).

т

к

со К

в

0%

11,9% I /-2,4%

0% 14%

85,7%

86%

□ отсутствует □ слабый

□ умеренный □ выраженный

□ отсутствует □ слабый

□ умеренный □ выраженный

0,01

т

к

со К

в

т

2% 7%

0% 16%

60%

31%

54%

0%

□ отсутствует □ слабый

□ умеренный □ выраженный

□ отсутствует □ слабый

□ умеренный □ выраженный

0,44

т

к

со К

в

12%

2%

2% 0%

33%

53%

□ отсутствует □ слабый

□ умеренный □ выраженный

□ отсутствует □ слабый

□ умеренный □ выраженный

0,03

т

к

со К

в

0%

0%

°%Л ^0%

100%

100%

□ отсутствует □ слабый

□ умеренный □ выраженный

□ отсутствует □ слабый

□ умеренный □ выраженный

Примечание: *сравнение выполнялось методом Хи-квадрат

Рисунок 7 — Сравнение выраженности кашля у пациентов основной и контрольной групп (частота встречаемости, % от общего количества

пациентов)

т

к

со К

в

0%

0%

50%

1 .0%

Ъ

50%

54%

□ отсутствует □ слабая

□ умеренная □ выраженная

44%

□ отсутствует □ слабая

□ умеренная □ выраженная

0,55

т

к

со К

в

т

2% 14%

58%

□ отсутствует □ слабая

□ умеренная □ выраженная

14% 0%

26%

60%

□ отсутствует □ слабая

□ умеренная □ выраженная

0,26

т

к

со К

в

12% 5% 0%

83%

□ отсутствует □ слабая

□ умеренная □ выраженная

23%

0%

77%

□ отсутствует □ слабая

□ умеренная □ выраженная

0,16

т

к

со К

в

0%

0% 0%

___:

100%

□ отсутствует □ слабая

□ умеренная □ выраженная

0%

0% 0%

100%

□ отсутствует □ сл абая

□ умеренная □ выраженная

0,07

Примечание: *сравнение выполнялось методом Хи-квадрат

Рисунок 8 — Сравнение выраженности экспекторации мокроты у пациентов основной и контрольной групп (частота встречаемости, % от общего

количества пациентов)

т и

со

и в

0%

5%

88%

□ отсутствует □ слизистая

□ слизисто-гнойная □ гнойная

2%

0% 9%

89%

□ отсутствует □ слизистая

□ слизисто-гнойная □ гнойная

0,78

т и