Разработка наносомных препаратов на основе флаволигнанов и антиангиогенных белков тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, доктор биологических наук Луценко, Елена Валерьевна

• Луценко, Елена Валерьевна
• доктор биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации доктор биологических наук Луценко, Елена Валерьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Гепатопротекторное действие силимарина

1.1.1. Механизмы гепатопротекторного действия силимарина

1.1.2. Роль силимарина в снижении уровня холестерола в крови

1.1.3. Действие силимарина при повреждениях печени алкогольного генеза

1.1.4. Терапевтическое действие силибинина при отравлении токсинами зеленой поганки (Amanita phalloides)

1.2. Действие силибинина и силикристина на клетки почек

1.3. Биодоступность силимарина

1.4. Дозы и токсичность силимарина

1.5. Противоопухолевая активность силимарина

1.5.1. Химический канцерогенез и противоопухолевое действие силимарина

1.5.2. Индуцирующее влияние силибинина на дифференцировку опухолевых клеток

1.5.3. Роль силимарина/силибинина в регуляции клеточного цикла

1.5.4. Влияние силимарина/силибинина на регуляторные белки семейства Rb и факторы транскрипции E2F

1.5.5. Блокирование силимарином/силибинином каскада передачи регуляторного сигнала ЕвРЯ-^МАРК/ЕЯК1 /2

1.5.6. Действие силимарина/силибинина на каскад передачи регуляторных сигналов, индуцируемых инсулиноподобными факторами роста

1.5.7. Подавление силимарином/силибинином сигнального пути, приводящего к активации фактора транскрипции КБ-кВ

1.5.8. Антиоксидативное фотопротекторное действие си л имарин а/ си либинина

1.5.9. Противовоспалительное действие силимарина

1.5.10. Иммуномодулирующие эффекты силимарина

1.6. Антиангиогенный потенциал силимарина

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Выделение силибинина из экстракта расторопши пятнистой

2.2. Тонкослойная хроматография препаратов силимарина/силибинина

2.3. Получение нативного ангиостатина

2.4. Получение рекомбинантного эндостатина человека

2.5. Получение липосомной формы силимарина

2.6. Определение степени включения веществ в липосомы

2.7. Изучение липосомных частиц с помощью электронной микроскопии

2.8. Определение размеров липосомных частиц

2.9. Исследование накопления силибинина в тканях экспериментальных животных

2.10. Исследование антитоксической активности липосомной формы силимарина на модели острого токсического гепатита

2.11. Исследование антитоксической активности липосомной формы силимарина на модели алкогольной интоксикации экспериментальных животных

2.12. Микроскопическое исследование морфологии печени экспериментальных животных

2.13. Клинические исследования безопасности и эффективности липосомного силимарина (БАД «Липосил»)

2.14. Изучение безопасности липосомной формы силимарина и ее влияния на основные зоотехнические и физиологические показатели цыплят-бройлеров

2.15. Исследование цитотоксической активности препаратов in vitro

2.15.1. Клеточные линии

2.15.2. Определение ЦТА препаратов в отношении культур клеток MCF-7, НТ1080, LNCaP, АВАЕ, SVEC4-10 и Р388

2.15.3. Определение ЦТА препаратов в отношении клеток линии HUVEC

2.15.4. Оценка выживаемости клеток

2.16. Исследование влияния препаратов силимарина на образование капилляров в матригеле

2.17. Исследование противоопухолевой активности препаратов силимарина in vivo

2.18. Исследование антиметастатической активности препаратов силимарина

2.19. Исследование противоопухолевой активности доксорубицина и препаратов силимарина при их сочетанном применении

2.20. Получение полимерных мицелл с ангиостатином, эндостатином, силимарином и силибинином

2.21. Определение размеров наночастиц

2.22. Исследование противоопухолевой активности препаратов

наночастиц

2.23. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Получение липосомной формы силимарина

3.2. Накопление и распределение свободного силимарина и его липосомной формы в органах экспериментальных животных

3.3. Исследование антитоксической активности липосомной формы силимарина

3.3.1. Исследование антитоксической активности различных форм силимарина на модели острого токсического гепатита

3.3.2. Исследование антитоксической активности липосомной формы силимарина на модели алкогольной интоксикации экспериментальных животных

3.4. Оценка клинической эффективности липосомной формы силимарина (БАД «Липосил») при терапии хронического вирусного гепатита С

3.5. Исследование возможности применения липосомной формы силимарина в сельском хозяйстве в качестве кормовой добавки при выращивании цыплят-бройлеров

3.6. Сравнительное исследование антиангиогенной и противоопухолевой активности различных форм силимарина

3.6.1. Исследование цитотоксической активности препаратов силимарина в отношении культур опухолевых клеток

3.6.2. Оценка цитотоксической активности препаратов силимарина в отношении эндотелиальных клеток различных линий

3.6.3. Влияние препаратов силимарина на образование капилляров в матригеле

3.6.4. Противоопухолевая активность препаратов силимарина in vivo

Противоопухолевая активность препаратов силимарина в

отношении меланомы В16

Противоопухолевая активность препаратов силимарина в

отношении лёгочной карциномы Льюис (3LL)

Противоопухолевая активность препаратов силимарина в отношении аденокарциномы молочной железы линии Са755

3.6.5. Исследование антиметастатической активности препаратов силимарина

3.7. Исследование возможностей совместного использования силимарина и доксорубицина в комбинированной терапии опухолей

3.7.1. Цитотоксическая активность препаратов силимарина и доксорубицина in vitro

3.7.2. Противоопухолевая активность доксорубицина и липосомной формы силимарина in vivo

3.7.3. Исследование in vivo противоопухолевого действия совместно применяемых доксорубицина и силимарина на модели опухоли с приобретенной резистентностью к доксорубицину

3.8. Получение и сравнительное исследование противоопухолевой активности in vivo полимерных мицелл на основе поли-N-винилпирролидона, включающих флаволигнаны силимарина и антиангиогенные белки

3.8.1. Получение и определение размеров полимерных мицелл с антиангиогенными агентами

3.8.2. Исследование противоопухолевой активности полимерных мицелл in vivo

ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

CDK - циклинзависимые киназы

Cdkl - ингибиторы циклинзависимых киназ

Cipl/p21, Kipl/p27 - представители семейства ингибиторов

циклинзависимых киназ DMBA - 7,12-диметилбензоантрацен E2F, SRF, TCF - факторы транскрипции EGFR, erbBl - рецептор эпидермального фактора роста егЬВ2, егЬВЗ, егЬВ4 - рецепторы семейства EGF IC5o - inhibiting concentration, молярная концентрация вещества,

вызывающая гибель 50% клеток IGF - инсулиноподобный фактор роста IGFBP-3 - белок, связывающий инсулиноподобные факторы IL - интерлейкин

IRS-1 - субстрат-1 рецептора инсулина

МТТ - 3-[4,5-диметилтиазол-2-ил]-2,5-дифенилтетразолия бромид NF-кВ - ядерный фактор кВ OD - optical density, оптическая плотность Rb - белок ретинобластомы

SAPK, JNK - активируемые стрессом протеинкиназы TNF-a - фактор некроза опухоли a

ТРА - форболовый эфир 12-О-тетрадеканоилфорбол-13-ацетат

VEGF - фактор роста сосудистого эндотелия

AJIAT - аланинаминотрансфераза

АСАТ - аспартатаминотрансфераза

АФК - активные формы кислорода

ГГТ - у-глутамилтрансфераза

ДР - доксорубицин

ДСН - додецилсульфат натрия

ДХН - дезоксихолат натрия

ИПТГ - изопропилтио-Р-Б-галактопиранозид

МЕКК, МКК, МЕК, ЕШС1/2, МАР - протеинкиназы

ОРО - относительный размер опухоли

ОФ ВЭЖХ - обращеннофазовая высокоэффективная жидкостная

хроматография ПААГ - полиакриламидный гель ПКС - протеинкиназа С СМ - силимарин

СПЖ - средняя продолжительность жизни экспериментальных

животных ТРМ - торможение роста метастазов ТРО - торможение роста опухоли ТФРа, ТС Га - трансформирующий фактор роста УСПЖ - увеличение средней продолжительности жизни

экспериментальных животных ФСБ - фосфатно-солевой буфер ЦТА - цитотоксическая активность ЭДТА - этилендиамин тетраацетат ЭФР, ЕвЕ - эпидермальный фактор роста

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка наносомных препаратов на основе флаволигнанов и антиангиогенных белков»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Одной из важнейших задач современной медицинской биохимии является поиск новых и совершенствование уже имеющихся путей создания эффективных препаратов для терапии целого ряда патологий, представляющих серьезную угрозу жизни населения практически всех стран мира. Среди этих патологий, часто связанных с техногенными факторами и ухудшением экологической обстановки, - поражения печени различного генеза, целый ряд онкологических заболеваний, а также патологий, связанных с нарушениями ангиогенеза. В настоящее время первостепенное внимание научным и медицинским сообществом уделяется поиску средств или их комбинаций, обладающих комплексным профилактическим и терапевтическим потенциалом, позволяющим снизить риск возникновения и осуществить эффективную терапию патологий, связанных с неблагоприятными факторами окружающей среды. Особое значение при этом придается снижению токсичности препаратов, увеличению их биодоступности, отсутствию врожденной или приобретенной резистентности ткани-мишени к действию препарата. К наиболее перспективным препаратам, отвечающим требованиям современной медицины, относятся растительные флаволигнаны, входящие в состав силимарина, а также антиангиогенные белки ангиостатин и эндостатин.

Рядом исследований было продемонстрировано, что флаволигнаны силимарина являются сильными антиоксидантами и способны инактивировать как свободные радикалы, так и активные

формы кислорода в клетке, что во многом обусловливает их высокую гепатопротекторную и терапевтическую эффективность при лечении таких заболеваний печени, как токсические и вирусные гепатиты, цирроз, лекарственные, радиационные и ишемические повреждения и др. Флаволигнаны обладают также высоким потенциалом в профилактике и лечении онкологических заболеваний. Применение препаратов из расторопши пятнистой практически никогда не вызывает побочных реакций и отличается значительной терапевтической эффективностью. Тем не менее эти препараты не лишены недостатков, главными из которых являются низкая растворимость и биодоступность. Создание растворимых форм препаратов с повышенной биодоступностью и терапевтической эффективностью является актуальной задачей, решение которой находится в сфере нанотехнологий, которые могут позволить получать инъекционные формы препаратов, содержащие гидрофильный биодеградабельный носитель и гидрофобное действующее вещество.

В исследовании молекулярных механизмов биологической активности флаволигнанов силимарина в последние годы достигнут значительный прорыв, позволяющий с оптимизмом рассматривать новые стратегии борьбы с онкологическими и другими заболеваниями. Изучение путей и возможностей терапии патологий печени и подавления опухолевого процесса с помощью флаволигнанов представляет актуальную научно-практическую задачу, решение которой может внести существенный вклад в современную молекулярную медицину и клиническую онкологию.

Помимо гепатозащитных и противоопухолевых свойств растительных флаволигнанов важной составляющей частью их биологической активности является недавно открытая способность к

подавлению ангиогенеза. Высокой антиангиогенной активностью обладают также пептиды ангиостатин и эндостатин, которые, как и флаволигнаны, могут быть использованы для терапии широкого спектра патологий, связанных с нарушениями ангиогенеза. Ангиогенез играет ключевую роль в эмбриогенезе и представляет собой физиологический процесс, заключающийся в образовании кровеносных капилляров из предсуществующих капиллярных отростков и организации капилляров в сосудистую сеть. Во взрослом здоровом организме ангиогенез находится под жестким контролем регуляторных систем организма, обеспечивающих баланс между позитивными и негативными регуляторами ангиогенеза, и, в основном, поддерживается на низком уровне или носит периодический и кратковременный характер. Неадекватная или несбалансированная васкуляризация является причиной многочисленных патологических состояний, приводящих к таким заболеваниям как ишемическая болезнь сердца, ретинопатия, атеросклероз и др. Очевидно, что применение антиангиогенных агентов может стать эффективным инструментом в терапии таких патологий. Особенно важную роль ангиогенез играет в процессе развития злокачественных новообразований, условием прогрессии и метастатической активности которых является привлечение кровеносных капилляров, формирующихся из предсуществующих сосудов. Антиангиогенные агенты, вызывающие деструкцию опухолевой кровеносной сети и лишающие опухоль питания и оксигенации, могут быть использованы для проведения противоопухолевой терапии. Важным инструментом повышения эффективности противоопухолевой терапии является применение антиангиогенных агентов (флаволигнанов силимарина, ангиостатина и эндостатина) в составе липосомных или полимерных наночастиц,

полученных с использованием методов современной биохимии и нанобиотехнологии. В связи с этим разработка и изучение биологической и терапевтической активности наносомных форм антиангиогенных агентов является одной из актуальных задач современной медицины, имеющих важное теоретическое и прикладное значение. Применение нанопрепаратов нового поколения может позволить разработать новые эффективные терапевтические стратегии и увеличить арсенал средств лечения различных патологий печени, онкологических заболеваний и патологий, связанных с нарушениями ангиогенеза.

Исходя из этого целью данного исследования являлась разработка наносомных препаратов с флаволигнанами силимарина и антиангиогенными белками ангиостатином и эндостатином, а также сравнительное изучение их терапевтической активности и биодоступности с помощью биохимических методов.

В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи:

- создать липосомную форму флаволигнанов силимарина из расторопши пятнистой, обладающую повышенной биодоступностью;

- исследовать накопление и распределение липосомной формы силимарина в органах и тканях-мишенях экспериментальных животных;

- изучить антигепатотоксическую активность липосомной формы в сравнении со свободным силимарином;

- исследовать возможность использования липосомной формы силимарина в клинике при терапии заболеваний печени;

- изучить возможность применения липосомной формы силимарина в качестве кормовой добавки в сельском хозяйстве;

- исследовать противоопухолевую и антиангиогенную активность препаратов силимарина на культурах опухолевых и эндотелиальных клеток и в модельных экспериментах in vivo в схемах как индивидуальной терапии, так и в сочетании с традиционными химиопрепаратами;

- изучить возможность использования липосомной формы силимарина в комбинированной терапии химиорезистентных опухолей;

- создать полимерные мицеллы на основе модифицированного поли-Ы-винилпирролидона, включающие флаволигнаны силимарина и антиангиогенные белки ангиостатин и эндостатин, и исследовать их терапевтическую противоопухолевую активность.

Основные положения, выносимые на защиту

• Гепатозащитная и противоопухолевая активность флаволигнанов силимарина может быть существенно увеличена за счет использования их в составе липосом и полимерных мицелл.

• Липосомная форма силимарина при инъекционном введении может быть эффективно использована в терапии патологий печени и злокачественных новообразований.

• Применение липосомной формы силимарина в комплексной терапии больных хроническим вирусным гепатитом С с умеренной степенью тяжести приводит к улучшению

биохимических показателей крови и нормализации белково-синтетической функции печени.

• Введение липосомной формы силимарина в качестве кормовой добавки в рацион цыплят-бройлеров вызывает положительную динамику изменения основных биохимических, физиологических и зоотехнических показателей птицы.

• Комбинированное применение липосомного силимарина с противоопухолевым антибиотиком доксорубицином для лечения злокачественных новообразований, в том числе и химиорезистентных, позволяет добиться значительно более высокого терапевтического эффекта гп vivo, чем при применении индивидуальных препаратов в режиме монотерапии.

• Полимерные мицеллы, созданные на основе модифицированного поли-К-винилпирролидона и включающие антиангиогенные белки (ангиостатин, эндостатин) или флаволигнаны силимарина, обладают противоопухолевой активностью, значительно превышающей активность входящих в их состав свободных веществ.

Научная новизна работы

Разработаны оригинальные методики, позволяющие получать наносомные формы силимарина, обладающие повышенной биодоступностью. Впервые продемонстрирована возможность применения липосомных препаратов флаволигнанов в инъекционной форме при терапии патологий печени и злокачественных новообразований. Продемонстрировано, что введение силимарина в липосомной форме способствует преимущественному накоплению препарата в тканях-мишенях его

антигепатотоксического действия (печени и селезенке), а также в опухолевой ткани и органах, пораженных метастазами.

Впервые продемонстрирована возможность применения липосомной формы силимарина для профилактики и лечения острого токсического гепатита, а также снижения токсического влияния алкоголя на печень.

Впервые продемонстрирована противоопухолевая и антиангиогенная активность липосомного силимарина в отношении линий опухолевых (LNCaP, MCF-7, НТ1080) и эндотелиальных клеток (HUVEC, АВАЕ, SVEC4-10).

В экспериментах на животных с модельными опухолями меланомы В16 и аденокарциномы молочной железы линии Са755 продемонстрировано значительное увеличение терапевтической противоопухолевой эффективности действия липосомных форм флаволигнанов по сравнению со свободными препаратами. В экспериментах in vivo продемонстрирована высокая противоопухолевая и антиметастатическая активность липосомных форм флаволигнанов по сравнению со свободными препаратами в отношении модели карциномы легкого Льюис (3LL).

В экспериментах in vitro и in vivo продемонстрировано, что комбинированное применение липосомного силимарина с противоопухолевым антибиотиком доксорубицином для лечения злокачественных новообразований позволяет добиться значительно более высокого терапевтического эффекта, чем при применении индивидуальных препаратов в режиме монотерапии. Показана высокая эффективность комбинированной терапии препаратами липосомного силимарина и доксорубицина химиорезистентных опухолей.

Разработаны методы получения полимерных мицелл на основе поли-М-винилпирролидона, включающих антиангиогенные белки (ангиостатин, эндостатин), а также флаволигнаны силимарина и силибинин. В экспериментах in vivo продемонстрировано, что противоопухолевая активность полученных препаратов значительно превышает активность входящих в их состав свободных веществ.

Практическая значимость исследования

Разработанная липосомная форма силимарина может эффективно применяться в клинике при комплексной терапии больных хроническим вирусным гепатитом С с умеренной степенью тяжести в качестве детоксицирующего, гепатопротекторного средства, улучшающего функциональное состояние печени и способствующего поддержанию ее функций.

Разработанные наносомные препараты на основе флаволигнанов силимарина и антиангиогенных белков могут быть использованы для дальнейших исследований в области практической онкологии с перспективой перехода в разряд препаратов, проходящих доклинические испытания.

Применение наносомных флаволигнанов и антиангиогенных белков в виде инъекционных форм позволяет использовать их в дозах существенно ниже традиционных, что при повышении эффективности значительно снижает стоимость курса терапии.

Продемонстрированное преимущество комбинированной терапии опухолей с использованием липосомного силимарина и традиционных противоопухолевых антибиотиков представляет большой практический интерес при подборе наиболее эффективных схем противоопухолевой терапии. Применение липосомной формы

силимарина в комбинации с доксорубицином может оказаться эффективным средством терапии химиорезистентных опухолей.

Липосомная форма силимарина при ее введении в рацион цыплят-бройлеров оказывает положительное влияние на основные биохимические, физиологические и зоотехнические показатели, что свидетельствует о перспективности ее практического применения в сельском хозяйстве в качестве кормовой добавки.

Практическая значимость работы подтверждается тем, что по ее результатам получено 14 патентов РФ на изобретение.

Апробация диссертационной работы Результаты исследований доложены на конференциях: II Международной конференции «Молекулярная Медицина и Биобезопасность», Москва, 2005; XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2006; 19th Meeting of the European Association for Cancer Research, Budapest, Hungary, 2006; XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2009; IV Международном Форуме «Интегративная медицина», Москва, 2009; XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2009.

Публикации: основные материалы работы изложены в 13 статьях, материалах 8 конференций, 14 патентах РФ на изобретение, 4 монографиях.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Луценко, Елена Валерьевна

выводы

1. Впервые создана липосомная форма силимарина из расторопши пятнистой, обладающая повышенной биодоступностью и пригодная для инъекционного применения.

2. Продемонстрировано, что при внутривенном введении силимарина в липосомной форме препарат преимущественно накапливается в тканях-мишенях его антигепатотоксического действия - печени и селезенке, а также в опухолевой ткани и органах, пораженных метастазами.

3. Впервые продемонстрирована возможность применения липосомной формы силимарина для профилактики и лечения острого токсического гепатита, а также снижения токсического влияния алкоголя на печень.

4. В результате клинических исследований показано, что применение липосомной формы силимарина (БАД «Липосил») в схеме комплексной терапии больных хроническим вирусным гепатитом С приводит к улучшению биохимических показателей крови и нормализации белково-синтетической функции печени.

5. Показано, что введение липосомной формы силимарина в рацион цыплят-бройлеров вызывает положительную динамику изменения основных биохимических, физиологических и зоотехнических показателей птицы, что свидетельствует о возможности ее практического применения в сельском хозяйстве в качестве кормовой добавки.

6. Впервые продемонстрирована противоопухолевая и антиангиогенная активность липосомной формы силимарина в отношении культур опухолевых и эндотелиальных клеток. В экспериментах на животных с модельными опухолями продемонстрировано значительное увеличение противоопухолевой и антиметастатической активности силимарина в липосомной форме по сравнению со свободным препаратом.

7. В экспериментах in vitro и in vivo продемонстрировано, что комбинированное применение липосомного силимарина с противоопухолевым антибиотиком доксорубицином для лечения злокачественных новообразований, в том числе и химиорезистентных опухолей, позволяет добиться значительно более высокого терапевтического эффекта, чем при применении индивидуальных препаратов в режиме монотерапии.

8. Разработаны методы получения полимерных мицелл на основе модифицированного поли-К-винилпирролидона, включающих антиангиогенные белки (ангиостатин, эндостатин), а также флаволигнаны силимарина и силибинин. В экспериментах in vivo продемонстрирована высокая противоопухолевая активность полученных препаратов полимерных мицелл, значительно превышающая активность входящих в их состав свободных веществ.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Луценко, Елена Валерьевна, 2012 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Abe J., Zhou W., Takuwa N. et al. A fumagillin derivative angiogenesis inhibitor, AGM-1470, inhibits activation of cyclin-dependent kinases and phosphorylation of retinoblastoma gene product but not protein tyrosyl phosphorylation or protooncogene expression in vascular endothelial cells // Cancer Res., 1994, v. 54, p. 3407-3412.

2. Abenavoli L, Capasso R, Milic N, Capasso F. Milk thistle in liver diseases: past, present, future // Phytother. Res., 2010, v. 4(10), p. 1423-1432.

3. Agarwal R. Cell Signaling and Regulators of Cell Cycle as Molecular Targets for Prostate Cancer Prevention by Dietary Agents // Biochem. Pharmacol., 2000, v. 60, p. 1051-1059.

4. Agarwal R., Katiyar S.K., Khan S.G. and Mukhtar H. Protection against ultraviolet B radiation-induced effects in the skin of SKH-1 hairless mice by a polyphenolic fraction isolated from green tea // Photochem. Photobiol., 1993, v. 58, p. 695-700.

5. Agarwal R., Katiyar S.K., Lundgren D.W. and Mukhtar H. Inhibitory effect of silymarin, an anti-hepatotoxic flavonoid, on 12-0-tetradecanoylphorbol-13-acetate-induced epidermal ornithine decarboxylase activity and mRNA in SENCAR mice // Carcinogenesis 1994, v. 15, p. 1099-1103.

6. Allen T.M. and Cullis P.R. Drug delivery systems: entering the mainstream. // Science, 2004, v. 303, p. 1818-1822.

7. Allen T.M. Liposomes. Opportunities in drug delivery // Drugs, 1997, v. 54(4), p. 8-14.

8. Alon T., Hemo I., Itin A. et al. Vascular endothelial growth factor acts as a survival factor for newly formed retinal vessels and has

implications for retinopathy of prematurity // Nature Med., 1995, v. 1, p. 1024-1028.

9. Amdur M.O., Doull J. and Klaassen CD. Casarett and Doull's Toxicology: The Basic Science of Poisons, 4th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 1991.

10. Applegate L.A., Ley R.D., Alcalay J. and Kripke M.L. Identification of molecular targets for the suppression of contact hypersensitivity by ultraviolet radiation//J. Exp. Med., 1989, v. 170, p. 1117-1131.

11. Baer-Dubowska W., Szaefer H. and Krajka-Kuzniak V. Inhibition of murine hepatic cytochrome P450 activities by natural and synthetic phenolic compounds // Xenobiotica, 1998, v. 28, p. 735-743.

12. Baeuerle P., Henkel T. Function and Activation of NF-Kappa B in the Immune System //Annu. Rev. Immunol., 1994, v. 12, p. 141-179.

13.Banerjee S., Bueso-Ramos C., Agarwal R. Suppression of 7,12-Dimethylbenzanthrace-Induced Mammary Carcinogenesis in Rats by Resveratrol: Role of Nuclear Factor kB, Cyclooxygenase 2, and Matrix Metalloprotease 9 // Cancer Res., 2002, v. 62, p. 4945-4954.

14. Bargou R.C., Emmerich F., Krappmann D. et al. Constitutive Nuclear Factor-kb/Rel Activation Is Required for Proliferation and Survival of Hodgkin's Disease Tumor Cells // J. Clin. Invest., 1997, v. 100, p. 2961-2969.

15.Basaga H., Poli G., Tekkaya C. et al. Free radical scavenging and antioxidative properties of 'silibin' complexes on microsomal lipid peroxidation // Cell Biochem. Funct., 1997, v. 15, p. 27-33.

16. Benjamin L.E., Golijanin D., Itin A. et al. Selective ablation of immature blood vessels in established human tumors follows vascular endothelial growth factor withdrawal // J. Clin. Invest., 1999, v. 103, p. 159-165.

17. Bhatia N., Zhao J., Wolf D.M. and Agarwal R. Inhibition of Human Carcinoma Cell Growth and DNA Synthesis by Silibinin, an Active Constituent of Milk Thistle: Comparison with Silymarin // Cancer Lett., 1999, v. 147, p. 77-84.

18.Boigk G., Stroedter L. and Herbst H. Silymarin retards collagen accumulation in early and advanced biliary fibrosis secondary to complete bile duct obliteration in rats // Hepatol., 1997, v. 26, p. 643649.

19.Bosisio E., Benelli C., Pirola O. et al. Effect of the flavanolignans of Silybum marianum L. on lipid peroxidation in rat liver microsomes and freshly isolated hepatocytes // Pharmacol. Res., 1992, v. 25, p. 147-154.

20. Bouck N., Stellmach V. and Hsu S.C. How tumors become angiogenic // Adv. Cancer Res., 1996, v. 69, p. 135-174.

21. Brattain M.G., Howell G., Sun L.Z., Willson J.K. Growth factor balance and tumor progression // Curr Opin Oncol., 1994, v. 6(1), p. 77-81.

22. Brown D. Drug Store News for the Pharmacist 1994, v. 4, p. 58-60.

23.Buzzelli G., Moscarella S., Giusti A. et al. A pilot study on the liver protective effect of silybin-phosphatidylcholine complex (ldB 1016) in chronic active hepatitis // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol., 1993, v. 31, p. 456-460.

24. Cabrera C. Milk Thistle: A clinician's report // Medical Herbalism, 1996, v. 6, p. 1-5.

25. Campos R., Garrido A., Guerra R. et al. Silybin dihemisuccinate protects against glutathione depletion and lipid peroxidation induced by acetaminophen on rat liver // Planta Med., 1989, v. 55, p. 417-419.

26. Cao R., Wu H.L., Veitonmaki N. et al. Suppression of angiogenesis and tumor growth by the inhibitor Kl-5 generated by plasmin-

mediated proteolysis 11 Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 1999, v. 96, p. 5728-5733.

27. Cao Y., Cao R. and Veitonmäki N. Kringle structures and antiangiogenesis // Curr. Med. Chem. - Anti-Cancer Agents, 2002, v. 2, p. 667-681.

28. Cao Y., Chen A., An S.S.A. et al. Kringle 5 of plasminogen is a novel inhibitor of endothelial cell growth. // J. Biol. Chem., 1997, v. 272 (36), p. 22924-22928.

29.Carducci R., Armellino N.I.F., Volpe C. et al. Silibinin and acute poisoning with Amanita phylloides // Minerva Anestesiol., 1996, v. 62, p. 187-193.

30.Castellino F.J. Biochemistry of human plasminogen // Semin. Thromb. Hemost., 1984, v. 10, p. 18-23.

31.Castigli E., Montanini I., Roberti R. and Porcellati G. The activity of silybin on phospholipids metabolism of normal and fatty liver in vivo // Pharmacol. Res. Commun., 1977, v. 9, p. 59-69.

32. Chan J.M., Stampfer M. J., Giovannucci E.et al. Plasma Insulin-Like Growth Factor-I and Prostate Cancer Risk: a Prospective Study // Science, 1998, v. 279, p. 563-566.

33. Chatterjee M.L., Katiyar S.K., Mohan R.R. and Agarwal R: Flavonoid antioxidant, Silymarin, affords exceptionally high protection against tumor promotion in SENCAR mouse skin tumorigenesis model // Cancer Res., 1999, v. 59, p. 622-632.

34. Cheng L., Lloyd R.V., Weaver A.L. et al. The Cell Cycle Inhibitors p21/Wafl and p27/Kipl Are Associated with Survival in Patients Treated by Salvage Prostatectomy After Radiation Therapy // Clin. Cancer Res., 2000, v. 6, p. 1896-1899.

35. Cheung C.W., Gibbons N., Johnson D.W., Nicoi D.L. Silibinin - a promising new treatment for cancer // Anticancer Agents Med Chem., 2010, v. 10(3), p. 186-195.

36. Chinni S.R., Li Y., Upadhyay S. et al. Indole-3-Carbinol (I3c) Induced Cell Growth Inhibition, G1 Cell Cycle Arrest and Apoptosis in Prostate Cancer Cells // Oncogene 2001, v. 20, p. 2927-2936.

37. Chrungoo V.J., Singh K. and Singh I. Silymarin mediated differential modulation of toxicity induced by carbon tetrachloride, paracetamol and D-galactosamine in freshly isolated rat hepatocytes // Indian J. Exp. Biol., 1997, v. 35, p. 611-617.

38. Clark W.H.Jr., Elder D.E., Guerry D. et al. Model predicting survival in stage I melanoma based on tumor progression // J. Natl. Cancer Inst., 1989, v. 81, p. 1893-904.

39. Clinton S.K. and Giovannucci E. Diet, Nutrition, and Prostate Cancer //. Ann. Rev. Nutr., 1998, v. 18, p. 413-440.

40. Cohen P., Peehl D. M., Graves H.C. and Rosenfeld R.G. Biological Effects of Prostate Specific Antigen as An Insulin-Like Growth Factor Binding Protein-3 Protease // J. Endocrinol., 1994, v. 142, p. 407-415.

41.Comoglio A., Tomasi A., Malandrino S. et al. Scavenging effect of silipide, a new silybin-phospholipid complex, on ethanol-derived free radicals // Biochem. Pharmacol., 1995, v. 50, p. 1313-1316.

42. Cooper S., Shayman J.A. Revisiting Retinoblastoma Protein Phosphorylation During the Mammalian Cell Cycle // Cell Mol. Life Sci., 2001, v. 58, p. 580-595.

43. Cross S.E., Jiang R.Y., Benson H.A.E. and Roberts M.S. Can increasing the viscosity of formulations be used to reduce the human skin penetration of the sunscreen oxybenzone? // J. Invest. Dermatol., 2001, v. 117, p. 147-150.

44.Culperer N. A Physical Directory: or a Translation of the Dispensatory made by the College of Physicians of London. London, England: Peter Cole; 1650.

45. De La Puerta R., Martinez E. and Bravo L. Effect of Silymarin on different acute inflammation models and on leukocyte migration // J. Pharm. Pharmacol., 1996, v. 48, p. 968-970.

46. Deak G., Muzes G. and Lang I. Immunomodulator effect of Silymarin therapy in chronic alcoholic liver diseases // Orv. Hetil., 1990, v. 131, p. 1291-1296.

47. Dehmlow C., Erhard J. and de Groot H. Inhibition of Kupffer cell functions as an explanation for the hepatoprotective properties of silibinin // Hepatol. 1996 a, v. 23, p. 749-754.

48. Dehmlow C., Murawski N., de Groot H. et al. Scavenging of reactive oxygen species and inhibition of arachidonic acid metabolism by silibinin in human cells // Life Sei. 1996 b, v. 58, p. 1591-1600.

49. Desplaces A., Choppin J. and Vogel G. The effects of Silymarin on experimental phalloidine poisoning // Arzneimittelforschung, 1975, v. 25, p. 89-96.

50. Dhanabal M., Ramchandran R., Waterman M.J. et al. Endostatin induces endothelial cell apoptosis // J. Biol. Chem., 1999 a, v. 274, p. 11721-11726.

51. Dhanabal M., Volk R., Ramchandran R., Simons M., Sukhatme V.P. Cloning, expression, and in vitro activity of human endostatin. // Biochem. Biophys. Res. Commun., 1999 b, v. 258, p. 345-352.

52. Dhanalakshmi S., Singh R.P., Agarwal C. and Agarwal R. Silibinin Inhibits Constitutive and TNFa-Induced Activation of Nuclear Factor KappaB and Sensitizes Human Prostate Carcinoma Du 145 Cells to TNFa-Induced Apoptosis // Oncogene, 2002, v. 21, p. 1759-1767.

53. Di Giovanni J. Multistage Carcinogenesis in mouse skin 11 Pharmacol. Ther., 1992, v. 54, p. 63-128.

54. Dong Z., Kumar R., Yang X. and Fidler I.G. Macrophage-derived metalloelastase is responsible for the generation of angiostatin in Lewis lung carcinoma // Cell, 1997, v. 88, p. 801-810.

55. Drummond D.C., Meyer O., Hong K. et al. Optimizing liposomes for delivery of chemotherapeutic agents to solid tumors // Pharm. Rev., 1999, v. 51(4), p. 691-743.

56. Ely H. Dermatologic Therapies You've Probably Never Heard of // Dermatol. Clin., 1989, v. 7, p. 19-35.

57. Enjalbert F., Rapior S., Nouguier-Soule J. et al. Treatment of amatotoxin poisoning: 20-year retrospective analysis // J. Toxicol. Clin. Toxicol., 2002, v. 40(6), p. 715-757.

58. Esterbauer H., Cheeseman K.H., Dianzani M.U. et al. Separation and characterization of the aldehydic products of lipid peroxidation stimulated by ADP-Fe2+ in rat liver microsomes // Biochem. J., 1982, v. 208(1), p. 129-140.

59. Falcone D.J., Khan K.M., Layne T. and Fernandes L. Macrophage formation of angiostatin during inflammation. A byproduct of the activation of plasminogen // J Biol Chem., 1998, v. 273(47), p. 3148031485.

60. Fantozzi R., Brunelleschi S., Rubino A. et al. FMLP-activated neutrophils evoke histamine release from mast cells // Agents Actions 1986, v. 18, p. 155-158.

61.Favari L. and Perez-Alvarez V. Comparative effects of colchicine and silymarin on CC14-chronic liver damage in rats // Arch. Med. Res., 1997, v. 28, p. 11-17.

62. Feher I., Deak G. and Muzes G. Liver-protective action of Silymarin therapy in chronic alcoholic liver diseases // Orv. Hetil., 1989, v. 130, p. 2723-2727.

63. Feher J., Cornides A., Pal J. et al. Liver cell protection in toxic liver lesion // Acta Physiol Hung., 1989, v. 73(2-3), p. 285-291.

64. Feher J., Lengyel G., Bläzovics A. Oxidative stress in the liver and biliary tract diseases // Scand. J. Gastroenterol. Suppl., 1998, v. 228, p. 38-46.

65. Feibor U., Dreier L., Bryant R.A. et al. Secreted cathepsin L generates endostatin from collagen XVIII // EMBO J., 2000, v. 19(6), p. 11871194.

66. Ferenc T., Lukasiewicz B., Ciecwierz J., Kowalczyk E. Poisonings with Amanita phalloides // Med. Pr., 2009, v. 60(5), p. 415-26.

67. Ferrara N. and Henzel W.J. Pituitary follicular cells secrete a novel heparin-binding growth factor specific for vascular endothelial cells // Biochem. Biophys. Res. Commun., 1989, v. 161, p. 851-858.

68.Ferreras M., Feibor U., Lenhard T., Olsen B.R., Delaisse J. Generation and degradation of human endostatin proteins by various proteinases. // FEBS Lett., 2000, v. 486, p. 247-251.

69. Fiebrich F. and Koch H. Silymarin, an inhibitor of lipoxygenase // Experientia. 1979, v. 35, p. 1548-1560.

70. Flaig T.W., Glode M., Gustafson D. et al. A study of high-dose oral silybin-phytosome followed by prostatectomy in patients with localized prostate cancer // Prostate, 2010, v. 70(8), p. 848-855.

71.Floersheim G.L., Weber O., Tschumi P. and Ulbrich M. Die klinische Knollenblatterpilzvergiftung (Amanita phalloides): prognostische Faktoren und therapuetische Massnahmen. Eine Analyse anhand von 205 Fallen // Schweiz. Med. Wschr., 1982, v. 112, p. 1164-1177.

72. Flora K., Hahn M., Rosen H. and Benner K. Milk Thistle (Silybum Marianum) for the Therapy of Liver Disease. Am. J. Gastroenterol. 1998, 93, 139-143.

73.Folkman J. Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other desease //Nature Med., 1995, v. 1, p. 27-31.

74. Folkman J. Antiangiogenesis: new concept for therapy of solid tumours //Ann. Surg., 1972, v. 175, p.409-416.

75. Folkman J. The intestine as an organ culture. In: Carcinoma of the Colon and Antecedent Epithelium. Burdette W.J., editor. Springfield, Illinois: CC Thomas // 1970, p. 113-127.

76. Folkman J. The vascularization of tumors // Sci. Am., 1976, v. 234, p. 58-73.

77. Folkman J., Cole P. and Zimmerman S. Tumor behavior in isolated perfused organs: in vitro growth and metastases of biopsy material in rabbit thyroid and canine intestinal segment // Ann. Surg., 1966, v. 164, p. 491-502.

78. Folkman J., Long D.M. and Becker F.F. Growth and metastasis of tumor in organ culture //. Cancer, 1963, v. 16, p. 453-467.

79. Franschini F., Demartini G., Espotsi D. Pharmacology of silymarin // Clin. Drug Invest., 2002, v. 22 (1), p. 51-65.

80. French L.K., Hendrickson R.G., Horowitz B.Z. Amanita phalloides poisoning // Clin Toxicol (Phila), 2011, v. 49(2), p.128-129.

81.Fuchs E.C., Weyhenmeyer R., Weiner O.H. et al. Effects of silibinin and of a synthetic analogue on isolated rat hepatic stellate cells and myofibroblasts//Arzneimittelforschung, 1997, v. 47, p. 1383-1387.

82. Gabizon A., Goren D., Cohen R. and Barenholz Y. Development of liposomal anthracyclines: from basics to clinical application // J. Control Release, 1998, v. 53, p. 275-279.

83. Galitskii V.A. Cancerogenesis and mechanisms of intracellular signal transmission // Vopr Onkol., 2003, v. 49(3), p. 278-293.

84.Gately S., Twardowski P., Stack M.S. et al. The mechanism of cancer-mediated conversion of plasminogen to the angiogenesis inhibitor angiostatin // Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 1997, v. 94, p. 10868-10872.

85. Gebhardt R. Multiple inhibitory effects of garlic extracts on cholesterol biosynthesis in hepatocytes // Lipids, 1993, v. 28, p. 613619.

86. Gebhardt R. Oxidative stress, plant derived antioxidants and liver fibrosis // Planta Med., 2002, v. 68(4), p. 289-296.

87. Gerber H.P., Dixit V. and Ferrara N. Vascular endothelial growth factor induces expression of the antiapoptotic proteins Bcl-2 and Al in vascular endothelial cells // J. Biol. Chem., 1998 a, v. 273, p. 13313-13316.

88. Gerber H.P., McMurtrey A., Kowalski J. et al. Vascular endothelial growth factor regulates endothelial cell survival through the phosphatidylinositol 3'-kinase/Akt signal transduction pathway. Requirement for Flk-l/KDR activation // J. Biol. Chem., 1998b, v. 273, p. 30336-30343.

89. Gioeli D., Mandell J.W., Petroni G.R. et al. Activation of Mitogen-Activated Protein Kinase Associated with Prostate Cancer Progression // Cancer Res., 1999, v. 59, p. 279-284.

90.Goldin A., Venditti J.M., Kline I.and Mantel N. Evaluation of chemical agents against carcinoma CA-755 in mice // Cancer Res., 1961, v. 21, p. 617-691.

91. Graves B.J. et al. Insight into E-selectin/ligand interaction from the crystal structure and mutagenesis of the lec/EGF domains // Nature, 1994, v. 367, p. 532-538.

92. Green A., Williams G., Neale R.et al. Daily sunscreen application and betacarotene supplementation in prevention of basal-cell and squamous-cell carcinomas of the skin: a randomized controlled trial // Lancet, 1999, v. 354, p. 723-729.

93.Grimberg A., Cohen P. Role of insulin-like growth factors and their binding proteins in growth control and carcinogenesis // J. Cell Physiol., 2000, v. 183(1), p. 1-9.

94. Griscelli F., Li H., Bennaceur-Griscelli A. et al. Angiostatin gene transfer: inhibition of tumor growth in vivo by blockage of endothelial cell proliferation associated with a mitosis arrest // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998, v. 95, p. 6367-6372.

95. Gullino P.M. Angiogenesis and oncogenesis // J. Natl. Cancer Inst. 1978, v. 61, p. 639-643.

96.Guo D., Jia Q., Song H.Y. et al. Vascular endothelial cell growth factor promotes tyrosine phosphorylation of mediators of signal transduction that contain SH2 domains. Association with endothelial cell proliferation // J. Biol. Chem., 1995, v. 270, p. 6729-6733.

97.Hahn V.G., Lehmann H.D., Kurten M. et al. Pharmacology and Toxicology of Silymarin, the Antihepatotoxic Agent of Silybum marianum (L) Gaertn // Arzneimittelforsch., 1969, v. 18, p. 698-704.

98. Halim A.B., el-Ahmady O., Hassab-Allah S. et al. Biochemical effect of antioxidants on lipids and liver function in experimentally-induced liver damage // Ann. Clin. Biochem., 1997, v. 34, p. 656-663.

99. Hanahan D. and Weinberg R.A. The hallmarks of cancer // Cell, 2000, v. 100, p. 57-70.

100. Havel R.J. Role of the liver in lipoprotein catabolism. In: Methods in Enzymology. Vol. 129, J.P. Segrest, J.J. Albers (eds), Academic Press, London, 1986, p. 591-612.

101. He H., Venema V.J., Gu X. et al. Vascular endothelial growth factor signals endothelial cell production of nitric oxide and prostacyclin through flk-l/KDR activation of c-Src // J. Biol. Chem., 1999, v. 274, p. 25130-25135.

102. Heppner G.H. Cancer cell societies and tumor progression // Stem Cells, 1993, v. 11(3), p. 199-203.

103. Hohenester E., Sasaki T., Olsen B.R. and Timpl R. Crystal structure of the angiogenesis inhibitor endostatin at 1.5 A resolution // EMBOJ., 1998, v. 17, p. 1656-1664.

104. Hong W.K. and Sporn M.B. Recent Advances in Chemoprevention of Cancer//Science, 1997, v. 278, p. 1073-1077.

105. Howard C.M., Claudio P.P., Luca A.D. et al. Inducible pRb2/P130 Expression and Growth-Suppressive Mechanisms: Evidence of pRb2/P130, p27kipl, and Cyclin E Negative Feedback Regulatory Loop // Cancer Res., 2000, v. 60, p. 2737-2744.

106. Hruby K., Csomos G., Fuhrmann M. and Thaler H. Chemotherapy of Amanita phalloides poisoning with intravenous silibinin //. Hum. Toxicol., 1983, v. 2, p. 183-195.

107. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/

108. Huang K., Andersson C., Roomans G.H. et al. Signaling properties of VEGF receptor-1 and -2 homo- and heterodimers // Int. J. Biochem. Cell Biol., 2001, v. 33, p. 315-324.

109. Huang S., Pettaway C.A.; Uehara H. et al. Blockade of NF-kB Activity in Human Prostate Cancer Cells is Associated with Suppression of Angiogenesis, Invasion, and Metastasis // Oncogene, 2001, v. 20, p. 4188-4197.

110. Ingber D., Fujita T., Kishimoto S. et al. Synthetic analogues of fumagillin that inhibit angiogenesis and suppress tumour growth // Nature, 1990, v. 348, p. 555-557.

111. Jiang C., Agarwal R. and Lu J. Anti-Angiogenic Potential of a Cancer Chemopreventive Flavonoid Antioxidant, Silymarin: Inhibition of Key Attributes of Vascular Endothelial Cells and Angiogenic Cytokine Secretion by Cancer Epithelial Cells // Biochem. Biophys. Res. Commun., 2000, v. 276, p. 371-378.

112. Jillavenkatesa A., Dapkunas S.J., Lum L.-S.H. Particle Size Characterization //Washington: National Institute of Standards and Technology, 2001, 165 p.

113. Jones M., Leroux J. Polymeric micelles - a new generation of colloidal drug carriers // Eur. J. Pharm. Biopharm., 1999, v. 48(2), p. 101-111.

114. Kaelin W.G.Jr. Alterations in Gl/S Cell-Cycle Control Contributing to Carcinogenesis // Ann. N. Y. Acad. Sei. 1997, v. 833, p. 29-33.

115. Kastan M.B., Zhan Q., El-Deiry W.S. et al. A Mammalian Cell Cycle Checkpoint Pathway // Cell, 1992, v. 71, p. 587-597.

116. Kataoka K., Matsumoto T., Yokoyama M. et al. Doxorubicin-loaded poly(ethylene glycol)-poly(beta-benzyl-L-aspartate) copolymer micelles: their pharmaceutical characteristics and biological significance // J. Control Release, 2000, v. 64(1-3), p. 143153.

117. Katiyar S.K. and Mukhtar H. Tea antioxidants in cancer chemoprevention // J. Cell Biochem., 1997 a, v. 27, p. 59-67.

118. Katiyar S.K. Treatment of Silymarin, a plant flavonoid, prevents ultraviolet light-induced immune suppression and oxidative stress in mouse skin // Int. J. Oncol., 2002, v. 21, p. 1213-1222.

119. Katiyar S.K., Afaq F., Perez A. and Mukhtar H. Green tea polyphenol (-)-epigallocatechin-3-gallate treatment of human skin

inhibits ultraviolet radiation-induced oxidative stress // Carcinogenesis, 2001, v. 22, p. 287-294.

120. Katiyar S.K., Korman N.J., Mukhtar H. and Agarwal R. Protective effects of Silymarin against photocarcinogenesis in a mouse skin model // J. Natl. Cancer Inst., 1997 b, v. 89, p. 556-566.

121. Kelloff G.J., Lieberman R., Steele V.E. et al. Chemoprevention of Prostate Cancer: Concepts and Strategies // Eur. Urol., 1999, v. 35, p. 342-250.

122. Kerbel R. and Folkman J. Clinical translation of angiogenesis inhibitors // Nat. Rev. Cancer, 2002, v. 2, p. 727.

123. Kim D.H., Jin Y.H., Park J.B. and Kobashi K. Silymarin and its components are inhibitors of beta-glucuronidase // Biol. Pharm. Bull., 1994, v. 17, p. 443-445.

124. Kim J., Modlin R.L., Moy R.L. et al. IL-10 production in cutaneous basal and squamous cell carcinomas. A mechanism for evading the local T cell immune response // J. Immunol., 1995, v. 155, p. 2240-2247.

125. Kinlen L., Sheil A., Peta J. and Doll R. Collaborative United Kingdom-Australia study of cancer in patients treated with immunosuppressive drugs // Br. Med. J., 1979, v. 2, p. 1461-1466.

126. Kish J.A., Bukkapatnam R. and Palazzo F. The Treatment Challenge of Hormone-Refractory Prostate Cancer // Cancer Control 2001, v. 8, p. 487-495.

127. Klan J. Prehled hub obsahujicich amanitiny a faloidiny // Casopis Lekaru Ceskych, 1993, v. 132, p. 449-451.

128. Kohn J. and Wilchek M. A new approach (cyano-transfer) for cyanogen bromide activation of Sepharose at neutral pH, which yields activated resins, free of interfering nitrogen derivatives // Biochem. Biophys. Res. Commun., 1982, v. 107 (3), p. 878-884.

129. Kren V. and Gebhardt R. Antioxidant properties and inhibitory effects on cholesterol biosynthesis of silibinin and glycosylated derivatives thereof in cultured hepatocytes // Proc. 2nd Int. Congr. Phytomedicine, Munich, 1996, SL-31.

130. Krenova M., Pelclova D., Navratil T. Survey of Amanita phalloides poisoning: clinical findings and follow-up evaluation // Hum Exp Toxicol., 2007, v. 26(12), p. 955-961.

131. Kripke M.L. Antigenicity of murine skin tumors induced by UV light // J. Natl. Cancer Inst., 1974, v. 53, p. 1333-1336.

132. Kripke M.L. Immunological unresponsiveness induced by ultraviolet radiation // Immunol. Rev., 1984, v. 80, p. 87-102.

133. Kripke M.L., Cox P.A., Alas L.G. and Yarosh D.B. Pyrimidine dimers in DNA initiate systemic immunosuppression in UV-irradiated mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1992, v. 89, p. 7516-7520.

134. Kropacova K., Misurova E. and Hakova H. Protective and therapeutic effect of silymarin on the development of latent liver damage // Radiats. Biol. Radioecol., 1998, v. 38, p. 411-415.

135. Kudelka A.P., Levy T., Verschraegen C.F. et al. A phase I study of TNP-470 administered to patients with advanced squamous cell cancer of the cervix // Clin. Cancer Res., 1997, v. 3, p. 1501-1505.

136. Kusaka M., Sudo K., Matsutani E. et al. Cytostatic inhibition of endothelial cell growth by the angiogenesis inhibitor TNP-470 (AGM-1470) // Br. J. Cancer, 1994, v. 69, p. 212-216.

137. La Torre F., Silpigni A., Tomasello R. et al. Cellular adaptation and cancerogenesis // Minerva Med., 1998, v. 89(6), p. 229-39.

138. Lahiri-Chatterjee M., Katiyar S.K., Mohan R.R. and Agarwal R. A Flavonoid Antioxidant, Silymarin, Affords Exceptionally High Protection Against Tumor Promotion in Senear Mouse Skin Tumorigenesis Model // Cancer Res., 1999, v. 59, p. 622-632.

139. Lang I., Deak G., Muzes G. et al. Effect of the natural bioflavonoid antioxidant Silymarin on superoxide dismutase (SOD) activity and expression in vitro // Biotechnol. Ther., 1993, v. 4, p. 263-270.

140. Lang I., Nekam K. and Gonzalez-Cabello R. Hepatoprotective and immunological effects of antioxidant drugs // Tokai J. Exp. Clin. Med., 1990, v. 15, p. 123-127.

141. Leist M. Gantner F., Naumann H. et al. Tumor necrosis factor-induced apoptosis during the poisoning of mice with hepatotoxins // Gastroenterology 1997, v. 112, p. 923-934.

142. Letteron P., Labbe G., Degott C. et al. Mechanism for the protective effects of Silymarin against carbon tetrachloride-induced lipid peroxidation and hepatotoxicity in mice. Evidence that Silymarin acts both as an inhibitor of metabolic activation and as a chain-breaking antioxidant // Biochem. Pharmacol., 1990, v. 39, p. 20272034.

143. Li Y. and Sarkar F.H. Inhibition of Nuclear Factor kB Activation in PC3 Cells by Genistein Is Mediated via Akt Signaling Pathway // Clin. Cancer Res., 2002, v. 8, p. 2369-2377.

144. Lubran M.M. The measurement of total serum proteins by the Biuret method // Ann. Clin. Lab. Sei., 1978, v. 8(2), p. 106-110.

145. Lucas R., Holmgren L., Garcia I. et al. Multiple forms of angiostatin induce apoptosis in endothelial cells // Blood, 1998, v. 92, p. 4730-4741.

146. Matsumura Y., Yokoyama M., Kataoka K. et al. Reduction of the side effects of an antitumor agent, KRN5500, by incorporation of the drug into polymeric micelles // Jpn. J. Cancer Res., 1999, v. 90(1), p. 122-128.

147. McMahon G. VEGF receptor signaling in tumor angiogenesis // The Oncologist, 2000, v. 5, p. 3-10.

148. McPartland J.M. Viral hepatitis treated with Phyllanthus amarus and milk thistle (Silybum marianum): A case report. Complementary Medicine International 1996, March/April, 40-42.

149. Mehta R.G. and Moon R.C. Characterization of Effective Chemopreventive Agents in Mammary Gland in Vitro Using An Initiation-Promotion Protocol // Anticancer Res., 1991, v. 11, p. 593596.

150. Mendelsohn J. and Baselga J. The EGF Receptor Family as Targets for Cancer Therapy // Oncogene, 2000, v. 19, p. 6550-6565.

151. Miguez M.P., Anundi I. and Sainz-Pardo L.A. Hepatoprotective mechanism of silymarin: no evidence for involvement of cytochrome P450 2E1 // Chem. Biol. Interact., 1994, v. 91, p. 51-63.

152. Miosge N., Sasaki T. and Timpl R. Angiogenesis inhibitor endostatin is a distinct component of elastic fibers in vessel walls // FASEB J., 1999, v. 13, p. 1743-1750.

153. Mira L., Silva M. and Manso C.F. Scavenging of reactive oxygen species by silibinin dihemisuccinate // Biochem. Pharmacol., 1994, v. 48, p. 753-759.

154. Miyamoto S. and Verma I.M. Rel/NF-Kappa B/I Kappa B Story // Adv. Cancer Res., 1995, v. 66, p. 255-292.

155. Montanini I., Castilgli F., Arienti G. and Porcellati G. The effect of silybin on liver phospholipids synthesis in the rat in vivo // Farmacol. Ed. Sci., 1997, v. 32, p. 141-146.

156. Morazzoni P., Magistretti M.J., Giachetti C. and Zanolo G. Comparative bioavailability of Silipide, a new flavanolignan complex, in rats // Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet., 1992, v. 17, p. 39-44.

157. Morazzoni P., Montalbetti A, Malandrino S. and Pifferi G.: Comparative pharmacokinetics of silipide and silymarin in rats // Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet., 1993, v. 18, p. 289-297.

158. Moser T.L., Stack M.S., Asplin J. et al. Angiostatin binds ATP synthase on the surface of human endothelial cells // Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 1999, v. 96, p. 2811-2816.

159. Mosmann T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxity assays // J. Immunol. Meth, 1983, v. 65, p. 55-63.

160. Mourelle M. and Franco M.T. Erythrocyte defects precede the onset of CC14-induced liver cirrhosis. Protection by Silymarin // Life Sei., 1991, v. 48, p. 1083-1090.

161. Mourelle M., Muriel P., Favari L. and Franco T.: Prevention of CC14-induced liver cirrhosis by Silymarin // Fundam. Clin. Pharmacol., 1989, v. 3, p. 183-191.

162. Mukherjee P., Sotnikov A.V., Mangian H.J. et al. Energy Intake and Prostate Tumor Growth, Angiogenesis, and Vascular Endothelial Growth Factor Expression // J. Natl. Cancer Inst., 1999, v. 97, p. 512523.

163. Mukhtar H. and Elmets C.A. Photocarcinogenesis: mechanisms, models and human health implications // Photochem. Photobiol., 1996, v. 63, p. 355-447.

164. Muriel P. and Mourelle M. Prevention by Silymarin of membrane alterations in acute CC14 liver damage // J. Appl. Toxicol., 1990, v. 10, p. 275-279.

165. Muriel P., Garciapina T., Perez-Alvarez V. et al. Silymarin protects against paracetamolinduced lipid peroxidation and liver damage // J. Appl. Toxicol., 1992, v. 12, p. 439-442.

166. Nakanishi T., Fukushima S., Okamoto K. et al. Development of the polymer micelle carrier system for doxorubicin // J. Control Release, 2001, v. 74(1-3), p. 295-302.

167. Nassuato G., Iemmolo R.M., Strazzabosco M. et al. Effect of silibinin on biliary lipid composition // Exp. Clin. Study Hepatol., 1991, v. 12, p. 290-295.

168. Nishiyama N, Kataoka K. Polymeric micelle drug carrier systems: PEG-PAsp(Dox) and second generation of micellar drugs // Adv. Exp. Med. Biol., 2003, v. 519, p. 155-177.

169. Nishiyama N., Kato Y., Sugiyama Y., Kataoka K. Cisplatin-loaded polymer-metal complex micelle with time-modulated decaying property as a novel drug delivery system // Pharm. Res., 2001, v. 18(7), p. 1035-1041.

170. Novello F., Fiume L. and Stirpe F. Inhibition by a-amanitin of ribonucleic acid polymerase solubilized from rat liver nuclei // Biochem. J., 1970, v. 116, p. 177-180.

171. Nowell P.C. Mechanisms of tumor progression // Cancer Res., 1986, v. 46(5), p. 2203-2207.

172. O'Reilly M.S., Boehm T., Shing Y.et al. Endostatin: an endogenous inhibitor of angiogenesis and tumor growth. // Cell, 1997, v. 88 (2), p. 277-285.

173. O'Reilly M.S., Holmgren L., Chen C. and Folkman J. Angiostatin induces and sustains dormancy of human primary tumors in mice // Nat. Med., 1996, v. 2 (6), p. 689-692.

174. O'Reilly M.S., Holmgren L., Shing Y. et al. Angiostatin: A novel angiogenesis inhibitor that mediates the suppression of metastases by a Lewis lung carcinoma // Cell, 1994, v. 79, p. 315-328.

175. O'Reilly M.S., Pirie-Shepherd S., Lane W.S. and Folkman J. Antiangiogenic activity of the cleaved conformation of the serpin antithrombin // Science, 1999a, v. 285, p. 1926-1928.

176. Paggi M.G., Baldi A., Bonetto F. et al. Retinoblastoma Protein Family in Cell Cycle and Cancer: a Review // J. Cell. Biochem., 1996, v. 62, p. 418-430.

177. Palayoor S.T., Youmell M.Y., Calderwood S.K. et al. Constitutive Activation of IkappaB Kinase Alpha and NF-KappaB in Prostate Cancer Cells Is Inhibited by Ibuprofen // Oncogene, 1999, v. 18, p. 7389-7394.

178. Pares A., Planas R., Torres M. et al. Effects of Silymarin in Alcoholic Patients with Cirrhosis of the Liver: Results of a Controlled, Double-Blind, Randomized and Multicenter Trial // J. Hepatol., 1998, v. 28, p. 615-621.

179. Patterson B.C. and Sang Q.A. Angiostatin-converting enzyme activities of human matrilysin (MMP-7) and gelatinase B/type IV collagenase (MMP-9) //J. Biol. Chem., 1997, v. 272, p. 28823-28825.

180. Pepper M.S., Ferrara N., Orci L. and Montesano R. Vascular endothelial growth factor (VEGF) induces plasminogen activators and plasminogen activator inhibitor-1 in microvascular endothelial cells // Biochem. Biophys. Res. Commun., 1991, v. 181, p. 902-908.

181. Pepping J. Milk Thistle: Silybum Marianum // Am. J. Health Syst. Pharm., 1999, v. 56, p. 1195-1197.

182. Pietrangelo A., Borella F., Casalgrandi G. et al. Antioxidant activity of silybin in vivo during long-term iron overload in rats // Gastroenterol.., 1995, v. 109, p. 1941-1949.

183. Pike S.E., Yao L., Jones K.D. et al. Vasostatin, a calreticulin fragment, inhibits angiogenesis and suppresses tumor growth // J. Exp. Med., 1998, v. 188, p. 2349-2356.

184. Pitot H.C., Dragan Y.P. Stage of tumor progression, progressor agents, and human risk // Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1993, v. 202(1), p. 37-43.

185. Pliny the Elder, Historia Naturalis 77 A.D.

186. Pradhan S.C., Girish C. Hepatoprotective herbal drug, Silymarin. From experimental pharmacology to clinical medicine // Indian J Med Res., 2006, v. 124 (5), p. 491-504.

187. Prehn R.T. Tumor progression and homeostasis //. Adv Cancer Res., 1976, v. 23, p. 203-236.

188. Raghavan D., Koczwara B. and Javle M. Evolving Strategies of Cytotoxic Chemotherapy for Advanced Prostate Cancer // Eur. J. Cancer, 1997, v. 33, p. 566-574.

189. Rainone F. Milk thistle // Am. Fam. Physician, 2005, v. 72(7), p. 1285-1258.

190. Ramasamy K, Agarwal R. Multitargeted therapy of cancer by Silymarin // Cancer Lett., 2008, v. 269(2), p. 352-362.

191. Ramchandran R., Dhanabal M., Volk R. et al. Antiangiogenic activity of restin, NC 10 domain of human collagen XV: Comparison to endostatin // Biochem. Biophys. Res. Commun., 1999, v. 255, p. 735-739.

192. Redlitz A., Daum G. and Sage E.H. Angiostatin diminishes activation of the mitogen-activated protein kinases ERK-1 and ERK-2 in human dermal microvascular endothelial cells // J. Vase. Res., 1999, v. 36, p. 28-34.

193. Reitman S. and Frankel S. A colorimetric method for the determination of serum glutamic oxalacetic and glutamic pyruvic transaminases // Am. J. Clin. Pathol., 1957, v. 28(1), p. 56-63.

194. Reuther J.Y., Reuther G.W., Cortez D. et al. A Requirement for NF-KappaB Activation in Bcr-Abl-Mediated Transformation // Genes Dev., 1998, v. 12, p. 968-981.

195. Robertson F.M., Bijur G.N. and Oberyszn A.S. Interleukin-la in murine multistage skin Carcinogenesis // In: Skin Cancer: Mechanism

and Human Relevance. Mukhtar H. (ed). CRC Press, Boca Raton, FL, p.p. 255-272, 1995.

196. Rosin M.P., Anwar W.A. and Ward A J. Inflammation, chromosomal instability, and cancer: the schistosomiasis model // Cancer Res., 1994, Suppl. 54, S1929-S1933.

197. Rui Y.C. Advances in pharmacological studies of silymarin // Mem. Inst. Oswaldo Cruz, 1991, S2, 79-85.

198. Sailer R, Melzer J, Reichling J, Brignoli R, Meier R. An updated systematic review of the pharmacology of silymarin // Forsch Komplementmed., 2007, v. 14(2), p.70-80.

199. Sailer R., Meier R. and Brignoli R. The Use of Silymarin in the Treatment of Liver Diseases // Drugs. 2001, v. 61, p. 2035-2063.

200. Salmi H.A. and Sarna S. Effect of silymarin on chemical, functional, and morphological alterations of the liver; A double blind controlled study // Scand. J. Gastroenterol., 1982, v. 17, p. 517-521.

201. Sasaki T., Larsson H., Kreuger J. et al. Structural basis and potential role of heparin/heparan sulfate binding to the angiogenesis inhibitor endostatin // EMBO J., 1999, v. 18, p. 6240-6248.

202. Savic R., Luo L., Eisenberg A., Maysinger D. Micellar nanocontainers distribute to defined cytoplasmic organelles // Science, 2003, v. 300(5619), p. 615-618.

203. Scappaticci F.A. Mechanisms and future directions for angiogenesis-based cancer therapies // J. Clin. Oncol., 2002, v. 20(18), p. 3906-3927.

204. Schandalik R., Gatti G., Perucca E. et al. Pharmacokinetics of silybin in bile following administration of silipide and silymarin in cholecystectomy patients // Arzneimittelforschung, 1992, v. 42, p. 964-968.

205. Schopen R.D., Lange O.K. and Panne C. Searching for a new therapeutic principle. Experience with hepatic therapeutic agent legalon // Med. Welt, 1969, v. 20, p. 888-893.

206. Schriewer H. and Weinhold F. The influence of silybin from Silybum marianum (L.) Gaertn. on in vitro phosphatidyl choline biosynthesis in rat livers // Arzneimittelforsch., 1979, v. 29, p. 791792.

207. Seetharam L., Gotoh N., Maru Y. et al. A unique signal transduction from FLT tyrosine kinase, a receptor for vascular endothelial growth factor VEGF // Oncogene, 1995, v. 10, p. 135-147.

208. Segawa N., Nakamura M., Nakamura Y. et al. Phosphorylation of Mitogen-Activated Protein Kinase Is Inhibited by Calcitonin in DU145 Prostate Cancer Cells // Cancer Res., 2001, v. 61, p. 60606063.

209. Sharma D., Chelvi T.P., Kaur J. et al. Novel Taxol formulation: polyvinylpyrrolidone nanoparticle-encapsulated Taxol for drug delivery in cancer therapy // Oncol Res., 1996, v. 8(7-8), p. 281-286.

210. Sharma Y., Agarwal C., Singh A.K. and Agarwal R. Inhibitory Effect of Silibinin On Ligand Binding to ErbBl and Associated Mitogenic Signaling, Growth, and DNA Synthesis in Advanced Human Prostate Carcinoma Cells // Mol. Carcinog., 2001, v. 30, p. 224-236.

211. Sherr C.J. and Roberts J.M. CDK Inhibitors: Positive and Negative Regulators of Gl-Phase Progression. Genes Develop. 1999, 13, 15011512.

212. Sim B.K.L., MacDonald N.J. and Gubish E.R. Angiostatin and endostatin: endogenous inhibitors of tumor growth // Cancer and Metastasis Rev., 2000, v. 19, p. 181-190.

213. Singh R.P. and Agarwal R. Prostate cancer prevention by silibinin // Curr. Cancer Drug Targets, 2004, v. 4(1), p. 1-11.

214. Singh R.P., Dhanalakshmi S., Agarwal C. and Agarwal R. Silibinin strongly inhibits growth and survival of human endothelial cells via cell cycle arrest and downregulation of surviving, Akt and NF-kB: implications for angioprevention and antiangiogenic therapy // Oncogene, 2004, p. 1-15.

215. Singh R.P., Dhanalakshmi S., Tyagi A.K. et al. Dietary Feeding of Silibinin Inhibits Advance Human Prostate Carcinoma Growth in Athymic Nude Mice, and Increases Plasma Insulin-Like Growth Factor-Binding Protein-3 Levels // Cancer Res., 2002 a, v. 62, p. 3063-3069.

216. Singh R.P., Tyagi A.K., Zhao J. and Agarwal R. Silymarin Inhibits Growth and Causes Regression of Established Skin Tumors in Senear Mice Via Modulation of Mitogen-Activated Protein Kinases and Induction of Apoptosis // Carcinogenesis, 2002 b, v. 23, p. 499-510.

217. Singh R.P., Dhanalakshmi S., Agarwal C., Agarwal R. Silibinin strongly inhibits growth and survival of human endothelial cells via cell cycle arrest and downregulation of survivin, Akt and NF-kappaB: implications for angioprevention and antiangiogenic therapy // Oncogene, 2005, v. 24(7), p. 1188-1202.

218. Singh R.P., Gu M., Agarwal R. Silibinin inhibits colorectal cancer growth by inhibiting tumor cell proliferation and angiogenesis // Cancer Res., 2008 b, v. 68(6), p. 2043-2050.

219. Singh R.P., Raina K., Sharma G., Agarwal R. Silibinin inhibits established prostate tumor growth, progression, invasion, and metastasis and suppresses tumor angiogenesis and epithelialmesenchymal transition in transgenic adenocarcinoma of the mouse

prostate model mice // Clin. Cancer Res., 2008 a, v. 14(23), p. 77737780.

220. Singh V., Visen P.K., Patnaik O.K. et al. Effect of picroliv on low density lipoprotein receptor binding of rat hepatocytes in hepatic damage induced by paracetamol // Indian J. Biochem. Biophys., 1992, v. 29, p. 428-432.

221. Skobe M., Rockwell P., Goldstein N. et al. Halting angiogenesis suppresses carcinoma cell invasion // Nature Med., 1997, v. 3, p. 1222-1227.

222. Skottovä N., Vecera R., Urbänek K. et al. Effects of polyphenolic fraction of Silymarin on lipoprotein profile in rats fed cholesterol-rich diets // Pharmacol. Res., 2003, v. 47(1), p. 17-26.

223. Slansky J.E. and Farnham P.J. Introduction to the E2F Family: Protein Structure and Gene Regulation // Curr. Top. Microbiol. Immunol., 1996, v. 208, p. 1-30.

224. Sobolovä L., Skottovä N., Vecera R., Urbänek K. Effect of Silymarin and its polyphenolic fraction on cholesterol absorption in rats // Pharmacol. Res., 2006, v. 53(2), p. 104-112.

225. Soff G.A. Angiostatin and angiostatin-related proteins // Cancer and Metastasis Rev., 2000, v. 19, p. 97-107.

226. Soldo I., Kucan Z., Timarac J. et al. Mushroom poisoning // Coll. Antropol., 2007, v. 31(4), p. 1099-1103.

227. Sonnenbichler J. and Zetl I. Biochemical effects of the flavolignane silibinin on RNA, protein and DNA synthesis in rat livers // In: Cody V., Middleton E. and Harbourne J.B., ed. Plant Flavonoids in Biology and Medicine: Biochemical, Pharmacological, and Structure-Activity relationships. New York: Alan R. List, Inc., 1986 a, p. 319-331.

228. Sonnenbichler J., Goldberg M., Hane L. et al. Stimulatory effect of silibinin on the DNA synthesis in partially hepatectomized rat livers:

non-response in hepatoma and other malignant cell lines It Biochem. Pharmacol., 1986 b, v. 35, p. 538-541.

229. Sonnenbichler J., Scalera F., Sonnenbichler I. and Weyhenmeyer R. Stimulatory Effects of Silibinin and Silicristin from the Milk Thistle Silybum marianum on Kidney Cells // J. Pharm. Exp. Ther., 1999, v. 290(3), p. 1375-1383.

230. Soto C., Pérez J., García V. et al. Effect of Silymarin on kidneys of rats suffering from alloxan-induced diabetes mellitus // Phytomedicine, 2010, v. 17(14), p. 1090-1094.

231. Sporn M.B. and Sun N. Chemoprevention of Cancer // Carcinogenesis, 2000, v. 21, p. 525-530.

232. Stack M.S., Gately S., Bafetti L.M. et al. Angiostatin inhibits endothelial and melanoma cellular invasion by blocking matrix-enhanced plasminogen activation // Biochem. J., 1999, v. 340, p. 7784.

233. Steele V.E., Kelloff G.J., Wilkinson B.P. and Arnold J.T. Inhibition of Transformation in Cultured Rat Tracheal Epithelial Cells by Potential Chemopreventive Agents // Cancer Res., 1990, v. 50, p. 2068-2074.

234. Strom S. Basal and Squamous Cell Skin Cancers of the Head and Neck // Weber R., Miller M. and Goepfert H. (eds). Williams and Wilkins, Baltimore, MD, p. 1-7, 1996.

235. Surh Y.J., Chun K.S., Cha H.H. et al. Molecular Mechanisms Underlying Chemopreventive Activities of Anti-Inflammatory Phytochemicals: Down-Regulation of Cox-2 and iNOS through Suppression of NF-kB Activation // Mutat. Res., 2001, v. 480-481, p. 243-268.

236. Tarui T., Miles L.A. and Takada Y. Specific interaction of angiostatin with integrin alpha(v)beta(3) in endothelial cells // J. Biol. Chem., 2001, v. 276, p. 39562-39568.

237. Trinchet J.C., Coste T., Levy V.G. et al. Treatment of Alcoholic Hepatitis with Silymarin. a Double-Blind Comparative Study in 116 Patients // Gastroenterol. Clin. Biol., 1989, v. 13, p. 120-124.

238. Trost W. and Halbach G. Anti-Phalloidine and Anti-Alpha-Amanitine Action of Silybin in Comparison with Compounds Similar to Structural Parts of Silybin // Experientia, 1978, v. 34, p. 1051-1052.

239. Tyagi A., Singh R.P., Ramasamy K. et al. Growth inhibition and regression of lung tumors by silibinin: modulation of angiogenesis by macrophage-associated cytokines and nuclear factor-kappaB and signal transducers and activators of transcription 3 // Cancer Prev. Res. (Phila), 2009, v. 2(1), p. 74-83.

240. Tyagi A., Agarwal C. and Agarwal R. Inhibition of Retinoblastoma Protein (Rb) Phosphorylation At Serine Sites and An Increase in Rb-E2F Complex Formation by Silibinin in Androgen-Dependent Human Prostate Carcinoma LNCaP Cells: Role in Prostate Cancer Prevention // Mol. Cancer Ther., 2002 a, v. 1, p. 525-532.

241. Tyagi A., Agarwal C. and Agarwal, R. The Cancer Preventive Flavonoid Silibinin Causes Hypophosphorylation of Rb/pl07 and Rb2/ol30 Via Modulation of Cell Cycle Regulators in Human Prostate Carcinoma DU145 Cells // Cell Cycle, 2002 b, v. 1, p. 137142.

242. Tyagi A., Bhatia N., Condon M.S. et al. Antiproliferative and Antiapoptotic Effect of Silibinin in Rat Prostate Cancer Cells // Prostate, 2002 c, v. 53, p. 211-217.

243. Unemori E.N., Ferrara N., Bauer E.A. and Amento E.P. Vascular endothelial growth factor induces interstitial collagenase expression in human endothelial cells // J. Cell. Physiol., 1992, v. 153, p. 557-562.

244. Urbach F. Incidences of non-melanoma skin cancer // Dermatol. Clin., 1991, v. 9, p. 751-755.

245. Valenzuela A. and Garrido A. Biochemical bases of the pharmacological action of the flavonoid Silymarin and of its structural isomer silibinin // Biol. Res., 1994, v. 27(2), p. 105-112.

246. Valenzuela A., Aspillaga M., Vial S. and Guerra R. Selectivity of Silymarin on the increase of the glutathione content in different tissues of the rat // Planta Med., 1989, v. 55, p. 420-422.

247. Varga M., Buris L. and Fodor M. Ethanol elimination in man under influence of hepatoprotective silibinin // Blutalkohol, 1991, v. 28, p. 405-408.

248. Vasir J.K., Reddy M.K., Labhasetwar V.D. Nanosystems in drug targeting: opportunities and challenges // Curr. Nanoscience, 2005, v. l,p. 47-64.

249. Vengerovskii A.I, Chuchalin V.S, Morokova E.A. et al. Liver-protective action of silibinine in experimental CC14 poisoning // Farmakol. Toksikol., 1987, v. 50, p. 67-69.

250. Vogel G., Trost W. and Braatz R. Studies On the Pharmacodynamics, Including Site and Mode of Action, of Silymarin: the Antihepatotoxic Principle From Silybum Marianum (L) Gaertn // Arzneimittelforsch., 1975, v. 25, p. 82-89.

251. Vogel G., Tuchweber B., Trost W. and Mengs U. Protection by Silibinin against Amanita phalloides intoxication in Beagles // Toxicol. Appl. Pharm., 1984, v. 73, p. 355-362.

252. Volm M., Mattern J. and Koomagi R. Angiostatin expression in non-small cell lung cancer I I Clin. Cancer. Res., 2000, v. 6, p. 32363240.

253. Von Hoff D.D., Layard M.W., Basa P. et al. Risk Factors for Doxorubicin-Induced Congestive Heart Failure // Ann. Intern. Med. 1979, v. 91, p. 710-717.

254. Wagner H., Diesel P. and Seitz M. Chemistry and Analysis of Silymarin From Silybum Marianum (L) Gaertn // Arzneimittelforsch., 1974, v. 24, p. 466-471.

255. Wagner H., Seligmann O., Horhammer L. and Munster R. The Chemistry of Silymarin (Silybin), the Active Principle of the Fruit of Silybum marianum (L) Gaertn. (Carduus Marianus) (L) // Arzneimittelforsch., 1968, v. 18, p. 688-696.

256. Warren B.S., Naylor M.F., Winberg L.D. et al. Induction and inhibition of tumor progression // Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1993, v. 202(1), p. 9-15.

257. Wasylyk B., Hahn S.J. and Giovane A. The Ets Family of Transcription Factors // Eur. J. Biochem., 1993, v. 211, p. 7-18.

258. Weinstein I.B. Relevance of Cyclin D1 and Other Molecular Markers to Cancer Chemoprevention // J. Cell. Biochem., 1996, v. 25, p. S23-S28.

259. Weinstein I.B. The Origins of Human Cancer: Molecular Mechanisms of Carcinogenesis and Their Implications for Cancer Prevention and Treatment. Twenty-Seventh G. H. A. Memorial Lecture // Cancer Res.. 1988, v. 48, p. 4135-4143.

260. Weinstock M.A. Do sunscreens increase or decrease melanoma risk: an epidemiologic evaluation // J. Invest. Dermatol. Symp. Proc., 1999, v. 4, p. 97-100.

261. Weis W.I., Drickamer K. and Hendrickson W.A. Structure of a C-type mannose-binding protein complexed with an oligosaccharide // Nature, 1992, v. 360, p. 127-134.

262. Weisburst M.R., Pearlman E.S. and Capone R.J. Doxorubicin (Adriamycin) cardiotoxicity // Conn. Med., 1980, v. 44(3), p. 133136.

263. Wellington K. and Jarwis B. Silymarin: a Review of Its Clinical Properties in the Management of Hepatic Disorders // Biodrugs, 2001, v. 75, p. 465-489.

264. Wen W., Moses M.A., Wiederschain D. et al. The generation of endostatin is mediated by elastase // Cancer Res., 1999, v. 59, p. 6052-6056.

265. Westphal J.R., Hullenaar R.V., Geurts-Moespot A. et al. Angiostatin generation by human tumor cell lines: involvement of plasminogen activators // Int. J. Cancer, 2000, v. 86, p. 760-767.

266. Weyhenmeyer R., Mascher H., Birkmayer J. et al. Study on dose-linearity of the pharmacokinetics of silibinin diastereomers using a new stereospecific assay // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol., 1992, v. 30, p. 134-138.

267. White E. Life, death, and the pursuit of apoptosis // Genes Dev., 1996, v. 10, p. 1-15.

268. Whittemore A.S., Kolonel L.N., Wu A.H. et al. Prostate Cancer in Relation to Diet, Physical Activity, and Body Size in Blacks, Whites, and Asians in the United States and Canada // J. Natl. Cancer Inst., 1995, v. 87, p. 652-661.

269. Wu C.G., Chamuleau R.A. and Bosch K.S. Protective effect of Silymarin on rat liver injury induced by ischemia // Virchows Arch. B. Cell Pathol. Incl. Mol. Pathol., 1993, v. 64, p. 259-263.

270. Wu L.W., Mayo L.D., Dunbar J.D. et al. Utilization of distinct signaling pathways by receptors for vascular endothelial cell growth factor and other mitogens in the induction of endothelial cell proliferation // J. Biol. Chem., 2000, v. 275, p. 5096-5103.

271. Xu C.X., Green A., Parisi A. and Parsons P.C. Photosensitization of the sunscreen octyl p-dimethylaminobenzoate by UVA in human melanocytes but not in keratinocytes // Photochem. Photobiol., 2001, v. 73, p. 600-604.

272. Yang S.H., Lin J.K., Chen W.S., Chiu J.H. Anti-angiogenic effect of silymarin on colon cancer LoVo cell line // J. Surg. Res., 2003, v. 113(1),p. 133-138.

273. Yang S.H., Lin J.K., Huang C.J. et al. Silibinin inhibits angiogenesis via Flt-1, but not KDR, receptor up-regulation // J. Surg. Res., 2005, v. 128(1), p. 140-146.

274. Yeatman T.J., Nicolson G.L. Molecular basis of tumor progression: mechanisms of organ-specific tumor metastasis // Semin. Surg. Oncol., 1993, v. 9(3), p. 256-263.

275. Yokoyama M., Okano T., Sakurai Y. et al. Selective delivery of adriamycin to a solid tumor using a polymeric micelle carrier system // J. Drug Target., 1999, v. 7(3), p. 171-186.

276. Yoo H.G., Jung S.N., Hwang Y.S. et al. Involvement of NF-kappaB and caspases in silibinin-induced apoptosis of endothelial cells // Int. J. Mol. Med., 2004, v. 13(1), p. 81-86.

277. Yuan F., Chen Y., Dellian M. et al. Time-dependent vascular regression and permeability changes in established human tumor xenografts induced by an anti-vascular endothelial growth factor/vascular permeability factor antibody // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, v. 93, p. 14765-14770.

278. Yuspa S.H. Overview of Carcinogenesis: Past, Present and Future // Carcinogenesis, 2000, v. 21, p. 341-344.

279. Zhao J., Agarwal R. Tissue distribution of silibinin, the major active constituent of silymarin, in mice and its association with enhancement of phase II enzymes: implications in cancer chemoprevention // Carcinogenesis, 1999 a, v. 20 (11), p. 2101-2108.

280. Zhao J., Sharma Y. and Agarwal R. Significant inhibition by the flavonoid antioxidant silymarin against 12-O-tetradecanoylphorbol 13-acetate-caused modulation of antioxidant and inflammatory enzymes, and cyclooxygenase 2 and interleukin-1 alpha expression in SENCAR mouse epidermis: implications in the prevention of stage 1 tumor promotion // Mol. Carcinog., 1999 b, v. 26, p. 321-333.

281. Zi X. and Agarwal R. Modulation of Mitogen-Activated Protein Kinase Activation and Cell Cycle Regulators by the Potent Skin Cancer Preventive Agent Silymarin // Biochem. Biophys. Res. Commun., 1999 a, v. 263, p. 528-536.

282. Zi X. and Agarwal R. Silibinin Decreases Prostate-Specific Antigen with Cell Growth Inhibition Via G1 Arrest, Leading to Differentiation of Prostate Carcinoma Cells: Implications for Prostate Cancer Intervention // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999 b, v. 96, p. 7490-7495.

283. Zi X., Feyes D.K. and Agarwal R. Anticarcinogenic Effect of a Flavonoid Antioxidant, Silymarin, in Human Breast Cancer Cells Mda-Mb 468: Induction of G1 Arrest Through An Increase in Cipl/p21 Concomitant with a Decrease in Kinase Activity of Cyclin-Dependent Kinases and Associated Cyclins // Clin. Cancer Res., 1998 a, v. 4, p. 1055-1064.

284. Zi X., Grasso A.W., Kung H. and Agarwal R. A Flavonoid Antioxidant, Silymarin, Inhibits Activation of ErbBl Signaling and

Induces Cyclin-Dependent Kinase Inhibitors, G1 Arrest, and Anticarcinogenic Effects in Human Prostate Carcinoma DU145 Cells //Cancer Res., 1998 b, v. 58, p. 1920-1929.

285. Zi X., Mukhtar H. and Agarwal R. Novel cancer chemopreventive effects of a flavonoid antioxidant silymarin: inhibition of mRNA expression of an endogenous tumor promoter TNF-alpha // Biochem. Biophys. Res. Commun., 1997, v. 239, p. 334-339.

286. Zi X., Zhang J., Agarwal R. and Poilak M. Silibinin Up-Regulates Insulin-Like Growth Factor-Binding Protein 3 Expression and Inhibits Proliferation of Androgen-Independent Prostate Cancer Cells // Cancer Res., 2000, v. 60, p. 5617-5620.

287. Айсхата С., Лесиовская E.E., Фролова Н.Ю. Фитопрепараты в профилактике и терапии острого гепатита вирусной этиологии // Бйоремедиум, 2003, №1-2, с.36-39.

288. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство для врачей, изд-е 2-е. // М.: "Универсум паблишинг", 1997, с.421-423.

289. Волкова О.В., Елецкий Ю.К. Основы гистологии с гистологической техникой. 2-е изд. // М.: Медицина, 1982, 304 с.

290. Губергриц Н. Б. Хронические гепатиты и циррозы печени. Современные классификация, диагностика и лечение // Донецк, ООО «Лебедь», 2002, 164 с.

291. Егоров И., ПапазянТ. Современные тенденции в кормлении птицы // Птицеводство, 2007, №8, с. 9-11.

292. Карузина И.И., Бачманова Г.И., Арчаков А.И. Самоинактивация цитохрома Р450 в каталитическом цикле // Вестник РАМН, 1995, № 2, с. 7-9.

293. Кольман Я., Рем К.-Г. Наглядная биохимия // Изд. Мир, Бином, Лаборатория знаний, 2009, 472 с.

294. Кулинский В.И. Обезвреживание ксенобиотиков // Соросовский образовательный журнал, 1991, № 1, с. 8-12.

295. Методика проведения научных и производственных исследований по кормлению сельскохозяйственной птицы. Рекомендации (под ред. В.И. Фисинина, Ш.А. Имангулова) // Сергиев Посад, 2004.

296. Мусил Я. Основы биохимии патологических процессов. Пер. с чешек. //М.: Медицина, 1985, 430 с.

297. Николаев С.М. Растительные лекарственные препараты при повреждениях гепатобилиарной системы // Новосибирск, 1992, 155 с.

298. Онищенко Г.Г. Вирусные гепатиты - проблема планетарного масштаба // Мед. Курьер, 2002, №1-2, с.13-15.

299. Рекомендации по кормлению сельскохозяйственной птицы (под ред. В.И.Фисинина, Ш.А. Имангулова, Т.М.Околеловой и др.)// Сергиев Посад, 1999.

300. Садовников Н.В. Садовников Н.В., Придыбайло Н.Д., Верещак H.A., Заслонов A.C. Общие и специальные методы исследования крови птиц промышленных кроссов // Екатеринбург-Санкт-Петербург: Уральская ГСХА, НПП «АВИВАК», 2009, 80 с.

301. Солошенкова О.О., Чукаева И.И., Орлова Н.В. Дислипидемии в клинической практике // Лечебное дело, 2009, № 3, с. 12-17.

302. Ткач С.М., Кузенко Ю.Г., Марусанич Б.Н. Цитохром Р450 и метаболизм ингибиторов протонной помпы // Сучасна гастроентеролопя, 2006, № 1, с. 50-55.

303. Торховская Т.И., Ипатова О.М., Медведева Н.В. и др. Липопротеины плазмы крови как переносчики лекарств. Влияние фосфолипидных лекарственных форм // Вестн. РАМН, 2010, № 5, с. 42-50.

304. Ушкалова. Е.А. Лекарственные поражения печени // Фарматека, 2003, № 10, с. 94-103.

305. Фисинин В.И., Тардатьян А.Г. Современные стратегии безопасного кормления птицы // Птица и птицепродукты, 2003, №5, с. 21-26.