Фитохимическое исследование по созданию гепатопротекторных лекарственных средств на основе плодов расторопши пятнистой тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Волоцуева, Алла Валериевна

• Волоцуева, Алла Валериевна
• кандидат фармацевтических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Волоцуева, Алла Валериевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. Современное состояние исследований плодов расторопши пятнистой (обзор литературы).

1.1. Ботанико-фармакогностическая характеристика расторопши пятнистой.

1.2. Историческая справка.

1.3. Химический состав.

1.4. Методы контроля качества плодов и препаратов расторопши пятнистой.

1.4.1. Количественное определение суммы флаволигнанов в плодах и препаратах расторопши пятнистой.

1.4.2. Методы качественного и количественного анализа комплексного фитопрепарата на основе плодов расторопши пятнистой «Силибохол».

1.5. Фармакологические свойства, клиническое применение плодов и препаратов расторопши пятнистой.

1.5.1. Определение гепатопротекторной активности экстракта расторопши жидкого.

1.5.2. Определение гепатопротекторной активности комплексного фитопрепарата на основе плодов расторопши пятнистой «Силибохол».

1.6. Перспективы создания новых лекарственных препаратов на основе плодов расторопши пятнистой.

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ I.

Экспериментальная часть

Глава II. Объекты и методы исследования.

2.1,Объекты исследования.

2.2.Методы исследования.

2.2.1. Методы, использованные для установления химического строения и выделения соединений.

2.2.1.1. Метод колоночной хроматографии.

2.2.1.2. Метод тонкослойной хроматографии.

2.2.1.3. Метод спектрофотометрии.

2.2.1.4. 'Н-ЯМР-спектроскопия. Масс-спектрометрия.

2.2.1.4.Качественные реакции и химические превращения.

2.2.2. Методы получения и определения числовых показателей лекарственных средств.

Глава III. Исследование химического состава плодов расторопши пятнистой, культивируемой в Самарской области.

3.1. Изучение химических параметров выделенных флаволигнанов растропши пятнистой.

3.2,Обоснование методики выделения 2,3-дегидросилибина.

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ III.

Глава IV. Исследования по обоснованию целесообразности создания новых гепатопротекторных лекарственных средств «Холемарин» и «Расторопши сироп».

4.1. Разработка нового лекарственного препарата на основе плодов расторопши пятнистой «Холемарин».

4.1.1. Разработка способа получения лекарственного средства «Холемарин».

4.1.2. Числовые показатели лекарственного средства «Холемарин».

4.2. Исследования по разработке «Расторопши сиропа».

4.2.1. Способ получения сиропа расторопши.

4.2.2. Разработка числовых показателей сиропа расторопши.

4.3. Обоснование использования разработанных препаратов в медицинской практике.

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ IV.!.

Глава V. Исследования по стандартизации гепатопротекторного средства «Холемарин» и сиропа расторопши.

5.1. Качественный анализ препаратов на основе плодов расторопши пятнистой.

5.1.1. Качественный анализ лекарственного средства «Холемарин».

5.1.2. Качественный анализ сиропа расторопши.

5.2. Количественное определение суммы флаволигнанов в холемарине и сиропе растропши.

5.2.1. Количественный анализ лекарственного средства «Холемарин».

5.2.2. Количественный анализ суммы флаволигнанов в сиропе расторопши.

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ V.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фитохимическое исследование по созданию гепатопротекторных лекарственных средств на основе плодов расторопши пятнистой»

Актуальность темы: В настоящее время плоды расторопши пятнистой \Silybum тапапит (Ь.) ОаеЛп., сем. А&^егасеае - Астровых] широко применяют в России и за рубежом для производства таких ценных гепатопротекторных препаратов, как Силимар,' Карсил, Легалон, Силибор и другие. Уникальность данных препаратов заключается в том, что их гепатозащитные свойства обусловлены новой группой биологически активных соединений (БАС) флаволигнанами, в частности, силибином, силидианином и силикристином. Механизм действия указанных БАС включает в себя снижение перекисного окисления фосфолипидов в ткани печени и повышение активности таких антиоксидантных ферментов, как каталаза и супероксиддисмутаза, а также стимуляцию регенерации клеток печени.

При этом важно подчеркнуть, что гепатопротекторы ■ на основе плодов расторопши пятнистой используются не только для лечения патологии печени, но и в качестве вспомогательной терапии многих инфекционных поражений (хронический бронхит, хламидиоз, токсоплазмоз и.т.д.), а также для профилактики различных заболеваний, возникших в результате воздействия на организм неблагоприятных факторов окружающей среды. Однако отсутствие на сегодняшний день достаточного ассортимента отечественных аналогов и дороговизна импортных препаратов не позволяют удовлетворять острую потребность населения в данной группе лекарственных средств. > Огромные возможности для создания современных гепатопротекторов на основе флаволигнанов расторопши пятнистой имеются в Самарской области, где находится мощная сырьевая база растения.

Таким образом, разработка отечественных, эффективных, безопасных, доступных по цене гепатопротекторных фитопрепаратов, применимых и в педиатрической практике, представляется актуальной и перспективной как в научном, так и в практическом отношении.

Цель и задачи исследования: Целью настоящей работы является изучение фармакогностических и аналитических аспектов создания лекарственных средств на основе плодов расторопши пятнистой. Для достижения этой цели решались следующие задачи:

1. Сравнительное изучение химического состава плодов, шрота,

Л ' ' жома растропши пятнистой, культивируемой в Самарской области.

2. Обоснование способа получения нового гепатопротекторного лекарственного средства «Холемарин».

3. Разработка методик качественного и количественного анализа нового гепатопротекторного лекарственного средства «Холемарин».

4. Разработка методик качественного и количественного анализа гепатопротекторного лекарственного средства «Расторопши сироп».

5. Разработка числовых показателей новых гепатопротекторных лекарственных средств «Холемарин» и «Расторопши сироп».

6. Разработка проектов нормативной документации ФСП «Холемарин» и ФСП «Расторопши сироп».

Научная новизна:

В результате изучения химического состава плодов расторопши пятнистой, культивируемой в Самарской области, выделены и идентифицированы силибин, силидианин, силикристин, а также впервые получено и охарактеризовано индивидуальное вещество флаволигнан (один из основных биологически активных соединений) 2,3-дегидросилибин. Выявлено, что 2,3-дегидросилибин обладает выраженным антиоксидантным действием, что позволяет относить данный флаволигнан к основным биологически активным соединениям плодов расторопши пятнистой. Для установления структуры и определения физико-химических свойств дегидросилибина использованы УФ-спектрометрия, 'Н-ЯМР-спектроскопия и масс-спектрометрия, а также различные химические превращения. На основе принципа унификации разработаны унифицированные методики качественного и количественного анализа препаратов «Холемарин», «Расторопши сироп» с использованием тонкослойной хроматографии и прямой спектрофотометрии и Государственнного стандартного образца (ГСО) силибина. Научно обоснована целесообразность использования шрота плодов (после экстракции хладоном-12) для получения гепатопротекторных препаратов. Проведено сравнительное фитохимическое исследование плодов, шрота и жома плодов, экстракта, холемарина и сиропа расторопши.

Практическая значимость:

1. Обоснована технология получения экстракта расторопши жидкого и лекарственного средства «Холемарин» (достигается максимальное извлечение основных БАС плодов расторопши пятнистой из нативных плодов и обезжиренного сырья) и методы качественного и количественного анализа, позволяющие определять содержание суммы флаволигнанов в сырье и препаратах.

2. Получен Патент на изобретение № 2209063 «Способ получения вещества, обладающего антиоксидантным действием» по заявке № 2002103533 от 08.02.2002.

3. Разработаны методики качественного и количественного анализа препаратов «Холемарин» и «Расторопши сироп» с использованием ТСХ-анализа и прямой спектрофотометрии.

4. Определены числовые показатели препаратов «Холемарин», «Расторопши сироп»: содержание суммы флаволигнанов, сухой остаток, концентрация спирта, а также установлен срок годности.'

5. Обоснована целесообразность применения разработанных препаратов на основе плодов растропши пятнистой «Холемарин» и «Расторопши сироп» в медицинской практике в качестве гепатопротекторных лекарственных средств.

6. Результаты исследований используются в практическом здравоохранении, научных изысканиях и в учебном процессе на кафедре фармакогнозии с ботаникой и основами фитотерапии Самарского государственного медицинского университета (акты внедрения от 10.03.2004 г.). " Публикации. По теме диссертации опубликовано 19 научных работ, в том числе 1 патент РФ на изобретение.

Апробация работы. Материалы работы доложены и обсуждены на VII, VIII и IX Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2000-2002 гг.); на II Международной научной конференции «Биологическое разнообразие. Интродукция растений» (С.Пб, 1999 г.); на Международной научной конференции «Поиск, разработка и внедрение новых лекарственных средств и организационных форм фармацевтической деятельности»,-(Томск, 2000 г.); на VI и VII Всероссийском конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 2001, 2002 гг.); на научной конференции «Достижения, проблемы, перспективы фармацевтической науки и практики», посвященной 35-летию фармацевтического факультета Курского государственного медицинского университета (Курск, 200 1г.); на юбилейной IX научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностик, лечения и реабилитации больных» Пензенского института усовершенствования врачей МЗ РФ с участием регионов

России (Пенза, 2002 г.); на XXI Международной конференции по полифенолам (Марокко, 2002 г.).

Связь задач исследования с проблемным . планом фармацевтической науки. Диссертационная работа выполнена в соответствии с тематическим планом научно-исследовательских работ Самарского государственного медицинского университета (№ Государственной регистрации 01200105332) и Республиканских программ:

1. «Совершенствование лекарственного обеспечения населения и лечебно-профилактических учреждений в рыночных условиях» по теме: «Создание лекарственных средств природного происхождения антимикробного, адаптогенного и гепатопротекторного действия» (№ Государственной регистрации 01990005277).

2. «Разработка методик качественного и количественного анализа сырья и препаратов лекарственных растений, содержащих фенилпропаноиды и флавоноиды» (№ государственной регистрации 01990007536).

Положения, выдвигаемые на защиту:

1. Результаты сравнительного изучения химического состава плодов и обезжиренного сырья (жома и шрота) расторопши пятнистой.

2. Методики качественного и количественного анализа нового гепатопротекторного лекарственного средства «Холемарин».

3. Методики качественного и количественного . анализа лекарственного средства «Расторопши сироп».

4. Результаты определения показателей качества препаратов. Объем и структура работы:

Диссертационная работа изложена на 140 страницах машинописного текста, содержит 16 таблиц, 7 рисунков. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, описания объектов и

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Волоцуева, Алла Валериевна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. В результате сравнительного изучения химического состава плодов, шрота, жома (обезжиренного сырья) расторопши пятнистой \Silybum таНапит ( Ь.) ОаегШ.] выделены и идентифицированы с помощью УФ-, 'Н-ЯМР-спектроскопии . и масс-спектрометрии, а также различных химических превращений флаволигнаны силибин, силидианин, силикристин.

2. Из плодов и обезжиренного сырья расторопши пятнистой, культивируемой в Российской Федерации и странах СНГ, впервые выделен 2,3-дегидросилибин.

3. Определены оптимальные условия выделения 2,3-дегидросилибина из плодов и обезжиренного сырья расторопши пятнистой, культивируемой в Самарской обл.: использование в способе выделения 80% этилового спирта ' позволяют исчерпывающе извлекать целевое вещество,а предложенный способ дает увеличение выхода целевого продукта в 9-10 раз из плодов расторопши пятнистой по сравнению с прототипом.

4. Разработаны методики качественного ТСХ-анализа лекарственных средств «Холемарин» и «Расторопши сироп», основанные на обнаружении доминирующего флаволигнана растения - силибина (ГСО) и использовании данных УФ-спектра с характерным максимумом при 289 нм+2нм.

5. Разработаны методики количественного определения суммы флаволигнанов в новых гепатопротекторных лекарственных средствах «Холемарин» и «Расторопши сироп» с использованием прямой спектрофотометрии при аналитической длине волны 289 нм. Ошибка единичного определения содержания суммы флаволигнанов в холемарине с помощью разработанных методик с Д9верительной вероятностью 95% составляет +4,67, в сиропе - +4.88% соответственно.

6. Определены числовые показатели препарата «Холемарин»: содержание суммы флаволигнанов, сухой остаток, концентрация спирта, а также установлен срок годности. В качестве нижнего предела содержания суммы флаволигнанов в холемарине рекомендован показатель 0,4%.

7. Определены числовые показатели расторопши сиропа: содержание суммы флаволигнанов, концентрация спирта, установлен срок годности. В качестве нижнего предела содержания суммы флаволигнанов в сиропе рекомендован показатель 0,2%.

8. На основании полученных данных разработан проекты ФСП «Холемарин» и «Расторгший сироп».

9. Установлено, что 2,3-дегидросилибин обладает выраженными антиоксидантными свойствами, в 1,4 раза превосходящими таковой эффект силибина.

10.Научно обоснована целесообразность использования в медицинской практике новых гепатопротекгорных лекарственных средств «Холемарин» и «Расторопши сироп».

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Волоцуева, Алла Валериевна, 2004 год

1. Абрамова, Ж.Н. Человек и противоокислительные вещества / Ж.Н. Абрамова, Г.И. Оксегендлер. -М.: Медицина, 1985. 230 с.

2. Авдеева, Е.В. Изучение некоторых фенольных и терпеноидных соединений, используемых в стандартизации лекарственных растений: Автореф. Дис. канд. фармац. наук / Е.В. Авдеева. -Москва, 1997.-23 с.

3. Азимов, М.М. Фармакологическое изучение противовоспалительного средства Глидеринина. / М.М. Азимов, У.Б. Закиров, Ж.Д. Раджакова // Фармакология и токсикология. 1988. -№ 4. - С.90-93.

4. Акопов, И.Э. Важнейшие отечественные лекарственные растения и их применение / И.Э. Акопов Т: Медицина, 1986.- 113 с.

5. Александрова, В.А. Современная фармакотерапия гастродуоденальных заболеваний у детей / В.А. Александрова // Terre medika. 1996. - №3. - С. 19-23.

6. Арзамасцев, А.П. Основные аспекты совершенствования фармакопейного анализа / А.П. Арзамасцев, В.Л. Багирова, Н.П. Садчикова // Хим. фарм. журн. - 2000.- Т.34, №5.- С.47-48.

7. Багирова, B.J1. О стандартизации лекарственных средств на современном этапе / B.JI. Багирова, Е.Л. Ковалева, Н.П. Садчикова // Хим. фарм. журн. - 2001Т. 34, № 11. - С.46-47.

8. Беленовская, Л.М. Растительные ресурсы СССР: Цветковые растения, их химический состав, использование; Семейство Asteraceae (Compositae). / Л.М. Беленовская, В.В. Корхов, М.Н. Мац и др. С-Пб.: Наука, 1993. - 57 с.

9. Беликов, В.Г. Фармацевтическая химия: Учеб. / В.Г. *

10. Беликов М.: Высшая шцрла, 1985. - С. 192-198.

11. Бондарев, А.Н. Солодка / А.Н. Бондарев, Ф.С. Зарудий, И.А. Русаков // Хим.-фарм. журн. 1985 - №10. - С. 33-39.

12. Быков, В.А. Эффективность разработки лекарственных средств из растительного сырья / В.А. Быков, В.К. Колхир, С.А. Вичканова и др. // Химия, технология, медицина: Науч. тр. ВИЛАР.ф1. М., 2000.- С. 177-185.

13. Венгеровский, А.И. Гепатозащитное действие силибинина при экспериментальной интоксикации CCU / А.И. Венгеровский, B.C. Чучалин, Е.А. Морокова и др. // Фармакология и токсикология. — 1987.- Т. 50. № 5. - С. 67-69.

14. Владимиров, Ю.А. Перикисное окисление липидов в биологических мембранах / Ю.А. Владимиров, А.И. Арчаков. М., 1972. -С.12-14.

15. Волоцуева, A.B. Фармакогностические аспекты исследования плодов расторопши пятнистой / A.B. Волоцуева // Тез. докл. II Международной конф. молодых ученых. Курск, 2001.-С.48.

16. Волоцуева, A.B. Аналитические аспекты исследования сырья и препаратов плодов расторопши пятнистой / A.B. Волоцуева //Аспирантские чтения 2000: Тез. докл.. - Самара, 2000.- С.25.

17. Волоцуева, A.B. Фармакогностическое исследование компонентного состава плодов расторопши пятнистой / A.B. Волоцуева // Науки о человеке: Тез. докл. I Международной конф. молодых ученых и студентов. ToMdc, 1999.- С. 34.

18. Волоцуева, A.B. Фитохимическое исследование плодов растроропши пятнистой, культивируемой в Самарской области / A.B. Волоцуева, В.А. Куркин // Науки о человеке: Тез. докл. III Международного конгресса молодых ученых. Томск, 2002.-С.28.

19. Гильмиярова, Ф.Н. Постижение сути. Экология, экопатология, натурсил. / Ф.Н. Гильмиярова", В.М. Радомская. -Самара, 1997. -С. 15-24.

20. Гажев, Б.Н. Лечение детей лекарственными растениями / Б.Н. Гаж'ев, Т.А. Виноградова, В.К. Мартынов и др.- С-Пб.: АОЗТ «Аспект». ИКФ «МиМ экспресс», 1995. 288 с.

21. Гольберт, К.А. Введение в газовую хроматографию / К.А. Гольберт, М.С. Видергауз. -М.: Химия, 1990. 352 с.

22. Гордиенко, А.Д. Гепатопротекторный механизм действия флавоноидов / А.Д. Гордиенко //Фармация. 1990. - Т. 39. - №3. - С. 75-78.ф115

23. ГОСТ 17768-90Е Средства лекарственные. Упаковка, маркировка, транспортирование, хранение. — Введ. 01.01.91. Б.м., 1990-С. 3-12.

24. Григорьев, П.Я. Клиническое значение препарата легалон / П.Я. Григорьев, H.H. Харьковский, Э.П. Яковленко Москва, 1981 г. -С. 124-128.

25. Гуревич, B.C. Сравнительный анализ двух методов определения активности супероксиддисмутазы / B.C. Гуревич, К.Н. Конторщиков, Л.В.Шаталина //Лабораторное дело.- 1990.- № 4.-С. 44-47. *

26. Государственная Фармакопея СССР // МЗ СССР. 10-е изд. - М.: Медицина, 1968. - С. 575.

27. Гепатопротекторные и иммунотропные лекарственные средства: -состояние и перспективы фармацевтического рынка: Монография/ В.А. Егоров, Л.В. Мошкова, В.А. Куркин, И.К. Петрухина. Самара: СамГМУ, 200Q. - С. 70-75.

28. Георгиевский, В.П. Биологически активные вещества лекарственных растений / В.П. Георгиевский, Н.Ф. Комиссаренко, С.Е. Дмитрук. Новосибирск: Наука, Сиб. отд., 1990. - С. 101 - 125.

29. Егоров, В.А. Современные тенденции в области создания и использования гепатопротекторных препаратов на основе сырья расторопши пятнистой / В.А. Егоров, Мошкова Л.В., Куркин В.А. и др. //Фармация. 1999. - Т. 48, № 6. - С. 23-25.

30. Егоров, В.А. Новые отечественные иммунотропные препараты на основе лекарственного растительного сырья. / В.А. Егоров, Л.В. Мошкова, В.А. Куркин и др. Самара: СамГМУ, 2000. -С. 34-37.

31. Жидкостная колоночная хроматография / 3. Дейл, К. Мацек, Я. Янак. Пер. с англ. / ПсРм»ред. В. Г. Березкина. М.: Мир, 1978. - Т. 1-3.

32. Тез. докл. II международной науч.-практ. конф. Самара, 1995. -С.55. ' . .

33. Запесочная, Г.Г. Фенилпропаноиды перспективные биологически активные вещества лекарственных растений / Г.Г. Запесочная, В.А. Куркин, В.П. Бойко, В.К. Колхир // Хим. - фарм. журнал. - 1995. - Т. 29, №4. - С. 47-50.

34. Запесочная, Г.Г. Масс-спектры полевой десорбции флавоноидных ацилгликозидов. Природные циннамоил- и бензоилпроизводные / Г.Г. Запесочная, А.Н. Степанов, A.A. Перов, С.З. Иванова // Химия природных соединений. 1984 . - №5. - С.582-589.

35. Коробейникова, Э. Н. Модификация определения продуктов перекисного окисления^» липидов в реакции с тиобарбитуровой кислотой / Э.Н. Коробейникова // Лаб. дело. -1989. № 7. - С. 8-10.

36. Королюк, М.А. Методы определения активности каталазы / М.А. Королюк, Л.И. Иванова, И.Т. Майорова // Лабораторное дело. 1988. - № 1. - С. 16-19.

37. Мадаус, Р. Способ получения силимариновой смеси / Р. Мадаус, К. Гёрлер, В. Молльс// A.c. 1433391 (СССР), А61К 35/78, Бюл. № 30 от 23.10.88 г.

38. Методические указания о порядке доклинического и клинического изучения препаратов природного происхождения и гомеопатических лекарственных средств / В.Г. Кукес // М.: Медицина, 1994 64 с.

39. Куркин, В.А. Нейротропная активность фитопрепаратов, содержащих фенилпропаноиды / В.А. Куркин, A.B. Дубищев, И.Н Титова, A.B. Волоцуева, З.В. Болтабекова, Е.С. Петрова, И.Ю. Климова, Н.В. Жесткова // Фармация. 2003. - Т.6. - С. 30-31.

40. Куркин,' В.А. Фенилпропаноиды перспективные природные биологически активные.соединения' / В.А. Куркин . -Самара: СамГМУ, 1996. - 80 с.

41. Куркин, В.А. Программа по курсу "Основы фитотерапии" (для студентов медицинских институтов, слушателей ФПК и ФУ В) / В.А. Куркин. Самара: СамГМУ, 1992. - 23 с.

42. Куркин, В.А. Современные аспекты изучения лекарственных растений i В.А. Куркин // Современные аспекты изучения лекарственных растений: Науч. тр. НИИФ. М., 1995. - Т. 34, ч.2.-С. 81-86.

43. Куркин, В.А. Современные аспекты классификациибиологически активных соединений лекарственных растений / В.А. Куркин // Фармация. 2002. - №2. - С. 8-16.

44. Куркин, В.А. Фенилпропаноиды некоторых лекарственных растений и перспективы создания препаратов на их основе: Автореф. Дис. д. фармацевт, наук / В.А. Куркин . Москва, 1991. - 48 с.

45. Куркин, В.А. Флаволигнаны и другие природные лигноиды. Проблемы структурного анализа / В.А. Куркин, Г.Г. Запесочная // Химия природн. соедин. 1987. - № 1. - С. 11-34.

46. Куркин, В.А. Проблемы создания лекарственных средств на основе плодов расторопши пятнистой / В.А. Куркин, Г.Г. Запесочная, Е.В. Авдеева и др. // Человек и лекарство: Тез. докл. III Рос. нац. конгр., Москва, 19-23 апр. 1996 г. -М., 1996. С. 312.

47. Куркин, В.А. Количественное определение силибина и суммы флаволигнанов в плодах Silybum marianum (L.) Gaertn. / В.А. Куркин, Г.Г. Запесочная, Е.В. Авдеева и др. // Растительные ресурсы. 1996.- Т. 32, вып. 3. - С. 80-87.

48. Куркин,. ' В.А^ Исследования по созданию нового гепатопротекторного лекарственного средства «Силибохол» /, В.А. Куркин, Г.Г. Запесочная, A.A. Лебедев и др. //Самарский медицинский архив. 1997. - № 5. - С. 40-42.

49. Куркин, В.А. Гепатопротекторы и антиоксиданты плодов расторопши 'пятнистой / В.А. Куркин, Г.Г.- Запесочная, . A.A.

50. Лебедев и др. // Человек и лекарство: Тез. докл. VII рос. нац. конгр., Москва 19-23 апр. 2000 г. М.,2000.- С. 514.

51. Куркин, В.А. -Современные аспекты исследований по созданию препаратов на основе плодов расторопши пятнистой / В.А.4

52. Куркин, Г.Г. Запесочная, A.A. Лебедев и др. // Фармация в XXI веке: инновации и традиции: Тез. докл. Международной конф. С.-Пб., 1999.-С. 170-171.V

53. Куркин, В.А., Получение флаволигнанов гербацетина с помощью пероксидазы / В.А. Куркин, Г.Г. Запесочная // Химия природных соединений. 1990. - №6. - С.830-831.

54. Куркин, В.А. Масс-спектры электронного удара природных фенилэтаноидов / В.А. Куркин, Г.Г. Запесочная, В.О. Толкачев // Химия природных соединений. 1994. - №4. - С. 506-509.

55. Куркин, В.А. Новые препараты на основе плодов • »расторопши пятнистой / В.А. Куркин, Г.Г. Запесочная, A.A. Лебедев и др. // International Journal on Immunorheabilitation. 1998. -№8.-С. 12.

56. Куркин, В.А. Плоды расторопши пятнистой -перспективный источник антиоксидантов / В.А. Куркин, A.A. Лебедев, В.В. Косарев и др. // Биоантиоксидант: Тез. докл. V Международной конф. -Москва, 1998. С. 52-53.

57. Куркин, В. А. Нейротропные свойства некоторых фитопрепаратов, содержащих фенилпропаноиды / В.А. Куркин, A.B. Дубищев, И.Н. Титова, A.B. Волоцуева, Е.С. Петрова, Н.В. Жесткова, И.Ю. Климова// Растительные ресурсы. 2003. - Т.39, вып.З.- С. 115120.

58. Куркин, В.А. Новые фитопрепараты на основе флавоноидов и фенилпропаноидов / В.А. Куркин, Г.Г. Запесочная, Е.В. Авдеева, А.

59. A. Лебедев, C.B. Первушкин, В.Н. Ежков, В.Б. Симонова, A.B. Куркина, З.В. Болтабекбва, A.B. Волоцуева //Человек и лекарство: Тез. докл. VIII Рос. нац. ^онгр. 19-23 апр. 2001 г. М., 2001. - С.583.

60. Куркин, В.А. Количественное определение флавоноидов и суммы флаволигнанов в плодах Silybum marianum (L.) Gaertn. / В.А. Куркин, Г.Г. Запесочная, Е.В. Авдеева, М.Ф. Сенцов, Н.Б. Смолякова,

61. B.Б. Браславский, C.B. Первушкин, Н.С. Цыбулько // Растительные ресурсы. 1996. - Т. 32, вып. 3 - С. 80-87. •

62. Куркин, В.А. Фитохимическое исследование лекарственных растений родов родиола, тополь, ива, расторопша, одуванчик, содержащих флавоноиды / В.А. Куркин, Г.Г. Запесочная, Е.В.4

63. Авдеева и др. // Современные аспекты изучения лекарственных растений: Науч. тр. -М., 1995. Т.ХХХ1У НИИФ. - С.151-157.

64. Куркин, В.А. Итоги и перспективы научных исследований вобласти создания биоантиоксидантных экопротекторов на основе флавоноидов / В.А. .Куркин, В.В. Косарев, Е.В. Авдеева и др. //

65. Здоровый образ жизни системный подход: Тез. докл. V

66. Всероссийской науч. практ. конф. серии "Экология и здоровье человека".-Самара, 1998.- С. 109-111.

67. Куркин, В.А. Химическое исследование травы Melissa officinalicis / В.А. Куркин, Т.В. Куркина, Г.Г. Запесочная и др. // Химия природных соединений. 1995. - №2. - С. 318-320.

68. Куркин, В.А. Флаволигнаны плодов Silybum marianum / В.А. Куркин, A.A. Лебедев, Г.Г. Запесочная, A.B. Волоцуева, К.С. Пименов // Химия природных соединений. 2001. - №5. - С.37-41.

69. Куркин, В.А. Антиоксидантные свойства флаволигнанов плодов Silybum marianum ( L. ) Gaertn / В.А. Куркин, A.A. Лебедев,

70. Г.Г. Запесочная, A.B. Волоцуева, Е.А. Лебедева, М.В. Булатова // Растительные ресурсы.-2003.-Т.39, вып 1. С. 89-92.

71. Куркин, В.А. Методика количественного определения силибина и суммы флаволигнанов в плодах расторопши пятнистой / В.А. Куркин, М.Ф. Сенцов, Е.В. Авдеева и др. // Самарский медицинский архив. 1996. - № 1. - С. 71-76.

72. Куркин, В.А. Расторопша пятнистая источник лекарственных средств (обзор)/ В.А. Куркин // Химико-фармацевтический журнал. - 2003. - Т. 37, №4.- с. 27-41.

73. Куркин, В.А. Иллюстрированный словарь терминов и понятий в фармакогнозии / В.А. Куркин, В.Ф. Новодранова, Т.В. Куркина. — Москва; Самара: ГП «Перспектива», СамГМУ, 2002. С. 150-154.

74. Матюшин, Б.Н. Определение супероксиддисмутазной активности в материале пункционной биопсии печени при ее хроническом поражении / Б.Н. Матюшин, A.C. Логинов, В.Д. Ткачев //Лаб. дело. 1991. - №7.-С. 16-19.

75. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: Практ. пособие. В 2 т. Т.1. 14-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2000.-608 с.

76. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: Практ. пособие. В 2 т. Т.1.,- 11-е изд., перераб., испр. и доп. М.: Медицина, 1988. -624 с.

77. Мизина, П.Г. Пути совершенствования пролонгированных лекарственных форм / П.Г. Мизина, В.А. Куркин, Н.П. Турина и др. // Экология и здоровье человека: Тез. докл. IV науч.-практ. конф. с международным участием. Самара, 1997. - С. 198-199.

78. Муравьев, И.А. Современное состояние исследования глицирризиновой и глицирритиновой кислот и их производных / И.А. Муравьев, Мономарев В.Д. // Вопросы изучения и использования солодки в СССР / Под ред. И.А. Муравьева. М-Л, 1966. - С. 115118.

79. Муравьев, И.А. К оценке индукции интерферона препарата солодки голой / И.А. Муравьев, Л.Е. Старожко // Материалы II Междунар. симпозиума по реабилитации иммунной системы:, Тез. докл.. Дагомыс, 1990. - С. 263.

80. Муравьева, Д. А. Тропические и субтропические лекарственные растения / Д.А.Муравьева. М.: Медицина, 1983. -153 с.

81. Муравьева, Д.А. Фармакогнозия: Учеб. / Д.А. Муравьева. -М.: Медицина, 1991.-350 с.

82. Николов, Н. Возможности за получаване на силибин от плодовете Silybum marianum (L.) Gaertn. И някои нови решения / Н. Николов, Ат. Бижев, Е. Андонова // Год. Висш. Химикотехнол. инст. -София, 1990. Т.30, №3. -С. 209-214 (болг).

83. Николаев, С.М. Растительные лекарственные препараты при повреждении гепатобиллиарной системы / С.М. Николаев. -Новосибирск: Наука, 1992. С. 46-47, 57, 66-67, 89-90, 104, 110-1 19.

84. Пат. 2129873 Способ получения масла расторопшипятнистой, обладающего ранозаживляющей активностью / Е.В. »

85. Ахтемиров, В.А. Куркин, A.A. Лебедев и др.; Сам.ГМУ. А 61 К 35/78; Заявл. 07.12.97; Опубл. 10.05.99; Приор. 07.12.97(Россия). - 6 с.

86. Пат. 2139724. Способ получения экстракта из обезжиренных плодов расторопши пятнистой / В.А. Куркин, A.A. Лебедев, Е.В. Авдеева и др.; СамГМУ. А 61 К 35/78; Заявл. 08.06.98; Опубл. 20.10.99; Приор.08.06.98 (Россия). - 6 с.

87. Пат. 2014840 Средство, обладающее ранозаживляющим и гепатопротекторным действием / A.A. Лебедев, Л.В. Симерзина, П.А. Лебедев; СамГМУ. А61К35/78; Заявл. 25.01.93; Опубл. 30.06.94;

88. Приор. 25.01.93. (Россия). 6 с. «

89. Петровский, Ю.А. Внешняя секреция желчи / Ю.А. Петровский. Львов, 1947 - 114 с.

90. Порохняк, Л.А. Действие гепатозащитных средств при тетрациклиновом поражении печени / Л.А. Порохняк, С.Е. Дроговоз, В.А. Рогожин // Антибиотики и медицинская биотехнология. 1987. -Т. 32, №4.-С. 282-285.

91. Семейство 4steraceae (Compositae) II Растительные ресурсы СССР: Цветковые растения, их химический состав, использование.г

92. С-Пб.: Наука, 1993. С. 352.

93. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств, РЛС 2002., Москва. - С. 1520.

94. Рейхарт, Д.В. Фармацевтический рынок: его' особенности, проблемы и перспективы. / Д.В. Рейхарт, В.А. Сухина, Ю.В. Шиленко. М.: Славянский диалог, 1995. - С. 48-75.

95. Самылина, И.А. Современные аспекты изучения лекарственных растений / И.А. Самылина, И.С. Грицаенко, Н.К. Горчакова: Современные аспекты изучения лекарственных растений: Науч. тр. -М.,1995. Т. 34. - С. 3-6.

96. Саратиков, A.C. Способ получения средства, обладающего гепатопротекторной" активностью / A.C. Саратиков, B.C. Чучалин, С.П. Чупин // Патент РФ* №2046604, А61К35/78. Бюл. №30 от 27.10.1995.

97. Симонова, Г.В. Исследования по созданию нового гепатопротекторного лекарственного средства «Силибохол»: Автореф. дис. .канд. фармац. наук / Г.В. Симонова. Москва, 2000. -24 с.

98. Скакун, М.П. Использование биофлавоноидов для профилактики отрицательного действия тетрациклина на печень /

99. М.П. Скакун, B.B. Шманко, И.Ю. Степанова // Антибиотики и медицинская биотехнология. — 1985. Т.ЗО, №6. - С. 452-456.

100. Скакун, М.П. Сравнительная оценка гепатопротекторной активности фенилпропаноидных препаратов расторопши пятнистой /

101. М.П. Скакун, И.П. Мосечук, И.Ю. Степанова // Фармация. 1987. -♦ »1. Т.36,№6.-С. 13-17.

102. Петков, В. Современная фитотерапия: Учеб. / В. Петков. -София, 1988.-52 с.

103. Справочник по лекарственным растениям (фитотерапия) / Сост.: С.Я. Соколов, И.П. Замотаев; Под ред. С.Я. Соколова. М.: Рус. Кн., 1990.-350 с.

104. Соколов, С.Я. Сравнительное исследование стимулирующих свойств некоторых фенилпропаноидов / С.Я. Соколов, В.П. Бойко, В.А. Куркин и др. // Химико-фармацевтический журнал. 1990. - Т. 24. -№10.-С. 66-68.

105. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник, OVPEE-АстраФармСервис. Москва, 2002.

106. Справочник по газовой хроматографии: Пер. с болг. / Н. Пецев, Н. Коцев; Под ред. В. Г. Березкина, К. И. Сакодынского. М.: Мир, 1987.'-260 е., ил.

107. Суздальцев, A.A. Средство «Силибохол» '.для лечения гепатитов и способ его получения / A.A. Суздальцев, В.А. Куркин, Н.Г. Юрченко и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999.- №9. - С. 46.

108. Толстиков, Г.К. Комплексы ß-глицирризиновой кислоты с лекарственными веществами, как новые транспортные формы / Г.К. Толстиков, Ю.И. Моренов, Л.И. Балтина // Хим.-фарм. журн. 1990. -№8. -С. ¿6-27.

109. Тютенков, О.JI. Тара и упаковка готовых лекарственных средств / О.Л. Тютенков, H.A. Филипин, Ж.И. Яковлева. М.: Медицина, 1982. - С. 24-33.

110. Фастнах, Ш. Расторопша цветок Марии. Защитница печени / Ш. Фастнах // Аптечное дело. - 2002. - №1. - С.7-9.

111. Химический анализ лекарственных растений / Н.И. ГринкевиЧ, Л.Н. Сафронич; Под ред. Н.И. Гринкевич, Л. Н. Сафронич М.: Высш. Шк., 1983.-С. 176.*

112. Шаршунова, М. Тонкослойная хроматография в фармации и клинической биохимии / М. Шаршунова, В. Шварц, Ч. Михалец. -М.: Мир, 1980.-Т. 1,2.

113. Abraham, D. J. The structure of silydianin, an isomer of Silymarin (silybin) by X-ray analysis / D. J. Abraham // Tetrahedron Letters. 1970. - №31.- S.2675-2678.

114. Adzet, T. Polyphenolic compounds with biological and pharmacological activity / T. Adzet // Herbs Spices Medicinal Plants. -1986. -№1. S.167-184.

115. Arnone, A. Constituents of Silybum marianum. Structure of Isosilybin and Stereochemistry of Silybin / A. Arnone, L. Merlini, A. Zanarotti. T.C.S. Chem. Comm., 1979 - S. 695-697.

116. Bandopadhyay, M. Components of silybum marianum / M. Bandopadhyay // Indian J. Chem. 1972. - №10. - S.808-809.

117. Baer-Dubowska, W. Inhibition of murine hepatic cytochrome P450 activities by natural and synthetic phenolic compounds / W. Baer-Dubowska, H. Szaefer, V. Drajka-Kuzniak // Xenobiotica. 1998. - №28. - S.735-743.

118. Basaga, H. Free radical scavenging and antioxidative properties of 'silibin' complexes on microsomal lipid peroxidation / H. Basaga, G. Poli, C. Tekkaya // Ceil Biochem Funct. 1997. - №15. - S.27-33.

119. Bianchi, G. Glutation kinetics in normal man and in patients with liver cirrhosis 11 / G. Bianchi, E. Bugianesi, M. Ronchi // J. Hepatology. -1997. Vol. 26. - N 3. - P.606-613'.

120. Boigk, G. Silymarin retards collagen accumulation in early and advanced biliary fibrosis secondary to complete bile duct obliteration in rats / G. Boigk, L. Stroedter, H. Herbst // Hepatology. 1997. - №26. -S.643-649.

121. Bosisio, E. Effect of the flavanolignans of Silybum marianum L. on lipid peroxidation in rat liver microsomes and freshly isolated hepatocytes / E. Bosisio, C. Benelli, O. Pirola // Pharmacol Res.- 1992. -№25. S. 147-154.

122. Buzzelli, G. A pilot study on the liver protective effect of silybin-phosphatidylcholine complex (ldB 1016) in chronic active hepatitis / G.

123. Buzzelli, S. Moscarella, A Giusti'// Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. -1993. №31. - S.456-460.

124. Cabrera, C. Milk Thistle: A clinician's report / C. Cabrera // Medical Herbalism. 1996. - №6. - S.l-5.

125. Campos, R. Silybin dihemisuccinate protects against glutathione depletion and lipid peroxidation induced by acetaminophen on rat liver / R. Campos, A. Garido, R. Guerra // Planta Med. 1989. -№55. - S.417-419.

126. Carducci, R. Silybinin and acute poisoning with Amanita phalloides, Armellino NIF /*R. Carducci, C. Volpe // Minerva Anestesiol. -1996. -№62. S.187-193.

127. Castigli, E. The activity of silybin on phospholipids metabolism of normal and fatty liver in vivo / E. Castigli // Pharmacol. Res. Commun.- 1977.-№9.-S.59-69.

128. Chrungoo, VJ. Silymarin mediated differential modulation of toxicity induced by carbon tetrachloride, paracetamol and D-galactosamine in freshly isolated rat hepatocytes / VJ. Chrungoo, K. Singh, I. Singh //Indian J Exp Biol. 1997. - №35. - S.611-617.

129. Deak, G. Immunomodulator effect of silymarin therapy in chronic alcoholic liver diseases / G. Deak, G. Muzes, I. Lang // Orv Hetil.- 1990. №131. - S.1291-1292, 1295-1296.

130. Dehmlow, C. Inhibition of Kupffer cell functions as an explanation for the hepatoprotective properties of silibinin / C. Dehmlow, J. Erhard, H. de Groot // Hepatology. 1996. - №23. - S.749-754.

131. Favari, L. Comparative effects of colchicine and Silymarin on CC14-chronic liver damage in rats / L. Favari, V. Perez-Alvarez // Arch Med Res. 1997. - №28. - S.l 1-17.

132. Feher, I. Liver protective action of Silymarin therapy in chronic alcoholic liver diseases / I. Feher, G. Dealt, G. Muzes // Orv Hetil. 1989. - №130. — S.2723-2727.

133. Ferenci, P. Randomized controlled trial of Silymarin treatment in patients with cirrhosis of the liver / P. Ferenci, B. Dragosics, H. Dittrich // J Hepatol. -'1989. -№ 9. S. 105-113.

134. Ferenci, P. Treatment with Silymarin decreases mortality in patients with cirrhosis of the liver / P. Ferenci, H. Frank, L. Benda // Hepatology. 1984. - № 4. - S.1093.

135. Fiebrich, F. Silymarin, an inhibitor of lipoxygenase / F. Fiebrich, H. Koch // Experientia. 1979. - №35. - S.l50-152.

136. Flora, K. Milk thistle (Silybum marianum) for the therapy of liver disease / K. Flora, M. Hahn, H. Rosen, K. Benner // Am J Gastroenterol. 1998.- №93. - S.l39-143.

137. Fuchs, EC. Effects of silibinin and of a synthetic analogue on isolated rat hepatic stellate cells and myofibroblasts / EC. Fuchs, R. Weyhenmeyer, OH. Weiner // Arzneimittelforschung. 1997. - №47. -S.1383-1387.

138. Hansel, R. Structure of silybin: synthetic studies / R. Hansel //

139. J.C.S. Chem. Comm. 1972. - №1,- S.195-196.

140. Hikino, H. Antihepatotoxic actions of flavonolignans from Silybum marianum fruits / H. Hikino, Y. Kiso, H. Wagner, M. Feibig // Planta Medica. 1984. - Vol.50. - №2 - P.248-250.

141. Hruby, K. Chemotherapy of Amanita phalloides poisoning with intravenous silybinin / K. Hruby, G. Csomos, M. Fuhrmann, H. Thaler // Hum Toxicol. 1983. №2. - S. 183-195.

142. Janiak, B. Phytochemisch pharmokognostische Untersuchungen über Fructus Cardui mariae / B. Janiak, R. Hansel // Planta Medica. - 1960. - Vol.8. - №1. - P.71-84.

143. Kaloga, M. Isosilychristin, ein news Flavonoligan das Silybum marianum / M. Kaloga // Z. Naturforseh. -1981. Bd. 368. - №2. - S.262-265.

144. Kim, D.H. Silymarin and its components are inhibitors of beta-glucuronidase. / D.H. Kim, YJHL Jin, J.B. Park, K. Kobashi // Biol Pharm Bull. 1994. - №17. - S.443-445.

145. Koch-Heitzmann, -I. Eine alte Arzneipflanze mitneuen therapeutischen Wirkungen / I. Koch-Heitzmann, W. Schultze // Deutsche Apotheker Zeitung. 1984.-Vol. 124. - №11.-P.2137-2145.

146. Kock, HDP. Silymarin: Potent inhibitor of cyclic AMP phosphodiesterase / HP. Kock, J. Bachner, E. Loffler // Meth Find Expel Clin Pharmacol. 1985. - №7. - S.409-413.m'

147. Kreeman, V. Silymarin inhibits the development of diet-induced hypercholesterolemia in rats / V. Kreeman, N Slcottova, D Walterova // Planta Med. 1998.-Vol. 64. - №1. - P. 13 8-142.

148. Kropacova, K. Protective and therapeutic effect of Silymarin on the development of latent liver damage / K. Kropacova, E. Misurova, H. Hakova // Radiats Biol Radioecol. 1998. - №38. - S.411-415.

149. Leng-Peschlov, E. Die Mariendistel (Silybum marianum) und Silymarin als Lebertherapeuticum / E. Leng-Peschlov, A. Strenge-Hesse // Z.Phytotherapie. 1991. - Vol.11. - №2. - P.50-58.

150. Magliulo, E." Results of a double blind study on the effect of silymarin in the treatment of acute viral hepatitis, carried out at two medical centres / E. Magliulo, B. Gagliardi, GP. Fiori // Med Klinika. -1978. -№73. S.1060-1065.

151. Meiss, R. Effect of silybin on hepatic cell membranes after tdamage by polycyclic aromatic hydrocarbons (PAH) / R. Meiss // Agents Actions. 1982. - №12. - S. 254-257

152. Merlini, L. Bensodioxanes by oxidative phenol coupling. Syntethesis of Silybin / L. Merlini, A. Zanarotti, A. Pelter, M.P. Rochefort, R. Hansel //J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. 1989. - N 3. - P.775-778.

153. Miguez, MP. Hepatoprotective mechanism of silymarin: no evidence for involvement of cytochrome P450 2E1 / MP. Miguez, 1. Anundi, LA. Sainz-Pardo // Chem Biol Interact. 1994. - №91. - S.51-63.

154. Morazzoni, P. Comparative pharmacokinetics of silipide and silymarin in rats / P. Morazzoni, A. Montalbetti, S. Malandrino // Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 1993. - №18. - S.289-297.

155. Muriel, P. Silymarin protects against paracetamol-induced lipid peroxidatioti and liver damage / P. Muriel, T. Garciapina, V. Perez-Alvarez // J Appl Toxicol. 1992. - №12. - S.439-442.

156. Muriel, P. Prevention by silymarin of membrane alterations in acute CC14 liver damage / P. Muriel, M. Mourelle // J Appl Toxicol. -1990. №10. - S.275-279.

157. Pares, A. Effects of silymarin in alcoholic patients with cirrhosis of the liver: results of a controlled,- double-blind, randomised and multicentre trial / A. Pares, R. Planas, M. Torres // J Hepatol. 1998. -№28. - S.615-621.

158. Pelter, A. Structur des Silybins: in Abbauversuche / A. Pelter, R. Hansel // Chem.Ber. 1975. - Bd. 108. - №1 - S. 790-802.

159. Pietrangelo,-A. Antioxidant activity of silybin in vivo during long-term iron overload in rats / A. Pietrangelo, F. Borella, G. Casalgrandi // Gastroenterology. 1995. - №109. - S.41-49.

160. Rui, YC. Advances in pharmacological studies of silymarin / YC. Rui // Mem Inst Oswaldo Cruz. 1991. - №2. - S.79-85.

161. Saitch, T. New isoflavan and flavanone from licorice root / T. Saitch, T.Kinoshita, S. Shibata // Chem. Pharm. Bull. 1976. - Vol. 24. -№4. - P.752-755.

162. Schandalik, R. Pharmacokinetics of silybin in bile following administration of silipide and silymarin in cholecystectomy patients / R. Schandalik, G. Gatti,-E. Perucca // Arzneimittel Forschung. - 1992. -№42. - S.964-968.

163. Schopen, RD. Searching for a new therapeutic principle. Experience with hepatic therapeutic agent legalon / RD- Schopen, OK Lange, C.Panne // Medical Welt. 1969. - №20,- S.888-893.

164. Sellinger, M. Cryptic Na', K'-ATPase activity in rat liver canalicular plasma membranes: evidence for its basolateral origin / M. Sellinger," C. Barren, P. Malic // Hepatology. 1990. - №11. - S.223.

165. Simons, JM% Metabolic activation of natural phenols into seleiptive oxidative burst agonists by activated human neutrophils / JM. Simons, BA .'t Hart , TR. Ip Vai Ching // Free Radic Biol Med. 1990. -№8. - S.251-258.

166. Stolle, J. Characteristics of the inhibition of NADPH oxidase activation in neutrophils by apocynin, a methoxy-substituted catechol / J. Stolk, TJ. Hiltermann, JH. Dijkman // Am J Respir Cell Mol Biol. 1994. -№11. - S.95-102.

167. Szilagyi, I. New Flavanoids of Silybum / I. Szilagyi, P. Telenyi // Herba Hungarica. 1978. - Vol. 17. - N. 3. - P. 65-73.

168. Trinchet, IC. Treatment of alcoholic hepatitis with Silymarin. A double-blind comparative study in 116 patients / IC. Trinchet, T. Coste, VG'Levy // Gastroenterol Clin Biol. 1989. - №13. - S. 120-124.

169. Tyutyulkova, N. Effects of Silymarin (Carsil) on the microsomal glycoprotein and biosynthesis in liver of rates with experimental galactosamine hepatitis / N. Tyutyulkova // Meth. Find. exp. Clin. Pharmacol. 1983.-N.5.-S. 181-184.

170. Van Hulle, C. Isolation of two new fla-vonoids from the root of Glycyrrhiza glabra var. Typica / C. Van Hulle, P. Braeckman, M. Vandewalle //Planta Medica. -1 97 1. Bd. 20. - №3. - S. 273-282.

171. Varga, M. Ethanol elimination in man under influence of hepatoprotective silibinin / M. Varga, L. Buris, M. Fodor // Blutalkohol. -1991. №28. - S.405-408.

172. Vogel, G. Protection by silibinin against Amanita phalloides intoxication in beagles / G. Vogel, B. Tuchweber, W. Trost // Toxicol Appl Pharmacol. 1984. - №73. - S.355-362.

173. Vogel, G. A peculiarity among the Flavonoids Silymarin, a compound active on the liver / G. Vogel // In: Flavonoids and Bioflavonoids: Akademiai Kiado. - Budapest, 1982. - P.461-474.

174. Vogel, G. Natural substances with effects on the liver / G. Vogel // New Natural Products and Plant Drugs with Pharmacological: Biological or Therapeutical activity. Berlin - Heidelberg - New York: Springer Verlag, 1977. - P.249-265.

175. Wagner, H. Plant constituents with antihepatotoxic activity / IT. Wagner, JL* Beal, E. Reinhard // In: Natural Products as Medicinal Agents: Hippokrates-Verlag. Stuttgart, 1981. - S.22-24.

176. Wagner, H. The antihepatotoxic principle of Silybum marianum Gaertn. / H. Wagner // In: Recent Flavonoids Research: Akademiai Kiado. -Budapest* 1973. P.51-68.

177. Wagner, FI. Silydianin und Silychristin, zwei Isomere aus Silybum marianurn (L.) Gaertn (Mariendistel) / H. Wagner, 0. Seligmann, M. Seits // Z. Naturforschung. 1976. - bd. 31B. - №6. - S.876-884.

178. Wagner, H. The structure of silychristin a13 C-NMR study / H. Wagner // Tetrahedron Letters. - 1978. - №4. - S.381-384.

179. Wagner, H. Zur Chemi und Analytik von Silymarin aus Silybum marianum (L.) Gaertn. / H. Wagner // Arzneimmittel Forschung. - 1974. - №24. - S.466-471.39 ¿y

180. Wagner, H. Zur Chemi des Silymarins (Silybin), des Wirkprinzips der Fruchte von Silybum marianum (L.) Gaertn. / H. Wagner // Arzneimmittel-Forschung. 1968. - №18. - S.688-696.

181. Wagner, H. Chemische Wertbestimmung eines Silymarin-haltigen Flavonoidkonzentrates aus Silybum marianum (L.) Gaertn. / H. Wagner // Ärzneimmittel Forschung. - 1968. - №18. - S.696-698.

182. Weyhenmeyer, R. Study on dose-linearity of the pharmacokinetics of silibinin diastereomers using a new stereospecific assay / R. Weyhenmeyer, H. Mascher, J. Birkmayer // Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1992. -№30. - S.134-138.

183. Yahara, S. Flavonoid glucosides from licorice / S. Yahara, I. Nishioka//Phytochemistry. 1984. - Vol. 23. - N. 9. - P. 2108-2109.