Сравнительная эффективность различных лекарственных препаратов силимарина в курсовой терапии алкогольной болезни печени. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Хаджиева, Бэлла Руслановна

• Хаджиева, Бэлла Руслановна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Хаджиева, Бэлла Руслановна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Интоксикация алкоголем как системное заболевание (биохимические, патофизиологические, клинические аспекты.'.

1.2. Алкогольная болезнь печени (классификация, морфология, патогенез, клиника, диагностика).

1.3. Силимарин-содержащие препараты и их применение при алкогольной болезни печени.

Глава 2. Материалы и методы.

2.1. Характеристика обследованных больных.

2.2. Использованные методы исследования.

2.3. Организация исследования (дизайн).

2.4. Расчет производных данных и статистичнская обработка.

Глава 3. Эффективность различных гепатопротекторов при остром алкогольном гепатите.

3.1. Сравнение эффективности фосфонциале, бонджигара и эссенциале у больных острым алкогольным гепатитом на фоне сформировавшегося цирроза печени.

3.2. Сравнение эффективности фосфонциале, бонджигара, силимара и эссенциале у больных острым алкогольным гепатитом на фоне жирового гепатоза.

Глава 4. Связь влияния препаратов расторопши пятнистой на течение алкогольной болезни печени с воздействием содержащегося в них силимарина на CYP ЗА4.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная эффективность различных лекарственных препаратов силимарина в курсовой терапии алкогольной болезни печени.»

По данным ВОЗ [167; 168; 169] в разных странах 35-90% взрослого населения употребляют алкоголь, а 10-20% им злоупотребляют с развитием зависимости в 5-10% случаев. Хронический алкоголизм вызывает системные и полиорганные изменения с инвалидизацией трудоспособного населения как за счет личностной деградации [11; 26; 34; 41; 55; 148], так и в связи с тяжестью поражения периферической нервной системы, внутренних органов, костного мозга [1; 2; 5; 62; 151].

Патогенез токсического повреждения тканей алкоголем имеет множество механизмов: от общего дистресса [5; 47; 52] с изменением соотношения гормонов (пролактин, АКГТ, ФСГ и ЛГ, АДГ, половые гормоны) и медиаторов (катехоламины, серотонин) до нарушения митохондриального дыхания, изменения ПОЛ [3; 17; 21; 33; 43; 93], извращения липидного обмена [20; 128; 119; 157; 171], аутоиммунного конфликта [75; 154], лимфо-гистиоцитарной инфильтрации и прогрессирования фибропластического процесса во всех пораженных органах и, в особенности, в печени [65; 76; 85; 151], со стеатозом преимущественно печени и последующим развитием цирроза. Одним из проявлений наблюдающихся при этом нарушений функции печени является снижение активности микросомального окисления, в частности, активности важнейшего изофермента CYP3A4 [116; 127].

Для патогенетического лечения алкогольной болезни печени (АБП) широко применяют препараты расторопши пятнистой (карсил, легалон, силимар) [3; 9; 13; 18; 19; 30; 44; 48; 51; 57; 64; 67; 69; 89; 111; 112; 126; 138; 140; 146; 165].

Для увеличения эффективности расторопши ее препараты комбинируют с другими средствами, влияющими на метаболизм (витамины, берлитион, эссенциале, гептрал, аспаркам, цитраргинин, орнитин, рибоксин, аминалон, сукцинат) [6; 12; 22; 23; 32; 45; 53]. Однако для обеспечения комплаентности терапии целесообразно использовать комбинированные препараты, показавшие свою эффективность. В последнее время появились новые комбинированные препараты расторопши пятнистой: бонджигар (смесь измельченных частей лекарственных растений, включая плоды расторопши пятнистой) и фосфонциале (комбинация флаволигнанов расторопши пятнистой и эссенциальных фосфолипидов), требующие клинического изучения.

Цель исследования. Уточнить особенности фармакодинамики новых комбинированных препаратов расторопши пятнистой бонджигара и фосфонциале для определения их места в терапии алкогольной болезни печени.

Задачи исследования.

1. Изучить динамику клинико-лабораторных и инструментальных данных (включая динамику концентрации витаминов) у больных алкогольной болезнью печени в фазе обострения при курсовом применении новых комбинированных препаратов расторопши пятнистой (бонджигара и фосфонциале) в сравнении с используемыми уже длительное время монопрепаратами из группы гепатопротекторов на основе расторопши (силимар) и эссенциальных фосфолипидов (эссенциале).

2. Сравнить эффективность и особенности действия бонджигара и фосфонциале у больных алкогольной болезнью печени в фазе обострения.

3. Проанализировать связь эффективности силимарин-содержащих препаратов с влиянием флаволигнанов расторопши пятнистой на активность изофермента CYP3A4.

4. Оценить безопасность бонджигара и фосфонциале у больных алкогольной болезнью печени в фазе обострения.

Для решения поставленных задач кроме рутинных клинических, лабораторных (включая определение плазменных концентраций витаминов) и инструментальных методов исследования была использована методика оценки активности изофермента Р-450 ЗА4 по сооотношению концентраций 6(3-гидроксикортизола и кортизола в утренней порции мочи [109].

Научная новизна.

Впервые проведено сравнение фармакодинамики новых лекарственных препаратов расторопши пятнистой фосфонциале (флаволигнаны расторопши в комбинации с эссенциальными фосфолипидами) и бонджигара (комплекс измельченных частей-лекарственных растений, включая расторопшу) между собой и с эффективностью силимара (флаволигнаны расторопши) и эссенциале (эссенциальные фосфолипиды) у больных алкогольной болезнью печени в фазе обострения.

Впервые изучена динамика содержания-витаминов Вь Вг, Bg, G и Е в сыворотке крови при алкогольной болезни печени в стадии обострения под влиянием эссенциале, силимара, бонджигара и фосфонциале.

Впервые показано, что лечебный эффект препаратов расторопши у больных алкогольной болезнью печени в стадии обострения сопряжен с индукцией изо фермента CYP3A4.

Впервые в России использован метод оценки активности CYP3A4 по отношению бр-гидроксикортизол/кортизол в утренней порции мочи.

Практическая значимость.

Установлено клиническое преимущество комбинированных препаратов расторопши пятнистой (бонджигара и фосфонциале) перед монопрепаратами силимаром (флаволигнаны расторопши) и эссенциале (эссенциальные фосфолипиды).

Выявлено, что для ускорения реабилитации лиц алкогольной болезнью печени в фазе обострения предпочтительнее проводить курсовое лечение отечественным препаратом фосфонциале, чем зарубежным бонджигаром.

Показано, что у лиц с алкогольной болезнью печени в фазе обострения для удержания в организме вводимых витаминов необходимо улучшение функционального состояния печени с помощью гепатопротекторов растительного происхождения и в особенности фосфонциале.

Продемонстрирована безопасность применения фосфонциале и бонджигара при обострении алкогольной болезни печени на стадии стеатогепатоза и цирроза печени, причем бонджигар имеет преимущество у больных с болевым синдромом и гипотонией желчного пузыря.

Положения, выносимые на защиту.

1. Обратимость клинико-лабораторных критериев острого алкогольного гепатита (синдромы воспаления, холестаза и цитолиза) зависит от стадии алкогольной болезни печени (стеатогепатоз или цирроз печени) вне связи с вариантом фармакотерапии.

2. Введение в лекарственный препарат дополнительно к флаволигнанам расторопши пятнистой эссенциальных фосфолипидов (фосфонциале) или других лекарственных растений (бонджигар) позволяет ускорить реабилитацию больных алкогольной болезнью печени в фазе обострения.

3. Анализ положительных тенденций в динамике патологических признаков при курсовом применении гепатопротекторов выявил преимущества отечественного препарата фосфонциале для использования в длительной терапии алкогольной болезни печени.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Хаджиева, Бэлла Руслановна

-118 -ВЫВОДЫ

1. Применение гепатопротекторов при остром алкогольном гепатите на фоне алкогольных стеатогепатоза или цирроза печени вызывает невыраженное обратное развитие синдромов цитолиза, воспаления и холестаза, однако различия динамики, наблюдаемой при использовании отдельных препаратов, позволяют говорить об эффективности изучавшихся лекарственных средств.

2. При алкогольной болезни печени препараты, содержащие флаволигнаны расторопши пятнистой (силимар, бонджигар и фосфонциале), в целом более эффективны, чем эссенциальные фосфолипиды (эссенциале), причем эффективность флаволигнанов расторопши увеличивается при их комбинации с ингредиентами других лекарственных растений (бонджигар) и еще более возрастает при комбинации с эссенциальными фосфолипидами (фосфонциале).

3. Более высокая» эффективность силимара, бонджигара и фосфонциале обусловлена индукцией флаволигнанами расторопши пятнистой изофермента CYP3A4, а различия в эффективности этих препаратов определяются различиями в их составе.

4. Из всех изучавшихся при острым алкогольном гепатите на фоне алкогольного стеатогепатоза препаратов, содержащих флаволигнаны расторопши пятнистой, раньше всех тенденцию к положительной динамике показателей общего состояния пациентов (степень астении, нарушения сна и самочувствия, тошнота), синдрома холестаза (билирубин общий и прямой, щелочная фосфатаза), синдрома цитолиза (AJIT, ACT, ЛДГ, ГГТП) и содержания витаминов (Вь В2, Вб, С и Е) в плазме крови демонстрирует фосфонциале.

5. У больных острым алкогольным гепатитом на фоне алкогольного стеатогепатоза бонджигар имеет преимущество по динамике выраженности болей в правом подреберье и сократимости желчного пузыря.

-1196. Применение бонджигара и фосфонциале при обострении алкогольной болезни печени на стадии жирового гепатоза и цирроза печени безопасно.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для ускорения реабилитации при обострении алкогольной болезни печени базовую дезинтоксикационную терапию рекомендуется дополнять препаратом, содержащим флаволигнаны расторопши пятнистой и эссенциальные фосфолипиды (фосфонциале).

2. В случае преобладания болевого синдрома в правом подреберье и гипотонии желчного пузыря при остром алкогольном гепатите на фоне алкогольного стеатогепатоза рекомендуется комбинированный препарат ряда лекарственных растений, включая расторопшу пятнистую (бонджигар).

3. Учитывая положительные тенденции в плане реконвалесценции больных алкогольной болезнью печени при лечении стандартными дозами фосфонциале и его безопасность при сохранной белковосинтетической функции печени, рекомендуется персонализированное повышение суточной и курсовой доз этого препарата.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Хаджиева, Бэлла Руслановна, 2009 год

1. Абдурахманов Д.Т. Алкогольная болезнь печени// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колонопроктологии.- 2007.- № 6- С. 410.

2. Бабак О.Я. Алкогольная болезнь печени: научные достижения и клинические перспективы// Современная гастроэнтерология.- 2005.- № 6-С. 4-9.

3. Батаков Е.А. Влияние масла расторопши и легалона на перекисное окисление липидов и антиоксидантные системы печени крыс при отравлении черыреххлористым углеродом// Экспериментальная и клиническая фармакология.- 2001.- Т. 64.- № 4.- С. 53-55.

4. Бехтель Э.Е. Донозологические формы злоупотребеления алкоголем М.: Медицина, 1986.- 272 с.

5. Билибин Д.П., Дворников В.Е. Патофизиология алкогольной болезни и наркомании.- М.: Издательство УДН, 1991- 104 с.

6. Блинков И.Л. Биологические основы клинико фармакологической регуляции адаптивных реакций жизнедеятельности - М.: Пульс, 2007.- 608 с.

7. Блюгер Л.Ф., Максимова Л.А. и др. Исследование механизма влияния алкоголя на печень на примере острого алкогольного гепатита// Успехи гепатологии/В кн. 7.- Рига, 1978.- С. 202-221.

8. Бобров А.Е., Шурвигин, А.Н. Алкогольный скрининг тест: его валидность и структура// Психологическая диагностика при нервно -психических и психосоматических заболеваниях/- Л., 1985 — С. 33-36.

9. Буеверов А.О. Место гепатопротекторов в лечении заболеваний печени// Болезни органов пищеварения.- 2001— Т. 3.- № 1- С. 16-18.

10. Ю.Буеверов А.О. Жирная печень, причины и следствия// Практикующий врач.- 2002.- № 1.- С. 36-38.

11. П.Буеверов А.О. Печеночная энцефалопатия: клинические варианты и терапевтические возможности// РЖГГК- 2003.- № 5 С. 46-52.

12. Буеверов A.OI, Ешану B.C., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Эссенциальные фосфолипиды в комплексной терапии^ стеатогепатита смешанного генеза// Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии.- 2008.- № 1.-С. 17-22.

13. Буеверов А.О., Маевская М.В. Место гепатопротекторов в лечении заболеваний печени// Болезни органов пищеварения.- 2001.- № 3(1).- С. 16-18.

14. Буеверов А.О., Маевская М. В., Ивашкин В.Т. Алкогольная болезнь печени// Болезни органов пищеварения 2001.- № 1.- С. 16-25.

15. Буеверов А.О., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Дифференцированный подход к лечению алкогольных поражений печени// РЖГГК.- 2005.- № 5-С. 4-9.

16. Василенко И.В., Зубов А.Д. Роль пункционных биопсий печени в диагностике диффузных и очаговых поражений печени// Доктор 2004.-№3.-С. 12-16.

17. Венгеровский А.Н., Батурина Н.О. и др. Роль перекисного окисления липидов в механизме пролиферации фиброзной ткани печени при экспериментальном хроническом гепатите// Патологическая физиология.-1996.-№2.- С. 37-39.

18. Венгеровский А.Н., Саратиков А.С. Механизмы действия гепатопротекторов при токсическом поражении печени // Фармакология и токсикология 1988 - №1 - с. 89 - 93.

19. Гарник Т.П., Анохина Г.А. и др. Фитопрепараты в лечении больных хроническими гепатитами// РЖГГК.- 1996.- № 4.- С. 171-175.

20. Гейвандова Н.И., Ягода А.В., Малыхина Л.И. и др. Сывороточные фосфолипиды и механизмы повреждения при алкогольной болезни печени// Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии.-2006.-№6.-С. 1-5.

21. Гонский Я.И., Кора М.М. и др. Роль антиоксидантов системы в патогенезе токсического гепатита// Патологическая физиология.- 1996.- № 2.- С. 4345.

22. Горшков В.А., Ермолаева А.А. Оценка эффективности эссенциале в лечении и предупреждении алкогольных поражений печени// РЖГГК.-1996.-№4.- С. 259-263.

23. Гундерман К.-И. Новейшие данные о механизмах действия и клинической эффективности эссенциальных фосфолипидов// Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии — 2002.- № 3 С. 21-24.

24. Дергачева А.В. Особенности течения и варианты лечения хронического алкогольного гепатита/ Дисс. канд. мед. наук. Харьков., 2001.

25. Детлеф Шуппан. Фиброз печени: патогенез, диагностика, лечение// РЖГГК.- 2001.- № 4.- С. 72-74.

26. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Клиническая гепатология сегодня и завтра// РЖГГК.- 2002.- № 1.- С. 4-9.

27. Ивашкин В.Т., Маевская М.В. Алкогольно-вирусные заболевания печени.-М.: Литерра, 2007.- 160 с.

28. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Буеверов А.О., Богомолов П.О. Рациональная фармакотерапия в гепатологии.- М.: Литерра, 2009.- 296 с.

29. Ильченко Л.Ю. Алкогольный гепатит: клинические особенности, диагностика и лечение// Лечащий врач.- 2007.- № 6. С. 43-49.

30. Калинин А.В. Достижения в лечении хронических болезней печени с применением эссенциальных фосфолипидов// РЖГГК— 1998.- № 2.- С. 89-92.

31. Копылова Н.Г. Майоре А.Я. Роль процессов пероксидации в патогенезе заболевания печени// Липиды, структура, биосинтез, превращения и функции/ М.: Медицина, 1997.

32. Кошкина Е.А. Эпидемиология алкоголизма в России на современном этапе// Психиатрия и психофармакология/ 2001- Т.- 3.- № 3.

33. Критерии оценки тяжести и принципы лечения печеночной энцефалопатии при острых эндотоксикозах. Информационное письмо. Министерство Здравоохранения и Социального развития РФ.- М., 2004.

34. Кукес В.Г. ( Под. ред.) Клиническая фармакология.- М.: ГЭОТАР-Медиа.-1991-1999-2004.

35. Кукес В.Г., Грачев С.В., Сычев Д.А., Раменская Г.В. Метаболизм лекарственных средств. Научные основы персонализированной медицины.- М.: ГЭОТАР-Медиа.- 2008.-304 С.

36. Лебедев С.П. Морфология и морфогенез алкогольного поражения печени. Дисс. канд. мед наук. Москва., 1976.

37. Леонтьев С.И. Использование дискриминантной счетной, шкалы для оценки фиброза у больных с хроническими диффузными заболеваниями печени. Дисс. канд. мед наук. Москва., 2006.

38. Лисицын Ю.П., Сидоров П.И. Алкоголизм. Медико социальные аспекты: Руководство для врачей - М.: Медицина, 1990- 528 с.

39. Логинов А.С., Ардин Л.И. Клиническая* морфология печени— М.: Медицина, 1985 240с.

40. Логинов А.С., Матюшин Б.Н., Джалалов К.Д. Активность перекисного окисления липидов крови при алкогольном поражении печени// Клиническая медицина 1986.- N° 2.- С. 114 - 118.

41. Маев И.В., Гуревич К.Г. Лечение и профилактика печеночной энцефалопатии гепатопротекторами// РЖГГК- 2001.- № 4.— С. 41 45.

42. Маевская М.В. Эссенциальные фосфолипиды в лечении алкогольной болезни печени// РЖГГК.- Т.-7.- 1997.- № 5.- С. 36-41.

43. Маевская М.В. Алкогольная болезнь печени// Consilium Medicum.- 2001.-T.-3.-№6.- С. 26-30.

44. Маевская М.В. Клиническая особенности тяжелых форм алкогольной болезни печени// РЖГГК.- 2007.- (17).- С. 6.-10

45. Маевская М.В., Буеверов А.О. Старые и новые подходы к лечению алкогольной болезни печени// РЖГГК,- 2003.- № 6,- С. 65 68.

46. Мансуров Х.Х. Гепато целлюлярный гиалин и его клиническое значение. Терапевтический архив.- 1976.- № 3.- С. 48 - 56.

47. Мансуров Х.Х. Алкоголь и поражения печени В кн. Успехи гепатологии.

48. Вып. 7.Рига.- 1978.- С. 179 189.

49. Матвеев В.М., Матвеева Т.И. Применение легалона при хронических заболеваниях печени// Биоантиоксидант.- 1997.— С. 188-191.

50. Махов В.М. Системная патология органов пищеварения алкогольного генеза// Российский медицинский журнал,- Приложение «Болезни органов пищеварения».- 2006.- № 1.- С. 5 13.

51. Мехтиев С.Н., Гриневич В.Б., Кравчук Ю.А. и др. Острый алкогольный гепатит: прогноз и подходы к терапии// РЖГГК.- 2008.- Т.- 18.- № 6.

52. Минко А.И., Михайлов Б.В., Мусенко F.A., Сердюк А.А. Психологические методы диагностики алкоголизма// Украинский медицинский альманах.-2000.- Т.- 3.- № 2.- С. 96 100.

53. Минушкин О.Н. Лечение основных проявлений болезней печениII Клиническая фармакология и терапия.- 1996.- № 1.- С. 4 8.

54. Минушкин О.Н. Некоторые гепатопротекторы в лечении заболеваний печени// Лечащий врач.- 2002.- № 6.- С. 55 58.

55. Минушкин О.Н., Леонтьев С.И., Масловский Л.В., Зверков И.В. Применение дискриминантной счетной шкалы для оценки фиброзообразования в печени у больных с хроническими гепатитами различной этиологии// РЖГГК.- 2005.- Т.- 1.- № 1.- С. 61 64.

56. Мухин А.С. Этиологическая идентификация алкогольных циррозов печени Клиническая медицина.- 1978.- № 3.- С. 108 - 112.• ' 127

57. Мухин А.С. Алкогольная болезнь печени. Докторская диссертация. Москва, 1980.

58. Мухин А. С., Виноградова JI. Г., Блинков И. JI. Диагностика острого алкогольного гепатита Клиническая медицина, 1978, № 4, с. 113 - 116.

59. Мухин А. С., Лебедев С. П., Лопаткина Т. Н. Клинические маски алкогольных циррозов печени Терапевтический архив, 1977, №2, с.69 -74.

60. Мухин А. С., Семендяева М. Е., Виноградова Л.Г., Блинков И. Л. О дифференциальной диагностике алкогольных и вирусных поражений печени Советская медицина, 1977, №5, с. 7 - 10.

61. Некрасова О. В. Клиническая фармакология препарата Зиксорин. Кандидатская диссертация медицинская. Москва, 1987.

62. Павлов Ч. С., Ивашкин В. Т., Шульпегова Ю. О. Золотарева В. Б. Современные преставления о патогенезе, диагностике и лечении фибоза печени // РЖГГК, 2005, том 15, № 2, с. В 20.

63. Парнес Е. Я. Цирроз печени // Русский медицинский журнал 1999 - №1- с. 45 52.

64. Пасишвили Л. М., Хименко П. Л., Дьяконова И. Г. Опыт применения новой лекарственной формы препарата Карсил при хронических заболеваниях печени // Сб. науч. труд. «Актуальные проблемы гепатологии» Харьков — 1989 с. 35 - 38.

65. Петухова С. В. Диагностика и течение активного алкогольного гепатита у больных алкогольным циррозом печени. Дисс. канд. мед наук. Москва., 2006.

66. Полунина; Т.Е., Маев И.В. Алкогольная болезнь печени// Consilium medicum.-2005.-№ 1.-С. 38-42.

67. Раменская Г.В. Хроматографическое определение лекарственных средств и их метаболитов для фенотипирования изоферментов цитохрома Р-450// Химико-фармацевтический журнал: научно-технический и производственный журнал.- 2005.- Т.- 39.- № 2.- С. 53 56

68. Ребров В.Г., Громова О.А. Витамины и микроэлементы М.: Издательство «Алев В», 2003;

69. Русакова О.С., Гармаш И.В, Гущин А.Е. и др. Алкогольный цирроз печени и генетический полиморфизм алкогольдегидрогеназы (АДГ 2) и ангиотензиногена (Т 174 М, М 235 Т)// Клиническая фармакология и терапия.- 2006.- № 5.- С. 31 33.

70. Серов В.В., Лапши К. (ред.) Морфологическая диагностика заболеваний печени М:: Медицина, 1989.- 336 с.

71. Серов В.В., Лебедев С.П. Клинико морфологические варианты алкогольного гепатита// Успехи гепатологии - Рига: РМИ.- 1980.- вып.- 8,-С.-164-171.

72. Серов В.В., Лебедев С.П., Мухин А.С. Динамика морфологических изменений печени при хроническом алкоголизме. Труды 4 Всероссийского съезда терапевтов. Л., 1979.- С. 65 71.

73. Степанов Ю.М. Новые аспекты применения биофлавоноидов при заболеваниях печени// Здоровье Украины.- 2007.- № 7.- 69 с.

74. Степанов Ю.М., Залевский В.И. Легалон в терапии хроническихзаболеваний печени// Современная гастроэнтерология.- 2007.- № 6.- С. 14 -21.

75. Сухарева Г. В. Алкогольная болезнь печени// Consilium medicum.- 2003.-Т.-5.-№3. С. 26-27.

76. Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В. и соавт. Клиническая фармакогенетика /Под редакцией В. Г. Кукеса, Н. П. Бочкова/ М.: Гэотар-Медиа, 2007.- 248 с.

77. Тутельян В.А. (ред) Витамины и микроэлементы в клинической фармакологии.- М., Палея М.- 2001.- 560 с.

78. Хазанов А.И. Важная проблема современности алкогольная болезнь печени// РЖГГК.- 2003.- № 3.- С. 13 - 20.

79. Хазанов А.И. Возможности прогрессирования алкогольного и неалкогольного стеатогепатита в цирроз печени// РЖГГК.- 2005.- № 2.- С. 26 32.

80. Хазанов А.И., Плюснин С.В. и др. Алкогольные и вирусные циррозы печени у стационарных больных (1996 2005): распространенность и исходы// РЖГГК.- 2007.- № 2.- С. 19 - 27.

81. Хазанов А.И., Плюснин С.В., Белякин С.А. и др. Хроническая интоксикация алкоголем и заболевания печени// РЖГГК.- 2009.- Т.- 19.- № 1.- С. 20-22.

82. Харкевич Н.В. Фармакология: М.: ГЭОТАР.- 1999.- 664 с.

83. Харченко Н.В. Расторопша в лечении хронических заболеваний печени// Здоровье Украины.- 2006.- № 23.- С. 24-37.

84. Шапошников А.В; Интегральный подход к оценке функций печени при циррозах и опухолях печени// РЖГГК:- 2005.- № 4.- G. 88 92.

85. ШЙХ Е.В. Особенности витаминного статуса и пути его корреляции// , Consiliumsmedicum.- 2007.- № 4.- Т.- 5.- С 2 i—18i

86. Шориков Е.И. Содержание манолового диальдегида в крови больных хроническим активным гепатитом в период лечения// Тёз. стенд, доклад конференции «Новые направления в гепатологии» Спб.-1996.- 452 с.

87. Энциклопедический словарь медицинских терминов: М., Т.- 2;-, 1983.

88. Ahmed В., А1 Howiriny Т. A., Siddigni А.В; Antigepatotoxic activity of seld of Cichorium intybus// F.Ethnopharmacol.- 2003.- Aug.: 87 (2 - 3): 237 - 40;

89. Batna A.R., Mishra S.H. Immunomodulatory activity of petroleum ether extract; of flower heads of sphaeranthus endicus Linn// F; Herb Pharmacother.- 2007.7.- (1).- P. 25 37.

90. Bataller R. North K., Brenner D. Genetic polymorphism and the progression of liver fibrosis: a critical appraisal// Hepatol.- 2003;- 37 (3).-P. 493 503.

91. Beckett A.C., Livingstone A.V., Hill K.K. Acute alcoholic hepatitis.- Brit. Med. F., 1961.- V.- 2/- P. 1113 1119.

92. Beckmann-Knopp S., Rietbrock S., Weyhenmeyer R., et al. Inhibitory effects of silibinin on cytochrome P-450 enzymes in human liver microsomes//

93. Pharmacol/Toxicol.- 2000.- 86(6).- P. 250-256.

94. Boerth J:, Strong K.M. The clinical utility of milk thistle (Silybum marianum) in cirrhosis of the liver// Journal of Herbal Pharmacotherapy.-2002.- 2:11-7.

95. Bonachini M., Hadi G. et. al. Utility of a discriminant score for diagnosing-advanced or cirrhosis in patients with chronic hepatitis C// Amer. F. Gastroenterol.- 1997.- V.- 99.- № 4.-P. 1302 1304.

96. Brunt F.W., Kew N.C., Scheuer P.F., Sherlak S. Studies in alcoholic liver diseas in Britain.- gut.- 1974,- V.-15.- P. 52 58.

97. Bush В., Shaw S. et. al. Screening for alcogol abuse using the CAGE questionnaire// American F. of Medicine.- 1987.- V.- 82.- № 2.- P. 231 235.

98. Garini, R., Comoglio A., et al. (1992). Lipid' peroxidation and irreversible damage in the rat hepatocyte model: Protection by the silybin-phospholipid complexTdB 1016//Biochemical Pharmacology.- 43(10): 2111-2115.

99. Chaturvedi P., George S., Machacha C.N., Protectiv role of Raphanus sativus root extract on paracetamol — induced hepatotoxicety in allino rats// Int. F. Vitam. Nutr. Res. 2007.- Jan.- 77 (1): P. 41 5.

100. De Wildt S.N., Berns M.J., van den Anker J.N. 13C-erythromycin breath test as a noninvasive measure of CYP3A activity in newborn infants: a pilot study// Ther Drug Monit.- 2007/- apr.- 29 (2): P. 225-230.

101. Ersoz G., Gunsar F. et al. Management of fatty liver disease with vitamin E and С compared to ursodeoxycholic acid treatment// J. Gastroenterology.- 2005.-V. 116.- № 3.- P. 124-128.

102. Fargali H., Kamenikova L. et. al. Silymarin effects on intercellular calcium and cytotoxicity: a study in perfused rat hepatocytes after oxidative stress injury// Pharmacol Res. 2000.- Feb.- 41(2).- P. 231 237.

103. Flora K., Hahn M. et. al. Milk thistle (Silybum marianum) for the therapy of Liver disease// Am. F. Gastroenterol.-1998.- Feb.- 93(2).- P. 139 43.

104. Galambos F.T. Alcohol and liver disease.- Am. F. Dig. Dis.- 1969.- V.-14.- P. 477-490.

105. Galambos F.T. Alcoholic hepatitis. In: The Liver and its Disease, eds F. Schaffner, S. Sherlock, C.M. Leevy.- 197.- 4.- 255 p.

106. Galteau M.M., Shamsa F. Urinary 6beta-hydroxycortisol: a validated test for evaluating drug'induction or drug inhibition mediated through CYP3A in humans and in animals// Eur. J. Clim Pharmacol".- 2003.- dec.- 59(10).- P. 713733.

107. Harburg E., Gunn R. Gleiberman L. et. al. Using the short Michigan alcoholism screening test to study social drinkers: Tecumseh, Michigan// F. of Studies on Alcohol.- 1988.- V.- 49.- № 6.- P. 522 531.

108. Helman K.A., Temko H.M., Nye S.W., Alcoholic hepatitis: natural history and evaluation of prednisolone therapy.- Am. Int. Med., 1971.- V.- 74.- № 3.-P. 311-321.

109. Hodek P., Trefil P., Stiborova M. Flavonoids-potent and versatile biologically active compounds interacting with cytochromes P450// Chem Biol Interact.- 2002.- V.-139(1).- P. 1-21.

110. Koch H.P., Bachner J., Loffler E. Silymarin: potent inhibitor of cyclic AMF phosphodiesterase// Meth. Find. Exptl. Clin. Pharmacol.- 1985.- 7.- P. 409-413.

111. Kolwankar D., Vuppalanchi R., Ethell B. et al. Association between nonalcoholic hepatic steatosis and hepatic cytochrome Р-450 ЗА activity// Clin. Gastroenterol. Hepatol.- 2007.- mar.- V.- 5(3).- P. 388-393.

112. Kuntz E., Kuntz H D. Hepatology, Principles and practice: history, morfology, biochemistry, diagnostics, clinic, therapy. Berlin Heidelberg New York Springer. Verlag, 2000.

113. Leevy E.M., Patrylo I., Doody W. Hepatitis abnormalition in alcoholics with delirium tremens.- Guart. I. Stud. Alcohol.- 1953.- V.- 14.- P. 568 577.

114. Lelbach W.K. Cirrhosis in the alcoholic and its relation to the volum of alcohol abuse. Ann. N. Y. Acad. Sci.- 1975.- V.- 256.- P. 85 - 105.

115. Liangpunsakul S., Kolwankar D., Pinto A. et al. Activity of CYP2E1 and CYP3A enzymes in adults with moderate alcohol consumption: a comparison with nonalcoholics // Hepatology.- 2005.- may.- 41(5).- P.- 1144-1150.

116. Liber C.S., Metabolic effects produced by alcohol in the liver and other tissues. Advanced intern. Med.- 1968.- V.- 14.- P. 151 - 199.

117. Liber C.S. Liver disease and alcohol: fatty liver, alcoholic hepatitis, cirrhosis and their interrelationships. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1975.- V.- 256.-P. 63 - 84.

118. Liber C. Alcoholic liver disease: new insights in pathogenesis lead to new treatments. F. Hepatol.- 2000.- 32.- P. 113 128.

119. Lin H.M., Tseng H.E. et. al. Hepatoprotective effects of Solanum nigrum Linn. Extract against CC14 induced oxidative damage in rats// Chem. Biol. Interact. 2008.- Feb.- 15.-171 (3).- P. 283-293.

120. Luper S. Areview of plants used in the treatment of Liver disease: part III Altera. Med. Rev.- 1998.- Dec.- V.- 3(6).- P. 410 21.

121. Luper S. Areview of plants used in the treatment of Liver disease: part two// Alterm Med. Rev.- 1999.- Jim.- 4(3).- P. 178 88.

122. Menghini G. L'aspect morpho bioptique du feie de l'alcoholique (non cirrhotique) et non evolution - Bull, Schweir. Akad. Med. Wess.- I960.- V.-16.-№42.- P. 36-52.

123. Nebert D.W., Adesnik M., Coon M.J. The P450 gene superfamily: recommended nomenclature// DNA.- 1987.- V.- 6.- P. 1-11.

124. Parasassi Т., Martellueci A et. al. Drug membrane interaction: silymarin, silybum and microsomal membranes// Cell Biochem. Function.- 1984.- № 2.- P. 85 - 88.

125. Pequignot G. Les problemes nutritionnele de la nociete in dustrielle -Via med. Canadl Frans.- 1974.- V.- 3.- P. 216 - 227.

126. Pradhan S.C., Girish C., Hepatoprotective herbae drag, silymarin from experimental pharmacology to clinical medicine// Indian I. Med. Res.- 2006.-Nov.- V. 124(5).- P. 491 504.

127. Puscoe G. A., Reed D.I. Cell calcium, vitamin E and thiol redox system in cytotoxicity// Free Radic. Biol. Med.- 1989.- V.- 6.- № 2.- P. 209 224.

128. Roberts D.M., Buckley N.A. Pharmacokinetic considerations in clinical toxicology: clinical applications// Clin. Pharmacokinet.- 2007.- V. 46(11).- P. 897-939.

129. Rubin E., Lieber C.S. Relation of alcoholic liver injury to cirrhosis Clin.-135

130. Sailer R., Meier R., Brigndi R., The use of silymarine in the treatment of liver diseases// Drugs.- 2001.- V.- 61(14).- P. 235 263.

131. Sathes M.A., Pari L. Antioxidan effect of Boerhavia diffusa L. in tissues of alloxan induced diabetic rets// Indian I Exp. Biol.- 2004.- oct.- V.- 42(10).-P. 989-92.

132. Saunders I.B., Aasland O.G. et.al. Development of the Alcohol use disorders identification of persons with harmpul alcohol consumption 2// Addiction.- 1993.- V.- 88.(6).- P. 791 804.

133. Sehrawat A., Sultana S. Tamarix gallica ameliorates thiocetamide -induced hepatic oxidative stress and hyperproliferative respons in Wistar rats// F. Enzyme Inhib. Med. Chem.- 2006.- Apr.- V.- 21(2).-P: 215 219.

134. Selzer M.L., Vinocur A., Van Rooijen L. A self-administered' short Michigan Alcohol Screening Test (SMAST)// F. of studies on Alcohol.- 1975.-V.-3(l).-P. 117-126.

135. Sherlock M.L., Doodly F. Diseas of the liver and Biliary System. Tenth Edition Blackwell science 1997. Перевод на русский M.: ГЭОТАР, Медицина.- 1999.- Р. 129 132.

136. Shirwaikar A., Prablu K.S., Punita I.S. In vitro antioxidant studies of Sphaerantus indicus L.// Indian F. Exp. Biol.- 2006.- Dec.- V. 44(12).-V.- 993 -996.

137. Stein D.G., Worth H. Alcoholism: the keys to the CAGE// Medicine -1993.- V.- 94.-P.- 520-523.

138. Sticki F., Osterreicher C. The role of genetic polymorfizm n alcohol Liver disease// Alohol and Alcoholism.- 2006.- V.- 41(3).-P. 209 222.

139. Sridar C., Goosen Т., Kent U., Williams J., Hollenberg P. Silybininactivates cyrochromes P450 3A4 and 2C9 and inhibits major hepatic glucoronosyl transferases// DMD.- 2004.- V. 32.- P. 587—594.

140. Sultana S., Perwaiz S. et.al. Crude extracts of hepatotective plants, Solanum nigrum and Cichorium, intybus inhibit free radical mediated DNA damage// F. Ethnopharmalol.- 1995.- Mar.- V.- 45(3).- P. 189 - 192.

141. Tabassum F., Khurshid R. et. al. Metabolic effets of alcoholism ahd its. relationship with alcoholic liver disease// F. Ayub. Med. Coll. Albottabad — 2001.- V.- 13.- № 3.- P. 19-21.

142. Thaler H Alcohol and LiverschBden Dtch. Med. Wschr.- 1969.- № 94.-P. 12-19.

143. Thyagarajan S., Fayaram S et.al. Herbal medicine for liver diseases in India// gastroenteral. Hepatol.- 2002.- Dec.- 17.- suppl.- V.- 3.- P. 370 376.

144. Tulevski I.G. Michigan alcoholism screening test (MAST) its possibilities and shortcomings as a screening device in a pre - selected non — clinical population// drug and alcohol dependence.- 1989.- V.- 24.- № 3.- P. 155 -260.

145. Visavadiya N.P., Narasimharya A.V. Hypocholesterolaemic and antioxidant affects of glycyrrhiza glabra L. in rans// mol Nuts Fod Ros.-2006.-Nov.- V.- 50(11).- P. 1080 6.

146. Vivehanandan P., Gobianand et.al. Protective effect of picrolic against hydrazine induced hyperlipidemia and hepatic steatosis in rats// Drug Chem Toxicol.- 2007.- V.- 30(3).-P 241 - 252.

147. Wagner H., Geyer B. et.al. Coumestans as the Main Active Principles of the liver drugs Eclipna alba and Wedelia calendulaceal// Planta Med.- 1986.-Oct.- V.- 52(5).- P.- 370 374.

148. Wellington K., Farvis B. Silymarin a reviev of its clinical properties in themanagement of hepatic disorders// Bio drugs.- 2001.- V.- 15(7).- P. 465 489.

149. Williams R., Davis N. Alcoholic liver injury Proc. Roy. Soc. Med.-1977.- V.- 70.- P. 333-337.

150. Global Status: Alcohol and young People (Глобальный доклад: Алкоголь и молодежь). ВОЗ. Женева.- 2001.- 53 с.

151. Global Status Report on Alcohol (Доклад о ситуации в области алкоголя в мире). Всемирная организация здравоохранения.- Женева.- 2004.- 96 с.

152. Global Status Report: Alcohol Policy (Доклад о ситуации в мире: политика в области алкоголя). -ВОЗ.- Женева.- 2004.- 98 с.

153. Yang L.L., Yen K.Y. et.al. Antigepatotoxic action of Formosan plant drugs// F. Ethnopharmacol.- 1987.- Jan.- Feb.- V. 19(1).- V. 103 10.

154. Zim T. Metabolizm and toxic effects of ethanol// Ceska a slovenska gastroenterol. a hepatol.- 2006.- V.- 6(1).-P.- 61-62.