Сравнительная фармакологическая активность препаратов эссенциальных фосфолипидов, солодки и их комбинации при экспериментальном поражении печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат биологических наук Тауки, Ахмед Набил

• Тауки, Ахмед Набил
• кандидат биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Тауки, Ахмед Набил

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ФАРМАКОЛОГИЯ ГЕПАТОПРОТЕКТОРОВ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Эпидемиология и этиология поражений печени

1.2. Патогенетические механизмы повреждения печени при острых гепатитах

1.3. Общие сведения о гепатопротекторах

1.3.1. Фармакология эссенциальных фосфолипидов

1.3.2. Фармакология препаратов солодки

1.3.3. Общие сведения о препарате фосфоглив

1.4. Резюме

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика условий проведения эксперимента и объек- 42 тов исследования

2.2. Моделирование экспериментального острого гепатита; 44 двухэтапный фармакологический скрининг

2.3. Методы биохимических исследований

2.4. Методы статистической обработки

ГЛАВА III. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ГЕПАТОПРО-ТЕКТОРНОЙ АКТИВНОСТИ ПРЕПАРАТОВ ЭССЕНЦИАЛЬНЫХ ФОСФОЛИПИДОВ И СОЛОДКИ

3.1. Результаты скрининга первого этапа

3.2. Результаты скрининга второго этапа

3.3. Резюме

ГЛАВА IV. ФАРМАКОДИНАМИКА ПРЕПАРАТОВ ЭС-СЕНЦИАЛЬНЫХ ФОСФОЛИПИДОВ, СОЛОДКИ И ФОСФОГЛИВА ПРИ ОСТРОМ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ТОКСИЧЕСКОМ ГЕПАТИТЕ

4.1. Влияние препаратов эссенциальных фосфолипидов, солодки и фосфоглива на динамику показателей катехоламинов в крови и печени крыс с экспериментальным тетрахлорметановым гепатитом

4.2. Влияние препаратов эссенциальных фосфолипидов, солодки и фосфоглива на динамику показателей 11-ОКС в крови крыс с экспериментальным тетрахлорметановым гепатитом

4.3. Влияние препаратов эссенциальных фосфолипидов, солодки и фосфоглива на динамику показателей гистамина в крови и печени крыс с экспериментальным острым тетрахлорметановым гепатитом

4.4. Влияние препаратов эссенциальных фосфолипидов, солодки и фосфоглива на динамику показателей серотонина в крови и печени крыс с экспериментальным острым тетрахлорметановым гепатитом

4.5. Влияние препаратов эссенциальных фосфолипидов, солодки и фосфоглива на динамику показателей цитолиза гепатоцитов у крыс с экспериментальным острым тетрахлорметановым гепатитом

4.6. Влияние препаратов эссенциальных фосфолипидов, солодки и фосфоглива на динамику показателей липидного обмена у крыс с экспериментальным острым тетрахлорметановым гепатитом

4.7. Влияние препаратов эссенциальных фосфолипидов, солодки и фосфоглива на динамику активности ПОЛ и антиокислительной системы у крыс с экспериментальным хроническим тетрахлорметановым гепатитом

4.8. Резюме

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная фармакологическая активность препаратов эссенциальных фосфолипидов, солодки и их комбинации при экспериментальном поражении печени»

Актуальность проблемы Согласно данным ВОЗ за последние 20 лет во всем мире наметилась отчетливая тенденция к росту числа заболеваний печени, обусловливающих высокую смертность населения. Сегодня в мире количество больных с различной гепатобилиарной патологией превышает 2 млрд человек. Только в странах СНГ ежегодно регистрируется от 500 тыс. до 1 млн человек, страдающих тем или иным заболеванием печени. Резкому увеличению числа больных с острыми и хроническими заболеваниями печени способствовали увеличение уровня заболеваемости вирусными и токсическими (алкогольными и медикаментозными) гепатитами, а также существенный рост числа больных с ожирением и сахарным диабетом, которые являются основной причиной развития сравнительно новой нозологической формы — неалкогольной жировой болезни печени [27].

Широкая распространенность токсических гепатитов и неалкогольного стеатогепатита, значительное омоложение основных групп больных, рост хронических форм болезни, приводящих к снижению трудоспособности, определяют многогранность проблемы и актуальность ее исследования специалистами разных областей [57,90, 147,151,281].

Известно, что эти медленно прогрессирующие заболевания (особенно алкогольное поражение печени) протекают с неуклонным фиброзиро-ванием ткани печени, степень и темпы которого определяются'патобиохи-мическими изменениями: избыточной активацией перекисного окисления липидов на фоне истощения системы антиоксидантной защиты, нарушением липидного, углеводного, белкового и энергетического обменов [31, 32, 44, 75, 127, 133,212].

Морфологические и клинические проявления патологических изменений в печени под действием повреждающих факторов подробно изучены и описаны [283], но биохимические механизмы реализации этих процессов в клетках печени, выяснены еще не до конца [161]. Важность изучения этих механизмов не вызывает сомнений и в связи с возрастающим уровнем заболеваемости вирусными гепатитами в мире, и с гепатотоксичностью лекарственных средств и связанной с ней возрастающей смертностью [10, 17, 48,81, 168, 198, 246, 288].

О повреждении гормональных и медиаторных механизмов регулирования гомеостаза при гепатитах известно немного, данные о роли катехо-ламинов и биогенных аминов в патогенезе и формировании осложнений, возникающих на фоне вирусных и токсических гепатитов, являются противоречивыми [94, 110, 151, 166]. Между тем, эти вещества оказывают как общее влияние, регулируя тонус сосудов, в том числе и печени [75, 255, 292], так и локальное, взаимодействуя с открытыми в последние годы специфическими рецепторами мембран гепатоцитов и участвуя в биохимических клеточных реакциях [134, 232]. Поэтому детальное исследование состояния симпатоадреналовой системы, систем гистамина и серотонина и их связь с биохимическими звеньями функционирования гепатоцитов при острых гепатитах позволит дополнить имеющиеся сведения о патогенезе заболевания и выявить значение этих систем в защитно-адаптационных механизмах гомеостаза при поражении печени [193, 194].

Следует заметить, что на современном этапе терапия острых гепатитов является, в основном, симптоматической, а лечение такого заболевания, как вирусный гепатит С, в соответствии со стандартами «Европейской ассоциации по изучению болезней печени», - выжидательным и пассивным, при котором спонтанное выздоровление прогнозируется через 3 месяца и происходит лишь у 20% больных [120, 145, 202]. С другой стороны, даже избавив больного от присутствия вируса или токсина в организме, нельзя гарантировать полного излечения - остаются дистрофия клеток и фиброз [56, 131, 199, 235]. Это свидетельствует о необходимости проведения уже в остром периоде заболевания терапии, направленной на восстановление функционального состояния печени и предотвращение ее структурных изменений, в частности формирования и прогрессирования фиброза [129].

Одним из наиболее перспективных путей решения данной проблемы, является рациональное использование наиболее эффективных гепатопро-тективных средств и их комбинаций. Несмотря на большой клинический опыт, границы применения гепатопротекторов до сих пор не очерчены. Отношение к ним в медицинской среде варьирует от полного неприятия до I использования в качестве базисных препаратов [46, 59, 70, 96, 104, 106, 139]. Кроме того, вклад в терапию отдельных средств выяснить, как правило, невозможно, поскольку лечение в клинике осуществляется комплексно. Индивидуальную активность препаратов можно проверить только в эксперименте. Это в полной мере относится и к такой относительно «молодой» группе гепатопротекторов, как препараты солодки [144, 149, 150, 239, 286, 296]. До сих пор остается неясным вклад в «защиту» печени .от патологического воздействия разных действующих начал корня солодки: терпенов, флавоноидов и полисахаридов.

Одними из наиболее эффективных гепатопротекторов являются препараты эссенциальных фосфолипидов [129, 118]. На российском фармацевтическом рынке представлены препараты эссенциальных фосфолипидов различных производителей, отличающихся друг от друга по составу фосфолипидов и/или по источнику их получения [118]. Это может обусловить неодинаковую фармакотерапевтическую эффективность. Поэтому для повышения качества фармакотерапии гепатитов, целесообразно проведение исследования сравнительной активности препаратов эссенциальных фосфолипидов различных производителей на модели экспериментального токсического гепатита.

Цель исследования: сравнить гепатопротективную активность и особенности механизма действия препаратов эссенциальных фосфолипидов, солодки и комбинированного средства «Фосфоглив» на модели токсического гепатита у белых крыс.

Задачи исследования:

Изучить гепатопротективную активность у различных препаратов солодки, используя методику двухэтапного скрининга.

2.Сравнить гепатопротективную активность различных препаратов эссенциальных фосфолипидов, используя методику двухэтапного скрининга.

3.Исследовать патохимические закономерности развития патологического процесса в печени: динамику изменения содержания в крови и печени катехол аминов (адреналин, норадреналин и дофамин), 11-оксикортикостероидов, серотонина, гистамина, аскорбиновой кислоты, токоферола, триглицеридов, общего холестерина и холестерина липопротеи-дов низкой, очень низкой и высокой плотности, а также скорости аскорбат-и НАДФ-зависимого ПОЛ, активности фруктозо-1,6-дифосфатальдолазы и кислой фосфатазы на модели несмертельного тетрахлорметанового гепатита у белых крыс.

4.Изучить влияние препаратов эссенциальных фосфолипидов, солодки и комбинированного средства «Фосфоглив» на динамику изменения содержания в крови и печени катехоламинов (адреналин, норадреналин и дофамин), 11-оксикортикостероидов, серотонина, гистамина, аскорбиновой кислоты, токоферола, триглицеридов, общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой, очень низкой и высокой плотности, а также скорости аскорбат- и НАДФ-зависимого ПОЛ, активности фруктозо-1,6дифосфатальдолазы и кислой фосфатазы на модели несмертельного тетра-хлорметанового гепатита у белых крыс.

5.Определить наиболее эффективный гепатопротектор из изученных препаратов солодки, эссенциальных фосфолипидов и комбинированного средства «Фосфоглив» при тетрахлорметановом гепатите у белых крыс.

Научная новизна исследования

В эксперименте по методике двухэтапного фармакологического скрининга с учетом коэффициента гепатопротективной активности и суммарной гепатопротективной активности были установлены наиболее эффективные лекарственные средства из групп препаратов солодки и эссенциальных фосфолипидов и их комбинации и определен их спектр защитного действия. При сравнительном исследовании терпеновых и биофлаво-ноидных препаратов из корня солодки был определен практически равный коэффициент их гепатопротективной активности. Из трех исследуемых препаратов эссенциальных фосфолипидов (эссенциале, эссливер форте и эслидин) наибольшей гепатопротективной активностью обладал эссенциале.

В работе определены закономерности механизма действия гепато-протекторов различной химической природы; найдено сходство и различие в развитии их гепатопротективного эффекта. Показано, что единым звеном в механизме действия гепатопротекторов является предупреждение медиа-торно-гормонального дисбаланса в центральных и периферических структурах, а также прямая (более характерна для эссенциальных фосфолипидов) и/или косвенная (более характерна для препаратов солодки) регуляция активности ПОЛ, мембранотропная активность. Различия в регулирующем влиянии препаратов на обмен медиаторов и функции мембран определяют специфику их метаболических эффектов.

Практическая значимость

Предложена и экспериментально обоснована модифицированная методика скрининга для поиска соединений с гепатопротективной активностью.

На модели экспериментального гепатита у крыс ранжирована гепа-топротективная эффективность трех препаратов эссенциальных фосфоли-пидов, использующихся в клинике; выявлена и ранжирована гепатопро-тективная эффективность различных препаратов солодки. Было показано, что наиболее полным спектром гепатопротективного действия обладает комбинированный препарат «Фосфоглив», чем отдельные препараты эссенциальных фосфолипидов или солодки.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При помощи модифицированного двухэтапного фармакологического скрининга был проведен анализ гепатопротективной активности 8 препаратов эссенциальных фосфолипидов и солодки; наибольшую эффективность показал комбинированный препарат «Фосфоглив».

2. Из препаратов солодки наибольшую активность проявили отвар (содержащий сумму действующих начал) и глицирризиновая кислота (тритерпеновая фракция), менее активен был ликвиритон (флавоно-идную фракция). Препараты эссенциальных фосфолипидов (производящиеся на разных предприятиях и имеющие различные торговые названия) обладают далеко не равнозначной эффективностью: наибольшей гепатопротективной активностью обладал эссенциале, затем по нисходящей следовали эслидин и эссливер форте.

3. В развитии острого токсического гепатита можно выделить единое патогенетическое звено - гормонально-медиаторный дисбаланс и активацию свободно-радикального перекисного окисления липидов на фоне падения активности компонентов эндогенной антиокислительной системы. Это вызывает лабилизацию клеточных мембранных структур (повышение в печени активности кислой фосфатазы) и цитолиз гепатоцитов (повышение в крови активности АЛТ и альдолазы). Вторичным по отношению к этому является падение активности синтетических процессов и, в частности, нарушение белкового, углеводного и липидного обменов.

4. Эссенциальные фосфолипиды (эссенциале) и препараты солодки (глицирризиновая кислота), применяемые для терапии токсического гепатита по отдельности, не способны полностью восстановить нарушенный биохимический баланс организма животных, в то же время комбинированный препарат «Фосфоглив» (содержит эссенциальные фосфолипиды и глицирициновую кислоту) препятствует развитию гормонально-медиаторного дисбаланса (происходит нормализация содержания в организме животных катехоламинов, гистамина, серо-тонина, 11-оксикортикостероидов), нарастанию активности аскорбат-зависимого ПОЛ и предотвращает падение активности НАДФ-зависимого ПОЛ и истощение компонентов эндогенной антиокислительной системы, препятствуя, таким образом, нарушению функций цитоплазматических мембран, цитолизу и нарушению обменных процессов в печени.

Внедрение результатов исследования в практику

Основные научные положения и выводы работы применены в научной, педагогической и практической работе кафедры фармакологии и кафедры клинической фармакологии Ярославской государственной медицинской академии.

Апробация работы

Основные положения работы доложены и обсуждены на Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 65-летию Ярославской государственной медицинской академии (Ярославль, 2009), 66- летию Ярославской государственной медицинской академии (Ярославль, 2010), Х1-й Международный конгрессе, «ЗДОРОВЬЕ И ОБРАЗОВАНИЕ В XXI ВЕКЕ» (МОСКВА 2010), 66-й региональной конференции по фармации и фармакологии (Пятигорск, 2011).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания объема и методов исследования, пяти глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 15 таблицами, 11 рисунками. Библиография содержит 300 литературных источников: 175 российских и 125 зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Тауки, Ахмед Набил

ВЫВОДЫ

1. Препараты солодки, содержащие сумму действующих начал (отвар) и тритерпеновую фракцию (глицирризиновая кислота) более эффективны, чем флавоноидсодержащий ликвиритон. Перечисленные препараты проявили умеренную гепатопротективную активность. Сироп солодки гепато-протективной активностью практически не обладал.

2. Препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды обладали далеко не равнозначной эффективностью: наибольшую гепатопротективную активность проявил эссенциале, затем по нисходящей следуют эслидин и эсс-ливер форте.

3. В развитии острого токсического гепатита можно выделить единое патогенетическое звено - гормонально-медиаторный дисбаланс и активацию свободно-радикального перекисного окисления липидов на фоне падёния активности компонентов эндогенной антиокислительной системы. Это вызывает лабилизацию клеточных мембранных структур и цитолиз гепатоци-тов. Вторичным по отношению к этому является падение активности синтетических процессов и, в частности, нарушение белкового, углеводного и липидного обменов.

4. Эссенциальные фосфолипиды и, в меньшей степени, глицирризиновая кислота препятствовали развитию гормонально-медиаторного дисбаланса (происходила нормализация содержания в организме животных катехола-минов, гистамина, серотонина, 11-оксикортикостероидов), нарастанию активности аскорбат-зависимого ПОЛ, предотвращали падение активности НАДФ-зависимого ПОЛ и истощение компонентов эндогенной антиокислительной системы, препятствуя, таким образом, нарушению функций ци-топлазматических мембран, цитолизу и нарушению обменных процессов в печени.

5. Наибольшую эффективность в терапии экспериментального токсического гепатита показал комбинированный препарат фосфоглив, который по гепатопротективной активности почти в 1,5 раза превосходил эссенциале и в 2 раза глицирризиновую кислоту.

ГЛАВА V. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Широкая распространенность токсических гепатитов и неалкогольного стеатогепатита, значительное омоложение основных групп больных, рост хронических форм болезни, приводящих к снижению трудоспособности и дальнейшему распространению инфекции среди населения, определяют многогранность проблемы терапии поражений печени и актуальность ее исследования специалистами разных областей [10, 17, 19, 39, 48, 57, '81, 90, 168, 198, 203].

К факторам, повреждающими печеночную ткань, относят вирусные, токсикологические (в том числе и лекарственные) и иммунологические [96, 151]. Основными же причинами разрушения печеночной клетки называются избыточная активация перекисного окисления липидов, истощение системы антиоксидантной защиты, нарушение липидного, углеводного и энергетического обменов. Значимую роль в патогенезе гепатитов играет нарушение гормонально-медиаторного баланса. Нейромедиаторы участвуют во всех патофизиологических процессах в организме, оказывая как общее, так и местное действие. Первое обусловлено влиянием медиаторов на тонус сосудов и кровоснабжение органа. Второе связано с взаимодействием со специфическими рецепторами мембран гепатоцитов.

Современная программа комплексного лечения патологии печени включает два основных направления: этиотропную и патогенетическую терапию. Этиотропная терапия, как правило, применяется при вирусных гепатитах с парентеральным механизмом заражения и направлена на подавление репликации возбудителя заболевания и его элиминацию. Для усиления этиотропной терапии используют иммуномодулирующие средства с различным механизмом действия (чаще всего интерфероногены).

Основу патогенетической терапии составляют препараты, влияющие на структуру и функцию гепатоцитов. Именно средства патогенетической терапии принято обозначать термином «гепатопротекторы» [52, 82, 106, 140, 163, 201, 219]. К ним относятся представители различных групп лекарственных средств, повышающие устойчивость гепатоцитов к патологическим воздействиям; усиливающие их обезвреживающую функцию и способствующие восстановлению нарушенных функций печеночных клеток. Действие гепатопротекторов направлено на восстановление гомеоста-за в печени, повышению ее устойчивости к действию патогенных факторов, нормализацию функциональной активности и стимуляцию в печени процессов регенерации.

На первом этапе настоящей работы проводилось сравнительное исследование гепатопротективной активности лекарственных препаратов солодки и эссенциальных фосфолипидов и препарата фосфоглив. Анализ гепатопротективных свойств исследуемых соединений проводился с использованием методики двухэтапного фармакологического скрининга. Всего было изучено 8 препаратов.

Основной задачей первого этапа моделирования было быстрое, объективное и относительно нетрудоемкое выявление гепатопротективной активности препаратов с возможностью ее количественного расчета. Для этого воспроизводилась жесткая модель токсического гепатита, сопровождающаяся выраженным некрозом печеночных клеток и массовой гибелью лабораторных животных.

В начале исследования у белых крыс была определена токсичность четыреххлористого углерода при внутрижелудочном введении: установлены дозы минимальной токсичности (ДМТ), 16%, 50%, 84% и 100% летальности (ОЬ16, ВЬ50, ОЬ84, и ОЬ10о), которые оказались равны 6,2; 7,5; 10,1; 12,6 и 15,8 мл/кг. Для проведения I этапа скрининга была выбрана доза ОЬ50 — 10,1 мл/кг. Анализируемыми критериями являлись процент выживаемости, продолжительность жизни погибших животных, весовой коэффициент печени у выживших крыс.

На II этапе моделирования экспериментального острого гепатита проводилось уточнение характера гепатопротективной активности отобранных на I этапе средств и выявление препаратов, обладающих наиболее стабильным и универсальным действием. Для этого у лабораторных животных создавали классическую модель несмертельного токсического гепатита путем однократного внутрижелудочного введения 5 мл/кг 50% раствора СО4 на подсолнечном масле. На 7-е сутки эксперимента выполняли биохимические (активность АлТ и щелочной фосфатазы крови, содержание в крови альбуминов, а в печени - гликогена) исследования, на основании которых можно было сделать вывод о характере влияния гепатопротекторов на различные стороны функциональной активности.

Для оценки фармакологической эффективности изучаемых лекарственных средств нами введен коэффициент гепатопротективной активности - КГ А [138, 170]. 1

0,5 0

Рис.5.1 . Гепатопротекторная активность препаратов по КГА (1-й зтап скрининга)

Как показали результаты I этапа скрининга (суммация данных по всем трём показателям изучаемым показателям: выживаемость, продолжительность жизни и весовой коэффициент печени), исследуемые препараты можно подразделить на 3 группы: 1 - лекарственные средства, показавшие высокую степень гепатопротективной активности ( КГА не менее 0,70): I фосфоглив (0,99) и эссенциале (0,70); 2 группа — лекарственные вещества со средней степенью активности (КГА 0,40 — 0,69): глицирризиновая кислота (0,55), отвар корня солодки (0,47), эслидин (0,42), ликвиритон (0,41); к препаратам 3 группы относятся лекарственные средства с низкой степенью активности (КГА менее 0,40): эссливер (0,22) и сироп солодки (0,15) (рис.5.1).

Данное исследование показало также и то, что так называемые «препараты-аналоги» эссенциальных фосфолипидов (производящиеся на разных предприятиях и имеющие различные торговые названия) обладают далеко не равнозначной активностью. Так, наибольшей гепатопротективной активностью обладал эссенциале (0,70), затем по нисходящей следовали эслидин (0,42) и эссливер (0,22).

Из четырех препаратов солодки три (глицирризиновая кислота, отвар корня солодки и ликвиритон) показали сходную эффективность (КГА 0,420,55), а сироп солодки гепатопротективной активностью не обладал. Это показывает, что вклад тритерпеновых и флавоноидных гликозидов в гепа-топротективную активность корня солодки был примерно равным.

Следует также отметить, что наибольшую эффективность показал комбинированный препарат фосфоглив. По гепатопротективной активности он почти в 1,5 раза превосходил эссенциале и в 2 раза глицирризино-вую кислоту. По результатам I этапа скрининга для дальнейших исследований были отобраны 5 препаратов из 8: из препаратов эссенциальных фосфолипидов - эссенциале; из препаратов солодки - лекарственные средства, содержащие комплекс действующих начал (отвар корня) или отдельные их компоненты (ликвиритон и глицирризиновая кислота), также комбинированное лекарственное средство - фосфоглив.

II этап скрининга позволил выяснить, что исследуемые препараты существенно различаются по влиянию на динамику изменения значений маркеров патологического процесса. Так, цитолиз гепатоцитов предупреждает фосфоглив, а эссенциале достоверно ограничивал активность этого процесса. Холестазу препятствуют фосфоглив и отвар корня солодки. Значимое нарушение белковосинтетической функции печени предупреждали эссенциале и отвар корня солодки, но максимально активным был фосфоглив. Гликогенсинтезирующую функцию наиболее полно восстанавливали фосфоглив и далее по мере убывания эффективности следовали глицирризиновая кислота, отвар корня солодки, ликвиритон и эссенциале (рис.5.2).

3000

2000

1000

Интактные

Контрольные

Фосфоглив

Эссенциале В Глицирризиновая кислота 0 Отвар корня солодки ¡^ Ликвиритон

- достоверная разница (р<0,05) при сравнении с группой интактных животных **)- достоверная разница (р<0,05) при сравнении с контрольной группой

Рис.5.2 Влияние исследуемых препаратов на концентрацию гликогена в печени крыс с экспериментальным токсическим гепатитом (мг%).

Подводя итог II этапа скрининга, можно отметить, что наиболее активным, стабильным, разноплановым и универсальным гепатопротективным действием обладал фосфоглив, далее следовали эссенциале, отвар корня солодки, глизирризиновая кислота и ликвиритон.

Проведенное исследование также показало, что использование комбинированных препаратов более эффективно, чем монотерапия. Фосфоглив был более активен, чем взятые по отдельности эссенциале и глицирри-зиновая кислота.

Анализируя данные, полученные в ходе двухэтапного скрининга на белых крысах по поводу гепатопротективной активности, следует отметить, что в результате нетрудоемких исследований можно получить объективную оценку терапевтической эффективности гепатопротективных средств.

По результатам скрининга для дальнейшего исследования были выбраны комбинированный препарат фосфоглив и его компоненты - эссенциале и глизирризиновая кислота.

На следующем этапе работы на модели несмертельного тетрахлор-метанового гепатита у белых крыс исследовались патохимические закономерности развития патологического процесса в печени: динамика изменения содержания в крови и печени катехоламинов (адреналин, норадрена-лин и дофамин), 11-оксикортикостероидов, серотонина, гистамина, аскорбиновой кислоты, токоферола, триглицеридов, общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой, очень низкой и высокой плотности, а также скорости аскорбат- и НАДФ-зависимого ПОЛ, активности фруктозо-1,6-дифосфатальдолазы и кислой фосфатазы, а также влияние на них препаратов эссенциальных фосфолипидов (эссенциале), солодки (глицирризи-новнй кислоты) и комбинированного средства фосфоглив.

На фоне острого экспериментального гепатита у животных наблюдалась выраженная дисфункция симпатоадреналовой системы, которая характеризовалась повышением в крови и печени концентрации АД и НА (на 82% и 31%, 21% и 19% соответственно; р<0,05) и падением содержания дофамина на 38% и 34% (р<0,05) (рис.5.3 и 5.4). По-видимому, при развитии острого токсического гепатита повышение уровня АД и НА в плазме связано не только (или не столько) с увеличением их синтеза, сколько с угнетением ферментов, ответственных за оксиметилирование, окислительное дезаминирование, "хиноидное" окисление катехоламинов. Уменьшение количества ДА можно связать с угнетением синтеза ДОФА из тирозина вследствие нарастания ацидоза и угнетения активности тирозингидрок-силазы [91, 92]. - достоверная разница (р<0,05) с интактной группой - достоверная разница (р<0,05) с группой острого гепатита

Рис.5.3 содержание АД в крови крыс с экспериментальным токсическим гепатитом (мкг/мл).

Повышение значений коэффициента АД/НА в крови на 56% свидетельствует о том, что несмотря на одновременность повышения концентрации АД и НА в крови и печени, этот процесс шел неравномерно: уровень АД повысился в более значительной степени, чем НА. Таким образом, у животных с экспериментальным острым гепатитом в периферической крови и печени наблюдалось превышение активности гуморального адреналового) звена САС над медиаторным и снижалась роль дофаминер-гических влияний.

Концентрация адреналина на периферии полностью зависит от его синтеза в мозговом слое надпочечников, а в основе увеличения концентрации норадреналина лежит его повышенная продукция окончаниями адре-нергических нервов. По данным литературы при острых и хронических гепатитах также имеет место снижение клиренса НА из крови [43].

- достоверная разница (р<0,05) с интактной группой ** - достоверная разница (р<0,05) с группой острого гепатита

- достоверная разница (р<0,05) групп эссенциаде и глицирризиновой кислоты с группой фосфоглива

Рис.5.4 Влияние исследуемых препаратов на содержание ДА в крови крыс с экспериментальным токсическим гепатитом(мкг/мл).

Падение значений «дофаминового» коэффициента в исследуемых тканях (в 2,1 раза в крови и в 1,8 раза в печени) свидетельствует о превалировании здесь активности вазоконстрикторных катехоламинов над вазо-дилятирующими и, в итоге, о снижении периферического кровотока. Это касается, прежде всего, паренхиматозных органов и указывает на выраженное нарушение в них периферической гемодинамики (повышение периферического сопротивления сосудистой стенки и объема циркулирующей крови), микроциркуляции и трофики тканей [11, 12, 43, 107]. Рецеп глицирризиновая кислота фосфоглив ез эссенциале интактные ■ контрольные торное поле сосудов печени представлено в основном сосудосуживающими ар и а2-адренорецепторами при минимальном представительстве вазо-дилятирующих (32-адренорецепторов. В этом случае значительная роль в регуляции периферического кровотока принадлежит дофамину, который через постсинаптические Д]-дофаминовые рецепторы способствует прямому расслаблению сосудистой стенки артерий, а посредством возбуждения пресинаптических Д2- дофаминовых рецепторов препятствует выбросу НА в синаптическую щель.

Кровь Печень - достоверная разница (р<0,05) с интактной группой ** - достоверная разница (р<0,05) с группой острого гепатита # - достоверная разница (р<0,05) групп эссенциаде и глицирризиновой кислоты с группой фосфоглива

Рис.5.5 Влияние исследуемых препаратов на значение коэффициента ДА/(АД+НА) в крови и печени крыс с экспериментальным токсическим гепатитом

Введение исследуемых препаратов препятствовало грубым изменениям показателей САС на фоне токсического гепатита. Так, использование фосфоглива и эссенциале полностью предупреждало нарастание уровня АД, как в крови, так и в печени. При введении глицирризиновой кислоты, хотя и имело место достоверное возрастание концентрации данного кате-холамина в крови и печени, но в меньшей степени (на 16 и 9% соответственно), чем в контроле. Однако необходимо отметить, что при использовании глицирризиновой кислоты концентрация АД в исследуемых тканях была достоверно выше, чем при введении фосфоглива (на 36% для крови и 23% для печени).

Введение исследуемых препаратов животным с моделируемым острым токсическим гепатитом препятствовало падению у них уровня ДА, как в крови, так и в печени. Наиболее эффективным препаратом был фос-фоглив: его применение приводило к полной нормализации исследуемого показателя. Также, следует отметить, что при введении глицирризиновой кислоты уровень ДА крови и печени оставался достоверно ниже на 24% и 26% соответственно, чем при использовании фосфоглива.

Все исследуемые препараты степени препятствовали изменению значений «адреналинового» и «дофаминового» коэффициентов в крови и печени (рис.5.5). Наиболее эффективными препаратами были фосфоглив и эссенциале. Их применение приводило к полной нормализации исследуемых показателей. Следует отметить, что при введении глицирризиновой кислоты значения коэффициента ДА/(АД+НА) крови и печени было достоверно ниже на 36% и 38%, чем при использовании фосфоглива.

На фоне развития острого токсического гепатита у белых крыс имело место выраженное повышение глюкокортикоидной активности крови: концентрации 11-ОКС здесь возросла в 2,1 раза, значение же коэффициента 11-ОКС/АД практически не изменилось (рис.5.6). Последнее указывает на то, что изменение функциональной активности коркового и мозгового слоя надпочечников происходило практически параллельно.

Применение фосфоглива и эссенциале, но не глицирризиновой кислоты, способствовало нормализации содержания глюкокортикоидов в крови. «Надпочечииковый» коэффициент под воздействием препаратов изменений не претерпевал.

- достоверная разница (р<0,05) с интактной группой - достоверная разница (р<0,05) с группой острого гепатита

- достоверная разница (р<0,05) групп эссенциаде и глицирризиновой кислоты с группой фосфоглива

Рис. 5.6 Влияние исследуемых препаратов на содержание 11-ОКС в крови крыс с экспериментальным токсическим гепатитом (мкг/мл).

На фоне острого гепатита у экспериментальных животных наблюдался параллельный рост концентрации ГТ в крови и печени в 2,7 и 2,3 раза (рис.5.7). Основной причиной этого является, прежде всего, снижение активности диаминооксидазы - фермента, метаболизирующего ГТ. Повышение активности гистаминергической системы в печени, по-видимому, является положительным фактором, так как гистамин считается функциональным антагонистом серотонина и норадреналина в отношении органного кровотока [23] и обладает антиоксидантной активностью [197].

Все исследуемые препараты приводили к снижению уровня ГТ в крови и печени. Наиболее эффективным препаратом был фосфоглив: его применение способствовало полной нормализации исследуемого показателя. Эссенциале также нормализовал содержание ГТ в печени, а в крови препятствовал его повышению на 40% (р<0,05). Глицирризиновая кислота достоверно препятствовала повышению уровня ГТ только в крови на 28%. - достоверная разница (р<0,05) с интактной группой ** - достоверная разница (р<0,05) с группой острого гепатита # - достоверная разница (р<0,05) групп эссенциаде и глицирризиновой кислоты с группой фосфоглива

Рис. 5.7 Влияние исследуемых препаратов на содержание гистамина в крови крыс с экспериментальным токсическим гепатитом (мкг/мл)

Уровень СТ при введении тетрахлорметана в крови и печени экспериментальных животных возрастал в 2 и 1,5 раза соответственно (рис.5.8). Сдвиги в обмене СТ, происходящие в печени при формировании гепатита, характеризовались нарастанием уровня биогенного амина, связанным, прежде всего, с угнетением его ферментативного дезаминирования (падение активности моноаминооксидазы класса А) и, в меньшей степени, с увеличением синтеза СТ клетками хроматофинной ткани кишечника [289].

Введение фосфоглива приводило к нормализации показателей СТ как в крови, так и в печени. Эссенциале нормализовал уровень СТ в крови и способствовал значимому (на 25%) его снижению в печени. Глицирризиновая кислота у больных животных достоверно препятствовала повышению уровня СТ на 34% только в крови. о интактные контрольные ■ фосфоглив эссенциале

Я глицирризиновая кислота

Следует также отметить, что при введении глицирризиновой кислоты содержание ГТ в крови и печени, а СТ в печени, было достоверно выше, чем при использовании фосфоглива. - достоверная разница (р<0,05) с интактной группой - достоверная разница (р<0,05) с группой острого гепатита

Рис. 5.8 Влияние исследуемых препаратов на содержание серотонина в крови крыс с экспериментальным токсическим гепатитом (мкг/мл) (

При развитии токсического гепатита имеет место поражение печеночной паренхимы, некроз ряда клеток и их цитолиз. В качестве маркеров некротических процессов, происходящих в печени при ведении четырех-хлористого углерода, были выбраны два фермента — цитоплазматический гликолитический фермент Фр-1,6-ДФА и лизосомальный фермент - КФ. По данным литературы повышение активности Фр-1,6-ДФА в крови и КФ в печени коррелирует с тяжестью поражения печеночной ткани патологическими агентами [46, 68, 277].

При развитии острого токсического гепатита уровень плазменной активности одного из ведущих ферментов гликолиза Фр-1,6-ДФА, локализованного в цитоплазме гепатоцитов и диффундирующего в кровь после гибели клетки, повышался в 1,8 раза (р<0,05). Полученные данные сопоставимы с результатами по исследованию плазменной активности другого ци

СП и нта ктн ые контрольные фосфогл и в m эссенциале гл i/i цирризиновая кислота топлазматических фермента АлАТ. Активность лизосомального фермента кислой фосфатазы, являющегося маркером клеточной деструкции, при экспериментальном остром токсическом гепатите повысилась на 41%. Таким образом, развитие острого экспериментального гепатита характеризовалось усилением процессов распада внутриклеточных структур и окисления образовавшихся субстратов на фоне падения возможностей выработки энергии и снижения, вследствие этого, возможностей клеточного транспорта.

Введение фосфоглива и эссенциале оказывало значимое влияние на процессы цитолиза гепатоцитов: активность Фр-1,6-ДФА в крови нормализовалась, а активность КФ в печени перестала достоверно отличаться от таковой группы интактного контроля и снизилась по отношению к больным животным на 19 и 20%. Нормализация активности лизосомального фермента КФ на фоне применения гепатопротекторов прежде всего связана с ограничением ими повреждающего действия свободных радикалов на мембранные образования клеток (в частности лизосом), что и снижает уровень их лабилизации.

Печень является основным органом, осуществляющим обмен и синтез липидов в организме, поэтому гепатит, ведущий к нарушению функции печени, сказывается на обмене липидов [117, 214]. В условиях экспериментального острого токсического гепатита в крови крыс происходило нарушение липидного обмена: возрастание концентрации триглицеридов (ТГ) на 81% (р<0,05), изменение липопротеидного спектра (достоверно снижался в уровень ЛПВП, что закономерно увеличивало степень атеро-генности плазмы крови). Так, коэффициент ЛПНП/ЛПВП достоверно повышался в 1,8 раза. Уровень ЛПОНП снижался на 17% (р>0,05), но это явление носило характер тенденции (рис.5.9).

В целом, действие исследуемых гепатопротекторов на липидный обмен можно охарактеризовать следующим образом: они способствовали снижению в крови содержания ТГ, не влияли на уровень ЛПНП и повышали синтез холестерина и его включение в антиатерогенные ЛПВП. Все это способствовало снижению атерогенности плазмы. Наиболее активным в этом отношении был фосфоглив, затем - эссенциале, а минимальной эффективностью обладала глицирризиновая кислота. - достоверная разница (р<0,05) с интактной группой - достоверная разница (р<0,05) с группой острого гепати та

Рис. 5.9 Влияние исследуемых препаратов на обмен липидов крыс с экспериментальным токсическим гепатитом (мкг/мл)

Для обеспечения жизнедеятельности клетки требуется постоянное обновление липидного слоя клеточных мембран, что осуществляется при помощи перекисного окисления липидов [87, 98], который, при резкой активации является универсальным механизмом повреждения клеток [132].

Перекисное окисление липидов мембран может осуществляться по ферментативному и неферментативному механизму. Ферментативный ПОЛ способствует модификации мембранных фосфолипидов, выполняет функции синтеза биологически активных веществ, детоксикации, метаболизма ксенобиотиков и эндогенных субстратов [18, 28, 29, 58, 181, 214]. Он локализован на ограниченных участках мембран и осуществляется НАДФ-зависимыми оксигеназами эндоплазматического ретикулума со смешанной функцией [80, 141]. Неферментативный (аскорбат-зависимый) ПОЛ обладает выраженным разрушительным характером, что приводит к структурным нарушениям клеточных элементов и гибели самих клеток. Он не имеет специфической организации и развивается в любых структурах клеток [74, 103, 159].

Повышение содержания продуктов пероксидации липидов в печени и эритроцитах пораженных животных происходило только за счёт свободно-радикального (аскорбат-зависимого) пути ПОЛ, активность которого при развитии острого токсического гепатита достоверно возрастала в 2,5 и 3 раза соответственно (рис.5.10). Активность ферментативного (НАДФ-зависимого) ПОЛ, наоборот, снижалась на 24 и 38% (соответственно) по отношению к контролю. Происходило нарушение соотношения активности ферментативного и неферментативного ПОЛ в гепатоцитах: коэффициент АЗ/НЗ ПОЛ увеличивался при остром гепатите в 3,6 раза в печени и в 5 раз в эритроцитах.

Чрезмерная активация ПОЛ в тканях ведет к затруднению связывания нейрорецепторов с медиаторами и нарушает их метаболизм [139]. Малоновый диальдегид оказывает центральное сосудосуживающее действие [127]. Снижение активности НАДФ-зависимого пути ПОЛ подтверждает мембранотоксичность стресс-индуцированного ПОЛ.

Ограничение реакций ПОЛ в клетках до физиологического уровня достигается за счет согласованного функционирования специфических защитных антиокислительных ферментативных систем и биоантиокислителей, компартментализацией субстратов и катализаторов ПОЛ [191, 224]. К основным параметрам АОС относятся токоферол, БН-группы, аскорбиновая кислота [31,115, 136, 139, 183, 234]. интак контр фосф эссенц ГК - достоверная разница (р<0,05) с интактной группой - достоверная разница (р<0,05) с группой острого гепатита

Рис. 5.10 Влияние исследуемых препаратов на отношение АЗ ПОЛ/НЗ ПОЛ в печени крыс с экспериментальным токсическим гепатитом

При моделировании токсического гепатита повышение активности пероксидации липидов происходило на фоне истощения возможностей антиокислительной системы организма: так концентрация аскорбиновой кислоты в печени снижалась на 30%. Процессы, происходящие в печени, находили зеркальное отражение в показателях крови. Дополнительно к выше перечисленным параметрам АОС в крови исследовали также концентрацию токоферола, которая падала на 28%.

Нарастание свободно-радикальных процессов приводит к снижению резистентности клеточных мембран, показателем чего является падение осмотической резистентности эритроцитов. Поскольку имеет место тесная связь между изменением проницаемости эритроцитарных мембран и мембран клеток, пораженных патологическим процессом органов [29], исследовалась осмотическая резистентность эритроцитов. При моделировании токсического гепатита процент гемолиза эритроцитов достоверно нарастал в 1,4 раза, что свидетельствует о снижении осмотической резистентности эритроцитов при формировании патологического процесса (рис.5.11). - достоверная разница (р<0,05) с интактной группой - достоверная разница (р<0,05) с группой острого гепатита

Рис. 5.11 Влияние исследуемых препаратов на ОРЭ при остром токсическом гепатите (% гемолиза)

Таким образом, при развитии токсического гепатита в организме пораженных животных происходили существенные изменения в системе ПОЛ: на фоне истощения запасов эндогенных антиоксидантов имело место резкое повышение скорости пероксидации мембранных липидов, происходившее только за счет неферментативного аскорбат-зависимого пути. Именно, активация неферментативного ПОЛ, приводящая к патологической модификации мембранных фосфолипидов, и лежит в основе патогенеза разрушения печеночной клетки при гепатитах любой этиологии.

Процессы, протекающие в печени, определяли изменения ПОЛ и АОС, наблюдаемые в крови. интаюные ■ контрольные фосфоглив о эссенциале глицирризиновая кислота

Все три исследуемые препарата в той или иной степени обладали ан-тиоксидантной активностью, которая играла немаловажную роль в их ге-патопротективном действии. Наиболее значимо активность ПОЛ и АОС модулировал фосфоглив. Он препятствовал у подопытных животных нарастанию активности аскорбат-зависимого ПОЛ и предотвращал падение активности НАДФ-зависимого ПОЛ. Одновременно с этим предупреждалось истощение компонентов антиокислительной системы. Таким образом, фосфоглив приводил к гармонизации активностей систем ПОЛ и АОС, предотвращая нарушение функций цитоплазматических мембран и, в частности, предупреждая снижения ОРЭ.

Далее по эффективности следовал эссенциале. Его введение больным животным также препятствовало нарастанию активности аскорбат-зависимого ПОЛ в крови и в печени и снижению здесь же скорости НАДФ-зависимого ПОЛ; предупреждало существенное падение изучаемых показателей АОС и приводило к восстановлению значений такого интегрального показателя, как ОРЭ.

Замыкала ряд глицирризиновая кислота. Ее влияние на параметры ПОЛ и АОС было минимально. На фоне введения данного препарата наблюдалась лишь тенденция к снижению активности аскорбат-зависимого ПОЛ в эритроцитах и в гепатоцитах.

Необходимо также отметить, что фосфоглив по своему положительному влиянию на системы ПОЛ и АОС достоверно превосходил глицирри-зиновую кислоту в отношении аскорбат-зависимого ПОЛ почти в 2 раза, а коэффициента АЗ/НЗ ПОЛ в 1,8 раза в печени.

Таким образом, гепатопротекторы значимо ограничивали активность цитолиза гепатоцитов в процессе формирования острого токсического гепатита. Судя по данным эксперимента, механизм их терапевтической активности двоякий и заключается прежде всего в предупреждении развития гормонально-медиаторного дисбаланса и ограничении свободно-радикальных процессов. Это способствует сохранению структурной и функциональной активности цитоплазматических мембран клетки и препятствует активации ферментов клеточного повреждения, локализованных в лизосомах.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Тауки, Ахмед Набил, 2011 год

1. Абакумов, Г. 3. К вопросу о роли ПОЛ в патогенезе вирусного гепатита Текст. / Г. 3. Абакумов, Г. К. Новицкий // Вопросы медицинской химии. 1988. - № 6. - С. 30-32.

2. Антибактериальные свойства комплекса глицирризиновой кислоты с левомицетином Текст. / Базекин Г. В. [и др.] // Человек и лекарство : тез. докл. VIII Рос. нац. конгр. М., 2001. - С. 544.

3. Арутюнян, А. В. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма Текст. / А. В. Арутюнян, Е. Е. Дубинина, Н. Н. Зыбина // Методические рекомендации. СПб : ИКФ Фолиант. - 2000. - 104 с.

4. Арыстанова, А. Ж. Гепатопоротекторное и иммуномодулирую-щее свойства препарата солодкового корня Текст. / Арыстанова А. Ж., Юсай Н. В., Байдурин С. А. // Человек и лекарство : тез. докл. VIII Рос. нац. конгр. М., 2001. - С. 541.

5. Арыстанова, Т. Н. Рувимин гепатопротектор растительного происхождения Текст. / Т. Н. Арыстанова, А. Ж. Арыстанова, А. О. Сонбекова // Человек и лекарство : тез. докл. VIII Рос. нац. конгр. -М., 2001.-С. 541.

6. Бабак, О. Я. Медикаментозные токсические поражения печени: пути фармакологической коррекции Текст. / О. Я. Бабак // Здоровье Украины. 2009. - № 19/1. - С. 26.

7. Бабак, О. Я. Современные представления о лекарственно-индуцированном поражении печени Текст. / О. Я. Бабак // Здоровье Украины. 2007. - № 20/1. - С. 34-36.

8. Балтина, JI. А. Поиск новых противовирусных агентов среди производных глициррзиновой кислоты Текст. / Балтина JI. А., Плясуно-ва О. А., Покровский А. Г. // Человек и лекарство : тез. докл. X Рос. нац. конгр. -М., 2003. С. 693.

9. Беленков, Ю. Н. Национальные рекомендации по диагностике и лечению ХСН Текст. / Ю. Н. Беленков, В. Ю. Мареев, Г. П. Арутюнов // Сердечная недостаточность. 2003. - Т. 4, № 6 - С. 276-297.

10. Беленков, Ю. Н. Принципы рационального лечения сердечной недостаточности Текст. / Ю. Н. Беленков, В. Ю. Мареев. М. : Media Medica, 2000. - 266 с.

11. Беленький, М. JI. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта Текст. / М. JL Беленький. Л., 1963. - 153 с.

12. Беляев, Н. Г. Изучение возможности использования экстракта корня солодки голой как профилактического средства дезадаптации в спорте Текст. / Н. Г. Беляев // Теория и практика физической культуры. -2002. № 9. - С. 12-15.

13. Бизунок, Н. А. Биогенные амины эндогенные модуляторы клеточной генерации активных форм кислорода Текст. / Н. А. Бизунок // Белорусский медицинский журнал. - 2004. - № 4 (10). - С. 11-18.

14. Биохимические исследования в клинике Текст. / под ред. А. А. Покровского. М., 1969. - 676 с.

15. Блюм, X. Е. Гепатит С: современное состояние проблемы Текст. / X. Е. Блюм // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, коло-нопроктологии. -2005. № 1. - С. 20-25.

16. Бретчер, М. С. Молекулы клеточных мембран Текст. / Брет-чер М. С. // Современные аспекты мембранной терапии : сб. ст. — М., 1998. -С. 3-4.

17. Брико, Н. И. Эпидемиология парентеральных гепатитов В и С Текст. / Н. И. Брико // Вирусные гепатиты. 2001. - № 6 (18) - С. 11-15.

18. Буеверов, А. О. Оксидативный стресс и его роль в повреждениях печени Текст. / А. О. Буеверов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии. — 2002. № 4. — С. 21-25.

19. Булатов, В. П. Значение определения гистамина и серотонина при поражении билиарной системы у детей Текст. / В. П. Булатов // Педиатрия. 1986. - № 6. - С. 37-41.

20. Бунатян, Т. Г. Природные антиоксиданты как гепатопротекторы гепатитов Текст. / Бунатян Т. Г. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1999. - Т. 62, № 2. - С. 64-67.

21. Вайсфельд, И. Л. Гистамин в биохимии и физиологии Текст. / Вайсфельд И. Л., Кассиль Г. Н. М. : Наука, 1981.-278 с.

22. Вандышев, В. В. Лакрица — лекарственное растение Текст. / В. В. Вандышев // Медицинская помощь. 2001. - № 4. - С. 42-46.

23. Валеева, Л. А. Рецепторы серотонина (результаты фармакологического анализа) Текст. / Валеева Л. А., Сергеев П. В., Шиманский Н. Л. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1997. - № 6. - С. 57-61.

24. Варианты лечения хронического гепатита Текст. / Иванова Л. М., Кудинова Н. А., Набатчикова Г. Б., Ширяева Е. А. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии. 2004. - Т. 14, №5. - С. 80.

25. Винницкая, Е. В. Алкогольная болезнь печени: клиническое течение, терапия Текст. / Е. В. Винницкая // Фарматека. 2007. - № 13 (147). - С. 53-58.

26. Владимиров, Ю. А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах Текст. / Владимиров Ю. А., Арчаков А. И. М. : Наука, 1972.-252 с.

27. Владимиров, Ю. А. Свободные радикалы и антиоксиданты Текст. / Ю. А. Владимиров // Вестник РАМН. 1998. - № 8. - С. 43-51.

28. Влияние некоторых воздействий на осмотическую резистентность эритроцитов Текст. / Бондарев Л. С. [и др.] // Лабораторное дело. -1990.-№7. С. 29-31.

29. Гепатит С: консенсус 2002 Текст. // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. — 2002. № 2 (15). - С. 3-11.

30. Гланц, С. Медико-биологическая статистика Текст. / С. Гланц. -М., 1999.-459 с.

31. Громова, Н. И. Сравнительная эффективность и побочные реакции при комбинированной противовирусной терапии больных хроническим гепатитом С Текст. / Громова Н. И., Богомолов Б. П. // Клиническая медицина. 2008. - № 9. - С. 43.

32. Гульман, Л. А. Мобилизация катехоламинов и обмен индолилал-киламинов при вирусном гепатите А у детей Текст. / Гульман Л. А., Кришвич Т. С., Мартынова Г. П. // Биологическая роль и обмен моноаминов и циклонуклеотидов. — Красноярск, 1983. — С. 110-114.

33. Гундерманн, К. Новейшие данные о механизмах действия и клинической эффективности эссенциальных фосфолипидов Текст. / К. Гундерманн // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатоло-гии. 2002. - № 2. - С. 28-31.

34. Гундерманн, К.-И. Эссенциальные фосфолипиды в лечении ост-1 рых и хронических заболеваний печени Текст. / Гундерманн К.-Й. // Здоровье Украины. 2009. - № 1-2. - С. 36-37.

35. Гунякова, В. К. НВУ-инфекция у взрослых Текст. /

36. B. К. Гунякова // Вирусные гепатиты — проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики : тез. докл. 6-й Рос. науч.-практ. конф. — М., 2005.-С. 70-73.

37. Гуськова, Т. А. Оценка безопасности лекарственных средств на стадии доклинического изучения Текст. / Т. А. Гуськова // Химико-фармацевтический журнал. — 1990. № 7. — С. 10-15.

38. Действие рефрактерина на симпато-адреналовую систему при хронической сердечной недостаточности с мерцательной аритмией и без1 нее Текст. / Карсанов Н. В. [и др.] // Российский кардиологический журнал. 2002. - № 4. - С. 28-35.

39. Диффузные заболевания печени: диагностика и лечение Текст. : метод, пособие / под ред. акад. РАМН Ивашкина В. Т. М., 2004. - 72 с.

40. Драпкина, О. М. Неалкогольный стеатогепатит. Рациональная ге-патопротекция Текст. / О. М. Драпкина // Медицинский вестник. — 2006. -№42.-С. 1-4.

41. Дударь, Л. В. Коррекция антитоксической функции печени в амбулаторных условиях при хронических диффузных заболеваниях печени Текст. / Дударь Л. В., Чернявский В. В. // Здоровье Украины. 2009. -№12/1. -С. 53.

42. Ершов, Д. И. Новые лекарственные средства в терапии вирусных гепатитов Текст. / Ершов Д. И., Касьянова Н. В. // Инфекции и антимикробная терапия. 2001. - № 1. - С. 17-24.

43. Жаров, С. Н. Особенности клинико-патогенетического течения и лечения парентеральных вирусных гепатитов Текст. : автореф. дис. . д-ра мед. наук / С. Н. Жаров. М., 2003. - 45 с.

44. Звягинцева, Т. Д. Лечение хронических диффузных заболеваний печени: какие возможности открывает перед нами применение гепатопро-текторов? Текст. / Т. Д. Звягинцева // Здоровье Украины. 2009. - № 12/1. - С. 32-33.

45. Звягинцева, Т. Д. Современные аспекты применения Эссенциале форте Н при неалкогольном стеатогепатите: настоящее и будущее Текст. / Звягинцева Т. Д., Чернобай А. И. // Здоровье Украины. — 2008. № 15-16. -С. 68-69.

46. Звягинцева, Т. Д. Современные гепатопротекторы в практике врача-гастроэнтеролога Текст. / Звягинцева Т. Д., Чернявский В. В. // Здоровье Украины. 2009. - №21/1. - С. 15-16.

47. Зенков, Н. К. Окислительный стресс. Диагностика, терапия, профилактика Текст. / Зенков Н. К., Меныцикова Е. Б., Шергин С. М. — Новосибирск : РАМН, 1993. 56 с.

48. Зозуля, Ю. А. Свободно-радикальное окисление и антиоксидант-ная защита при патологии головного мозга Текст. / Зозуля Ю. А., Барабой В. А., Сутковой Д. А. М. : Знание, 2000. - 344 с.

49. Змызгова, В. В. Патогенетическое значение нарушения обмена тирозина и катехоламинов при болезни Боткина Текст. : автореф. дис. . д-ра мед. наук / В. В. Змызгова. М., 1971. - 26 с.

50. Иванов, А. Г. Оптимизация терапии у больных циррозом печени с энцефалопатией Текст. / Иванов А. Г., Трусов В. В. // Клиническая медицина. 2008. - № 6. - С. 62.

51. Ивашкин, В. Т. Болезни печени и желчевыводящих путей Текст. : руководство для врачей / В. Т. Ивашкин. — М., 2002. — 432 с.

52. Ивашкин, В. Т. Клеточная и молекулярная биология воспаления печени Текст. / В. Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии. — 1998. Т. 8, № 5. - С. 13-17.

53. Ивашкин, В. Т. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения Текст. : руководство для практ. врачей / В. Т. Ивашкин. М. : Литера, 2003. - С. 86-92.

54. Изучение антиоксидантных свойств пармидина в условиях токсического поражения печени Текст. / Рябков А. Н., Узбекова Д. Г., Артемьева Г. Б., Никулин А. А. // Фармакология и токсикология. 1991. -№ 6. - С. 35-37.

55. Иммуностимулирующая активность тритерпенов растительного происхождения и их производных Текст. / Ильичева Т. Н., Проняева Т. Р.,

56. Шульц Э. Э., Толстяков Г. А. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 2001. - № 2. - С. 53-56.

57. Ингибирование обратной транскриптазы ВИЧ-1 фенольными соединениями солодки уральской (G.uralensis Fisch.) Текст. / Ильина Т. В. [и др.] // Химия в интересах устойчивого развития. 2001. - Т. 9, № 5. -С. 643-647.

58. Искяндарова, Т. Б. Клинические наблюдения и биохимические исследования, включающие определение серотонина и его метаболита 5-оксииндолуксусной кислоты при вирусном гепатите Текст. : автореф. дис. канд. мед. наук / Искяндарова Т. Б. — Д., 1973. 20 с.

59. Калинин, А. В. Алкогольная болезнь печени Текст. / А. В. Калинин // Фарматека. 2005. - № 1 (97). - С. 46-54.

60. Калинин, А. В. Достижения в лечении хронических болезней печени с применением эссенциальных фосфолипидов Текст. / А. В. Калинин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -1998.-Т. 8, №2.-С. 89-91.

61. Камышников, В. С. Клинико-биохимическая лабораторная диагностика Текст. : справочник : в 2 т. / В. С. Камышников. — 2-е изд. — Минск : Интерпрессервис, 2003. — Т. 2. 463 с.

62. Катцунг, Б. Г. Базисная и клиническая фармакология Текст. / Б. Г. Катцунг. СПб., 1998. - Т. 1. - 611 с.

63. Колб, В. Г. Справочник по клинической химии Текст. / Колб В. Г., Камышников В. С. Минск, 1982. - 366 с.

64. Колганова, К. А. Применение гепатопротекторов в клинической практике Текст. / Колганова К. А. // Здоровье Украины. — 2009. № 18. -С. 53.

65. Комплекс 3,5,7,3',4' пентаоксифлавонола с фосфатидилхолином Текст. / Насибуллин Р. С. [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. -2002. - Т. 36, № 9. - С. 33-36.

66. Корой, П. В. Система протеина С при хронических заболеваниях печени и противовирусная терапия Текст. / Корой П. В. // Клиническая медицина. 2008. - № 2. - С. 63.

67. Крыжановский, Г. Н. Введение в общую патофизиологию Текст. / Г. Н. Крыжановский. М., 2000. - 71 с.

68. Крыжановский, Г. Н. Дисрегуляционная патология Текст. / Г. Н. Крыжановский // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2002. - № 3. - С. 2-19.

69. Кукес, В. Г. Клиническая фармакология Текст. / В. Г. Кукес. — Изд. 2-е. М. : Гэотар Медицина, 1999. - С. 250-251, 291-294.

70. Лазебник, Л. Б. Эссенциальные фосфолипиды в терапии неалкогольных стеатогепатитов Текст. / Лазебник Л. Б., Голованова Е. В., Ковя-зина И. О. // Заболевания печени и желчевыделительной системы. — 2007. -№7.-С. 12-21.

71. Лабораторные методы исследования в клинике Текст. / под ред. Меньшикова В. В. М. : Наука, 1987. - 368 с.

72. Ланкин, В. 3. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях Текст. : (пособие для врачей) / Ланкин В. 3., Ти-хазе А. К., Беленков Ю. Н. Изд. 2-е, испр. и доп. - М. : РКНПК МЗ РФ, 2001.-78 с.

73. Лобзин, Ю. В. Вирусные гепатиты Текст. / Лобзин Ю. В., Жданов К. В., Волжанин В. М. СПб. : Фолиант, 1999.

74. Лопаткина, Т. Н. Опыт лечения хронического гепатита С высо-' кими дозами интерферона альфа Текст. / Т. Н. Лопаткина // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. 1999. - № 3 (7), - С. 16-19.

75. Мазуренко, О. Гепатотропные препараты: синергия опыта и инновации Текст. / О. Мазуренко // Здоровье Украины. — 2009. № 12/1. -С. 17.

76. Макашова, В. В. Нарушения обмена катехоламинов у больных острым гепатитом В Текст. / Макашова В. В., Омарова X. Г., Рослый И. М. // Инфекционные болезни. 2005. - Т. 3, № 1. - С. 17-21.

77. Маршалл, В. Дж. Клиническая биохимия Текст. /

78. B. Дж. Маршалл. МозЬу, 2000. - 367 с.

79. Матанина, Н. В. Роль апоптоза при вирусных гепатитах А, В и С. Текст. / Матанина Н. В. // Инфекционные болезни. 2005. — Т. 3, № 1. —1. C. 55-58.

80. Маянский, Д. Н. Клеточно-молекулярные механизмы формирования цирроза печени Текст. / Маянский Д. Н., Зубахин А. А. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии. 1998. -Т. 8, №6.-С. 6-13.

81. Меерсон, Ф. 3. Общий механизм адаптации и роль в нем стресс-реакции, основные стадии процесса Текст. / Меерсон Ф. 3. // Физиология адаптационных процессов. М., 1986. — С. 77-123.

82. Меерсон, Ф. 3. Патогенез и предупреждение стрессорных и ише-мических повреждений сердца Текст. / Меерсон Ф. 3. М., 1984. - 318 с".

83. Международные рекомендации по проведению медико-биологических исследований с использованием животных Текст. // Хроника ВОЗ. 1985. - Т. 39, № 3. - С. 3-9.

84. Мексидол в педиатрии Текст. : метод, рек. М., 2004. - 34 с.

85. Метелица, Т. В. Серотонин, его физиологическая и патофизиологическая роль. Кетансерин Текст. : (обзор) / Т. В. Метелица // Кардиология. 1989. - Т. 29, № 9. - С. 120-124.

86. Минушкин, О. Н. Некоторые гепатопротекторы в лечение заболеваний печени Текст. / Минушкин О. Н. // Лечащий врач. 2002. - № 6. -С. 55-58.

87. Минушкин, О. Н. Применение хофитола в терапии хронического гепатита Текст. / Минушкин О. Н., Зверков И. В., Жакова И. И. // Кремлевская медицина. 1999. - № 2. - С. 8-12.

88. Мирзоян, С. А. Центральные вазоконстрикторные эффекты малонового диальдегида Текст. / Мирзоян С. А., Мкртчян С. Л., Ману-кян А. А. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1993. - № 4. -С. 18-19.

89. Мироджов, Г. К. Цитокины при хроническом гепатите С Текст. / Мироджов Г. К., Одинаев Р. И., Саттарова М. И. // Клиническая медицина. -2009.-№2.-С. 13.

90. Мухаметзянов, М. А. Клинико-патогенетическое значение кате-холаминов при вирусных гепатитах А, В, С и применение при них лазеротерапии Текст. : автореф. дис. . канд. мед. наук / М. А. Мухаметзянов. — Казань, 1999.-25 с.

91. Неодинаковая чувствительность сосудов мозга к серотонину Текст. / Мирзоян С. А. [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1993. - № 3. - С. 22-25.

92. Нефедова, Т. В. Изменение резистентности мембран эритроцитов при развитии эндотоксинового шока Текст. / Нефедова Т. В., Кубати-ев А. А. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. -1991.-№4.-С. 20-22.

93. Никитин, И. Г. Гепатопротекторы: мифы и реальные возможности Текст. / И. Г. Никитин // Фарматека. 2007. - № 13 (147). - С. 14-18.

94. Новые иммуномоделирующие производные глицирризиновой кислоты Текст. / Кондратенко Р. М. [и др.] // Человек и лекарство : тез. докл. X Рос. нац. конгр. М., 2003. - С. 724.

95. Оковитый, С. В. Клиническая фармакология гепатопротекторов Электронный ресурс. // Информационный сервер ФАРМиндекс : сб. для практ. врачей. 2005. - Вып. 2 : Гепатология. — Режим доступа: http: // www.pharmindex.ru/practic/hepat.htm/

96. Ольбинская, JL И. Современное представление о патогенезе и лечении хронической сердечной недостаточности Текст. / JI. И. Ольбинская, С. Б. Игнатенко // Клиническая медицина. 2000. - №8. - С. 22-27.

97. Осинская, В. О. Исследования обмена адреналина и норадрена-лина в тканях животного организма Текст. / В. О. Осинская // Биохимия — 1977.-№ 3-С. 537-539.

98. Павлова, С. И. Корень солодки. Возможные механизмы антитоксических, антиканцерогенных и противоопухолевых свойств Текст. : (обзор) / Павлова С. И., Утешев Б. С., Сергеев А. В. // Химико-фармацевтический журнал. 2003. - Т. 37, № 6. - С. 36-39.

99. Панков, Ю. А. Методы клинической биохимии гормонов и медиаторов Текст. / Панков Ю. А., Усватова И. Я., Меньшиков В. В. М., 1973.-Ч. 1.-С. 66-70.

100. Парентеральные вирусные гепатиты с летальным исходом Текст. / Кареткина Г. Н. [и др.] // Тез. докл. 4 Российской научно-практической конференции. -М., 2001. С. 162-163.

101. Перспективы применения антиоксидантов при гипоксии мозга Текст. / Воронина Т. А. [и др.] // Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция : материалы III Всерос. конф. М., 2002. - С. 32-33.i

102. ПЗ.Пескин, А. В. Взаимодействие активного кислорода с ДНК Текст. / Пескин А. В. // Биохимия. 1997. - Т. 62. - С. 1571-1578.

103. Пидевич, И. Н. Фармакология серотонинреактивных структур Текст. / И. Н. Пидевич. М. : Медицина, 1977. - 280 с.

104. Плазменный церулоплазмин у больных с печеночно-почечной недостаточностью Текст. / Назаренко А. А. [и др.] // Лабораторное дело. -1990.-№ 12.-С. 55-59.

105. Показатели метаболизма липидов и возможности их коррекции при вирусном гепатите С Текст. / Гейвандова Н. И. [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии. — 2004. — Т. 14, №5.-С. 76.

106. Поливанов, В. А. Фармакоэкономический анализ терапии алкогольной болезни печени в стадии стеатоза и гепатита препаратами Эссли-вер Форте и Эсенциале Форте Н Текст. / В. А. Поливанов // Фармакоэко-номика. 2009. - № 1. - С. 7-11.

107. Политова, В. П. Обмен индолалкиламинов при вирусном гепатите у детей Текст. / Политова В. П., Мартынова Г. П., Бривина Н. М. // Детские инфекции. 1989. - Вып. 1. - С. 147-152.

108. Потапов, А. С. Интерферонотерапия хронического вирусного гепатита С у детей Текст. / Потапов А. С, Пахомовская Н. Л. // Фарматека. 2009. - № 13 (187). - С. 67-71.

109. Препараты из лекарственных растений как средства дополнительной терапии в экспериментальной онкологии Текст. / Разина Т. Г., Зуева Е. П., Амосова Е. Н., Крылова С. Г. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2000. - Т. 63, № 5. - С. 59-61.

110. Прохорова, М. И. Методы биохимических исследований Текст. / М. И. Прохорова. Л., 1982. - 272 с.

111. Прошина, Л. Я. Исследования серотонина и гистамина в одной пробе крови Текст. / Л. Я. Прошина // Лабораторное дело. 1981. - № 2. -С. 90-93.

112. Радченко, В. Г. Основы клинической гепатологии. Заболевания печени и билиарной системы Текст. / Радченко В. Г., Шабров А. В., Зиновьева В. Н. СПб.: Диалект ; М. : БИНОМ, 2005.

113. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения Текст. / под ред. В. Т. Ивашкина. — М. : Литера, 2003. 1046 с.

114. Регистр лекарственных средств России Текст. // РЛС-АПТЕКАРЬ. 2008. - Вып. 10. - С. 348, 593.

115. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ Текст. М. : Ремедиум, 2000. -598 с.

116. Рябоконь, Е. В. Современные аспекты клинического применения эссенциальных фосфолипидов в комплексной терапии хронических гепатитов Текст. / Е. В. Рябоконь // Здоровье Украины. 2009. - № 13-14. -С. 70-71.

117. Самсонов, А. А. Эссенциальные фосфолипиды — «золотой стандарт» в терапии алкогольного и неалкогольного стеатогепатита Текст. / А. А. Самсонов // Медицинский вестник. 2007. - № 10. - С. 1-4.

118. Сафонов, А. Д. Метаболические и иммунные взаимосвязи в патогенезе острого вирусного гепатита В, HCV-инфекции и их сочетаннойформы Текст. : автореф. дис. . докт. мед. наук / А. Д. Сафонов. СПб., 1998.-48 с.

119. Сейфула, Р. Д. Проблемы фармакологии антиоксидантов Текст. / Сейфула Р. Д., Борисова И. Г. // Фармакология и токсикология 1990. -№6. -С. 3-10.

120. Сергеев, В. П. Очерки биохимической фармакологии Текст. / Сергеев В. П., Галенко-Ярошевский П. А., Шимановский Н. Л. М. : РЦ «Фармединфо», 1996. - 384 с.

121. Сергеев, П. В. Рецепторы Текст. / Сергеев П. В., Шимановский Н. Л, В. И. Петров. М. ; Волгоград, 1999. - 640 с.

122. Сергеев, П. В. Рецепторы дофамина. Роль в регуляции деятельности сердца и сосудов Текст. / Сергеев П. В., Валеева Л. А., Шимановский Н. Л. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1998. -Т. 61, №1.-С. 63-69.

123. Сернов, Л. Н. Антиацидотический и кардиопротективный эффекты фруктозо-1,6-дифосфата и дегидроаскординовой кислоты Текст. / Сернов Л. Н., Соколова О. А., Гацура В. В. // Фармакология и токсикология. -1991. -№ 4. с. 24-26.

124. Синтез, противовоспалительная и противоязвенная активность производных глицирризиновой кислоты, содержащих фрагменты аминокислот или их метиловых эфиров Текст. / Петренко Н. И. [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. 2000. - Т. 34, № 5. - С. 28-30.

125. Ситников, И. Г. Биохимические маркеры хронизации парентеральных гепатитов Текст. / Ситников И. Г., Малеев В. В., Федоров В. Н. // Инфекционные болезни. 2005. - Т. 3, № 3. - С. 23-27.

126. Скакун, Н. П. Использование антиоксидантов для лечения больных туберкулезом Текст. / Н. П. Скакун // Фармакология и токсикология. 1991.-№ 1.-С. 80-84.

127. Скакун, Н. П. Клиническая фармакология гепатопротекторов Текст. / Скакун Н. П., Шманько В. В., Охримович JI. М. — Тернополь : Збруч, 1995.-270 с.

128. Скворцов, В. В. Пероксидация липидов и антиоксидантная система в гепатологии Текст. / В. В. Скворцов // Гепатология. — 2003. № 3. — С. 7-13.

129. Скрыпник, И. Н. Применение гепатопротекторных средств при алкогольной болезни печени: результаты клинических исследований

130. Текст. / И. Н. Скрыпник // Здоровье Украины. 2007. - № 20/1. - С. 22-23.-i

131. Смирнов, А. В. Клиническая характеристика и методы лечения вирусных гепатитов у детей с соматической патологией Текст. : автореф. дис. канд. мед. наук / А. В. Смирнов. М., 2004. - 22 с.

132. Сонбекова, А. О. Анализ показателей качества таблеток "гли-кардин" Текст. / Сонбекова А. О., Арыстанова Т. П. // Человек и лекарство : тез. докл. VIII Рос. нац. конгр. М., 2001. - С. 711.

133. Соринсон, С. Н. Вирусные гепатиты Текст. / С. Н. Соринсон. — СПб. : Теза, 1999.-325 с.

134. Стальная, И. Д. Метод определения МДА с помощью тиобарби-туровой кислоты Текст. / Стальная И. Д., Гаришвили Т. Г. // Современные методы в биохимии : сб. ст. М. : Медицина. - 1977. - С. 66-68.

135. Структура хронических заболеваний печени по данным биопсии и морфологического исследования ее ткани Текст. / Павлов Ч. С. [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2007.-Т. 17, № 1.-С. 90.

136. Супероксиддесмутаза — перспективный гепатопротектор Текст. / Дроговоз С. М. [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1993. - Т. 56, № 4. - С. 51 -52.

137. Ткач, С. М. Эффективность и безопасность гепатопротекторов с точки зрения доказательной медицины Текст. / С. М. Ткач // Здоровье Украины. -2009. № 6/1. - С. 7-10.

138. Толстиков, Г. А. Солодка: применение в мировой практике (обзор по материалам охранных документов за период с 1951 по 2007 годы) Текст. / Толстиков Г. А., Балтина Л. А., Сердюк Н. Г. // Химико-фармацевтический журнал. 2008. - Т. 32, № 8. - С. 5-14.

139. Топорков, А. С. Алгоритм диагностики и лечения токсических и алкогольных поражений печени Текст. / А. С. Топорков // РМЖ. 2004. -№ 12.-С. 445-447.

140. Уголев, А. М. Гормоны пищеварительной системы: физиология, патология, теория функциональных блоков Текст. / Уголев А. М., Рад-биль О. С. М. : Наука, 1995. - 283 с.

141. Учайкин, В. Ф. Новый отечественный препарат фосфоглив, как эффективное средство при лечении больных с вирусным гепатитом Текст. / Учайкин В. Ф., Лучшев В. И., Жаров С. Н. // Клиническая медицина. -2000. -№5. с. 39-42.

142. Ушкалова, Е. А. Место эссенциальных фосфолипидов в современной медицине Текст. / Е. А. Ушкалова // Фарматека. — 2003. № 10 (73).-С. 10-15.

143. Фармакологическая регуляция тонуса сосудов Текст. / под ред. П. А. Галенко-Ярошевского. М. : Изд-во РАМН, 1999. - 608 с.

144. Фармакологические и терапевтические свойства препаратов солодки Текст. : (обзор) / Оболенцева Г. В. [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. 1999. - Т. 33, № 8. - С. 24-31.

145. Федуняк, О. И. Показатели эндогенной интоксикации при вирусных гепатитах В и С у инъекционных наркопотребителей на фоне применения метадоксила Текст. : автореф. дис. канд. мед. наук / О. И. Федуняк. СПб, 2001. - 24 с.

146. Фортинская, Е. С. Изучение некоторых механизмов нарушения обмена катехоламинов при вирусном гепатите Текст. : автореф. дис. канд. биол. наук / Е.'С. Фортинская. — М., 1973. — 23 с.

147. Функция мембранных кальциевых АТФ-аз и неферментативное перекисное окисление липидов клеточных мембран у больных гипертонической болезнью Текст. / Сюрин А. А. [и др.] // Вопросы медицинской химии. 1990. - № 3. - С. 69-71.

148. Хайдарлиу, С. X. Функциональная биохимия адаптации Текст. / С. X. Хайдарлиу. Кишинев, 1984. - 272 с.

149. Хендерсон, Дж. М. Патофизиология органов пищеварения Текст. / Хендерсон Дж. М.-СПб. : Бином-Невский диалект, 2001. - 286 с.

150. Циклоферон — от эксперимента в клинику. Применение лекарственных форм циклоферона Текст. СПб., 2002. - 272 с.

151. Цурикова, Н. Н. Острый вирусный гепатит С: вопросы ранней терапии рекомбинантным альфа-интерфероном Текст. : автореф. дис. канд. мед. наук / Н. Н. Цурикова. М., 2004. - 20 с.

152. Черняускене, Р. И. Одновременное флюорометрическое определение витаминов А и Е в сыворотке крови Текст. / Черняускене Р. И., Варшкявичене 3. 3., Грибаускас П. С. // Лабораторное дело. 1984. — № 6. -С. 362-365.

153. Чиркин, А. А. Молекулярные механизмы повреждения печени Текст. / А. А. Чиркин // Иммунология, аллергология, инфектология. — 2000.-№3.-С. 12-16.

154. Чиркин, А. В. Молекулярные механизмы повреждения печени Электронный ресурс. / А. В. Чиркин. Режим доступа: http: // www.NATURE, ru/db/msg.html.

155. Шахгильдян, И. В. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика) Текст. / Шахгильдян И. В., Михайлов М. И., Онищенко Г. Г. ; М-во здравоохранения Рос. Федерации. -М. : ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2003. 384 с.

156. Шейко, М. И. К обмену катехоламинов при инфекционном гепатите Текст. : автореф. дис. . канд. мед. наук / М. И. Шейко. — Минск. — 1975.-20 с.

157. Шошин, А. А. Фармакотерапевтическая эффективность гепато-протективных лекарственных средств при парентеральных вирусных гепатитах Текст. / Шошин А. А., Ситников И. Г., Федоров В. Н. // Инфекционные болезни. 2005. - Т. 3, № 3. - С. 12-17.

158. Экскреторная функция печени при поражении аллиловым спиртом и коррекция нарушений антиоксидантами Текст. / Скакун Н. П. [и др.] // Фармакология и токсикология. 1987. - № 1. - С. 100-103.

159. Эпидемиология, инфекционные болезни и иммунология Текст. / Покровский В. И., Пак С. Г., Брико Н. И., Данилкин Б. К. М., 2000 - 384 с.

160. Эффективность препарата корня солодки "Ниглизин" в терапии хронических гастродуоденитов у детей Текст. / Дружинина Н. А. [и др.] // Человек и лекарство : тез. докл. 4-го Рос. нац. конгр. М., 1997. - С. 218.

161. Эффективность применения холивера при заболеваниях гепато-билиарной системы Текст. / Дегтярева И. И. [и др.] // Сучасна гастроентеролопя. 2003. - № 3 (13) - Р. 80-86.

162. Эффективность эссенциале в терапии алкогольной болезни печени Текст. / Данилова Т. Г. [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии. 2004. - Т. 14, № 5. - С. 77.

163. Akao T. Effects of glycyrrhizin and glycyrrhetic acid on the growth, glycyrrhizin b-D-glucuronidase and 3b-hydroxysteroid dehydrogenase of human intestinal bacteria//Biol. Pharm. Bull. -2000.-Vol.23,N 1. P.104-107.

164. Alberti A., Benvegnu L. Management of hepatitis C. // Hepatology. -2003.-vol. 38.-P. 90-103.

165. Aleynik SI, Leo MA, Aleynik MK, Lieber CS. Increased circulating products of lipid peroxidation in patients with alcoholic liver disease. Alcohol Clin Exp Res 1998 Feb;22(l) P. 19-26.

166. Antelava, N. A.,; Gogoluari M. I. Efficacy and safety of heptral, vitamin B6 and folic acid during toxic hepatitis induced by CCL4// Georgian medical news 2007; vol issue 150 , P. 53-6.

167. Anti-apoptotic properties of Ginkgo biloba extract EGb 761 in differentiated PC 12 cells / J.V. Smith, A.J. Burdick, P. Golik, I. Khan, D. Wallace, Y. Luo // Cell. Mol. Biol. (Noisy-le-grand). 2002. - vol. 48 (6). - P. 699-707.

168. Arivazhagan P., Juliet P., Panneerselvam C. Effect of DL alpha li-poic acid on the status of lipid peroxidation and antioxidants in aged rats // Pharmacol. Res. 2000. - Mar; 41(3). - P. 299-303.

169. Arthur M.J.P. Reversibility of liver fibrosis following treatment for hepatitis C // Gastroenterology. 2002. - Vol. 122. - P. 1525-1528.

170. Aruoma O.I., Kaur H., Halliwil B. Oxigen free radical and human diseases // J. R. Soc. Health. 1991. - Vol. 111, N5. - P. 172-177.

171. Assis D.N., Navarro V.J . Human drug hepatotoxicity: a contemporary clinical perspective// Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology 2009, Vol. 5, n 5, P.463-473.

172. Bauman P. Transport systems and enzymes involved in the metamorphosis of tryptophan into serotonin. // Pharmacopsychiatrie. 1985. - vol. 18. -№2. - P. 188-192.

173. Biondi D.M., Rocco C., Ruberto G. New dihydrostilbene derivatives from the leaves of Glycyrrhiza glabra and evaluation of their antioxidant activity // J.Nat.Prod.-2003.-Vol.66, N 4.-P.477-480

174. Biondi D.M., Rocco C., Ruberto G. Dihydrostilbene derivatives from Glycyrrhiza glabra leaves //J.Nat.Prod.-2005.-Vol.68, N 7. P. 1099-1102.

175. Bliven EE, Podewils LJ . The role of chronic hepatitis in isoniazid hepatotoxicity during treatment for latent tuberculosis infection//The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease 2009 vol. 13, n°9, P.1054-1060.

176. Britton R.S., Bacon B.R. Role of free radicals in liver diseases and hepatic fibrosis // Hepato-Gastroenterology. 1994. - Vol. 41, N 4. - P. 343-348.

177. Bueno L., Fioramonti J., Delvaux M., Frexinos J. Mediators and pharmacology of visceral sensitivity: from basic to clinical investigations. // Gastroenterol. 1997. - vol. 112 (5) - P. 1714-1743.

178. Cadenas E., Simic M., Sies H. Antioxydant activity of 5-hydroxytryptophan, 5-hydroxyindole, and DOPA against microsomal lipid peroxydation and its dependence on vitamin E // Free Radical Rec. Commun. -1989.-Vol. 6.-P.ll-17.

179. Campos R., Garrido A., Giuerra R., Valenruela A. Sylibinin di-hemisuccinate protects against depletion and lipid peroxidation induced by acetaminophen on rat liver. // Planta Medica, 1989. vol. 55. - P. 417-419.

180. Can S . Occupational lead exposure effect on liver functions and biochemical parameters// Acta Physiologica Hungarica 2008, vol95 n4,P. 395-403.

181. Carmen M. Stanca . Pathogenic Role of Environmental Toxins in Immune-Mediated Liver Diseases//Journal of Immunotoxicology 2008, Vol. 5, n 1, P. 59-68.

182. Chen Y . Effects of Danggui Buxue Decoction on liver fibrosis and hepatic lipid peroxidation in rats// Chinese journal of integrated traditional and Western medicine 2008; vol 28 issue 1. P. 39-42.

183. Ching H., HouY-C., Hsiu S-Y., et al. Influence of Honey on the gastrointestinal metabolism and disposition of glycyrrhizin and glycyrrhetic acid in rabbits // Biol. Pharm. Bull. -2002.- Vol.25,N 1.-P.87-91.

184. Ching T.L., Koelemij JG., Bast A. The effect of histamine on the oxidative burst of HL60 cells before and after exposure to reactive oxygen species. // Inflammatory Research. 1995. - Vol. 44, № 3. - P. 99-104.

185. Chisari FV. Viruses, immunity, and cancer: lessons from hepatitis B. Am J Pathol 2000. Vol. 156. - P. 1118-32.

186. Clarke B. Molecular virology of hepatitis C virus. // J. Gen. Virol. — 1997. vol.78. - P.2397-2410.

187. Connolly MK . In liver fibrosis, dendritic cells govern hepatic inflammation in mice via TNF-alpha// The Journal of clinical investigation 2009; vol 119 issue 11. P. 3213-25.

188. Conjeevaram HS, Everhart JE, Hoofnagle JH. Predictors of a sustained beneficial response to interferon alpha therapy in chronic hepatitis C. // J. Hepatol. 1995. - v. 22. - P. 1326-1329.

189. Conjeevaran H.S., Lok A.S.-F. Management of chronic hepatitis B. // J. Hepatol. 2003. - vol. 38. - P. 90-103.

190. Custer B, Sullivan SD, Hazlet TK. et al. Global epidemiology, of hepatitis B virus. // Clin Gastroenterol. 2004. vol.38(10 Suppl). - P. 158-68.

191. Decker K. Biologically active products of stimulated liver macrophages (Kupffer cells) // Eur. J. Biochem. 1990. - Vol. 192. - P. 245-261.

192. De Clerck F, Van Neuten J.M., Platelet vessel wall interaction implication of 5-hydroxytryptamine. // Agents and actions. 1984. — vol.15. - P. 612626

193. De Clerck F., Xhonnoux B., Vande Wiele R. Biochemical mechanism of 5-hydroxytryptamina induced human platelet aggregation //Agents and actions. 1985. - vol. 17. - N2. - P. 220-228.

194. Deng H., Guan Y., Kwan C. Effects of ginseng saponins on lipid peroxydation in liver and cardiac muscle homogenates // Biochem. Arch. 1990. -vol. 6(4).-P. 359-365.

195. Dey S, Deepak M . Bioactive caffeic acid esters from Glycyrrhiza glabra// Natural Product Research 2009 Vol 23, Issue 18 , P. 1657 1663. '

196. Di Biscegli A., Conjeevaram H., Fried M. et al. Ribavirin as therapy for chronic hepatitis C: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. // Ann. Intern. Med. 1995. - vol. 123. - P. 897-903.

197. Essman W.B. (Ed.) Serotonin in health and diseases // New York. -Spectrum. 1977. - vol.4. - P. 201-392.

198. Etim O E . Hepatotoxicity of carbon tetrachloride: protective effect of Gongronema latifolium// Pakistan journal of pharmaceutical sciences 2008; vol 21 issue 3.P. 268-74

199. Fang Hsun-Lang . Corn oil enhancing hepatic lipid peroxidation induced by CC14 does not aggravate liver fibrosis in rats// Food and chemical toxicology 2008; vol 46 issue 6.P. 2267-73.

200. Ferenci P., Dracosics B., Dittrich H. et al. Randomized controlled trial of silimarin treatment in patients wih currhosis of the liver. J. Hepatol, 1989. vol. 9.-P. 105-113.

201. Florine-Casteel K., Lemasters J.J., Herman B. Lipid order in hepato-cyte plasma membrane blebs during ATP depletion measured by digitized video fluorescence polarization microscopy // FASEB J. 1991.- Vol. 5.- P. 20782084.

202. Fontana RJ, Watkins PB . Drug-Induced Liver Injury Network (DI-LIN) prospective study: rationale, design and conduct// Drug Safety 2009 vol. 32, n°l, P. 55-68.

203. Forrest EH, Fisher NC. Comparison of the Glasgow Alcoholic Hepatitis Score and the ABIC Score for the Assessment of Alcoholic Hepatitis// The American Journal of Gastroenterology 2010. Vol 105, Issue 3, P. 701-2.

204. Fukai T., Marumo A., KaitounK., et al. Antimicrobial activitybof licorice flavonoids against methicillin-resistant Staphylococcus aureus // Fi-toterapia.-2002.-Vol.73, N 6.-P.536-539.

205. Fukai T., Marumo A., Kaitou K., et al. Anti-Helicobacter pylori flavonoids from licorice extract // Life Sci. 2002. -Vol.71, N 12.-P.1449-1463.

206. Gordon S.C. Antiviral therapy for chronic hepatitis B and C. Which patients are likely to benefit from which agents? // Postgrad Med 2000. Vol. 107.-P. 135-44.

207. Gowri Shankar N L . Hepatoprotective and antioxidant effects of Commiphora berryi (Arn) Engl bark extract against CCl(4)-induced oxidative damage in rats// Food and chemical toxicology 2008; vol 46 issue 9 P. 3182-5.

208. Gurer H., Ozgunes H., Oztezcan S., Ercal N. Antioxidant role of al-pha-lipoic acid in lead toxicity // Free Radic Biol Med. 1999. - Jul;27(l-2). -P. 75-81.

209. Halliwell B., Gutteridge J.M.C. Free Radicals in Biology and Medicine. UK, Oxford, Clarendon Press - 1999, P. 455.

210. Halliwell B., Gutteridge J. The antioxidants of human extracellular fluids // Arch. Biochem. and Biophys. 1990. Vol. 280. - P. 1-8.

211. Haraguchi H., Ishikawa H., Mizutani K., et al. Antioxidative and superoxide scavenging activities of retrochalcones in Glycyrrhiza inflata // Bioorg. Med.Chem.-1998-Vol.6,N 3 .-P.339-347.

212. Hayashi PH . Causality assessment in drug-induced liver injury// Seminars in Liver Disease 2009 vol. 29, n°4, P. 348-356.

213. He J., Chen L., Heber D., et al. Antibacterial compounds from Glycyrrhiza uralensis // J.Nat.Prod.-2006.-Vol.69, N 1.-P. 121-124.

214. Honda K, Kamisoyama H . The molecular mechanism underlying the reduction in abdominal fat accumulation by licorice flavonoid oil in high fat diet-induced obese rats// Animal Science Journal 2009 .vol 80, 5,P. 562-9.

215. Huether G., Fettkitfter I., Keilhoff G., Wolf G. Serotonin acts as a radical scavenger and is oxidized to a dimmer during the respiratory burst of activated microglia. // Journal of Neurochemistry. 1997. - Vol. 69. - P. 20962101.

216. Ikeda K, Arase Y, Kobayashi M . et al. Hepatitis B virus-related hepatocellular carcinogenesis and its prevention. // Intervirology. 2005. Jan-Feb-Vol. 48(1)-P. 29-38.

217. Imbert-Bismut F., Ratziu V., Pieroni L. et al. Biochemical markers of liver fibrosis in patients with hepatitis C virus infection: a prospective study // Lancet.-2001. Vol. 357.-P. 1069-1075.

218. Jaeschke H. Mechanisms of oxidant stress-induced acute tissue injury//PSEBM 1995. - Vol. 209.-P. 104-111. 17.

219. Jens R., Juergen L. Injection Drug Use, Multiple Hepatitis Virus Infections, and Migration: A German Study//Substance Use & Misuse 2007, Vol. 42, n 9, P. 1353-1365.

220. Kagan V.E., Shvedova A., Serbinova E. et al. Dihydrolipic acid: a universal antioxidant both in two membrane and in the aqueous phase // Bio-chem. Pharmacol. 1992. - vol. 44. - P. 1637-1649.

221. Kaneko Y, Nagayama N . Drug-induced hepatotoxicity caused by anti-tuberculosis drugs in tuberculosis patients complicated with chronic hepati-tis//Kekkaku 2008 Jan;83(l) P. 13-9.

222. Kang SH. Clinical characteristics of 159 cases of acute toxic hepatitis// Korean Journal o/Hepatology 2008 ;14(4) P. 483-92.

223. Kaur P, Kaur S . Evaluation of antigenotoxic activity of isoliquiritin apioside from Glycyrrhiza glabra L// Toxicology in Vitro 2009 vol. 23, n°4, P. 680-686.

224. Kemp A., Rits A.S. A colorimetric micro-method for determination of glicogen in tissues // Biochem. 1954. - Vol. 56. - P. 646-648.

225. Kim D-H., Lee S-W. and Han M.J. Biotransformation of glycyr-rhizin to 18b-glycyrrhetinic acid-3-O-b-D- glucuronide by Streptococcus LJ-22, a human intestinal bacterium // Biol. Pharm. Bull. -1999.-Vol.22,N 3.-P.320-322.

226. Kim D.J. The assessment of toxic liver injury// Korean Journal of Gastroenterology 2009 vol 53,issue l,p. 5-14.

227. Kleiner DE . The pathology of drug-induced liver injury// Seminars in Liver Disease 2009 vol. 29, n°4, P. 364-372.

228. Kummer O ; Hammann F . Drug-induced toxic hepatitis// Praxis 2008; vol 97. issue 5. P 235-9.

229. Lee W.M. Drug-induced hepatotoxity // New Engl J Med. 2003.-vol.349. - P.474-485.

230. Lee M-H., Yoon S., Moon J-O. The flavonoid naringenin inhibits dimethylnitrosamine-induced liver amage in rats // Biol.Pharm.Bull.-2004.-Vol.27,N 1.-P.72-76.

231. Leysen J.E., Tollenacre J.P., Van Neuten J.M. Biochemical model for serotonin receptors // Ann. Rep. Med. Chem. 1982. - vol. 17. - P.l-10.

232. Lin YL . Antifibrotic effects of a herbal combination regimen on hepatic fibrotic rats// Phytotherapy research 2008 vol 22 issue 1 P. 69-76.

233. Lingjaerde O. Platelet uptake and storage of serotonin // Spectrum. — 1997.-vol. 12.-P. 139-199.

234. Liss G, Lewis JH . Drug-induced liver injury: what was new in 2008?// Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology 2009 , Vol. 5, n 8, P. 843-860.

235. Lopez-Reyes AG. Black bean extract ameliorates liver fibrosis in rats with CC14-induced injury// Annals of hepatology 2008 ; vol 7 issue 2 P. 130-5.

236. Mamedov N., Craker L.E. Medicinal plants used for the treatment of bronchial astma in Russia and Central Asia// J.Herbs, Spices and Med.Plants.-2001.-Vol.8, N 2-3.-P.91-117.

237. Manjrekar A P . Effect of Phyllanthus niruri Linn, treatment on liver, kidney and testes in CC14 induced hepatotoxic rats// Indian journal of experimental biology 2008; vol 46 issue 7. P. 514-20.

238. Marshall I. Charachterization and distribution of histamine Hi and m receptors in precappilary vassels // J. Cardivasc. Pharm. — 1984. — vol. 6 (Suppl 4).-P. 587-597.

239. Marzuki, O A ; Fauzi A R . Prevalence and risk factors of antituberculosis drug-induced hepatitis in Malaysia// Singapore medical journal 2008 . vol 49 issue 9 P. 688-93.

240. Maxton D.G., Morris J., Whorwell P.J. Selective 5-hydroxytryptamine antagonism: a role in irritable bowel syndrome and functional dyspepsia? //Aliment. Pharmacol. Ther. 1996. - N10. - P. 595-599.

241. Mc.Goon M.D., Vanhoutte P.M. Serotonin in the predominani mediator of plateletavosed contraction of canine pulmonary artery // Circulation -1983.-vol. 68.-P. 400.

242. Mi LJ, Mak KM, Lieber CS. Attenuation of alcoholinduced ap'op-tosis of hepatocytes in rat livers by polyenylphosphatidylcholine (PPC). Alcohol Clin Exp Res 2000 Feb;24(2):20712.

243. Mitchell J., Rowe W., Meaney M. Serotonin regulates type II corticosteroid receptor binding hippocampal cell cultures // J. Neurosci. — 1990. -Vol. 10.-P. 1745-1752.

244. Miura Y.H., Tomita I., Watanabe T., et al Active oxygens generation by flavonoids // Biol. Pharm. Bull. 1998.-Vol.21,N 2.-P.93-96.

245. Mull a WA, Salunkhe VR . Hepatoprotective activity of hydroalco-holic extract of leaves of Alocasia indica// Indian Journal of Experimental Biology, 2009. vol. 47. P. 816-821.

246. Nose H., Terawaki K., Oguri K., et al. Activatin of macrophages by crude polysaccharide fractions obtained from shoots of Glycyrrhiza glabra and hairy roots of Glycyrrhiza uralensis in vitro // Biol. Pharm. Bull. -1998.-Vol.21, N 10.-P. 1110-1112.

247. Okiyama W, Tanaka N . Polyenephosphatidylcholine prevents alcoholic liver disease in PPARalpha-null mice through attenuation of increases in oxidative stress// Journal of Hepatology 2009 vol 50,P. 1236-46.

248. Packer L., Cadenas E. (eds.). Handbook of Synthetic Antioxidants. New York, Marcel Dekker, 1996,P. 564.

249. Papas A.M. Lipid-Soluble Antioxidants: Biochemistry and Clinical Application, Birkhauser Verlag, Basel, 1992.P. 450.

250. Peroutka S.J., Snyder S.H. Multiple serotonin receptors and their physiological significance // Fed. Proc. 1983. - vol. 42. - P. 213-217.

251. Pletscher A. The 5-hydroxytryptamin system of blood platelets: physiology and pathophysiology // Agents and actions. 1987. — vol. 14 - P. 177-188.

252. Pradalier A. Notions nouvelles sur 1-hystamine // Rev Fr Allergol. -1984. -Nl. -P. 1-55.

253. Rosen R.T., Ho Chi-Tang. Anti-carcinogenic activity of hydroxy-lated chalcone compounds extracted from licorice root // US 2002022665, 200202-21

254. Rosser B.G., Gores G.J. Liver cell necrosis: cellular mechanisms and clinical implications // Gastroenterology.-1995.-Vol. 108. P. 252-275.

255. Rubio Barbon S . Antidepressant-induced toxic hepatitis// Gastroen-terologia y hepatologia 2008; vol 31 issue 1 P. 48-9.

256. Salmi H.A., Sarna S. Effect of silimarin on chemical factional and morphological alterations of the liiver. // Scand J. Gastroenterol, 1982. Vol. ,17. -P. 517-521.

257. Sanger G.J. 5-Hydroxytryptamine and functional level disorders // Neurogastroenterol. Motil. Dec. 1996. -N8. - P.319-31.

258. Shenoy K.A., Somayaji S.N., Bairy K.L. Evaluation of hepatoprotec-tive activity of Ginkgo biloba in rats // Indian J. Physiol. Pharmacol. — 2002. — Apr; 46(2).-P. 167-74.

259. Sherlock S. Alcoholic liver disease. // Lancet. 1995. - vol. 345. -P.227-229.

260. Sherlok S., Dooley J. Diseases of the liver and biliary system. 10. th. Ed. Black well Science. 1997. - P.714.

261. Shi Y . Hepatoprotective effects of Ganoderma lucidum peptides against D-galactosamine-induced liver injury in mice// Journal of ethnopharma-cology 2008. vol 117 issue 3. P. 415-9.

262. Stckel F., Droz S . Severe hepatotoxicity following ingestion of Herbalife nutritional supplements contaminated with Bacillus subtilis// Journal of hepatology 2009, vol. 5. P. 111 -117.

263. Stacker R., Bowly V.W., Frei B. Ubiquinol-10 protect human low density lipoprotein more efficiently against lipid peroxidation than does alpha-tocopherol //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. - Vol. 88. - P. 1646-1650. '•

264. Syntichaki P., Tavernakis N. Death by necrosis. Uncontrollable catastrophe, or is there order behind the chaos? EMBO Reports. 2002, vol 3, P.604-609.

265. Takii H., Kometani T., Nishimura T., et al. Antidiabetic effect of glycyrrhizin in genetically diabetic KK-Aymice // Biol.Pharm.Bull.-2001.-Vol.24,N 5.-P.484-487.

266. Tsai J H . Effects of silymarin on the resolution of liver fibrosis induced by carbon tetrachloride in rats// Journal of viral hepatitis 2008; vol 15 issue 7 P. 508-14.

267. Tsuruoka N, Abe K . Hepatic protection by glycyrrhizin and inhibition of iNOS expression in concanavalin A-induced liver injury in mice// Inflammation Research 2009 Vol 58,n° 9 P. 593-9;

268. Upadhyay L., Tiwari A., Agrawal A., Dubey G. Stress-induced changes in brain level of biogenic amines modified by an indigenous drug // Ac-tiv. Nerv. Super. 1990. - Vol. 32. - P. 128-129.

269. Van Damme P, Zanetti AR . Strategies for global prevention of hepatitis B virus infection//Advances in experimental medicine and biology 2009 vol. 659, P. 175-188

270. Vanhoutte P.M., Luscher T.M. Serotonin and the blood vessel wall. // J. Hyper. 1986. - vol.4. - P.29-35.

271. Vanhoutte P.M. Serotonin and the vascular wall //Inf. J. Cardiol. -1987.-vol. 14.-P. 187-203.

272. Vanhoutte P. M., Cohen R.A., van Nueten J.M.: Serotonin and arteirial vessels. // J Cardiovasc Pharmacol. 1984. - №6. - P. 421-428.

273. Vanhoutte P. M.: Vascular effects of serotonin. // Prog Pharmacol. -1990. №7. - P. 17-26.

274. Van Neuten J.M., Janssen W.J., Vanhoutte P.M. Serotonin and vascular smooth musele // J. Pharmacol. Exp. Therap. 1985. - vol. 208. - P. 95103.

275. Verma S, Kaplowitz N . Diagnosis, management and prevention of drug-induced liver injury// Gut 2009 vol. 58, n°l 1, P. 1555-1564.

276. Warren D.L., Reed D.J. Modification of hepatic vitamin E store? in vitro. Alteration in plasma and liver vitamin E content by methyl ethyl ketone peroxide // Arch. Biochem. Biophys. 1991. - Vol. 285. - N1. -P.45-52.

277. Wan XY, Luo M . Hepatoprotective and anti-hepatocarcinogenic effects of glycyrrhizin and matrine// Chemico-Biological Interactions . 2009 vol. 181, n°l, P. 15-19.

278. World Health Organization. Hepatitis C — global prevalence // Wkly Epidemiol. Rec. 2002. - Vol. 77. - P. 41-48.

279. Wu YL . Protective effects of salidroside against acetaminophen-induced toxicity in mice// Biological & pharmaceutical bulletin 2008; vol-31 issue 8 P. 1523-9.

280. Yenn FL . Nanoparticles formulation of Cuscuta chinensis prevents acetaminophen-induced hepatotoxicity in rats// Food and chemical toxicology 2008; vol 46 issue 5 P. 1771-7.

281. Zhang BJ . Protection by and anti-oxidant mechanism of berberine against rat liver fibrosis induced by multiple hepatotoxic factors// Clinical and experimental pharmacology & physiology 2008; vol 35 issue 3. P. 303-9.