Сравнительная фармакоэкономическая оценка схем антибиотикотерапии госпитальных инфекций тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.31, кандидат медицинских наук Бекетов, Аскар Сакенович

• Бекетов, Аскар Сакенович
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бекетов, Аскар Сакенович

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1. Эпидемиология госпитальных инфекций

2. Этиология и схемы лечения госпитальных инфекций

2.1. Этиология интраабдоминальных инфекций

2.2. Схемы лечения интраабдоминальных инфекций

2.3. Этиология госпитальных пневмоний

2.4. Схемы лечения госпитальных пневмоний

3. Проблемы резистентности госпитальных инфекций к антибиотикам

4. Ингибиторы бета-лактамаз

5. Чувствительность возбудителей госпитальных инфекций к антибиотикам

6. Современные бета-лактамные антибиотики

6.1. Цефоперазон/сульбактам

6.2. Цефепим

6.3. Карбапенемы

Глава 2. Материалы и методы исследования

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Фармакоэкономическая оценка антибактериальной терапии интраабдоминальных инфекций

3.2. Фармакоэкономическая оценка применения антибиотиков при лечении госпитальных пневмоний

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная фармакоэкономическая оценка схем антибиотикотерапии госпитальных инфекций»

Последние десятилетия XX столетия отмечены значительным повышением расходов в системе здравоохранения, что является серьезной проблемой, вызывающей беспокойство во всем мире.

Появление и внедрение в систему здравоохранения новых, улучшенных и, как правило, более дорогих препаратов способствует значительным медицинским успехам и, в то же время, росту медицинских затрат. Но по мере нарастания достижений на основе использования сложных технологий начинает действовать так называемый закон «уменьшающейся отдачи». Суть этого закона заключается в том, что каждый последующий шаг по применению все более новых достижений медицинской науки приводит к снижению прироста полезности с точки зрения положительного воздействия на здоровье пациентов и сопровождается увеличением конечной стоимости лечения. Новые лекарственные препараты повышают качество помощи и безопасность пациента, но отдача от них в глобальном масштабе зачастую слишком мала по сравнению с их высокой ценой.

В связи с постоянным увеличением расходов на здравоохранение повысился интерес научной медицинской общественности и практикующих врачей к вопросам изучения экономической эффективности лекарственной терапии. Во всем мире фармакоэкономические исследования широко вошли в практику изучения эффективности вновь создаваемых лекарственных препаратов. Данные таких исследований являются обязательными для разработки формуляров любого уровня - от стационара до федеральных программ. Согласно последнему положению Формулярного комитета при Министерстве здравоохранения Российской Федерации «О порядке представления и рассмотрения предложений для включения (исключения) лекарственных средств в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств» необходимо предоставление результатов фармакоэкономических исследований. Следует отметить необходимость более осторожного и взвешенного подхода к возможности экстраполяции данных клинических и фармакоэкономических исследований антибактериальных средств, полученных в других странах или отдаленных регионах с иным положением экономики, системой финансирования и различной антибиотикорезистентностью. Данные фармакоэкономических исследований, проведенных в зарубежных странах, а иногда и в других городах (клиниках) не могут служить сколь либо серьезным аргументом для разработки рекомендаций, а должны использоваться лишь для создания дизайна последующих клинико-экономических исследований.

Проведение фармакоэкономических исследований позволяет установить стоимостную характеристику существующих подходов к лечению в клинической практике, и, в том числе, в медикаментозной терапии. В таких исследованиях стоимость медицинских воздействий оценивается и сравнивается, с одной стороны, в плане увеличения выживаемости и улучшения качества жизни больного, а с другой, с экономией на иных медицинских расходах, которых удается избежать в результате нового подхода. Проведение таких исследований позволяет подготовить основу для фармакоэкономического обоснования необходимости включения препарата в специально рекомендованные стандарты, протоколы и формуляры лекарственных средств.

Результаты проведенных фармакоэкономических исследований, принятые для рассмотрения на уровне руководителей здравоохранения, позволили бы объективизировать процесс принятия решений о лекарственном обеспечении и обезопасить его от влияния заинтересованных сторон. Такие данные могли бы быть востребованы на этапе создания рекомендуемых для государственной закупки цен на лекарственные препараты, определение перечня препаратов для бесплатного или частично бесплатного отпуска, разработки рекомендаций по лечению заболеваний и формуляров лекарственных средств.

Таким образом, сегодня применение фармакоэкономических методов оценки различных подходов в лечении заболеваний представляет собой технологию, позволяющую определить место тех или иных лекарственных препаратов в существующем многообразии рекомендаций, формуляров и стандартов лечения. Безусловное преимущество применения этого подхода заключается в том, что выводы, полученные в таких исследованиях, основаны не только на результатах клинических преимуществ, но и на основании экономической целесообразности. Получение таких данных, несомненно, имеет важное практическое значение, т.к. позволяет формировать реально доступные формуляры лекарственных препаратов, адаптированные для любой системы здравоохранения, исходя из возможностей ее финансирования и обеспечения. Использование результатов методов экономической оценки органами здравоохранения могло бы упорядочить, скоординировать и объективизировать процесс принятия решений на уровне обеспечения лекарственными препаратами

Актуальность фармакоэкономических исследований обусловлена все возрастающей объективной потребностью в рациональном использовании материальных ресурсов в здравоохранении, особенно в области применения лекарственных средств. Лекарственная терапия в России составляет более 50% всех затрат, связанных с лечением больных. Наиболее затратным классом лекарственных средств являются антибиотики

АБ), в связи с чем, оптимизация антибактериальной терапии - важный рычаг улучшения экономической ситуации лечебного учреждения.

В последние годы все чаще целью проведения научных исследований становится фармакоэкономический анализ; вместе с тем, работ посвященных изучению клинико-экономической эффективности антибиотикотерапии госпитальных инфекций нет.

Тяжелые госпитальные инфекции — одна из актуальных и дорогих проблем современной медицины, которая обусловлена увеличением количества заболеваний и недостаточной эффективностью эмпирической антибактериальной терапии, а также высокой стоимостью лечения.

К наиболее тяжелым госпитальным инфекциям, характеризующимся неблагоприятным прогнозом и высокой летальностью, относятся пневмония, особенно у больных, находящихся на искусственной вентиляции легких, хирургические интраабдоминальные и раневые инфекции, сепсис, а также осложненные инфекции мочевых путей.

Среди всех госпитальных инфекций на долю пневмоний приходится 15%. Частота развития ГП колеблется от 4,2 до 7,7 на 1000 госпита. .изированных пациентов. Наиболее тяжелой формой ГП являются пневмонии, связанные с искусственной вентиляцией легких (вентилятор-ассоциированные пневмонии - ВАЛ). В пересчете на 1000 дней искусственной вентиляции частота пневмонии колеблется от 12,8 до 17,7 случаев, достигая в некоторых отделениях 34,0 [112]. Летальность при ГП, несмотря на достижения антимикробной химиотерапии, сегодня составляет 33-71% [41]. Наиболее высокие показатели летальности характерны для вентилятор-ассоциированных пневмоний, вызываемых Pseudomonas aeruginosa. Трудности лечения ГП во многом связаны с высокой частотой распространения среди возбудителей этих заболеваний, разнообразных механизмов резистентности к антибиотикам.

Термин «интраабдоминальная инфекция» используют для обозначения широкого спектра инфекций, которые, как правило, вызываются микроорганизмами, колонизирующими ЖКТ и проникающими в другие, обычно стерильные, области брюшной полости. Осложненные интраабдоминальные инфекции характеризуются той особенностью, что инфекционный процесс распространяется за пределы зоны его возникновения, вызывая развитие перитонита, сепсиса или формирование абсцесса в брюшной полости или забрюшинном пространстве [5]. Большинство интраабдоминальных инфекций относится к жизнеугрожающим состояниям, что является основной причиной ургентной госпитализации в хирургические стационары. Острый аппендицит, дивертикулит и холецистит являются ведущей причиной развития наиболее тяжелой формы интраабдоминальных инфекций - абдоминального сепсиса. При остром аппендиците частота осложнений и легальность в различных возрастных группах колеблются соответственно от 8 до 20% и от 0,2 до 3% [94]. Летальность при дивертикулитах составляет от 6 до 17% [141]. Более половины людей в возрасте старше 70 лет страдают от желчекаменной болезни [51], при этом у 20% из них развиваются серьезные инфекционные осложнения [105]. Интраабдоминальные инфекции являются одними из самых частых осложнений онкологических заболеваний органов брюшной полости. Так, в США ежегодно регистрируют до 140 000 случаев рака толстой кишки, при этом в 2,6 - 10% случаев развивается перитонит или абсцесс брюшной полости [50, 128]. Тяжесть течения и потенциальная угроза жизни пациентов определяют то, что значительная часть интраабдоминальных инфекций является абсолютными показаниями к проведению антибактериальной терапии [5].

Широкое распространение и высокая летальность госпитальных пневмоний (ГШ объясняет пристальное внимание, уделяемое проблеме оптимизации эмпирической терапии.

В таких сложных клинических ситуациях как тяжелые госпитальные инфекции, (интраабдоминальные инфекции, госпитальные пневмонии и др.), когда промедление может стоить пациенту жизни, перед специалистами встает вопрос правильного выбора антибиотика.

В последние годы отмечается снижение эффективности антибиотикотерапии (как при лечении традиционными препаратами, так и при использовании более современных антибиотиков широкого спектра действия), обусловленное постоянно возрастающей резистентностью возбудителей инфекционных заболеваний к антибиотикам. Проведение рациональной антибактериальной терапии, являющейся важным компонентом в комплексном лечении тяжелых госпитальных инфекций, в современных условиях широкого распространения антибиотикорезистентности возбудителей является сложной задачей.

Антибиотики, используемые для лечения тяжелых госпитальных инфекций, относятся к наиболее дорогостоящим и являются тяжелым бременем для бюджетов учреждений здравоохранения РФ. Основой для выбора схем антибактериальной терапии служат данные об антимикробной активности препаратов, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики, степенью доказанности эффективности схем лечения в контролируемых клинических исследованиях, но выбор оптимального лекарственного средства должен опираться также и на фармакоэкономических исследованиях.

Проведение проспективных фармакоэкономических исследований сопряжено с длительными временными и огромными финансовыми затратами. В этой связи вполне оправданным является проведение моделирующих фармакоэкономических исследований, которые, в отличие от других видов фармакоэкономического анализа, позволяют интегрировать данные из различных источников.

Данное исследование является одним из первых опытов проведения сравнительного фармакоэкономического анализа применения антибактериальных препаратов при лечении тяжелых госпитальных инфекций в нашей стране и, при наличии финансовых возможностей, оцененных в данном анализе, может служить моделью для проведения проспективного клинико-экономического исследования в будущем.

Цель исследования. Провести сравнительную фармакоэкономическую оценку эффективности применения ряда современных бета-лактамных антибиотиков при интраабдоминальных инфекциях средней тяжести течения и тяжелых госпитальных пневмониях и разработать критерии выбора наиболее оптимального препарата.

Задачи исследования.

1. Разработать на основании данных контролируемых клинических исследований модель лечения интраабдоминальных инфекций средней тяжести течения.

2. Рассчитать показатели прямых затрат на лечение интраабдоминальных инфекций средней тяжести течения различными препаратами.

3 Разработать рекомендации по рационализации эмпирического выбора антибиотиков для лечения интраабдоминальных инфекций средней тяжести течения. 4. Разработать на основании данных контролируемых клинических исследований модель лечения тяжелых госпитальных пневмоний. 5 Рассчитать показатели прямых затрат на лечение тяжелых госпитальных пневмоний различными препаратами. 6. Разработать рекомендации по рационализации эмпирического выбора антибиотиков для лечения тяжелых госпитальных пневмоний.

Научная новизна работы.

• Впервые проведен сравнительный фармакоэкономический анализ эффективности современных бета-лактамных антибиотиков применяемых для лечения интраабдоминальных инфекций средней тяжести течения.

• Впервые проведен сравнительный фармакоэкономический анализ эффективности современных бета-лактамных антибиотиков применяемых для лечения тяжелых госпитальных пневмоний.

Разработана модель проспективного фармакоэкономического исследования интраабдоминальных инфекций средней тяжести течения и тяжелых госпитальных пневмоний.

Практическая ценность работы. В работе продемонстрирована целесообразность применения фармакоэкономических исследований в условиях практического здравоохранения для более рационального выбора антибактериальной терапии интраабдоминальных инфекций средней тяжести течения и тяжелых госпитальных пневмоний в условиях стационара, с учетом показателей, специфичных для каждого конкретного лечебного учреждения. Показана необходимость проведения фармакоэкономического анализа при составлении стандартов терапии и формуляров антибактериальных препаратов. Установлено, что при равной клинической эффективности лечения госпитальных инфекций наименее финансово-затратной оказалась терапия цефоперазоном/сульбакгамом.

Наиболее дорогое лечение интраабдоминальных инфекций средней тяжести течения -терапия карбапенемами (меропенемом и имипенемом/циластатином). Наиболее затратное лечение тяжелых госпитальных пневмоний - терапия меропенемом и цефепимом.

Результаты фармакоэкономического исследования могут служить показателями, отражающими современное состояние затрат на антибиотикотерапию интраабдоминальных инфекций и госпитальных пневмоний, а также инструментом для разработки дизайна последующего контролируемого клинико-экономического исследования

Основные положения, выносимые на защиту Проведение фармакоэкономического анализа антибактериальной терапии может быть использовано как «инструмент» оптимизации назначения и снижения стоимости антибактериальной терапии госпитальных инфекций. Метод моделирующих исследований фармакоэкономической оценки курсовой стоимости антибактериальной терапии может рассматриваться как альтернатива фармакоэкономическим исследованиям для выбора наименее затратных подходов при отсутствии финансовых условий проведения проспективного исследования. Терапия цефоперазоном/сульбакгамом для лечения интраабдоминальных инфекций средней тяжести течения (до 15 баллов по шкале тяжести APACHE II) и тяжелых госпитальных пневмоний более выгодна по сравнению с карбапенемами и цефепимом сточки зрения анализа «затраты-эффективность».

Заключение диссертации по теме «Химиотерапия и антибиотики», Бекетов, Аскар Сакенович

Выводы

1. В общей структуре прямых затрат на лечение интраабдоминальных инфекций средней тяжести течения стоимость лекарств играет доминирующую роль и составляет 42,97-58,45% от всей стоимости лечения (в среднем 52,71%); стоимость медицинских услуг - 27,1-43,63% (в среднем 31,95%); затраты на терапию при неудаче лечения и смене антибиотика (в данном исследовании на ванкомицин) составляют 7,49-12,33% (в среднем 10,39%); стоимость лечения осложнений, с учетом хирургического вмешательства - 1,06-1,87% (в среднем 1,26%); побочных эффектов - 1,13-2,33% (в среднем 2,02%).

2. В структуре прямых затрат на терапию интраабдоминальных инфекций средней тяжести течения стоимость основного антибиотика составляет в среднем 81,58% от стоимости всех лекарственных препаратов.

3. При оценке фармакоэкономической эффективности различных схем и режимов применения современных антибиотиков при интраабдоминальных инфекциях средней тяжести течения (15 баллов по шкале APACHE И), менее финансово-затратной оказалась терапия цефоперазоном/сульбактамом, а наиболее дорогой меропенемом и имипенемом/циластатином. Показатель «затраты-эффективность» (т.е. стоимость одного вылеченного больного) составило 19 818 руб. для цефоперазона/сульбактама, 26 629 руб. для цефепима, 29 356 руб. для имипенема/циластатина и 31 905 руб. для меропенема.

4 В структуре прямых затрат на лечение госпитальных пневмоний стоимость курса лечения исследуемыми антибиотиками играет основную роль и составляет 50,37-64,58% от всей стоимости терапии (в среднем 58,25%); стоимость медицинских услуг - 25,28-36,83% (в среднем 29,43%); затраты на терапию при неудаче лечения и смене антибиотика (в данном исследовании на ванкомицин) составляют всего 5,86-9,55% (в среднем 7,74%); побочных эффектов - 2,19-3,31% (в среднем 2,68%).

5. В структуре прямых затрат на терапию тяжелых госпитальных пневмоний стоимость основного антибиотика составляет в среднем 84,83% от стоимости всех лекарственных препаратов.

6. При оценке фармакоэкономической эффективности различных схем и режимов применения современных антибиотиков при тяжелых госпитальных пневмониях, менее затратной оказалась терапия цефоперазоном/сульбактамом, а наиболее дорогой - меропенемом и цефепимом при лечении госпитальных пневмоний. Показатель «затраты-эффективность» (т.е. стоимость одного вылеченного больного) составило 28 744 ру

Практические рекомендации

Результаты проведенных фармакоэкономических исследований позволяют сформулировать следующие практические рекомендации.

• Результаты данного ретроспективного фармакоэкономического исследования могут служить показателями, отражающими современное состояние затрат на лечение интраабдоминальных инфекций и госпитальных пневмоний, а также инструментом для разработки дизайна последующих контролируемых исследований.

• Разработанные модели могут быть использованы для фармакоэкономических расчетов прямых затрат на лечение госпитальных инфекций в лечебно-профилактических учреждениях.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бекетов, Аскар Сакенович, 2003 год

1. Акар Ж. Ф. Распространение бета-лактамаз среди патогенных микроорганизмов. Антибактериальное действие комбинированного препарата ампициллин/сульбактама. Антибиотики и химиотерапия, 1991; 36(6): 5-8.

2. Белобородое В.Б. Мировой опыт применения имипенема/циластатина и меропенема в клинической практике // Инфекции и антимикробная терапия, 1999; 1: 2: 46-50.

3. БелоусовЮ.Б., Шатунов С.М. Антибактериальная химиотерапия. М.: Ремедиум, 2001.

4. Воробьев ПЛ., АвксентьеваМ.В. Сравнительная фармакоэкономическая оценка применения цефепима (максипима) и имипенема/циластатина (тиенама). Инфекции и антимикробная терапия. 2000 г. Том 2 №5

5. Гельфанд Б.Р., Гологорский В.А. и др. Антибактериальная терапия осложненных интраабдоминальных инфекций и абдоминального сепсиса//РМЖ, т.2, №1, 2000.

6. Гельфанд Б.Р., Гологорский В.А., Алексеева Е.А. Госпитальная инфекция в хирургии и интенсивной терапии. // Вестник интенсивной терапии, 1992. -№1. с. 52-57.

7. Гельфанд Е.Б. и др. Антибиотики и химиотерапия, 1999; 44 (11): 17-22.

8. Гельфанд Е.Б., Гологорский В.А., Гельфанд Б.Р. Клиническая характеристика абдоминального сепсиса у хирургических больных. // Инфекции и антимикробная терапия. 2000 г. №1

9. Гельфанд Е.Б., Филимонов М.И., Бурневич С.З. Абдоминальный сепсис.// Русский медицинский журнал. 1998,- Том 6, № 11. - С. 697 - 706.

10. Материалы Международной конференции Ассоциации фармацевтических дистрибьюторов «Фармос».-17 февраля 2000 г., М.

11. Митрохин С.Д. Значимость микробиологической лаборатории в современной системе инфекционного контроля многопрофильного стационара (в плане профилактики и лечения госпитальных инфекций). Concilium medicum. Том 4/N 1/2002, стр. 14-17

12. Московский городской фонд обязательного медицинского страхования, 2001 г.

13. Навашин С.М., Чучалин А.Г., БелоусовЮ.Б. и др. Антибактериальная терапия пневмоний у взрослых: Уч-метод. Пос. для врачей. // М 1998; 28 стр.

14. От редакции. Современное значение цефалоспоринов IV поколения. // Инфекции и антимикробная терапия. 2001 г. Том 3 №2, стр.3-7

15. ПавловаМ.В., ПучковаЛ.С. Изучение активности цефепима in vitro в отношении клинических штаммов микроорганизмов у больных с хирургическими инфекциями. // Инфекции и антимикробная терапия. 2000 г. Том 2 №4, стр. 17-21

16. Прайс-лист ЦВ Протек, 30.07.2002 г., www.protek.ru

17. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии // Под ред. J1.C. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. //М., 2002, с. 413.

18. Прейскурант Медицинских услуг ЦКВГ ФСБ РФ, от 24.12.2001.

19. Прейскурант на медицинские услуги ЗАО «МЕДСИ» г. Москва, 2001 г.

20. Прейскурант на медицинские услуги медсанчасти «ЗИЛ», 2001 г.

21. Сидоренко С.В., Ре зван С.П., Грудинина С.А. и др. Сравнительная активность меропенема и других антибиотиков в отношении возбудителей нозокомиальных инфекций. Антибиотики и химиотерапия, 1998; 43 (1): 4-14.

22. Сидоренко С.В., Яковлев С.В. Бета-лактамные антибиотики. //Рус. мед. журн., 1997; 5 (21): 1367-81.

23. Экономическая оценка эффективности лекарственной терапии (фармакоэкономический анализ) //Под ред. проф. П.А. Воробьева. М., 12.

24. Яковлев В.П., Щавелев Д.Л., Яковлев С.В. Клинико-лабораторное обоснование назначения цефоперазон/сульбактама больным с тяжелыми госпитальными инфекциями. Инфекции и антимикробная химиотерапия. // 2002 г. Том 04/N 5 стр. 1522

25. Яковлев С.В. Имипенем. Оценка роли препарата при антибактериальной терапии тяжелых госпитальных инфекций // Антибиотики и химиотер., 1999; 44; 5: 33-37.

26. Яковлев С.В., СувороваМ.П. Антибактериальное лечение тяжелой госпитальной пневмонии: возможности монотерапии//Вестн. интенс. тер., 1998; приложение: 2131.

27. Alvarez LermaF. Serious Infection Study Group. Efficacy of meropenem as monotherapy in the treatment of ventilator-associated pneumonia. // Journal of Chemotherapy 2001 Feb;vol:13; 1, p. 70-81.

28. American Thoracic Society. Hospital-acquired pneumonia in adults: diagnosis, assessment of severity, initial antimicrobial therapy, and preventive strategies. // Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 1711-1725.

29. Antibiotic guidelines 9th Ed., Australia, 1996.

30. Backhouse R., Shakespeare A., Hutton J. Economic evaluation of alternative antibiotic regimens in the management of acute exacerbations of chronic bronchitis. Br J Med Econ 1995; 8: 11-25.

31. Balfour J.A., Bryson H.M., Brogden R.N. Imipenem/cilastatin. An update of its antibacterial activity, pharmacokinetics and therapeutic efficacy in the treatment of serious infections. // Drugs 1996; 51: 1:99-136.

32. Barie P.S., Vogel S.B., Bellinger E.P. et al. A randomized double-blind clinical trial comparing cefepime plus metronidazole with imipenem/cilastatin in the treatment of complicated intraabdominal Infections//Arch.Surg. 1997; 132: 1294-352.

33. Barie P.S., Christow N. V., Dellinger E.P. et al. Pathogenicity of the Enterococcus in surgical infections. // Ann Surg 1990; 212: 155-9.

34. Barradell L.B., BrysonH.M. Cefepime: A review of its antibacterial activity paharmacokinetic and therapeutic use. // Drugs 1994; 47: 471-505.

35. Basoli A., Meli Z.E., Mazzocchi P. et al. Imipenem/cilastatin (1,5 g daily) versus meropenem (3 .0 g daily) in patients with intra-abdominal infections: results of a prospective, randomized, multicentre trial. // Scand J Infect Dis 1997; 29:503-8.

36. Baughman R.P. Protected-Specimen brush technique in the diagnosis of ventilator-associated pneumonia. // Chest 2000, 117 (suppl): 203S-206S.

37. Beam T.R., Gilbert D.N., Kunin CM. Европейское руководство по клинической оценке противоинфекционных средств // Пер. с англ. «Амипресс», Смоленск, 1996; 319.

38. Beaucaire G. Clinical activity of cefepime in severe infections. // Clin Microbiol Infect 1999; 5: 6-14.

39. Beimion R.S., Baron E.J., Thompson J.E. et al. The bacteriology of gangrenous and perforated appendicitis revisited. // Ann Surg 1990; 211: 165-71.

40. BonfittoP., Lamorgese V., De Vietro Т., MalerbaM., RizzelloL., Scoditti S., ZuinR A randomized trial of cefepime and ceftazidime for the treatment of community-acquired pneumonia. // Journal of Chemotherapy 1999 Aug; vol. 11, 4, p. 273-7.

41. Bowton D.L. Nosocomial pneumonia in the ICU year 2000 and beyond. // Am Col Chest Phys 1999; 115: 28-33.

42. Buckley M.M., Brogden R.N., Barradell L.B., GoaK.L. Imipenem/cilastatin. A reappraisal of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy. // Drugs 1992; 44: 3: 408-444.

43. Campbell G.D. Blinded invasive diagnostic procedures in ventilator-associated pneumonia. // Chest 2000, 117(suppl): 207S-21 IS.

44. Chandrasekar PH, SluchakJA. In-vitro susceptibility of cefoperazone-susceptible and -resistant gram-negative rods to cefoperazone plus sulbactam, other beta-lactams, aminoglycosides and quinolone // Infection 1991; 19 (1): 49-53.

45. Clarke M. J., RifenburgRP, PaladinoJA, Hanson SC, TuttleJA, SchentagJJ. Benchmark analysis of strategies hospitals use to control antimicrobial expenditures. Am J Health Syst Pharm. 1996 Sep l;53(17):2054-62

46. Cohen D.J., Breall J.A., Kalon K.L. et al. Economics of elective coronary revascularization: comparizon of costs and charges for conventional angioplasty, directional atherectomy, stenting and by-pass surgery. J Am Coll Cardiol; 1993; 22(4): 1052-9.

47. Cooper G.S., ShlaesD.M., SalataR.A. Intraabdominal infection: differences in presentation and outcome between younger patients and the elderly. // Clin Infect Dis 1994; 19:146-8.

48. Coppa G.F., HaljfG.A. Prediction of outcome in critically ill patients // Yearbook of intensive Care and emergency Medicine. Ed J.L.Vincent, 1992; 673-81.

49. Cox C.E., Holloway W.J., Geckler R. W. A multicenter comparative study of meropenem and imipenem/cilastatin in the treatment of complicated urinary tract infections in hospitalized patients. // Clin Infect Dis 1995; 21 (1): 86-92.

50. Crowder V.H., Cohn I. Perforation in cancer of the colon and rectum. // Dis Colon Rectum 1997; 10:415-20.

51. Crump C. The incidence of gallstones and gallbladder disease. // Surg Gynecol Obstet 1991; 53:447-55.

52. DaveyP., MalekM. Costs of hospital-acquired infection. Pharm J 1991; (Suppl): HS 12-8.

53. De la Torre M. V., Garcia-Alcantara A., PoulletA. et al. Score systems and cardiovascular function in a series of consecutive patients with acute severe pancreatitis // Crit. Care 1998; 2(S.l): 152.

54. Dellinger E.P. Antibiotic prophylaxis in trauma: penetrating abdominal injuries and open fractures. //RevInfDis 1991; 13 (Suppl 10):847-57

55. Dellinger E.P., Gross P.A., et al. Quality standard for antimicrobial prophylaxis in surgical procedures. // Clin Inf Dis 1994; 18:422-7.

56. DiasMB, Jacobus NV, Gorbach SL, Tally FP. In vitro activity of cefbuperazone against Bacteroides spp. // Antimicrob Agents Chemother. 1985 Jun;27(6):968-70.

57. Doberneck R.C., MitlelmanJ. Reappraisal of the problems of intra-abdominal abscess. // Surg Gynecol Obstet 1982; 154:875-9.

58. Drusano G.L., Craig W.A. Relevance of pharmacokinetics and pharmacodynamics in the selection of antibiotics for respiratory tract infections. // J Chemother 1997; 9: Suppl 3: 3844.

59. Drttsano G.L., Hutchison M. The pharmacokinetics of meropenem. // Scand J Infect Dis (Suppl) 1995; 96: 11-16.

60. Edwards J.R., Turner P.J. Laboratory data which differentiate meropenem and imipenem. // Scand J Infect Dis (Suppl) 1995; 96: 5-10.

61. EnginA., MentesB., Turet S. II Current Therapeut Research 1991; 49 (6): 989-97.

62. Flanagan P. G. Diagnosis of ventilator-associated pneumonia. // J Hosp Infect 1999, 41: 887-899.

63. Fu K.P., Neu H.C. IIJ Antimicrob Chemother 1980; 7: 287-92.

64. GallegosB., Castillo A., Angeli G. etal. II Arch Venezol Fapmacol Terap 1994; 13 (1): 4953

65. GarauJ., BlanquerJ., CoboL. etal. Prospective, randomized, multicentre study of meropenem versus imipenem/cilastatin as empiric monotherapy in severe nosocomial infections. // Eur J Clin Microbial Infect Dis 1997; 16(11): 789-96.

66. George D.L., FalkP.S., Wunderink R.G., et al. Epidemiology of ventilator-acquiredpneumonia based on protected bronchoscopic sampling. // Am J Respir Crit Care Med 1998, 158:1839-1847.

67. Geroulanos S.J. and the Meropenem Study Group. Meropenem versus imipenem/cilastatin in intra-abdominal infections requiring surgery. // J Antimicrob Chemother 1995; 36 (Suppl A): 191-205.

68. Gould I.M, Hudson M., Morris J. etal. Imipenem versus standard therapy in the treatment of serious soft tissues infections. // Drug Exp Clin Res 1988; 14: 555-8.

69. Greenaway C.A., Embil J., Orr P.F., et al. Nosocomial pneumonia on g jneral medical and surgical wards in a tertiary-care hospital. // Infect Control Hosp Epidemiol 1997, 18:749756.

70. GreenbergR.N., BakerM, MeadeD.W. etal. //J Antimicrob Chemother 1993; 32: 912-3.

71. Grossman R.F., Fein A. Evidence based assessment of diagnostic tests for ventilator-associated pneumonia. // Chest 2000, 117(suppl): 177S-181S.

72. Grudinina Svetlana A., Sidorenko Sergei V. et al.lI International Journal of antimicrobial Agents 7 (1996) 109-117

73. Hara K., Suzuyana Y, et al. Well controlled comparative trial of sulbactam/cefoperazone and cefotaxime in the treatment of respiratory tract infections // Chemotherapy 1985; 33(suppl 2): 184-188.

74. Hashimoto I, Sawada Y, Nakamura T. et al. // Chemotherapy (Tokyo) 1984; 32 (suppl. 4): 392-403.

75. Hopkins J.A., LeeJ.C., Wilson S.E. Susceptibility of intra-abdominal isolates at operation: a predictor of postoperative infection. // Am Surg 1993; 59: 791-6.

76. Ishibashi T., TakamotoM., ShinodaA, et.al. Clinical studies of sulbactam/cefoperazone in infectious disease in the lower airway // Jpn J Antibiot. 1990, 43: 239-256.

77. Jones R.N., Barry A.L., Packer R.R. etal In vitro antimicrobial spectrum, occurrence of synergy, and recommendations for dilution susceptibility testing concentrations of the cefoperazone-sulbactam combination. // J Clin Microbiol 1987; 25 (9): 1725-9.

78. JonesR.N., BarryA.L., Thornsberry C. etal. The cefoperazone-sulbactam combination In vitro qualities including beta-lactamase stability, antimicrobial activity, and interpretive criteria for disk diffusion tests // Amer J Clin Pathol 1985; 84: 496-504.

79. Jones R.N., Wilson H. W., Thornsberry C. et al. In vitro antimicrobial activity of cefoperazone-sulbactam combinations against 554 clinical isolates including a review and beta-lactamase studies II Diagn Microbiol Inf Dis 1985; 3: 489-99.

80. Kawasaki K, Niimi H, Oki T. et al. // Chemotherapy (Tokyo) 1984; 32 (suppl. 4): 78-96.

81. Kirby W.M.M. IIJ Clin Invest 1945; 24: 170-4.

82. Koksal F., OzturkR., Basaran G. et al. Antimicrobial susceptibilities of Pseudomonas and Stenotrophomonas (Xanthomonas) maltophilia strains isolated from nosocomial infections. // 10th Mediterranean Congr. Chemother.,Antalya, 1996; Abstracts: N 384.

83. Kremery V., Kovacicova G., LesayM. Intraabdominal infections treated with cefoperazone/sulbactam. 114th Eur. Congr. Chemother., Inf., Paris, 2002; Abstracts: N PM 268.

84. Kuo B.I., Fung C.P., Liu C.Y. Meropenem versus imipenem/cilastatin in the treatment of sepsis in Chinese patients. // Chinese Medical Journal 2000 May; vol. 63; 5, p.361-7.

85. LastJM. A dictionary of epidemiology. New York: Oxford University Press; 1988:81.

86. Lennard E.S., Dellinger E. P., etal. Implications of leukocytosis and fever at conclusion of antibiotic therapy for intra-abdominal sepsis. // Ann Surg 1982; 195 19-24.

87. Li J., Zhu Y., Hu W. A randomized clinical study of Sulperazon ® treatment of LRTIs // Chin J Intern Med 1996;35:819-823.

88. Liu Y.C., Huang W.K., ChengD.L. Antibacterial activity of cefepime in vitro. // Chemother 1994; 40: 384-90.

89. Livermore D.M. Evolution of beta-lactamase inhibitors. // Intensive Care Med. 1994 Jul;20 Suppl 3:S10-3. Review.

90. Livermore D.M. Determinants of the activity of beta-lactamase inhibitor combinations // J Antimicrob Chemother 1993; 31 (suppl. A): 9-21.

91. Mandell L.A., Campbell G.D. Nosocomial pneumonia guidelines. An international perspective. //Chest 1998; 113: Suppl: 188S-193S.

92. MandellL.A., Marrie T.J., Niederman M.S. et al. Initial antimicrobial treatment of hospital-acquired pneumonia in adults: a conference report. // Can J Infect Dis 1993; 4: 317321.

93. Margiotta S.J., Willis I.H., WallackM.K. Cholecystectomy in the elderly. // Am Surg 1988; 54:34-9.

94. Marier R.L. Role imipenem/cilastatin in the treatment of soft tissue infections. // Am J Med. 1985; 79: 140-4.

95. McDougal JV.S., IzantRJ., Zollinger R.M. Primary peritonitis in infancy and childhood. //Ann. Surg. 1975, 181,310-313.

96. Verwaest C. Belgian Multicenter Study Group. Meropenem versus imipenem/cilastatin as empirical monotherapy for serious bacterial infections in the intensive care unit. Clinical Microbiology & Infection , №6, 2000, p.294-302

97. MoelieringR.C. Meeting the challenges of beta-lactamases // J Antimicrob Chemother 1993; 31 (suppl. A): 1-8.

98. Mosdell D.M., Morris D.M., Voltura D.E. et al. Antibiotic treatment for surgical peritonitis. // Ann Surg 1991; 214: 543-9.

99. National Nosocomial Infections Surveillance Program. Monitoring hospital acquired infections to promote patient safety. United States 1990-1999. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2000, 49: 149-153.

100. Neu H.C. Beta-Lactam antibiotics: structural relationships affecting in vitro activity and pharmacologic properties// Rev Infect Dis. 1986 Jul-Aug;8 Suppl 3:S237-59.

101. Nicholls R.L., Smith J. W., Geckler R. W., Wilson S.E. Meropenem versus imipenem/cilastatin in the treatment hospitalized patients with skin and soft tissue infections. // Southern Med J 1995; 88 (4): 392-404.

102. Nohr C. W., MarshallD.G. Primary peritonitis in children. // Can. J. Surg. 1984,27(2), 179-181.

103. O 'Brien T.F. and the International survey of antibiotic resistance group.//Resistance to antibiotics at medical center's in different parts of the world. // J Antimicrob Chemother 1986; Suppl. C: 243-53.

104. Okamoto M.P., Nakahiro R.K., Chin A., BedikianA., GillM.A. Cefepime: A new fourth-generation cephalosporin. // Am J. Hosp Pharm. 1994; 51: 463-477.

105. OzturkR., KoksalF., Erogla C. et al. Ibit, Abstracts: N386.

106. Rello J., Sa-Borges M, Correa H., et al. Variations in etiology of ventilator-associated pneumonia across four treatment sites. Implications for antimicrobial prescribing practices. // Am J Respir Crit Care Med 1999, 160:608-613.

107. Sanders C.C. Cefepime: The next generation? // Clin Infect Dis 1993; 17: 369-97.

108. Shahani A. // Clin Microbiol Inf 2002; 8 (suppl. 1).

109. Shimada K. In: Sulbactam: An advance in overcoming bacterial resistance. Hong Kong, Sci. Press, 1986; 69-73.

110. Solomkin J.S., Delinger E.P., Christou N. V. et al. Results of multicenter trial comparing imipenem/cilastatin to tobramicin/clindamycin for intraabdominal infections // Ann.Surg.,1990; 212: 581-91.

111. StowerM.J., Hardcastle J.D. The results of 1115 patients with colorectal cancer treated over an 8-year period in a single hospital. // Eur J Surg Oncol 1985; 11:119-23.

112. Sulperazon (cefoperazone/sulbactam): synopsis of the Japanese experience. Pfizer.

113. Suwangool P., Leelasopasri S., Chuchottaworn C. Treatment of nosocomial pneumonia with cefoperazone/sulbactam // J Inf Dis Antimicrob Agents 1999; 16: 65-68.

114. Swedish Study Group. Meropenem versus imipenem/cilastatin for treatment of intraabdominal infection. Abstract N 726, 6th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, Seville, Spain, 1993.

115. The Cochrane Collaboration. Preparing, maintaining and disseminating systematic reviews of the effects of health care. The Cochrane Collaboration, UK, 1995.

116. ThomasM.G. Infections in intensive care patients. In: Antibiotic and Chemotherapy, 7th Edition. Ed. by F. O'Grady et al. Churchill Livingstone, NY, 1997; 632-47

117. Torres A., El-Ebiary M. Bronchoscopic BAL in the diagnosis of ventilator-associated pneumonia. // Chest 2000, 117(suppl):198S-202S.

118. Trouillet J-L., ChastreJ., VuagnatA., etal. Ventilator-associated pneumonia caused by potentially drug resistant bacteria. // AmJ Respir Crit Care Med 1998, 157:531-539.

119. Ueno K. In: Sulbactam: Advance in overcoming bacterial resistance, Hong Kong, Sci. Press, 1986; 66-8.

120. Veber B., Souweine B., GachotB., et al. Comparison of direct examination of three types of bronchoscopy specimens used to diagnose nosocomial pneumonia. // Crit Care Med 2000, 28:962-968.

121. Vincent J.L., Binari D.J., Suter P.M. et al. The prevalence of nosocomial infection in intensive care in Europe. Results of the European prevalence of infection in intensive care (EPIC) study. //JAMA; 1995; 274(8): 639-44.

122. Voutsinas D., Mavroudis I., Avlamis A., Giamarellou H. Comparative in vitro activity of cefepime (BMY 28142) against multiresistant nosocomail isolates of Pseudomonas aeruginosa. // Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1989; 8: 917-9.

123. Waiters J.M., Blakslee J.M., March R.J., et at. The influence of age on the severity of peritonitis. // Can J Surg 1996; 39:142-3.

124. Wexler KM., Fineghold S.M. In vitro activity of cefoperazone plus sulbactam compared with that of other antimicrobial agents against anaerobic bacteria. // Antimicrob Ag Chemother 1988; 32 (3): 403-6.

125. Williams J.D. Beta-Lactamase inhibition and in vitro activity of sulbactam and sulbactam/cefoperazone // Clin Inf Dis 1997; 24: 494-7.

126. Williams J.D. Interaction between antibiotic and beta-lactamase inhibitors. // Complications in Surgery, 1993; 15-21.

127. Yokota T. Clinical and bacteriological studies on sulbactam/cefoperazone. // Proc Seoul Symp 1986; 9-16.

128. Yoshida K., Kobayashi N., Tohsaka A. et al. Efficacy of sodium imipenem/cilastatin on patients with complicated urinary tract infections follow the failure of prior antimicrobial agents. Hinyokika 1992; 38: 495-9.

129. Zanetti G., Harbarth S.J., Trampuz A., et al. Meropenem (1,5 g/day) is as effective as imipenem/cilastatin (2 g/day) for the treatment of moderately severity intra-abdominal infections. // Jnt J Antimicrob Ag 1999; 11(1): 107-13.

130. Zervos M, Nelson M. Cefepime versus ceftriaxone for empiric treatment of hospitalized patients with community-acquired pneumonia. The Cefepime Study Group. // Antimicrobial Agents & Chemotherapy 1998 Apr, vol. 42, 4, p. 729-33.