Современная тактика профилактики и лечения инфекций у больных раком пищевода тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Волкова, Злата Валерьевна

• Волкова, Злата Валерьевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Волкова, Злата Валерьевна

Введение.8-

Глава 1. Обзор литературы.13

1.1. Причины развития инфекций у онкологических больных. 13

1.1.1. Дефекты иммунной системы. 13

1.1.2. Дисбиотические нарушения нормальной микрофлоры дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей и т.д. 14

1.1.3. Нарушение барьерной функции тканей и органов. 15

1.1.4. Медицинские манипуляции: установка имплантируемых устройств, центральных венозных катетеров и портов. 16

1.1.5. Длительные курсы антибактериальной химиотерапии препаратами широкого спектра действия. 17

1.1.6. Феномен обструкции. Распад опухолевой ткани.

1.1.7. Хирургические вмешательства.

Полихимиотерапия. Лучевая терапия. 18

1.2. Причины развития инфекций у больных раком пищевода и желудка. 19

1.2.1. Отягощающий анамнез больных со злокачественными заболеваниями пищевода и желудка.

1.2.2. Анатомические и физиологические особенности пищевода и желудка.'. 20

1.2.3. Особенности хирургических вмешательств по поводу рака пищевода и желудка, предраспалагающие к развитию инфекционных осложнений в послеоперационном периоде. 21

1.2.4. Структура и частота развития послеоперационных инфекционных осложнений после расширенных оперативных вмешательств по поводу рака пищевода и желудка. 23

1.3. Современные подходы к профилактике инфекционных осложнений в послеоперационном периоде. 26

1.3.1. Летальность от инфекций у онкологических больных, частота развития инфекционных осложнений в послеоперационном периоде в РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН.

1.3.2. Оперативные вмешательства по поводу рака пищевода и желудка относятся к разряду контаминированных. Каковы причины?. 27

1.3.3. Выбор антибактериального препарата для проведения антибиотикопрофилактики послеоперационных инфекционных осложнений. 28

1.3.4. Режимы введения антибактериальных препаратов.29

1.3.5. Длительность проведения антибиотикопрофилактики.30

1.3.6. Основные подходы к проведению антибиотикопрофилактики у больных раком пищевода и желудка.

1.4. Клиническое значение Pseudomonas aeruginosa Механизмы резистентности и факторы, способствующие ее нарастанию. 31

1.4.1. Характеристика микроорганизма.32

1.4.2. Механизмы резистентности P.aeruginosa.33

1.4.2.1. Механизмы, определяющие природную антибиотикорезистентность микроорганизма.

1.4.2.2. Механизмы, определяющие приобретенную антибиотикорезистентность микроорганизма. 33

1.4.3. Показатели резистентности P.aeruginosa по данным многоцентровых исследований.

1.4.4. Возможности разработки универсальных подходов по эмпирической терапии синегнойной инфекции.

1.5. Кислородозависимая антимикробная активность нейтрофильных лейкоцитов.

ЕЕ роль в антимикробной защите организма. 35

1.5.1. Характеристика и функциональная активность HJI.

1.5.2. Изменения функциональной активности

HJI у онкологических больных.37

Глава 2. Материалы и методы.39

2.1. Характеристика больных, включенных в исследование.39

2.2. Микробиологический мониторинг.43

2.2.1. Анализ таксономической структуры возбудителей инфекций у больных раком пищевода и желудка.

2.2.2. Микробиологический мониторинг каждого больного исследуемой группы.44

2.2.3. Определение продукции р - лактамаз класса В (металлоэнзимов) Р aeruginosa.-46

2.2.4 ПЦР-детекция ванкомицинрезистентных энтерококков.

2.3. Выбор препарата, режимы, длительность превентивной антибактериальной терапии.47

2.4. Критерии постановки диагноза. 49

2.5. Тактика ведения больных. 51

2.6. Оценка эффекта проводимой терапии.52

2.7. Иммунологический мониторинг.55

2.7.1. Характеристика больных, включенных в исследование по иммунологическому мониторингу.55

2.7.2. Метод выделения нейтрофильных гранулоцитов человека.56

2.7.3. Оценка кислородзависимой антимикробной активности (КЗАМА) нейтрофилов методомхемилюминесценции.57

2.7.4. Статистическая обработка материалов.

Глава 3. Таксономическая структура возбудителей инфекций у больных раком пищевода и желудка. 60

3.1. Частота выделения микроорганизмов из различных патологических материалов у больных раком пищевода и желудка. 60

3.2. Резистентность микроорганизмов, выделенных из патологических материалов у больных раком пищевода и раком желудка.65

3.3. Микробиологический мониторинг в исследуемой группе больных. 71

Глава 4. Сравнение антибактериальных режимов в профилактике и лечении послеоперационных инфекционных осложнений у больных раком пищевода и желудка.78

4.1. Сравнительный анализ частоты развития послеоперационных инфекционных осложнений в исследуемой группе больных по сравнению с группой исторического контроля. 78

4.2. Анализ послеоперационных инфекционных осложнений в исследуемой группе больных. Использование цефоперазон/сульбактама для профилактики и лечения послеоперационных инфекционных осложнений. 80

Глава 5. Послеоперационные инфекции, вызванные синегнойной палочкой у онкологических больных.91

5.1. Микробиологический мониторинг и характеристика

P.aeruginosa в I группе больных. 92

5.2. Микробиологический мониторинг и характеристика

P. aeruginosa во II группе больных.94

5.3 Анализ карбапенем-резистентных штаммов

P.aeruginosa обеих групп.98

5.4. Анализ послеоперационных осложнений в обеих группах больных. 99

5.5. Анализ выживших больных I и II группы.105

Глава 6. Образование активных форм кислорода нейтрофилами больных раком пищевода и желудка до и после оперативного вмешательства. 111

6.1 .Образование АФК неактивированными HJI больных. 112

6.2. Образование АФК после стимуляции нейтрофилов ФМЛП.116

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Современная тактика профилактики и лечения инфекций у больных раком пищевода»

Онкологические больные являются группой риска в отношении развития инфекционных осложнений. Риск возникновения инфекции повышается вследствие цитостатической, лучевой терапии. Наибольшую проблему представляет госпитальная (нозокомиальная) инфекция, которая развивается спустя 48-72 часа после госпитализации больного в стационар. 80% госпитальных инфекций представлены инфекциями дыхательных путей, раневыми инфекциями, инфекциями мочевых путей, сепсисом. В структуре летальности от инфекций лидирующую позицию занимают госпитальные пневмонии [22, 29, 30, 35, 49].

Больные раком пищевода и раком желудка с переходом на пищевод в послеоперационном периоде составляют группу риска в отношении развития пневмоний и других инфекционных осложнений. Основным методом лечения больных при местнораспостраненном процессе остается хирургический [12, 19, 52, 65]. Выполнение расширенных, комбинированных оперативных вмешательств значительно увеличивает риск развития инфекции в послеоперационном периоде [55]. Самыми частыми осложнениями являются послеоперационные пневмонии различной степени выраженности, вплоть до формирующихся абсцессов - 38,6% [11]. По данным литературы, частота развития инфекционных осложнений после чрезплевральных гастрэктомий и «операций типа Льюиса» достигает 27,5% [46, 84, 86, 90]. В последнее время, при выборе тактики лечения больных раком пищевода, часто, используется комбинированный подход, т.е. сочетание современной неоадъювантной полихимиотерапии или химио-лучевой терапии с последующим оперативным вмешательством, что позволяет добиться увеличения выживаемости. Однако, риск развития послеоперационных инфекционных осложнений у больных после комбинированного лечения значительно выше [43]:

Проблема профилактики и лечения послеоперационных инфекционных осложнений у больных раком пищевода и раком желудка с переходом на пищевод является актуальной и недостаточно изученной на сегодняшний день. Ряд авторов рекомендуют проведение стандартной периоперационной' антибиотикопрофилактики [29, 61, 75], другие - придерживаются мнения о необходимости использования более длительных режимов (2-3' суток послеоперационного периода) введения антибактериальных препаратов [30, 60, 67].

Одну из наиболее серьезных проблем для стационара любого профиля представляют инфекции, вызванные синегнойной. палочкой. Этот микроорганизм является наиболее частым возбудителем нозокомиальных инфекций среди всех грамотрицательных палочек. В' 16 % случаев Р. aeruginosa является этиологическим инфекций дыхательных путей, [96, 118], в. 12%* случаев - инфекций, мочевыводящих путей [88]; в 8% случаев возбудителем раневых инфекций [68], в 10% - инфекций кровотока [53]. Синегнойная палочка. - наиболее частый возбудитель нозокомиальных инфекций' среди грамотрицательных патогенов. Атрибутивная летальность при инфекциях, вызванных P. aeruginosa достигает 30% [22]. Отмечается неуклонный рост числа резистентнтных штаммов P. aeruginosa к антибактериальным препаратам, обладающим антисинегнойной активностью. При этом P.aeruginosa обладает множественными механизмами резистентности. Резистентность к карбапенемам связана, как правило, с выработкой (3-лактамаз класса В (металлоэнзимов) [10]. Устойчивость формируется достаточно быстро на этапе первой линии антимикробной терапии. Особому риску подвержены иммунокомпрометированные больные, к которым относятся пациенты с онкологическими заболеваниями, в том числе, и торако-абдоминальные больные.

Колонизация и инфицирование высоко- и множественно резистентными штаммами микроорганизмов, особенно синегнойной палочкой, обуславливает настоятельную необходимость проведения микробиологического и иммунологического мониторинга этой группы больных. Контроль иммунологических параметров и системы естественной резистентности, в динамике, необходим для более полного понимания процессов, происходящих в организме больного.

Цель исследования

Разработка эффективной терапии послеоперационных инфекционных осложнений у больных раком пищевода и желудка на основании данных микробиологического и иммунологического мониторинга.

Задачи исследования

1. Оценить частоту, структуру послеоперационных инфекционных осложнений (архивный клинический материал) у больных раком пищевода и раком желудка с переходом на пищевод за период 2001-2003г. Выявить тасономическую структуру микроорганизмов, их чувствительность к. антибактериальным препаратам (архивный материал лаборатории) и их клиническую значимость. Оценить эффективность проведенной антибактериальной терапии

2. Осуществить микробиологический мониторинг биологических материалов (мазки из зева и носа, бронхиального секрета, мокроты, опухолевой ткани, взятой в момент оперативного лечения, крови), включающий до операционный, интраоперационный и после операционный этапы у 64 больных (исследуемая группа) раком пищевода и желудка

3. Разработать оптимальные режимы пери- и послеоперационного введения антибиотиков на основе данных о структуре инфекционных осложнений, возбудителей инфекций и их чувствительности к антибактериальным препаратам

4. Сравнить течение послеоперационного периода у торако-абдоминальных больных с инфекциями, вызванными чувствительной к антибиотикам и мультирезистентной синегнойной палочкой: длительность пребывания в ОРИТ, длительность ИВЛ, длительность госпитализации, количество линий терапии, финансовые затраты

5. Провести иммунологический мониторинг, заключающийся в оценке кислородозависимой антимикробной активности нейтрофильных лейкоцитов в до- и послеоперационном периоде у больных исследуемой группы в сравнении с донорами

Научная новизна

Разработан и проведен микробиологический мониторинг больных раком пищевода и желудка от момента поступления больного в стационар до его выписки, включая дооперационный, интраоперационный и послеоперационный этапы.

Определена оптимальная длительность послеоперационного введения антибактериальных препаратов у исследуемой группы больных. Будут определены «критические» точки возникновения нозокомиальной (госпитальной) инфекции. Обозначены клинически значимые патогены, наиболее характерные для данной категории больных в нашей клинике. Изучено течение послеоперационного периода у торако-абдоминальных больных с инфекциями, вызванными чувствительной и мультирезистентной синегнойной палочкой: длительность пребывания в ОРИТ, длительность ИВЛ, длительность госпитализации, количество линий терапии, финансовые затраты.

Проведен иммунологический мониторинг кислородозависимой антимикробной активности нейтрофильных лейкоцитов по сравнению с донорами.

На основаниии полученных данных, разработаны рациональные подходы к профилактике и терапии инфекционных осложнений.

Диссертация изложена на 151 странице машинописного текста, содержит 18 графиков, 33 таблицы. По материалам диссертации опубликована 21 печатная работа в российских и зарубежных журналах, подготовлено 5 докладов.

Глубокую благодарность и признательность за помощь в выполнении диссертации хочется выразить директору ГУ РОНЦ им.Н.Н.Блохина, директору Российской Академии Медицинских наук, академику РАН М.И. Давыдова; научным руководителям - рук. лаборатории микробиологической диагностики и лечения инфекций в онкологии НИИКО ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, проф., д.м.н. Н.В.Дмитриевой; рук. отделения реанимации и интенсивной терапии НИИКО ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина, РАМН, проф., д.м.н. С.П.Свиридовой; рецензентам - в.н.с. отд. химиотерапии гемабластозов НИИКО ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, д.м.н., проф. В.Б.Ларионовой, с.н.с. отделения торакальной онкологии НИИКО ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, д.м.н. К.К.Лактионову. За содействие в выполнении диссертации хочется выразить благодарность рук. абдоминальным отделением НИИКО ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, проф., д.м.н. И.С.Стилиди, в.н.с. лаборатории микробиологической диагностики и лечения инфекций'в онкологии НИИКО ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, к.м.н. И.Н.Петуховой, в.н.с. отделения эндоскопии НИИКО ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, д.м.н. Г.В.Унгиадзе, в.н.с. лаборатории молекулярно-биологических методов исследования НИИ Канцерогенеза ГУ РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН, д.м.н. В.Е. Шевченко, н.с. лаборатории молекулярно-биологических методов исследования НИИ Канцерогенеза ГУ РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН, З.Н.Никифоровой.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Волкова, Злата Валерьевна

Выводы

1. Оперативные вмешательства по поводу опухолей желудочно-кишечного тракта относятся к разряду контаминированных, поскольку отмечается рост аэробных и анаэробных микроорганизмов в опухолевой ткани и из операционной раны у 75% больных, а так же интраоперационная бактериемия у 28,1% пациентов. Эти больные требуют проведения периоперационной антибактериальной профилактики с последующим превентивным введением антибактериальных препаратов широкого спектра действия в течение 5 дней.

2. Грам-отрицательные микроорганизмы преобладают в патологических материалах у торако-абдоминальных больных: 67,9% против 19,3% грам-положительных (р < 0,05). Доминирующую позицию занимает P.aeruginosa, которая составляет 27,3%. В 59,3% случаев Paeruginosa обладает множественной лекарственной устойчивостью. За 2003 - 2005гг в 3,1 раза увеличилась частота инфекций, вызванной мультирезистентной синегнойной палочкой.

3. В 81,2% случаев слизистая трахео-бронхиального дерева у больных раком пищевода и желудка была колонизирована негоспитальными штаммами микроорганизмов. Колонизация слизистой верхних дыхательных путей госпитальными штаммами, чаще всего, происходит на 4 - 25 сутки. Проведение «санационной» антибиотикотерапии на дооперационном этапе, при отсутствии признаков инфекции не показано.

4. Активное использование препаратов группы гликопептидов (ванкомицина), которое за последние 2 года возрасло в 1,5 раза, привело к достоверному увеличению количества штаммов VRE (7% против 26%) (р < 0,05). Для лечения инфекций, вызванных

КRE, необходим линезолид (группа оксазолидинов).

5. Активное использование карбапенемов, которое за последние 2 года возрасло в 2,4 раза, явилось одним из главных факторов, определяющих преобладание грам-отрицательных микроорганизмов, и способствовало активизации штаммов P.aeruginosa к выработке (3-лактамаз класса В (металлоэнзимов). Металлоэнзимы выявлены у 27,3% мультирезистентных штаммов P.aeruginosa и являютя основным механизмом, определяющим резистентность изучаемого микроорганизма к карбапенемам. Резистентность к карбапенемам формируется, в среднем, через 14,8 дней после начала терапии имипенемом/циластатином или меропенемом. При этом в 36,4% случаев сохраняется чувствительность P.aeruginosa к другим группам антисинегнойных препаратов (цефалоспоринам III-IV поколения, аминогликозидам, защищенным пенициллинам. Фторхинолонам).

6. Инфекционные осложнения, вызванные мультирезистентной P.aeruginosa достоверно влияют на течение послеоперационного периода: в 1,5 раза увеличивают среднюю длительность госпитализации, в 2,6 раза -длительность пребывания в ОРИТ, в 2,6 раза - финансовые затраты, достоверно больше количество линий антибактериальной терапии, используемых для лечении инфекций у данной категории больных, достоверно увеличивается частота поступления в ОРИТ.

7. В группе умерших больных с инфекциями, вызванными как мультирезистентной, так и чувствительной к большинству антибактериальных препаратов P.aeruginosa, послеоперационная летальность была связана с тяжестью состояния пациентов, развившимися хирургическими осложнениями, потребовавшими повторных оперативных вмешательств и, как следствие, тяжелыми инфекционными осложнениями, которые у 14/18 (77,7%) больных явились непосредственной причиной летального исхода. Использование цефоперазон/сульбактама в дозе 8 г. в сутки существенно снижает частоту развития послеоперационных инфекционных осложнений: в 2,8 раза снизилось" развитие отмечено развитие септических состояний, достоверно ниже смертность.

Избыточный вес (ожирение II, III степени) - мощный фактор риска развития инфекции в послеоперационном периоде, в 2,0 раза увеличивающий среднее время пребывания в ОРИТ; в 2,2 раза - среднее время ИВЛ; в 2,1 раз - количество линий антибактериальной терапии, количество осложнений, чаще отмечалось развитие пневмоний (р < 0,05). Нарушение МПО- и НАДФН-зависимого образования активных форм кислорода не активированными и активированными нейтрофилами больных до начала операции приводит к измененному синтезу активных форм кислорода после оперативного вмешательств. Это один из ведущих факторов, приводящих, в конечном итоге, к развитию инфекции.

Практические рекомендации

Решение вопроса о выборе препарата для проведения периоперационной антибиотикопрофилактики, превентивной терапии, препарата для лечения инфекционных осложнений в послеоперационном периоде нужно базировать на основе данных микробиологического мониторинга, таксономической структуре возбудителей инфекции и показателях резистентности микроорганизмов. В каждом стационаре существует своя экосистема. Подробное изучение ее структуры позволит грамотно спланировать послеоперационное ведение больных в плане возможного предотвращения развития инфекционных осложнений и лечения инфекций, в случае их возникновения.

Рост аэробных и анаэробных микроорганизмов в опухолевой ткани, мазках из области операционной раны, который отмечался у 24/32 больных (75%) и-бактериемия, которая имела место у 29/32 (28,1%) пациентов, еще раз подчеркивают, что оперативные вмешательства по поводу опухолей ЖКТ, в частности, пищевода и желудка относятся к разряду контаминированных. В настоящем исследовании была показана целесообразность проведения профилактики и превентивной антибактериальной терапии препаратом широкого спектра действия после операций типа Льюиса и чресплевральных гастрэктомий. Следует использовать антибактериальный препарат, обладающий антисинегнойной активностью. Нами был использован цефоперазон/сульбактам - антибактериальный препарат широкого спектра действия, активный в отношении грам-отрицательных (в том числе, и синегнойной палочки), грам-положительных, анаэробных микроорганизмов, то есть тех возбудителей, которые наиболее часто вызывают послеоперационные инфекции у этой группы больных. Наиболее целесообразно использовать цефоперазон/сульбактам в дозе 8 г. в сутки, что существенно снижает частоту развития послеоперационных инфекционных осложнений: в 2,8 раза ниже развитие пневмоний в первые 7 дней послеоперационного периода, не отмечено развитие септических состояний, достоверно ниже смертность. Все это, делает 8г цефоперазон/сульбактама наиболее предпочтительной суточной дозой препарата для проведения профилактики и превентивной антибактериальной терапии после операций типа Льюиса и чресплевральных гастрэктомий.

Следует более взвешенно походить к назначению карбапенемов в послеоперационном периоде больных. За период с 01.09. 2003 по 01.09.2005гг их использование у торако-абдоминальных больных возрасло в 2,4 раза по сравнению с 2001 (01.09.)- 2003 (01.09.)гг. В свою очередь, в патологических материалах (бронхиальный секрет, отделяемое по дренажам) доминирующую позицию занимают грам-отрицательные микроорганизмы, количество которых в 2 раза превышает количество грам-положительных. 27,3% штаммов, среди грам-отрицательных, представлены P.aeruginosa, 59,3%) из которых являются мультирезистентными, а 82,5% - карбапенем-резистентными. Устойчивость синегнойной палочки формируется достаточно быстро, на этапе первой линии терапии, в среднем, через 14,8 дней после начала терапии имипенемом/циластатмном или меропенемом. Таким образом, следует более взвешенно оценивать показания к терапии карбапенемами.

Следует более тщательно так же контролировать назначение препаратов группы гликопептидов (ванкомицина). За последние два года использование ванкомицина у торако-абдоминальных больных возрасло в 1,5 раза. При сравнении периода 01.09. 2003 по 01.09.2005гг с периодом исторического контроля 01.09.2001 - 01.09.2003 гг отмечено достоверное увеличение количества штаммов VRE (7% против 26%). Тенденция к увеличению VRE, безусловно, связана с построением «антибактериальной политики» в стационаре.

Метод ХЛ, оценивающий функциональное состояние нейтрофильных лейкоцитов, их способность к образованию активных форм кислорода, позволяет выявить группы риска развития тяжелых инфекций среди пациентов на этапе дооперационного обследования больных. В данной работе показано, что нарушение образования активных форм кислорода является прогностическим фактором развития тяжелых инфекционных осложнений в послеоперационном периоде. Следует рассмотреть вопрос о возможности внедрения данного метода в клиническую практику. Поскольку, прогнозирование развития тяжелых инфекций позволит несколько по иному спланировать ведение больных в послеоперационном периоде и, возможно, предотвратить развитие инфекционных осложнений.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Волкова, Злата Валерьевна, 2005 год

1. Брискин Б.С., Хачатрян Н.Н., Сосновикова О.Г. Опыт применения аугментина (амоксициллин/клавуланата) в хирургической клинике // Антибиотики и химиотерапия. -М. 2000. - № 45. - С. 4 - 6.

2. Гостищев В.К. Рациональные подходы к профилактике инфекционных осложнений в хирургии // Методические рекомендации. Москва. 1997. С. 41.

3. Давыдов М.И. Одномоментные операции в хирургическом и комбинированном лечении рака пищевода. Дисс. Доктора мед. наук, Москва, 1988 г.

4. Дмитриева Н.В. Применение клиндамицина при профилактике и лечении инфекционных осложнений в онкологической клинике // Антибиотики и химиотерапия. Москва. 1994. - № 2 - 3. - С.52 - 56.

5. Дмитриева Н.В., Петухова И.Н., Багирова Н.С. и др. Резистентность микроорганизмов — возбудителей инфекции у онкологических больных // Сопроводительная терапия в онкологии. Москва. — 2005. №1. С. 17-25.

6. Коротяев А, Бабичев С.«Медицинская микробиология» // Москва. 1998. - С.528.

7. Петухова И.Н. Антибиотикопрофилактика послеоперационных раневых инфекций // Сопроводительная терапия в онкологии. Москва. 2005. № 1. -С. 2-10.

8. Сидоренко С.В. Клиническое значение Pseudomonas aeruginisa. Клиническая фармакология и терапия // Москва. 2003. - №2. - С. 1-7.

9. Стилиди И.С. Стратегия хирургии рака пищевода // Дисс . .докт. Мед. Наук. Москва. 2002. - С. 282.

10. Страчунский Л.С., Козлов Р.С. Антибиотикопрофилактика в хирургии: взгляд клинического фармаколога // В сб: Рациональные подходы к профилактике инфекционных осложнений в хирургии. Москва. 1997. -С.12-21.

11. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ. Москва. 2001г., с.295

12. Фомина И.П., Смирнова Л.Б., Гельфанд Е.Б. Антибиотики в профилактике хирургической инфекции (микробиологические и клинические аспекты) // Антибиотики и химиотерапия. Москва. 1998. - №9. С.35 - 43.

13. Шевола Д., Дмитриева Н.В. Антибиотикопрофилактика в медицинской практике // Москва, 1999. - С. 128.

14. Яковлев С.В. Схемы антибактериальной профилактики инфекционных осложнений в хирургии // Клиническая антимикробная химиотерапия. Москва. 1999. - т. 1, N1. - С. 32-34.

15. Allen R. С. Phagocytic leukocyte oxygenation activities and chemiluminescence: a kinetic approach to analysis // Meth. Enzym. 1984. - v. 133.- p. 449-493.

16. AltorkiN.K., Girardi L., Skinner D. Extended Resections for Carcinoma of the Thoracic Esophagus and Cardia // Recent Advances in Diseases of the Esophagus/ Eds. Peracchia A. Monduzzi Ed. Selected Papers of the 6th World Congress of the ISDE.- 1995.

17. Altorki N.K., Migliore M., Skinner D.B. Esophageal cancer with airway obstruction. Evolution and choices of therapy. Chest 1994 Sep; 106(3): 742 — 3.

18. Ang B.S., Telenti A., King В., Steckelberg J.M., Wilson W.R. Candidemia from a urinary tract source; microbiological aspects and clinical significance // Clin. Infect. Dis. -1991.-p. 75: 391.

19. Arnaud J., Bellisant E., Boissel P. et al. Single-dose amoxycillin-clavulanic acid vs. cefotetan for prophylaxis in elective colorectal surgery: a multicentre, prosprctive randomized study. J. Hosp. Infect. 1992, 22 (Suppl. A): 23 33.

20. Babior B.M. NADPH oxidase: an update. Blood

21. Beck D.E., Wexner S.D. Fundamentals of anorectal surgery // McGraw-Hill, inc., 1992, p. 509.

22. Bergen G., Shelhamer J. Pulmonary infiltrates in the cancer patient. Infect. Dis. Clin. North. Am., 1996, 10, 297-326.

23. Blair S.L., Schwarz R.E. Critical Care of Patients with Cancer. Critical Care Clinics, 2001, v.7., N 3, pp.1-19.

24. Bonenkamp J.J., Hermans J., Sasako M., Can de Velde С.J.H. for the Dutch Gastric Cancer Group. Extended lymph-node dissection for gastric cancer. // New Engl. J. Med. — 1999. — Vol. 340. — № 12. — P. 908 — 914.

25. Bonfiglio G., Lacsai Y., Franceshini N.,et al. In vitro activity of piperacillin/tazobactam against 615 Pseudomonas aeruginisa srains isolated in intensive care units. Chemotherapy, 1998,44, 305-312.

26. Bozzetti F., Bignami P., Bertario L. et al. Surgical treatment of gastric cancer invading the oesophagus. // Europ. J. of Surg. Oncol. — 2000. — Vol. 26. — P. 810 — 814.

27. Campillo F., Rubio J.M. Comparative study of single-dose cefotacsime and multiple doses of cefoxitin and cefazolin as prophylaxis in gynecologic surgery // Am J Surg. 1992 Oct, 164 (4 A Suppl.), 12 S 15 S.

28. Carlet J.et al. Corticotherapy and serious infection. 2004. - 564.

29. Cecconello I., Sallum R.A., Felix V.N. et al. Complications after resection of adenocarcinoma of the gastroesophageal junction // 5th Inernational Gastric Cancer Cogress. -Rome, Abstracts, 2003. — 61 p.

30. Charlene K.M., Steven H.S.,Mark P.P. et al., Multivariate Analysis of Factors Associated With Postoperative Pulmonary Complications Following General Elective Surgery // Arch Surg. 1998. - 133: 194 - 198.

31. Christopher E.A., Patrick A.F., Gerard A.S. et al., Pulmonary Complications After Esophagectomy // Ann Thorac Surg. 2002. - 73: 922 - 926.

32. Clark R.A. Activation of the neutrophil respiratory burst oxidase // J. Inf. Dis. 1999. - v. 179. - suppl. 2. - P. S 309 -17.

33. Classen D.C., Evans R.S., Pestotnik S.L. et al. The timing of prophylactic administration of antibiotics and risk of surgical wound infection // N Engl J Med, 1992. V.326. - P.281-6.

34. Collard J.M. Exclusive radical surgery for esophageal adenocarcinoma // Cancer.- 2001.-Vol.91.- P.1098-1104.

35. Craven D.E., Steger K.A. Hospital-acquired pneumonia. Perspectives for the healthcare epidemiologist. Infect Control Hosp Epidemiol, 1997; 18:783-95.

36. Damhuis R.A., Tilanus H.W. The influence of age on resection rates and postoperative mortality in 2773 patients with gastric cancer. // Eur. J. Cancer. — 1995. — Vol. 31 (6). — P. 928 — 931.

37. Doty^ J. R., Salazar, J. D., Forastiere, A. A., Heath, E. I., Kleinberg, L., Heitmiller, R. F. Postesophagectomy morbidity, mortality, and length of hospital stay after preoperative chemoradiation therapy // Arm. Thorac. Surg 2002 -Vol.74.-P.227-231.

38. Duignan JP, Collins PB, Johnson AH, Bouchier-Hayes D. The association of impaired neutrophil chemotaxis with postoperative surgical sepsis. // Br. J. Surg. -1986.-V. 73(3). -P|.238-40.

39. Ehrenkrantz N.J. Antimicrobial prophilaxis in surdgery: mechanism, misconceptions, snd mischiefs//Infect. Control. Hosp. Epidemiol. 1993. - 14: 99 -106.

40. Entwistle, J. W.C. Ill, Goldberg, M. (). Multimodality therapy for resectable cancer of the thoracic esophagus // Ann. Thorac. Surg. 2002.- Vol.73.- P. 10091015.

41. Finberg R.W. Infection in cancer patients // Cancer Medicine and Hematology. Harvard Medical Shool Department of Continuing Education. -October 26. 1999.

42. Geroulanos J., Stern A., Christen D., Bouchmann P. Management of postoperative abdominal infections: single vs combination therapy//Infect. Surg. — 1990. 9 (Suppl. 1): 65-8.

43. Giacometti A., Cirioni O., Schimizzi A.M., et al. Epidemiological surveillance of surgical wound infections // In: 3-rd Intern Meeting on the Therapy of Infections. Florence. Italy. - Dec.4-6. - 2000. - Abstr. В 40.

44. Giamarellou H., Antoniadou A. Infectiouns complications of febrile leukopenia. Infections in the compromised host //Inf. Dis. Clin, of N Am. 2001. - 15(2):457 - 482.

45. Gilbert D.N., Moellering R.C., Sande M.A. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy. 38-th Edition. 1998. -p.53.

46. Glauser M.P,.Pizzo P.A Menagement of Infections in Immunocompromised Patients.-p. 125, 2000.

47. Gordon S., Serkey J., Keys T. et al. Secular trends in nosocomial bloodstream infections in 55-bed cardiothoracic intensive care unit // Ann. Thorac. Surg. — 1998.-65.-95- 100.

48. Griffin S.M., Shaw I.H., Dresner S.M. Early Complications after Ivor Lewis Subtotal Esophagectomy with Tho-Field Lymphadenectomy: Risk Faktors and Management//О Am Coll Surg. -2002. -194: 285 297.

49. Isono K., Ochiai Т., Koide Y. More or less surgery for esophageal cancer, indications for extended three-field Lymphadenectomy for esophageal cancer. Dis Esophagus 1994; 7: 147-150.

50. Gudiol F. Principles of surgical prophylaxis: Tradition and Change // In: Workbook of Symp. The clinical Management of infectious diseases. Spain. -Nov. 6-8.-1997.-P. 52-53.

51. Gyssens L.C., Knape J.T.A., van der Meer J.W.M., et al. The Anaesthesist as Determinant Factor of Quality of Antimicrobial Prophylaxis in Surgery // 7-th Eur Congr Clin Microbiol Infect Dis. Vienna. Austria. -1995. - March. - 26-30 -Abstr.1250.

52. Hampton M.B., Kettle A. J. and Winterbourn C.C. Inside the neutrophil phagosome: oxidants, myeloperoxidase and bacterial killing //Blood. 1998. - v. 92 (9).-P. 3007-3017.

53. Hemsell D.L., Martin J.N., Pastorek J.G. II, et al. Single-dose Antimicrobial Prophylaxis at Abdominal Hysterectomy: Cefamandole vs.Cefotaxime // J Reproduct Med. 1988. - V.33, N12. - P.939-944.

54. Higgins A., London J., Charland S. et al. Prophylactic antibiotics for elective laparoscopic cholecystectomy: are they necessary? // Arch Surg. 1999. - Jun. -134(6): 611-3.

55. Hulscher J.B.F., Tijssen J.G.P., Obertop H., van Lanschot J.J.B. Transthoracic versus transhiatal resection for carcinoma of the esophagus: a meta-analysis // Ann Thorac Surg.- 2001.-Vol.72.- №1.- P.306-313.

56. Hyunjoo Pai, Jong-Won Kim, Jungmin Kim, Hyang Lee, Kang Naomasa Gotoh. Carbapenem Resistance Mechanisms in Pseudomonas aeruginisa Isolets // Antimicrob Agents Chemother. 2001. - Feb. - 45 (2). - 480 - 484.

57. Ibrahim N.K., Sahin A.A., Dubrow R.A., Lynch P.M., Boehnke-Michaud L., Valero V., Busdar A.U., Hortobagyi G.N. Colitis associated with docetaxel-basedchemotherary in patients with metastatic breast cancer // Lancet. 2000. -355(9200):281 -283.

58. Jeffrey H. Silber, Paul R. Rosenbaum, Martha E. Trudeau et al. Preoperative antibiotics and Mortality in the Elderly // Ann of Sur. 2005. - 242 (1): 107 - 114.

59. Jones R.N., Wojeski W.V. Single-dose cephalosporin prophylaxis of 929 surgical procedures in a prepaid group practice: a prospective, randomized comparison of cefoperazone and cefotaxime // Diagn Microbiol Infect Dis. 1987. -Apr.- 6(4): 323-34.

60. Juan A.C., Claude D., Stephen D. et al. Selective management of intrathoracic anastomotic leak esophagectomy // J of Thoracic and Cardiovascular Surgery. -2005.-Fev.- 12(2): 345-348.

61. Kato H. Lymph Node Dissection for Thoracic Esophageal Carcinoma. Two-and Three-field Lymph Node Dissection. Annales Chirurgiae et Gynaecologiae; 1995, 84(2): 193-9.

62. Kellum J.M., Gargano S., Gorbach S.L., Talcof C., Curtis L.E. et al. Antibiotic prophylaxis in high-risk biliary operations: multicenter trial of single preoperative ceftriaxone versus multidose cefasolin // Am J Surg. 1984. - Oct 19. - 148 (4A): 15-8.

63. Kluytmans J. Surgical infections including burns. In: Wenzel R. (ed). Prevention and control of nosocomial infections//Williams and Wilkins. 1997. -841-865.

64. Koozeniowski O.M. Urinary tract infections in the impaired host //Med. Clin. N Am.-1991. -75:391.

65. Kow L., Toouli J., Brookman J., McDonald P.J. Comparison of cefotaxime plus metronidazole versus cefoxitin for prevention of wound infection after abdominal surgery // World J Surg 1995 Sep Oct 19 (5): 680 - 6.

66. Lars Tue Sorenses, Ulla Hemmingsen, Flinn Kallehave et al., Risk Factors for Tissue Wound Complications in Gastrointestinal Surgery // Ann of Sur. 2005. -241: 654-658.

67. Leather H.L., Wingard J.R. Infections following hematopoietic stem cell transplantation. Infections in the compromised host // Inf. Dis. Clin, of N Am. -2001.- 15(2):487-520.

68. Livermore D. Beta-lactamases in laboratory and clinical resistance // Clin. Microbiol. Rev. 1995. - 8. - 557 - 584.

69. Lohde E., Muller S., Luck M., et al. Analysis of Risk Factors for Postoperative Infectious Complications // In: Recent advances in Chemotherapy. Proc 18-th Intern Congr Chemother, 1993. P. 728-729.

70. Lowry F.D., Carlisle P.S., Adams A., Feiner C. The incidence of nosocomial pneumonia following urgent endotracheal intubations // Infect. Control. 1987. -8(6):245 - 248.

71. Luketich J.D., Alvelo-Rivera M., Buenaventura P.O. et. al. Minimally invasive esophagectomy: outcomes in 222 patients //Ann Surg.-2003.- Vol.238.-№4.- P.486-494.

72. Mancuso S., Oliva G. A long- acting cephalosporins in short-term prophylaxis in obstetric and gynecologic surgery // Eur. Surgical Res. (World Congr. Inter. College of Surgeons, Milan, July 3-9, 1988). 1991. - 21 (Suppl. 1): 19 - 25.

73. Mayer H.O., Pertu E., Haas J., Heydarfadai M. Perioperative antibiotic prophilaxis in patients undergoing radical surgery for gynecological cancer: single dose versus multiple dose administration // Eur. J. Gynecol. Oncol. 1993. - 14 (3): 177-81.

74. McDonald M., Grabsch E., Marshall C., et al. Single- versus multiple-dose antimicrobial prophylaxis for major surgery: a systematic review // Aust N Z J Surg, 1998.-V.68.-P.388—396.

75. Mims C., Playfair J., Roitt I., Wakelin D. , Williams R. Medical microbiology. Mosby. - Edinburg. - 2002. - 584.

76. Morris J.S., Meakins J.L., Christou N.V. In vivo neutrophil delivery to inflammatory sites in surgical patients. Correlation with in vitro neutrophil chemotaxis and adherence//Arch. Surg. 1985. - v. 120(2). - P.205-9.

77. Nichols R.L. Surgical antibiotic prophylaxis // Med Clin North Am. 1995. -V.79. - N3.-509-522.

78. Nomura S., Sasako M., Katai H. et al. Decreasing complication rates with stapled esophagoejunostomy following a learning curve. // Gastric Cancer. — 2000.—Vol. 3. —P. 97 — 101.

79. Novelli A. Antimicrobial Prophylaxis in Surgery: the Role of Pharmacokinetics // J Chemother. 1999. - V.l 1, Suppl.2. - p.56.

80. Pearson F.G., Deslauriers J., Ginsberg R.J., Hiebert C.A., McKneally M.F., Urschel H.C. Esophageal Surgery // Churchill Livingstone Inc. 1995.- P.761-774

81. PeracchiaA., Bonavina L., Incarbone R., Floridi A. Results of surgical therapy in patients with adenocarcinoma of the esophagus and cardia. // Gastric Cancer. — 1999. — Vol. 2. — P. 89 — 94.

82. Pollack M. Pseudomonas aeruginisa. In: Mandell G., Benett J., Dolin R.theds.) Principles and practice of infectious diseases. 4 ed. New York: Churchill Livingstone. 1995. - 1980 - 2003.

83. Poole K., Krebes K., McNally C., Neshat S. Multiple antibiotics resistance in Pseudomonas aeruginisa: evidence for involvement of an efflux operone // J. Bacteriol. 1993. - 175. - 7363 - 7372.

84. Rahamim J.S., Murphy G.J., Awan Y., Junemann-Ramirez M. The effect of age on the outcome of surgical treatment for carcinoma of the oesophagus and gastric cardia. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. — 2003. — Vol. 23(5). — P. 805 — 810.

85. Rahamim J.S., Murphy G.J., Awan Y., Junemann-Ramirez M. The effect of age on the outcome of surgical treatment for carcinoma of the oesophagus and gastric cardia. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. — 2003. — Vol. 23(5). — P. 805 — 810.

86. Reid P.T., Donnelly S.C., MacGregor Y.R. Pulmonary endothelial permeability and circulating neutrophil-endothelial marces in patients undergoing esophagogastrectomy // Crit Care Med. 2000. - Sep. - 29 (9): 3354 - 5.

87. Rungtip Chuanchuen, Craig T. Narasaki, Herbert P. Schweizer. The MexJK Efflux Pump of Pseudomonas aeruginisa Req Antibiotic Efflux but Not for Efflux of Triclosan // J. Bacteriol. 2002. - Sep. - 184 (18): 5036 - 5044.

88. Sato Т., Sakai Y., Kojita A. Radiographic microstructures of early esophageal carcinoma: correlation of specimen radiography with pathologic findings and clinical radiography. Gastrointestinal Radiology; 1986, 11: 12-19.

89. Saito Т., Shigemitsu Y., Kinoshita Т., Shimoda K., Miyahara M., Kobayashi M. Impaired neutrophil bactericidal activity correlates with the infection occurring after surgery for esophageal cancer. J. Surg.Oncol. - 1992. - v.51(3). - P. 159-63.

90. Sarmiento J.M., Sarr M.G. Necrotic infected liver metastasis from colon cancer // Surgery. 2002. - Vol. 132. (1). - P. 110 - 111.

91. Sasako M. Surgical management of gastric cancer: the Japanese experience. // III Workshop of who-collaborating- center for gastric cancer in cooperation with N.N. Blokhin Russian Cancer Rasearch Center, Moscow. — 2003. — P. 107 — 122.

92. Scaglione F. Pharmacotherapy the Facts and Fantasies of Prophylaxis and Combined Therapies // Eur J Surg, 1997. - Suppl.578. - pp.11-15.

93. Scevola D. La profilassi antibiotico nella practica chirurgica e medica. // Edizioni Micom s.r.l. 1998. - 128 p.

94. Scher K.S. Studies on the duration of antibiotic administration for surgical prophylaxis // Am Surg, 1997. V.63. - pp.59-62.

95. Schiffman E.J. Hematologic Pathophysiology. 2001. - Lippincott-Raven Publishers Philadelphia-New York. - p. 138.

96. Schimpff S.C. Infections in the cancer patients. Diagnosis, prevention and treatment. In: Principles and practice of infectious Diseases G.L. Mandell, J.E. Benneth, R.Dolin (eds). New York: Churchill Livingstone. - 1995. - P. 2666 -2675.

97. Schmidt R.F., Thews G. Human Physiology // Springer-Verlang Berlin Heidelberg. 1989. - 640. - 427 - 428.

98. Segal H.B., Walsh Т.J., Holland S.M. Infections in the cancer patient. In: De Vita VT Jr, Hellman S., Rosenberg S.A., eds. Cancer Principles and Practice of Oncology. 6th ed. Philadelphia:Lippincott Williams and Wilkins. 2001:32855 -2858.

99. Serody J.S., Shea T.C. Prevention of infections in bone marrow transplant recipients. Nosocomial Infections //Inf. Dis. Clin. Of N Am. 1997. - 2(2):459 -477.

100. Shimada K., Noro Т., Inamatsu Т., et al., Bacteriology of acute obstructive suppurative cholangitis of the aged//О J Clin Microbiol. 1981. - 14:552-526.

101. Shimusu J., Kinoshita Т., Tatsuzawa Y. et al. Gluteal abscess caused by perforating rectal cancer: case report and review of the literature. // Tumors. -2001.-Vol. 87(5).-P. 330-331.

102. Siewert J.R., Feith M., Wenner M. et al. Adenocarcinoma of the esophagogastric junction. Results of surgical therapy based on anatomical/topographic classification in 1002 consecutive patients // Ann. Surg. — 2000. — Vol. 232(3). — P. 353 — 361.

103. Stamm W.E., The Epidemology of Urinary Tract Infections .-Risk Factors Reconsidered // 39-th ICAAC. Sept. 26-29. - 1999. - San Francisco. -California. - USA.- Abstr.1353.

104. Taylor E.W. Surgical infection: Current Concerns // Eur. J. Surg. 1997. -163 (Suppl. 578):5 - 9.

105. Thilo Kohler, Mehri Michea-Hamzehpour, Simone F. Carbapenem Activities against Pseudomonas aeruginisa: R Contributions of OprD and Efflux Systems I I Antimicrob Agents Chemother. 1999. - Feb. - 43 (2): 424 - 427.

106. Tramont C.E., Hoover D.L. Innate (general or non-specific) host defense mechanisms // Basic Principles in the Diagnosis and Managementof Infectious dieases. Vol.1. - 5th ed. Philadelphia: Churchill-Livingstone. - 2000:31.

107. Turano A. New clinical data on the prophylaxis of infections in abdominal, gynecologic, and urologic surgery. Multicenter Study Group // Am J Surg. 1992 Oct.- 164 (4 A), 16S-20S.

108. Uchiyama К., Kawai M., Onishi H., Tani M. et al. Preoperative antimicrobial administration for prevention of postoperative infection in patients with laparoscopic cholecystectomy // Dig Dis Sci. 2003. - Oct. - 48(10): 1955 - 9.

109. Van Sandick W., Gisbertz S., Boermeester A. Immune Responses and Prediction of Major Infection in Patients Undergoing Transhiatal or Transthoracic Esophagectomy. Cancer Ann of Surg // 2003 Vol.- 237- 1. p. 35-43.

110. Vincent A. L,.Greene J. N Infection Complication of Gastrointestinal Cancer. 222. - 2004.

111. Viscoli C., Castagnola E., VanLint M.T. et al. Fluconasole versus amphothericin as empirical antifungal therapy of unexplained fever in granulocytpenic cancer patients // Eur J Cancer. -1996. 32A:814-820.

112. Wiblin R. Nosocomial pneumonia. In: Wenzel R. (ed). Prevention and control of nosocomial infections // 3rd ed. Baltimore: Williams and Wilkins. 1997. - 807 -819.

113. Willson A., Scrimpton S., Jaderberg M. A meta-analysis of the use of amoxicillin-clavulanic acid in surgical prophilaxis // J. Hosp. Infect. 1992. - 22 (Suppl. A): 9-23.