Влияние химиопрофилактики пневмоний азитромицином на резистентность назофарингеальных штаммов S. pneumoniae и клиническое течение пневмоний тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.43, кандидат медицинских наук Иваница, Григорий Викторович

• Иваница, Григорий Викторович
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Иваница, Григорий Викторович

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1.ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Внебольничная пневмония

1.2 Эпидемиология и социально-экономическое значение внебольничной пневмонии в Вооруженных Силах

1.3 Этиология внебольничной пневмонии

1.3.1 Streptococcus pneumoniae

1.3.2 Haemophilus influenzae

1.3.3 Mycoplasma pneumoniae

1.3.4 Chlamydophila pneumoniae

1.3.5 Другие микроорганизмы

1.3.6 Сочетание этиологических агентов

1.3.7 Этиология внебольничной пневмонии у военнослужащих

1.4 Диагностика внебольничной пневмонии

1.4.1 Клиническое обследование

1.4.2 Инструментальное обследование

1.4.3 Этиологическая диагностика

1.5 Оценка степени тяжести течения и прогноза при внебольничной пневмонии

1.6 Антибактериальная терапия внебольничной пневмонии

1.7 Профилактика внебольничной пневмонии

1.8. Применение азитромицина с профилактической целью

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Описание общей части исследования

2.2 Общая характеристика исследуемых групп

2.3 Исследование динамики назофарингеального носительства и изменения чувствительности штаммов S. pneumoniae к антибиотикам под влиянием длительного профилактического приема азитромицина

2.4 Исследование влияния длительного приема азитромицина с профилактической целью на клиническое течение внебольничной пневмонии и эффективность антибиотикотерапии

2.5 Этические и правовые нормы

2.6 Методы статистического анализа

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Результаты исследование динамики назофарингеального носительства и резистентности штаммов S. pneumoniae

3.1.1 Динамика назофарингеального носительства

3.1.2 Чувствительность назофарингеальных штаммов S.pneumoniae в начале исследования

3.1.3 Чувствительность назофарингеальных штаммов S. pneumoniae на 9 неделе исследования

3.1.4 Чувствительность назофарингеальных штаммов S. pneumoniae к антибиотикам в исследуемых группах к окончанию исследования;

3.2 Результаты исследование влияния длительного приема азитромицина с профилактической целью на клиническое течение внебольничной пневмонии и эффективность антибиотикотерапии

3.2.1 Общая характеристика

3.2.2 Результаты микробиологического исследования мокроты

3.2.3 Клинические проявления ВП, возникшей у лиц, получивших антибиотикопрофилактику азитромицином и контрольной группы

3.2.4 Результаты рентгенологических методов исследования

3.2.5 Результаты лабораторных методов исследования

3.2.6 Клиническое течение внебольничной пневмонии на фоне проводимого лечения

3.2.7 Эффективность и продолжительность антибактериальной терапии, длительность стационарного лечения

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1 Исследование влияния длительной профилактики азитромицином на динамику резистентности назофарингеальных штаммов S. pneumoniae

4.2 Исследование влияния длительного профилактического приема азитромицина на клиническое течение внебольничной пневмонии и эффективность антибиотикотерапии

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние химиопрофилактики пневмоний азитромицином на резистентность назофарингеальных штаммов S. pneumoniae и клиническое течение пневмоний»

Актуальность темы

Вспышки заболеваемости внебольничной пневмонией (ВП), характерные для организованных коллективов в период их формирования, представляют значительную угрозу как для здоровья военнослужащих, так и для боеготовности подразделений. Проводимый комплекс санитарно-гигиенических мероприятий не всегда приводит к существенному эффекту. Даже в благоприятных по санитарно-гигиеническим показателям условиях Вооружённых Сил США заболеваемость внебольничной пневмонией остается высокой [49, 53, 75]. Таким образом, требуется рассматривать принципиально иные подходы к решению данной проблемы.

В настоящее время применение антибактериальных препаратов, является эффективным профилактическим вмешательством. С учётом разнородной этиологии {Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae) респираторных инфекций, в том числе и ВП [32, 33, 49, 54, 78,121], существующие рекомендации по антибактериальной химиопрофилактике вспышек ВП сводятся к применению азитромицина в дозе 500-1000 мг еженедельно на протяжении 8 недель [140]. Однако расширение показаний к применению любого антибактериального препарата сопровождается селекцией устойчивых микроорганизмов и их распространением в популяции [128].

Последствием индивидуальной селекции резистентных штаммов является их распространение в популяции, причём этот процесс характеризуется относительно быстрой динамикой, а частые контакты с носителями ускоряют его. На этом фоне селективное давление антибактериальных препаратов может способствовать персистенции и дальнейшему распространению резистентных пневмококков, что может привести к определенным трудностям в лечении.

Знание реальной динамики изменения чувствительности S. pneumoniae, под действием длительного приема азитромицина и ее влияние на клиническое течение ВП и эффективность антибактериальной терапии, позволит выработать комплекс мер направленных на профилактику и лечение ВП.

Цель исследования:

Исследовать влияние антибактериальной химиопрофилактики пневмонии азитромицином у военнослужащих на селекцию резистентных к антибиотикам назофарингеальных штаммов Streptococcus pneumoniae, а также изучить особенности клинического течения пневмоний у военнослужащих, которым проводилась химиопрофилактика азитромицином.

Задачи исследования:

1. Оценить влияние профилактики внебольничной пневмонии азитромицином на назофарингеальное носительство Streptococcus pneumoniae.

2. Определить фоновую высеваемость и чувствительность выделенных назофарингеальных штаммов Streptococcus pneumoniae к азитромицину, эритромицину, кларитромицину, пенициллину, амоксициллину, цефотаксиму, тетрациклину, котримаксазолу, мидекамицину, клиндамицину.

3. Оценить динамику чувствительности выделенных штаммов Streptococcus pneumoniae к антибиотикам в ходе антибиотикопрофилактики азитромицином.

4. Оценить влияние длительного приема азитромицина на особенности клинического течения внебольничной пневмонии у лиц, получавших азитромицин с профилактической целью.

5. Оценить клиническую эффективность антибиотикотерапии внебольничной пневмонии у военнослужащих, заболевших на фоне длительного приема азитромицина.

Научная новизна

1. Впервые проведено исследование динамики чувствительности назофарингеальных штаммов Streptococcus pneumoniae при массовой антибиотикопрофилактике азитромицином в воинском коллективе и установлено, что через 8 нед приема азитромицина существенно возрастает резистентность Streptococcus pneumoniae к макролидам и уменьшается к фоновым значениям через 4 мес после отмены препарата.

2. Получены объективные данные, что чувствительность S. pneumoniae к пенициллину, амоксициллину, цефотаксиму, тетрациклину, котримаксазолу не изменяется при длительном приеме азитромицина.

3. Изучено, что длительный прием азитромицина с профилактической целью не влияет на клиническое течение внебольничной пневмонии и исход ее лечения.

Практическая значимость

1. Выявленное временное увеличение выделения резистентных штаммов пневмококка к макролидам и линкозамидам в ходе длительного приема азитромицина требует их исключения из схем эмпирической терапии инфекционных заболеваний у лиц, принимавших азитромицин с профилактической целью.

2. Лицам, получившим профилактику азитромицином, антибиотикотерапию ВП целесообразно проводить Р-лактамами.

3. Длительная профилактика азитромицином может применяться для ликвидации вспышек инфекционных заболеваний, вызванных S. pneumoniae в тесно контактирующих коллективах, так как является клинически безопасным методом профилактики.

4. При проведении профилактики внебольничной пневмонии азитромицином максимальная заболеваемость сдвигается с 3-4-й недели от начала формирования коллектива к 5-6-й неделе, что необходимо учитывать при планировании мероприятий по активному выявлению заболевших.

Положения, выносимые на защиту

1. Длительный прием азитромицина с профилактической целью способствует росту резистентности назофарингеальных штаммов Streptococcus pneumoniae к макролидам и линкозамидам и не влияет на чувствительность к другим группам антибиотиков.

2. Резистентность назофарингеальных штаммов Streptococcus pneumoniae под влиянием длительного приема азитромицина достигает максимума к 8-й неделе приема препарата и уменьшается к фоновым значениям к 4-му месяцу после отмены.

3. Длительный прием азитромицина не влияет на клиническое течение внебольничной пневмонии и эффективность антибиотикотерапии пенициллинами и цефалоспоринами.

Внедрение результатов в практику

Основные положения работы используются на кафедре терапии и пульмонологии с курсом фтизиатрии ГИУВ МО РФ в учебном процессе. Практические рекомендации по выбору антибактериальной терапии внебольничной пневмонии внедрены в госпиталях МВО и в 7 Центральном военном клиническом авиационном госпитале. На основании результатов работы составлены методические письма и инструкции по профилактике и лечению внебольничной пневмонии для Московского военного округа.

Апробация

Результаты работы были доложены на: IX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2001 г.); Всеармейской научно-практической конференции по проблемам пневмонии в войсках (Москва, 2003 г.); XIII национальном конгрессе по заболеваниям органов дыхания (Санкт-Петербург, 2003 г.); 4-м Международном симпозиуме «Antimicrobial Agents and Resistance Antimicrobial treatment in the 21st century» (Корея, Сеул, 16-18 июля 2003 г.).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 3- в центральной и 2 - в зарубежной печати.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 113 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы из 172 источников (26 отечественных и 146 иностранных авторов), 2 приложения. Работа иллюстрирована 18 таблицами и 1 рисунком.

Заключение диссертации по теме «Пульмонология», Иваница, Григорий Викторович

выводы

1. Назофарингеальное носительство Streptococcus pneumoniae под влиянием длительного приема азитромицина с профилактической целью существенно увеличивается.

2. Имеется изначально высокий уровень резистентности пневмококков к ко-тримоксазолу и тетрациклину в исследуемой популяции и низкий фоновый уровень резистентности Streptococcus pneumoniae к азитромицину, эритромицину, кларитромицину, медикамицину, клиндамицину, пенициллину и цефотаксиму.

3. В ходе длительной антибиотикопрофилактики азитромицином сохраняется чувствительность S. pneumoniae к бета-лактамным антибиотикам - пенициллину, амоксициллину, цефотаксиму. Однако длительный прием азитромицина с профилактической целью способствует селекции резистентных штаммов S. pneumoniae к макролидам и линкозамидам, а также их распространению в популяции, но носительство резистентных штаммов имеет тенденцию к снижению при прекращении воздействия макролида.

4. Длительная профилактика азитромицином не влияет на клинико-лабораторные и рентгенологические характеристики течения внебольничной пневмонии.

5. В группе заболевших внебольничной пневмонией и получивших профилактику азитромицином терапия пенициллином сохраняет свою эффективность.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выявленное временное увеличение выделения резистентных штаммов пневмококка к макролидам и линкозамидам в ходе длительного приема азитромицина, требует их исключения из схем эмпирической терапии инфекционных заболеваний у лиц, принимавших азитромицин с профилактической целью.

2. Выявленный изначально высокий уровень резистентности пневмококков к ко-тримаксазолу и тетрациклинам свидетельствует о необходимости исключения этих препаратов для стартовой терапии при подозрении на пневмококковую инфекцию.

3. Лицам, получившим профилактику азитромицином, антибиотикотерапию ВП целесообразно проводить (3-лактамами.

4. Длительная профилактика азитромицином может применяться для ликвидации вспышек инфекционных заболеваний, вызванных S. pneumoniae в тесноконтактирующих коллективах, так как является клинически безопасным методом профилактики.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Иваница, Григорий Викторович, 2004 год

1. Авдеев С. Н., Чучалин А. Г. Тяжелая внебольничная пневмония // Русский медицинский журнал. -2001. - Т.9, №5. - С. 177-181.

2. Антибактериальная терапия. Практическое руководство. Под ред. Страчунского JI.C., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. Москва: Фармединфо. 2000.

3. Ворохов А. И. Драматическая терапия.- Смоленск: Траст-Имаком, 1995.-266с.

4. Козлов Р.С., Кречикова О.И., Сивая О.В., и соавт. Антимикробная резистентность Streptococcus pneumoniae в России: результаты проспективного многоцентрового исследования (фаза А проекта ПеГАС-I). Клин Микробиол Антимикроб Химиотер 2002;4(3):267-77.

5. Кречикова О. И., Козлов Р. С., Богданович Т. М., и др. Выделение, идентификация и определение чувствительности к антибиотикам S. pneumoniae. Под редакцией Страчунского J1.C. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2000; 2 (1). с.88-98.

6. Мельниченко П.И., Огарков П.И., Жоголев С.Д., Харитонов М.А., Комаревцев В.Н. Особенности эпидемиологии и профилактики пневмоний у военнослужащих в условиях локальных войн и вооруженных конфликтов. Воен-мед Журн 2001;322(8):54-61.

7. Навашин С. М., Чучалин А. Г., Белоусов Ю. Б. и др. Антибактериальная терапия пневмоний у взрослых. Учебно-методическое пособие для врачей. М; РМ-Вести,1998.-28с.

8. Новоженов В. Г., Гембицкий Е. В. Пневмонии у молодых мужчин в экстремальных условиях. Клин. Мед 1998,3:18-20.

9. Новоженов В. Г., Крюков Е. В. Эффективность антиоксидантов в профилактике болезней органов дыхания у военнослужащих, участвующих в боевых действиях. Воен-мед Журн 2003;324(6):61-64.

10. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии Под ред. Страчунского JI.C., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. Москва: Боргес, 2002.-384 с.

11. Приказ МЗ СССР от 22 апреля 1985 года №535 "Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых в клинико-диагностических лабораториях лечебно-профилактических учреждений.

12. Симоненко В.Б. Военно-морская терапия: прошлое, настоящее и будущее. Воен-медЖурн 1998;319(8):75-9.

13. Синопальников А. И., Страчунский JI. С. Новые рекомендации по ведению взрослых пациентов с внебольничной пневмонией // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. -2001.-Т.З, №1. С.54-68.

14. Синопальников А. И., Тартаковский И. С., Миронов М. Б. Внебольнично приобретенная пневмония: этиологический диагноз // Антибиотики и химиотерапия. 1997. - Т.42, №10. - С.38-42.

15. Синопальников А.И., Первое Ю.А., Богданов М.Б., Раков A.JI. 8-недельная профилактика азитромицин инфекций дыхательных путей у военнослужащих. Клин Микроб Антимикроб Химиотер 2000;2(1):31—36.

16. Страчунский JI.C. Антибактериальная терапия внебольничной пневмонии в амбулаторных условиях. Consilium Medicum 2002;4(4): 180-5.

17. Страчунский JI.C., Кречикова О.И., Решедько Г.К., и др. Чувствительность к антибиотикам пневмококков, выделенных от здоровых детей из организованных коллективов. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 1999; 1 (1):31-9.

18. Тихонов Ю. Г. Проблемы и перспективы микробиологической диагностики пневмоний у военнослужащих. Приложение к CCCXXIV тому «Военно-медицинского журнала» «Пневмония у военнослужащих». М., 2003. с.34-39.

19. Указания по диагностике, лечению и профилактике внебольничной пневмонии у военнослужащих. Утверждены начальником ГВМУ МО РФ от 06.10.2003г.

20. Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ассоциации: рекомендации для врачей по проведению биомедицинских исследований на людях. Хельсинки; 1964, дополнения 1975, 1983, 1996,2001.

21. Чучалин А. Г. Пневмонии. Клиническая фармакология и терапия 1995;4 (1):14-7.

22. Agusti С., Rano A., Filella X., et al. Pulmonary infiltrates in patients receiving long-term glucocorticoid treatment. Chest 2003;123:488-98.

23. Albaum M.N., Hill L.C., Murphy M., et al. Interobserver variability of the chest radiograph in community-acquired pneumonia. PORT investigators // Chest.-1996.- Vol.110.-P.342-350.

24. Amsden G. W. Pharmacological considerations in the emergence of resistance. Int J Antimicrob Agents 1999;11 Suppl 1:S7-S14

25. Amsden G.W. Pneumococcal macrolide resistance — myth or reality? J Antimicrob Chemother 1999;44:1-6

26. Amsden GW., Gray C.L. Serum and WBC pharmacokinetics of 1500 mg of azithromycin when given either as a single dose or over a 3 day period in healthy volunteers J Antimicrob Chemother 2001 ;47(1):61-6.

27. Amundson D.E., Weiss P.J. Pneumonia in military recruits. Mil Med 1994; 159 (10):629-31.

28. Anderson S.L., Berman J., Kuschner R. Prophylaxis of Plasmodium falciparum malaria azithromycin administered to volunteers. In: The 3rd International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Lisbon, 1996: abstr. 8.15.

29. Aubier M., Verster C., Regamey C., Geslin P., Vercken J.-B. Once-dailysparfloxacin versus high-dosage amoxicillin in the treatment of community-acquired, suspected pneumococcal pneumonia in adults. Clin Infect Dis 1998;26:1312-20.

30. Austrian R. Some aspects of pneumococcal carrier state. J Antimicrob Chemother 1986;18:35-45.

31. Baldwin D. R., Macfarlane J. T. Community-acquired pneumonia // Infectious Diseases / Ed. Armstrong D., Cohen J. London: Harcourt Published Ltd, 1999. Vol. 1.-P.27.1-27.10.

32. Bartlett J. G. Pocket Book of Infectious Disease Therapy // Lippincott Williams and Wilkins., 2002; P.348

33. Bartlett J. G., Dowell S. F., Mandell L. A., et al. Practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults. Infectious Disease Society of America // Clin Infect Dis.- 2000. Vol.31. - P. 347382.

34. Bartlett R. C., Melnick A. Usefulness of Gram stain and routine quantitative culture of sputum in patients with and without acute respiratory infection. Conn Med 1970;34:347.

35. Bourke S.J., Lightfoot N.F. Chlamydia pneumoniae: defining the clinical spectrum of infection requires precise laboratory diagnosis. Thorax 1995;50 (Suppl l):43-8.

36. British Thoracic Society. Guidelines for the management of community acquired pneumonia in adults. Thorax 2001; 56 Suppl 4:1-64.

37. Chanock RM. Mycoplasma infections of man. N Engl J Med 1965;273:1199-206.

38. Cohen S., Tyrrell D.A., Smith A.P. Psychological stress and susceptibility to common cold. N Eng J Med 1991;325:606-12.

39. Cook PJ, Honeybourne D. Chlamydia pneumoniae. J Antimicrob Chemother 1994;34:859-73.

40. Cornu C., Yzebe D., Leophonte P., Gaillat J., Boissel J.P., Cucherat M. Efficacy of pneumococcal polysaccharide vaccine in immunocompetent adults: a meta-analysis of randomized trials. Vaccine 2001;19(32):4780-90.

41. Craig S., Kolavic S., Hastings D., Alsip В., Sanchez J., Martinez-Lopez L., Salerno S., James G., Gray G.C. Outbreak of pneumococcal pneumonia among Ranger students, Fort Benning, Georgia. MSMR 1999;5:2,3,8.

42. Craig W.A., Gudmundson S. Postantibiotic effect. In: LorianV., editor. Antibiotics in Laboratory Medicine. Baltimore: Williams & Wilkins;1996.p.403-31.

43. Dajani A.S., Taubert K.A., Wilson W., et al. Prevention of bacterial endocarditis. Recommendations by the American Heart Association. Clin. Cardiol., 1997,277: 1794-1801.

44. Davcy P. O., Maick M., M., Parker S. E. Pharmacoeconomics of antibacterial treatment. // Pharmaco Economics.- 1996; 1(6): 409-37.

45. Dudding В. A., Top F. HJr., Winter P.E., Buescher E.L., Lamson Т.Н., Leibovitz A. Acute respiratory disease in military trainees: the adenovirus surveillance program, 1966-1971. Am J Epidemiol 1973;97:187-98.

46. Ekman M.R., Grayston J.T., Visakorpy R., Kleemola M., Kuo C.C., Saikku P. An epidemic of infections due to Chlamydia pneumoniae in military conscripts. Clin Inf Dis 1993;17:420-5.

47. Ewig S., Ruiz M., Mensa J., Marcos M.A., Martinez J.A., Torres A., et al. Severe community-acquired pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 1998;158(4):1102-8.

48. Falguera M., Sacristan O., Nogues A., Ruiz-Gonzalez A., Garcia M., Manonelles A., Rubio-Caballero M. Nonsevere community-acquired pneumonia: correlation between cause and severity or comorbidity. Arch Intern Med 2001; 161(15): 1866-72.

49. Fine M. J., Auble Т.Е., Yearly D. M., et al. A prediction rule to identify low-risk patients with community-acquired pneumonia // N Engl J Med.-1997.-Vol. 336.-P.243-250.

50. Fine M. J., Stone R. A., Singer D. E., et al. Processes and outcomes of care for patients with community-acquired pneumonia: results from the Pneumonia Patient Outcomes Research Team (PORT) cohort study. Arch Intern Med 1999;159(9):970-80.

51. Fine M.J., Smith D.N., Singer D.E. Hospitalization decision in patients with community-acquired pneumonia: a prospective cohort study. Am J Med 1990;89:713.

52. Fine M.J., Smith M. A., Carson C. A., Mutha S.S., Sankey S.S., Kapoor W.N., et al. Prognosis and outcomes of patients with community-acquired pneumonia: a meta-analysis. JAMA 1996; 275:134-41.

53. Fine M.J., Smith M.A., Carson C.A., Meffe F., Sankey S.S., Weissfeld L.A., Detsky A.S., Kapoor W.N et al. et al. Efficacy of pneumococcal vaccination in adults. A meta-analysis of randomized controlled trials. Schweiz Med Wochenschr 1998;128:1096-103.

54. Foulds G., Shepard R. M., Johnson R. B. The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues. J Antimicrob Chemother 1990;25:73-82.

55. Friedman H., Klein T.W., Friedman A.L. Psychoneuroimmunology, stress, and infection. Bocca Raton, Florida: CRC Press. 1996.

56. Fry A.M., Jha H.C., Lietman T.M., Chaudhary J.S., Bhatta R.C., Elliott J., et aL Adverse and beneficial secondary effects of mass treatment with azithromycin to eliminate blindness due to trachoma in Nepal. Clin Infect Dis 2002 15;35(4):395-402.

57. Fujita J., Murono K., Yoshikawa M., Murai T. Decline of erythromycin resistance of group A streptococci in Japan. Pediatr Infect Dis J 1994;13:1075-8.

58. Fung C.P., Hu B.S. and Lee S.C. et al (2000) Antimicrobial resistance of Streptococcus pneumoniae isolated in Taiwan: an island-wide surveillance study between 1996 and 1997. J. Antimicrob. Chemother. 45: (1) 49-55

59. Garcha E., Marcos M., Roux A., et al. Usefulness of sputum according to severity of community-acquired pneumonia assessed using PORT-score. 42nd ICAAC Abstracts. San-Diego, California, September 27-30, 2002, p. 358.

60. Gilbert K., Gleason P.P., Singer D.E., et al. Variations in antimicrobial use and cost in more than 2000 patients with community-acquired pneumonia. Am J Med 1998;104(l):17-27.

61. Glasser R., Rabin В., Chesney M., Cohen S., Natelson B. Stress-induced immunomodulation: implication for infectious diseases? JAMA 1999;281:2268-70.

62. Gottifried M.H. Comparison of bacteriologic eradication of Streptococcus pneumoniae by clarithromycin and reports of increased antimicrobial resistance. Clin Ther 2000;22(1):2-14.

63. Gottifried M.H., Neuhauser M.M., Garey K.W. In vitro Streptococcus pneumoniae resistance: correlation with outcomes in patients with respiratory infections. J Antimicrob Chemother 1999; 44 Suppl A:83.

64. Gray G.C. Acute respiratory disease in the military Federal Practitioner 1995; Vol. 12. P. 27-33.

65. Gray G.C., Duffy L.B., Paver R.J., Putnam S.D., Reynolds R.J., Cassell G.H. Mycoplasma pneumoniae: a frequent cause of pneumonia among U.S. Marines in southern California. Mil Med 1997;162(8):524-6.

66. Gray G.C., Mitchell B.S., Tueller J.E., Cross E.R., Amundson D.E. Pneumonia hospitalisations in the US Navy and Marine corps: rates and risk factors for 6522 admissions, 1981-199 L Am J Epidemiol 1994;139(8):793—802.

67. Grayston JT, Campbell LA, Kuo CC, et al.Anew respiratory tract pathogen: Chlamydia pneumoniae strain TWAR. J Infect Dis 1990;161:618-25.

68. Guidelines for management of adult community-acquired lower respiratory tract infections. European Study on Community-acquired Pneumonia (ESOCAP) Committee. Eur Resp J 1998; 14: 986-91

69. Guidelines for the management of adults community-acquired pneumonia. Diagnosis, assessment of severity, antimicrobial therapy and prevention // Am J Respir Crit Care Med. 2001 - Vol. 163.-1730-1754.

70. Hand W. L., Hand D. L. Characteristics and mechanisms of azithromycin accumulation and efflux in human polymorphonuclear leukocytes. Int J Antimicrob Agents 2001;18:419-25.

71. Havlir D.V., Dube M.P., Sattler F.R., et al. Prophylaxis against disseminated Mycobacterium avium complex with weekly azithromycin, daily rifabutin, or both. N. Engl. J. Med., 1996, 335: 392-398.

72. Hirani N.A., Macfarlane J.T. Impact of management guidelines on the outcome of severe community acquired pneumonia. Thorax 1997;52:17-21.

73. Hoeffken G., Meyer H.P., Winter J., Verhoef L. The efficacy and safety of two oral moxifloxacin regimens compared to oral clarithromycin in the treatment of community-acquired pneumonia. Respir Med 2001 ;95(7):553—64.

74. Huchon G., Woodhead W., European Study of community-acquired pneumonia (ESOCAP) Committee. Guidelines for management of adult community-acquired lower respiratory tract infections. Eur Resp J 1998;11:986-91.

75. Hutchison B.G., Oxman A.D., Shannon H.S., Lloyd S., Altmayer C.A., Thomas K. Clinical effectiveness of pneumococcal vaccine. Meta-analysis. Can Fam Physician 1999;45:2381-93.

76. Jacobs M.R. In vivo Veritas: in vitro macrolide resistance in systemic Streptococcus pneumoniae infections does resultin clinical failure. Clin Infect Dis 2002;35;565-9.

77. Kauppinen M., Herva E., Kujala P., Leinonen M., Saikku P., Syrjala H. The etiology of community-acquired pneumonia among hospitalized patient during a Chlamydia pneumonia epidemic in Finland. J Infect Dis 1995;172:1330-5.

78. Kauppinen M.T., Saikku P., Kujala P., Herva E., Syrjala H. Clinical picture of community-acquired Chlamydia pneumoniae pneumonia requiring hospital treatment: a comparison between chlamydial and pneumococcal pneumonia. Thorax 1996;51:185-9.

79. Ko W.C., Paterson D.L., Sagnimeni A.J., et al. Community-acquired Klebsiella pneumoniae bacteremia: global differences in clinical patterns. Emerg Infect Dis 2002;8(2): 160-6.

80. Kuo С. C., Jackson L. A., Campbell L. A., Grayston J T. Chlamydia pneumoniae (TWAR). Clin Microb Rev 1995;8:451-61.

81. Labro M.T. Pharmacology of spiramycin. Drug Invest 1993; 6 Suppl.l: 15-28.

82. Lehtomaki K., Leinonen M., Takala A., Hovi Т., Herva E., Koskela M. Etiological diagnosis of pneumonia in military conscripts by combined use of bacterial culture and serological methods. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1988;7(3):348-54.

83. Lentino J R., Luck D. A. Nonvalue of sputum culture in the management of lower respiratory tract infections. J Clin Microbiol 1987;25:758-62.

84. Lieberman D., Ben Yaakov M., Lazarovich Z., Porath A., Schlaeffer F., Lieberman D., Leinonen M., Saikku P., Horovitz O., Boldur I. Chlamydia pneumoniae community-acquired pneumonia: a review of 62 hospitalized adult patients. Infection 1996;24:109-14.

85. Lieberman D., Schlaeffer F., Lieberman D., Horowitz S., Horovitz O., Porath A. Mycoplasma pneumoniae community-acquired pneumonia: a review of 101 hospitalized adult patients. Respiration 1996;63:261-6.

86. Lim W.S., Carty S.M., Macfarlane J.T., Anthony R.E., Christian J., Dennis P.M., et al. Respiratory rate measurement in adults-how reliable is it? Respir Med 2002;96(l):31-3.

87. Lim W.S., Macfarlane J.T., Boswell T.C., Harrison T.G., Rose D., Saikku P., et al. Study of community acquired pneumonia aetiology (SCAPA) in adults admitted to hospital: implications for management guidelines. Thorax. 2001;56(4):296-301.

88. Lonks J.R., Garau J., Gomez L., et al. Failure of macrolide antibiotic treatment in patients with bacteremia due to erithromycin-resistant Streptococcus pneumoniae. Clin Infect Dis 2002;35:556-64.

89. Luna C.M., Famiglietti A., Absi R., et al. Community-acquiredpneumonia. Etiology, epidemiology, and outcome at a teaching hospital in Argentina. Chest 2000; 118(5): 1344-54.

90. Lynch J.P. 3rd, Martinez F.J. Clinical relevance of macrolide-resistant Streptococcus pneumoniae for community acquired pneumonia. Clin Infect Dis 2002;34 (Suppl l):S27-46.

91. Management of community-acquired pneumonia in the era of pneumococcal resistance. A report from the drug-resistant Streptococcus pneumoniae therapeutic working group. Arch Intern Med 2000; 160: 1399-408.

92. Marchese A., Tonoli E., Debbia E.A., Schito G.C. Macrolide resistance mechanisms and expression of phenotypes among Streptococcus pneumoniae circulating in Italy. J Antimicrob Chemother 1999;44(4):461-4.

93. Marrie Т. J. Epidemiology of mild pneumonia. Semin Respir Infect 1998;13:3-7.

94. Marrie T.J., Peeling R.W., Fine M.J., Singer D.E., Coley C.M., Kapoor W.N. Ambulatory patients with community-acquired pneumonia: the frequency of atypical agents and clinical course. Am J Med 1996;101:508-15.

95. Metlay J. P., Fine M. J„ Schulz R., et al. Measuring symptomatic and functional recovery in patients with community-acquired pneumonia. J Gen Intern Med 1997;12(7):423-30.

96. Minogue M.F., Coley C.M., Fine M.J., Marrie T.J., Kapoor W.N., Singer D.E. Patients hospitalized after initial outpatient treatment for community-acquired pneumonia. Ann Emerg Med 1998;31(3):376-80.

97. Miyashita N., Fukano H., Yoshida K., Niki Y., Matsushima T. Seroepidemiology of Chlamydia pneumoniae in Japan between 1991 and 2000. J Clin Pathol 2002;55:115-7.

98. Mohamed A.R., Evans D.A. The spectrum of pneumonia in 1983 at the Riyadh Armed Forces. Hospital J Infect 1987;14(1):31-7.

99. Mundy L.M., Oldach D., Auwaerter P.G., Gaydos C.A., Moore R.D., Bartlett J.G., Quinn T.C. Implication for macrolide treatment in community-acquired pneumonia. Hopkins CAP team. Chest 1998; 113 (5): 1201-6.

100. Murray P. R., Washington J. A. II. Microscopic and bacteriologic analysis of expectorated sputum. Mayo Clin Proc 1975;50:339-44.

101. Musher D.M., Dowell M.E., Shortridge V.D., Jorgensen J.H., Le Magueres P. Emergence of macrolide resistance during treatment of pneumococcal pneumonia. New Eng J Med 2002;346(8):630-l.

102. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing: Eleventh Informational Supplement M100-S11. NCCLS, Wayne, PA, USA. 2001.

103. Niederman M. S. The American Thoracic Society. Guidelines for the initial management of adults with community-acquired pneumonia: diagnosis, assessment of severity, and initial antimicrobial therapy. Am Rev Respir Dis 1993;148:1418-26.

104. Normark H.B., Kalin M., Ortqvist A., et al. Dynamics of penicillin-susceptible clones in invasive pneumococcal disease.// J Infect Dis 2001;184:861-9.

105. Normark H.B., Kalin M., Ortqvist A., Liljequist B.O., Almela M., Marrie T.J., et al. Molecular epidemiology of Streptococcus pneumoniae causing invasive disease in 5 countries. J Infect Dis 2000;182:833-9.

106. Norrby S.R., and Nordic Atypical Pneumonia Study Group. Atypical pneumonia in the Nordic countries: aetiology and clinical results of a trial comparing fleroxacin and doxycycline. J Antimicrob Chemother 1997;39(4) :499-508.

107. O'Grady N. P., Barie P. S., Bartlett J., et al. Practice parameters for evaluating new fever in critically ill adult patients. Crit Care Med 1998;26(2):392-408.

108. Olsen K.M., San Pedro G.S., Gann L.P., Gubbins P.O., Halinski D.M., Campbell G.D. Intrapulmonary pharmacokinetics of azithromycin in healthy volunteers given five oral doses. Antimicrob Agents Chemother 1996;40:2582-5.

109. Patel K.B., Xuan D., Tessier P.R., Russomanno J.H., Quintiliani R., Nightingale C.H. Comparison of bronchopulmonary pharmacokinetics of clarithromycin and azithromycin. Antimicrob Agents Chemother 1996;40:2375-9.

110. Pepper P.V., Owens D.K. Cost-effectiveness of the pneumococcal vaccine in healthy younger adults. Med Decis Making 2002;22(5 Suppl):P. 45-57.

111. Petitpretz P., Arvis P., Marel M., Moita J., Urueta J. Oral moxifloxacin vs. high dose amoxicillin in the treatment of mild to moderate, community acquired, suspected pneumococcal pneumonia in adults. Chest 2001;119: 185-95. .

112. Pomilla P.V., Brown R.B. Outpatient treatment of community-acquired pneumonia in adults. Arch Intern Med 1994;154:1793.

113. Porath A., Schlaeffer F., Pick N., Leinonen M., Lieberman D. Pneumococcal community-acquired pneumonia in 148 hospitalized adult patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1997;16 (12):863-70.

114. Robinson D.A., Edwards K.M., Waites K.B., Briles D.E., Crain M.J., Hollingshead S.K. Clones of Streptococcus pneumoniae isolated from nasopharyngeal carriage and invasive disease in young children in central Tennessee. J Infect Dis 2001;183:1501-7.

115. Rodvold K.A., Gotfried M.H., Danziger L.H., Servi R.J. Intrapulmonary steady-state concentrations of clarithromycin and azithromycin in healthy adult volunteers. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:1399-402.

116. Rohani M.Y. , Raudzah A. and Ng A.J. et al. (1999) Epidemiology of Streptococcus pneumoniae infection in Malaysia. Epidemiol. Infect. 122: (1)77-82

117. Roson В., Carratala J., Verdaguer R., et. al. Prospective study of the usefulness of sputum gram stain in the initial approach to community-acquired pneumonia requiring hospitalisation. Clin Infect Dis 2000;31:869-74.

118. Rubinstein E. Comparative safety of the different macrolides. Int J Antimicrob Agents 2001;18:S71-6.

119. SEPAR (Spanish Thoracic Society). National recommendations for diagnosis and treatment of community-acquired pneumonia. Barcelona: Edidiones Doyma SA, 1992.

120. Shekelle P.G., Ortiz E., Rhodes S., et al. Validity of the agency for healthcare research and quality clinical practice guidelines. How quiqly do guidelaines become outdated? JAMA 2001; 286:1461-7

121. Siegel R.E. The significance of serum vs tissue levels of antibiotics in the treatment of penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae and community-acquired pneumonia. Are we looking in the wrong place? Chest 1999;116:535-8.

122. Societe de Pathologie Infectieuse Langue Francaise. Infections des voies respiratories: conference de consensus en therapeutique anti-infectieuse. Rev Med Infect 1991; 21:1-8.

123. St Geme J., III. Molecular and cellular determinants of non-typeable Haemophilus influenzae adherence and invasion. Cell Microbiol 2002;4:191-200.

124. Taylor W.R.J., Richie T.L., Fryauff D.J., et al. The tolerance to daily azithromycin malaria prophylaxis by adults in Irian Jaya, Indonesia. In: The 37th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Toronto, 1997: abstr. LM-80.

125. Thom D.H., Grayston J.T., Campbell L.A., Kuo C.C., Diwan V.K., Wang S.P. Respiratory infection with Chlamydia pneumoniae in middle-aged and older adult outpatients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1994;13:785-92.

126. Tobiansky L, Drath A, Dubery B, Koornhof HJ. Seasonality of Legionella isolates from environmental sources. Isr J Med Sci 1986;22:640-3.

127. Torres A., Dorca G., Zalacain R., et al. Community-acquired pneumoniae in chronic obstructive pulmonary disease: a Spanish multicentre study. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:1456-6L.

128. Torres A., Muir J.F., Corns P., et al. Effectiveness of oral moxifloxacin in standard first-line therapy in community-acquired pneumonia. Eur Respir J 2003;21(1): 135-43.

129. URL: http://pcl76.nhrc.navy.mil/disease/studies/Pneumovax% 2023%20Clinical%20Trial.htm#Overview

130. Van Kerkhoven D., Peetermans W. E., Verbist L., Verhaegen J. Breakthrough pneumococcal bacteraemia in patients treated with clarithromycin or oral p-lactams. J Antimicrob Chemother 2003;51:691-6.

131. Van Schilfgaarde M., Eijk P., Regelink A., et al. Haemophilus influenzae localized in epithelial cell layers is shielded from antibiotics and antibody-mediated bactericidal activity. Microbial Pathogenesis 1999;26:249-62.

132. Van Scoy R.E. Bacterial sputum cultures: A clinician's viewpoint. Mayo ClinProc 1997;52:39-41.

133. Vogel F., Luth A., Charpentier A. The impact of microbiological diagnostics on the antimicrobial treatment of hospitalised patients with infectious disease //Eur. J. Med. Res.-1996.-Vol.l, №6.-P.312-314.

134. Von Rosensteil N.A., Adam D. Macrolide antibacterials. Drug interactions of clinical significance. Drug Saf 1995;13(2):105-22.

135. Watanabe Y., Nakane Y. Changes in the epidemiological pattern of Mycoplasma pneumoniae pneumonia. Kansenshogaku Zasshi 1997;71(12): 1199-203.

136. Wildfeurer A., Laufen H., Zimmermann T. Uptake of azithromycin by various cells and its intracellular activity under in vivo conditions. Antimicrob Agents Chemother 1996;40:75-9.

137. Woodhead M.A. Management of pneumonia. Resp Med 1992;86:459

138. Woodhead MA, Macfarlane JT, McCracken JS, Rose DH, Finch RG. Prospective study of the aetiology and outcome of pneumonia in the community. Lancet 1987;i:671-4.

139. Woodhead M.A., Macfarlane J.T., Rodgers F.G., Laverick A., Pilkington R., Macrae A.D. Aetiology and outcome of severe community-acquired pneumonia. J Infect 1985;10:204-10.

140. Wubbel L., Muniz L., Ahmed A., et al. Etiology and treatment of community-acquired pneumonia in ambulatoiy children. Pediatr. Infect. Dis. J 1999;18(2):98-104.