Создание и биофармацевтическое изучение липосомальной лекарственной формы нового противоопухолевого препарата OR-2011 производного нитрозомочевины тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат наук Альбассит Басель

• Альбассит Басель
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Альбассит Басель

СОДЕРЖАНИЕ

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Характеристика липосомальных препаратов

1.1.1. Липосомы

1.1.2. Строение липосом

1.1.3 Свойства липосом

1.1.4. Преимущества липосом для применения в медицине

1.1.5. Методы получения липосом

1.1.6. Способы приготовления липосом

1.1.7. Стабильность липосом

1.1.8. Контроль качества липосомальных препаратов

1.2. Препараты из класса 1Ч-алкил-М-нитрозомочевины

1.2.1. Метилнитрозомочевина

1.2.2.Зарубежные противоопухолевые препараты

на основе нитрозоалкимочевины

1.2.3.Отечественные противоопухолевые препараты из класса

нитрозоалкимочевины

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Глава 2. Материалы и методы исследований

2.1. Материалы и Оборудование

2.2. Методы исследований

2.2.1. Методика получения многослойных ОК-2011

2.2.2. Методика получения малых однослойных липосом 011-2011

2.2.3. Методика сублимационной сушки липосомальной дисперсии OR-2011

2.3.Химико-фармацевтические методы, используемые при разработке липосомальных лекарственных форм OR-2011

2.3.1. Метод лазерной спектроскопии для определения размеров липосом OR-2011

2.3.2. Определение включившегося и невключившегося в липосомы

OR-2011

2.3.3.Определение эффективности включения OR-2011 в

«свежеприготовленных» липосомах

2.3.4.Определение перекисного окисления липидов в липосомальной лекарственной форме OR-2011

2.4. Изучение противоопухолевой активности липосомальных

лекарственных форм OR-2011

2.4.1 Изучение активности липосомальных лекарственных форм

OR-2011 в опытах in vitro

2.4.2. Изучение противоопухолевой активности липосомальной

лекарственной формы OR-2011 в опытах in vivo

Глава 3. Разработка состава и технологии изготовления липосомальной лекарственной форм н изучение се

биофармацсвтических характеристик

3.1 Выбор состава липосомальной дисперсии OR- 2011

3.1.1 .Получение многослойных липосом OR-2011

3.1.2.Получение малых однослойных липосом OR-2011

3.1.3 Разработка технологии лиофилизации липосомальной

дисперсии OR-2011

3.1.4 Химико-фармацевтический анализ липосом OR-2011

3.1.5. Стандартизация липосом OR-2011 после лиофилизации

Глава 4. Фармацевтический анализ лнпосомалмюй

лекарственной форме OR-2011

4.1. Разработка и методики количественного определения OR-2011 в липосомальной лекарственной форме методом спектрофотомерии

4.2. Количественное определение (Ж-2011 в липосомах после лиофилизации

4.3. Определение эффективности включения OR-2011

4.4. Определение содержания OR-2011 в липосомальной лекарственной форме

4.5. Определение содержания OR-2011 в липосомах после лиофилизации

4.6. Состав и технология изготовления лиофилизированньтх

липосомальных форм OR-2011

Глава 5. Тонкослойная хроматография липосомальной лекарственной формы OR-2011 и изучение стабильности лиофилизированной липосомальной лекарственной формы OR-2011 в процессе хранения

4.1. Тонкослойная хромотография действующего вещества и вспомогательных веществ, входящих в состав в липосомальной лекарственной форме

4.2. Изучение стабильности лиофилизированной липосомальной лекарственной формы OR-2011 при хранении

4.3. Изучение перекисного окисления липидов липосомальной

формы OR-2011

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Глава 6. Изучение цптотоксической активпости и противоопухолевого действия лиофилизированной

липосомальной лекарственной формы OR-2011

6.1. Изучение активности липосомальной лекарственной формы

OR-2011 в опытах in vitro

6.2. Изучение противоопухолевого действия липосомальной

лекарственной формы OR- 2011 в опытах in vivo

Общие выводы

Список литературы

Список сокращений

БОЛ большие однослойные липосомы

ГФ государственная фармакопея

ЛВ лекарственное вещество

ЛЛЛФ лиофилизированная липосомальная лекарственная форма

ЛФ лекарственная форма

МДА малоновый диальдегид

МЛВ многослойные липосомальные везикулы

MOB малые однослойные везикулы

МТТ 3-(4,5-диметшттиазолин-2)-2,5 дифенилтетразолий бромид

НАМ нитрозоалкилмочевина

ДСФЭ- фосфотидилэтаноламинполиэтиленгликоль-2000 ПЭГ-2000

PCO раствор стандартного образца

СОВС стандартный образец вещества свидетеля

УЗ ультразвук

ФСП фармакопейная статья предприятия

ЭВ эффективность включения

ЯМР ядерный магнитный резонанс

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Создание и биофармацевтическое изучение липосомальной лекарственной формы нового противоопухолевого препарата OR-2011 производного нитрозомочевины»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы.

В мире каждый год диагностируются все новые случаи онкологических заболеваний. Пока рак не излечен, поиск новых противоопухолевых препаратов является актуальной проблемой медицины. На протяжении последних десятилетий неизмеримо возросло значение лекарственных препаратов в жизни человечества, что стимулировало интенсивность фармацевтических и клинических исследований во всем мире. Проблема разработки лекарственных средств была выдвинута в качестве одного из важнейших направлений развития медицинской науки, при этом особое внимание обращено на необходимость создания и промышленного выпуска отечественных лекарственных средств, в том числе для лечения онкологических заболеваний [4, 28, 177, 145].

Повышение эффективности лекарственной терапии злокачественных новообразований продолжается по разным направлениям, среди которых главным остается поиск новых избирательно действующих на опухоли лекарственных веществ (ЛВ) и их рациональных лекарственных форм (ЛФ), позволяющих в дальнейшем оптимизировать методики применения ЛВ, создать схемы и режимы полихимиотерапии, совершенствовать методы комплексного и комбинированного лечения злокачественных новообразований. Это обусловлено недостаточной эффективностью существующих соединений и их высокой токсичностью по отношению к здоровым тканям и клеткам организма. Помимо этого ведутся исследования по совершенствованию уже известных лекарственных форм с целыо повышения терапевтического эффекта и уменьшения токсичности [71, 76, 90].

Одним из наиболее многообещающих направлений в данной

области является разработка липосомальных лекарственных форм противоопухолевых препаратов [21, 24, 43, 62, 80]. Это объясняется тем, что липосомьт обладают преимуществом перед другими лекарственными формами в связи с особенностями неоангиогенеза в опухоли [139, 151, 168, 176]. Кроме того, они сходны по химическому строению с липидпыми мембранами клеток. При применении липосом снижается риск развития нежелательных побочных реакций. Лекарственные вещества, заключенные в липосомы, надежно предохраняются от действия ферментов и защитных систем организма; липосомы легко разрушаются в опухолевой ткани, высвобождая лекарственные вещества и также они способны проникать через гистогематические барьеры [93, 95, 104, 105, 117].

Производные НАМ - перспективная группа химических соединений, обладающих алкилирующим и карбамоилирующим действием в отношении опухолевых клеток. Интерес к ним обусловлен отличным от других противоопухолевых веществ спектром действия, способностью проникать через гематоэнцефалический барьер, а также отсутствием перекрестной резистентности между

нитрозоалкилмочевинами и классическими алкилирующими агентами, что позволяет использовать их в комбинированной химиотерапии. В результате скрининга новых алкилпроизводных нитрозомочевины к настоящему моменту отобрано более сотни высокоактивных соединений [48, 49, 55, 94]. Установлена корреляция между структурой, противоопухолевой активностью и токсичностью целого ряда производных НАМ. Все эти препараты алкилирующего и карбамоилирующего действия обладают широким спектром противоопухолевой активности. Они применяются в лечении новообразований центральной нервной системы, первичных и метастатических опухолей мозга; опухолей глотки, гортани, легких;

лимфогранулематоза, злокачественных лимфом, мелаиомы, рака желудка и толстой кишки [46, 49, 52, 54]. Важной особенностью производных НАМ является отсутствие перекрестной резистентности, что позволяет использовать их в комбинации и преодолевать лекарственную устойчивость.

Таким образом, поиск новых производных НАМ, обладающих более эффективным противоопухолевым действием является актуальной задачей. Синтез новых производных НАМ проводится в Институте органического синтеза УРО РАН, где было синтезировано новое производное НАМ OR-2011.

Цель исследования

Разработка стерически стабилизированной липосомальной лекарственной лиофилизированной формы нового противоопухолевого лекарственного препарата OR-2011.

Для осуществления поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. На основании технологических исследований выбрать состав

лиофилизированной стерически стабилизированной

липосомальной лекарственной формы (ЛЛЛФ) OR-2011.

2. Разработать технологию изготовления ЛЛЛФ OR-2011.

3. Определить химико-фармацевтические параметры качества для стандартизации ЛЛЛФ OR-2011. Разработать методики качественного и количественного анализа.

4. Изучить противоопухолевую активность ЛЛЛФ OR-2011 в опытах in vitro и in vivo.

Научная новизна и практическая значимость исследования

Разработан оптимальный состав и технология изготовления ЛЛЛФ OR-2011. Разработаны методики качественного (ТСХ) и количественного

анализа (спектрофотомерия) ЛФ OR-2011. В опытах in vitro и in vivo установлено противоопухолевое действие ЛЛЛФ в сравнении с субстанцией OR-2011. Технология изготовления ЛЛЛФ OR-2011 внедрена в работу лаборатории разработки лекарственных форм НИИ ЭДиТО ФГБНУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» и в учебный процесс кафедры фармацевтической технологии ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова.

Разработан проект ФСП на «OR-2011 липосомальный лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 40 мг».

Теоретическая значимость работы

Теоретическая значимость диссертационного работы состоит в том, что в работе на основе проведенного исследования обоснованы и разработаны методы получения липосом OR-2011, методики сублимационной сушки липосомальной дисперсии OR-2011. Подробно изложены аналитические методы, используемые при разработке ЛЛЛФ OR-2011, в частности, определение эффективности включения OR-2011 в липосомы, метод ТСХ для определения OR-2011 в липосомах, количественное определение OR-2011 в ЛЛЛФ, метод лазерной спектроскопии для определения размера липосом.

Практическая значимость результатов исследования. Технология изготовления ЛЛЛФ OR-2011 внедрена в работу лаборатории разработки лекарственных форм НИИ ЭДиТО ФГБНУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» и в учебный процесс кафедры фармацевтической технологии ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова.

Разработай проект ФСП на «OR-2011 липосомальный, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 40 мг».

Методология ii методы исследования. Методологическую основу исследования составили труды российских ученых: В.П.Краснова, Н.А.Оборотовой, И.И. Краснюка, АЛО. Барышникова, и др, работы которых в области химического синтеза, фармацевтической технологии и анализа, а также фармакологической активности позволили создать основы биофармацевтической науки.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ, из них 2 статьи - в журналах, включенных в перечень ведущих периодических изданий ВАК РФ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Результаты исследований по разработке состава и технологии изготовления ЛЛЛФ OR-2011.

2. Методики качественного и количественного анализа и показатели качества ЛЛЛФ OR-2011

3. Результаты изучения цитотоксического действия ЛЛЛФ OR-2011 в опытах in vitro и противоопухолевого эффекта- in vivo.

Апробация работы. Материалы проведенных исследований представлены на Белорусско-Российской научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты», Минск, 23-25 мая 2013 года; Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «противоопухолевая терапия: от эксперимента к клинике», Москва, 20-21 марта 2014 года.

Личный вклад автора. Автор лично участвовал в разработке состава и технологии получения ЛЛЛФ OR-2011, проводил аналитическую и статистическую обработку полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их

экспериментально-теоретической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.01 - технология получения лекарств. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 1, 3 и 4 паспорта специальности технология получения лекарств.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтической науки

Диссертационная работа выполнена в соответствии с комплексной

научной темой ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. ИМ. Сеченова Минздрава Российской Федерации «Разработка современных технологий подготовки специалистов с высшим медицинским и фармацевтическим образованием на основе достижений медико-биологических исследований» (номер государственной регистрации 01.2.006 06352). Тема включена в план научных исследований кафедры фармацевтической технологии «Разработка научных основ технологии, стандартизации и организации производства лекарственных средств».

Объем и структура дисссртацин. Диссертация изложена на 128 листах машинописного текста, включает 12 таблиц, 32 рисунков и состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственного исследования, выводов, приложения, библиографического указателя, включающего 206 источников, из них 103 иностранных. Во введении обоснована актуальность выбранной темы, определены цели и задачи исследования, показана научная новизна и практическая значимость работы. В обзоре литературы отражены состояние разработки липосомальиых препаратов и способы приготовления липосом и их

характеристика. Во второй главе описаны материалы и методики исследования. В третьей главе приведены данные исследования технологии изготовления липосом. В четвертой - результаты фармацевтического анализа липосомальной лекарственной формы препарата. В пятой - результаты разработки методики ТСХ для качественного анализа липосомальной лекарственной формы. В шестой -результаты изучения цитотоксической активности и противоопухолевого действия лиофилизированной липосомальной лекарственной формы СЖ-2011.

Приложение влючает разработанный проект ФСП «(Ж-2011 липосомальный, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 40 мг».

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Впервые липосомы были использованы для иммобилизации ферментов. В настоящее время они применяются как универсальное средство в биологии, биохимии и медицине. Исследования показывают, что липосомы увеличивают эффективность и снижают токсичность противоопухолевых лекарственных веществ. Липосомы могут использоваться для транспортировки как гидрофильных так и гидрофобных лекарственных веществ. Липидный состав поверхностный заряд и размеры липосом определяют их физико-химические свойства и биофармацевтические характеристики. Липосомы различного состава могут включать в себя разное количество действующего вещества, причем степень включения зависит от строения, размеров, заряда липидного состава липосом, а также от физико-химических свойств самих лекарственных субстанций [17, 36, 41].

Первым липосомальными препаратами, разрешенными для клинического применения были фосфолипидные везикулы, содержащие холестерин и имеющие размер 80-200 нм. К таким фосфолипидным везикулам относятся АтЫвоте (липосомальный амфотерицин), Муосе! (липосомальный доксорубицин), Баипохоте (липосомальный даунорубицин). Важную роль в составе липосомальной мембраны играет холестерин, который способен образовывать молекулярные комплексы не только с белками, глюкозой и другими углеводами, но и с различными фосфолипидами. Для создания липосомальпых лекарственных препаратов наиболее широко используется фосфатидилхолин, получаемый из природного сырья, куриные яйца и соевые бобы [1, 5-8, 162].

Главное преимущество липосом в качестве переносчиков лекарственного вещества - увеличение их накопления в опухоли. Неоангиогенез в опухоли имеет особенность - поры в эндотелии

кровеносных сосудов размером от 100 до 700 нм. Через эти поры липосомы проникают в опухоли и там остаются. Нормальные кровеносные сосуды таких пор не имеют и липосомы не проникают в нормальные ткани [5, 81,93,95].

1.1. Характеристика липосомальных препаратов 1.1.1. Липосомы

Липосомальные лекарственные препараты успешно используются в онкологии, офтальмологии, кардиологии, лечении и профилактике инфекционных заболеваний [89, 91, 106, 159]. Липосомы представляют собой наноразмерные коллоидные сферы (рис.1), которые состоят из липидного слоя, окружающего активное лекарственное средство [32, 156, 160] Липосомы состоят из фосфолипидов, относящихся к амфифильным соединениям, молекулы которых имеют гидрофильную полярную головку, обладающую сродством к воде, и неполярные углеводородные цепи, придающие этой части молекулы гидрофобный характер, благодаря чему фосфолипидные молекулы самопроизвольно образуют в воде мембраны, представляющие собой липидный бислой [10, 66, 75, 83].

Рисунок 1. Строение липосомы.

В бислое гидрофобные цепи липидных молекул обращены друг к другу и образуют внутреннюю неполярную область мембраны, в то время как их полярные головки находятся на поверхности мембраны и экранируют углеводородные цепи от контакта с водой. Стремление

полностью исключить контакт цепей с водой приводит к замыканию плоского бислоя в сферические везикулы, которые представляют собой наноразмерные коллоидные сферы, состоящие из липидного слоя окружающего активное лекарственное средство [164, 172]. Создание липосом является одним из перспективных направлений современной нанотехнологии [12, 13, 71, 187].

Введенные в организм липосомы, нагруженные лекарственным средством, взаимодействуют с мембранами клеток, связываются с ними и передают клетке лекарственный препарат. Включение лекарства в липосомы может изменить фармакинетику и биораспределение препарата, проводящее к повышению эффективности противоопухолевой терапии и снижению токсичности [73, 82, 86, 88, 118].

1.1.2. Строение липосом Существуют несколько групп фосфолипидов:

- фосфолипиды из природных источников;

- модифицированные фосфолипиды из природных источников;

- полусинтетические и синтетические фосфолипиды.

Обычно при создании липосом применяются фосфатидилхолин (РС),

фосфатидилэтаноламин (РЕ), фосфатидилсерин (Р8) и фосфатидилглицерин (Рв).

Липосомы образованы одним или несколькими концентрическими замкнутыми липидными бислоями. Внутренний водный объем липосом изолирован от внешней среды [34, 184, 203]. Оболочка липосом состоит из 2 слоев природных фосфолипидов, идентичных фосфолипидам клеточных мембран. Липосомы, в зависимости от размера частиц и числа образующих их липидных слоев, разделяют на:

1) малые моноламеллярпые, образованные одним липидным бислоем (диаметр 20-50 нм);

2) крупные моноламеллярные, образованные также одиночным бислоем (диаметр 50-200 им и выше);

3) многослойные (мультиламеллярные), насчитывающие до нескольких десятков и даже сотен липидных бислоев (диаметр до 5000— 10 000 нм).

Размеры и форма липосом зависят от кислотности среды, присутствия солей и многих других факторов (рис.2). Внешне липосомы не всегда выглядят как глобулярные частицы. Иногда они принимают уплощенную дискообразную форму (так называемые дискомы) или имеют вид очень длинных и тонких трубок, которые называют тубулярными липосомами [25, 30, 33, 38]. В ходе изучения липосом выявлено, что пустующее пространство внутри липосомы может быть заполнено любыми веществами. Именно эта способность липосом включать в себя самые разные вещества практически без каких-либо ограничений в отношении их химической природы, свойств и размера молекул дала уникальную возможность для решения многих медицинских проблем [113, 129]. Круг веществ, включаемых в липосомы, необычайно широк — от неорганических ионов и низкомолекулярных органических соединений, крупных белков и нуклеиновых кислот, до широкого круга фармакологически активных веществ [39, 40, 42, 87].

Липосомы могут быть заполнены антибиотиками, гормонами, ферментами, иммуномодуляторами, цитостатиками, противовирусными и противогрибковыми препаратами, витаминами, вакцинами, веществами метаболического действия и даже генетическим материалом [29, 45, 46, 150].

öS

БМВ

ОВЛ

МЛВ

олв

Cü=D

Дискомы

Тубулярные везикулы

Рисунок 2. Различные виды липосом: мулътиламеллярные везикулы (МЛВ); большие одно- или моноламеллярные везикулы (БОВ или БМВ); олиголамеллярные везикулы (ОЛВ); олиговезикулярные липосомы (ОВЛ); малые одно- или моноламеллярные везикулы (MOB или ММВ);

дискомы - дискообразные липосомы, тубулярные трубчатые везикулы [2].

1.1.3 Свойства липосом

Липосомы обладают огромным количеством преимуществ по сравнению с другими лекарственными формами. Наиболее значимые из них:

1. способность доставки лекарственных препаратов внутрь клеток. На рисунке 3 представлены возможные варианты взаимодействия липосом с клетками. Формы взаимодействия могут быть самыми разными. Наиболее простая: липосомы адсорбируются (прикрепляются) на поверхности клетки. Процесс на этом может закончиться, а может пойти дальше: при определенных условиях клетка может поглотить липосому, и тогда вместе с ней внутрь клетки попадают вещества, находящиеся внутри липосомы и могут слиться с мембранами клеток и стать их частью. При этом свойства клеточных мембран могут изменяться: например, их вязкость и проницаемость, величина электрического заряда. Может также увеличиваться или уменьшаться количество каналов, проходящих через

мембраны. Таким образом, благодаря липосомам появился новый способ направленного воздействия на клетку, который называется мембранной инженерией.

Рисунок 3. Способы проникновения содержимого липосом в клетку: I-увеличение проницаемости мембран образованием дополнительных каналов (облегченная диффузия); U-прикрепление к мембране (адсорбция): III -поглощение липосомы клеткой (эндоцитоз) и попадание лекарственного вещества, принесенного липосомой, непосредственное клетку; IV- обмен липидами между клеточной мембраной и липосомой; V-слияние мембран клетки и липосомы.

2. Биосовместимость: сродство с мембранами клеток по химическому составу. С точки зрения биологической совместимости липосомы идеальны как переносчики лекарственных препаратов, так как их мембрана состоит из природных фосфолипидов, составляющих от 20 до 80 % их массы.

3. Отсутствие аллергических реакций: липосомы, лишенные свойств антигена, надежно укрывают свой груз от контакта с иммунной системой и, соответственно, не вызывают антигенной стимуляции.

4. Защита лекарственного препарата от деградации в организме. Как уже отмечалось, липосомы выступают в качестве своеобразного контейнера, надежно защищая свое содержимое от повреждающего воздействия внешних факторов, в частности от разрушения в желудочно-кишечном тракте, что обеспечивает доставку препарата к месту назначения и продление времени его действия. Как оказалось, липосомы обладают уникальной способностью изменять свою форму и размер в зависимости от окружающей среды. Пластичные

мембранные сферы, имеющие микроскопические размеры, легко проникают в межклеточные промежутки. Свойства липосом и их поведение определяются, прежде всего, наличием у них замкнутой мембранной оболочки. Несмотря на молекулярную толщину около 4 нм, липидный бислой отличается исключительной механической прочностью и гибкостью. В жидкокристаллическом состоянии бислоя его компоненты обладают высокой молекулярной подвижностью, так что в целом мембрана ведет себя как достаточно жидкая, текучая фаза, в которой происходит броуновское движение молекул липидов. Благодаря этому липосомы сохраняют целостность при различных повреждающих воздействиях, а их мембрана обладает способностью к самозалечиванию возникающих в ней структурных дефектов. Вместе с тем гибкость бислоя и его текучесть придают липосомам высокую пластичность. Так, липосомы меняют размеры и форму в ответ на изменение осмотической концентрации внешнего водного раствора. При сильном осмотическом стрессе целостность бислоя может нарушиться и липосомы могут раздробиться на частицы меньшего размера

5. Повышение фармакокинетики препаратов и их терапевтической эффективности. Это свойство напрямую связано с предыдущим Известно, что во многих случаях лекарственный препарат при введении в организм может быстро терять активность под действием инактивирующих агентов. Включение таких препаратов в липосомы значительно повышает их терапевтическую эффективность, поскольку, с одной стороны, препарат, находящийся в липосоме, защищен ее мембраной от воздействия неблагоприятных факторов, в том числе ферментов, что увеличивает эффективность препаратов, подверженных биодеструкции в биологических жидкостях, а с другой — та же мембрана не позволяет токсичному препарату превысить допустимую концентрацию в биологических жидкостях организма. Липосома в данном случае играет

роль хранилища, из которого препарат высвобождается постепенно, в нужных дозах и в течение требуемого промежутка времени.

6. Сниэ/сение токсического действия на организм, защита клеток от токсического действия лекарств, заключенных в липосомы. Известно, что размер наночастиц больше диаметра пор капилляров и объем их распределения ограничивается областью введения. При внутривенном введении липосомы не выходят за пределы кровотока, т.е. плохо проникают в органы и ткани. Соответственно, резко снижается токсическое действие субстанции, ассоциированной с наночастицами. Помимо этого, не секрет, что многие лекарственные препараты имеют низкий терапевтический индекс. Это означает, что концентрация, в которой они оказывают лечебное действие, мало отличается от концентрации, при которой препарат становится токсичным. Тот факт, что липосомы не задерживаются такими органами, как сердце, почки, мозг, а также клетками нервной системы, позволяет за счет использования липосомных лекарственных форм значительно снизить кардиотоксичность, нефротоксичность и нейротоксичность ценных препаратов, применяемых для лечения заболеваний.

7. Универсальность, доставка препарата к органу-мишени, что достигается путем прикрепления к поверхности липосом специфических молекул (например обеспечивающих «узнавание» клетки.

8. Биодоступность. Этот эффект липосом обеспечивается за счет создания водорастворимых форм ряда лекарственных веществ [63, 64, 85, 87].

9. Способность к биодеградации. Липосомы сравнительно легко разрушаются в организме, высвобождая доставленные вещества.

10. Эффект пассивного нацеливания: направленная доставка и накапливание медикаментозных препаратов в очагах воспаления, ишемии, опухолях и других патологически измененных областях.

Конструкция липосомы для направленной доставки лекарственного вещества (ЛВ) в клетку показана на рисунке 4.

Рисунок 4. Конструкция липосомы для направленной доставки ЛВ в клетку: 1 - полимер для стерической защиты от РЭС (например ПЭГ), 2 -молекулярный адрес на полимерной ножке, 3 - белки слияния (например гемагглютинин), 4 - ЛВ (например ДНК), 5 - липидные положительно заряженные частицы для компактизации ДНК, 6 - мембранообразующие липиды, 7- дестабилизирующие мембрану липиды (например ФЭ).

л

6

Ч

Капилляры в нормальных тканях

I

I

Рисунок 5. Проникновение липосом через поры капилляров.

Рисунок 6 . Поглощение липосом макрофагами.

1.1.4. Преимущества липосом для применения в медицине

Лигтосомы используются в качестве носителей лекарственных препаратов, это заключается в селективном накоплении действующих веществ в опухолях и воспаленных тканях [182, 197]. Липосомы также активно изучались в качестве потенциальных средств направленной доставки генов в определенные клетки тела. Для доставки генетического материала в клетку используют катионные липосомы. Катионные липиды взаимодействуют с отрицательно заряженной молекулой ДНК и нейтрализуют ее и сжимают в более компактную структуру, в комплекс липид ДНК, который обеспечивает защиту клеточной интернализации и экспрессию сжатой плазмиды. Комплексы катионных липосом с полианионной плазмидной ДНК, формирующие очень компактные наноструктуры с общим положительным зарядом, называются липоплексами [148, 175, 191 ]. Подобная невирусная система, полученная конъюгацией галактолипидов с липоплексами, разработана для доставки генов в печень. Липосомы могут быть сформированы в виде суспензии, в виде аэрозоля или в полутвердой форме, в виде сухого везикулярного порошка [147, 165, 181]. Инкапсулировать можно не только малые молекулы, но также и макромолекулы, такие как супероксидисмутаза, гемоглобин, эритропоэтин, интерлейкин [173, 178, 180].

1.1.5. Методы получения липосом

Существует несколько методов получения липосом. В зависимости от типа липосом методы их получения можно классифицировать следующим образом:

1. Методы получения малых многослойных липосомальных везикул (MJIB). Размер MJIB колеблется в пределе от 500 до 10,000 нм. Такие липосомы получают пленочным методом.

2. Методы получения больших однослойных везикул (БОВ). Их получают методом экструзии через мембранные фильтры.

3. Методы получения липосом очень больших размеров (их называют гигантские липосомы). Размер таких липосом колеблется от 10,000 до 100,000 нм. Они могут быть однослойными или многослойными.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Альбассит Басель, 2015 год

Список литературы

1-Александров В. А., Бесполов В.Г. Липосомы - перспективы использования // Вопросы онкологии. - 1991 . - Т.37 - С.387- 393

2-Алексеева A.C., Апкаева М.Р., Щегловитова О.Н. и др. Специфическое связывание и накопление в эндотелиальных клетках цитотоксических липосом с лигандом селектинов Сиалил-Люис-Х // Российский биотерапевтический журнал.—2014,- Т. 13,- №1.- С.58.

3-Аршинова О.Ю., Санарова Е.В., Ланцова A.B. и др. Особенности лиофилизации липосомальных лекарственных препаратов // Химико-фармацевтический журнал. -2012 — Т.46, № 4. - С.29-34.

4-Афанасьева Д.А., Барышникова М.А., Соколоап З.А., Косоруков B.C. Разработка липосомальной конструкции, содержащей лизат опухолевых клеток // российский биотерапевтический журнал.—2013. —Т. 12, № 2. - С.5.

5-Барсуков Л.И. Липосомы // Соросовский образовательный журнал. -1998.-№ 10.-С. 2-9.

6-Барышников А.Ю., Наноструктурированные липосомальные системы как средство доставки противоопухолевых препаратов // Вестник РАМН.— 2012. - №3. - С.23-30.

7- Барышников А.Ю., Барышникова М.А. Иммунолипосомы и мишени их действия // Российский химический журнал. Журнал российского химического общества им. Д.И.Менделеева 2012,- T.LVI- № 3-4.- С.60-67.

8- Барышников А.Ю., Оборотова H.A. Иммунолипосомы- новое средство доставки лекарственных препаратов // Современная онкология 2001. Т.З.-№2. С. 4.

9- Барышникова М.А., Грищенко Н.В., Полозкова А.П. и др. Влияние лекарственных форм аранозы на индукию апоптоза // Российский биотерапевтический журнал. .— 2014.-Т. 13,- №1.- С.64.

10- Барышникова М.А., Зангиева М.Т., Барышников A.IO. Взаимодействие липидных капсул с клеткой // Российский биотерапевтический журнал.-2013.Т.12, №1— С.11-15.

11-Барышникова М.А., Орлова О.Л., Шпрах З.С., и др. Разработка новой лекарственной формы галавита в виде сублингвальных таблеток // Российский биотерапевтический журнал- 2006 - Т.5.- №1 .-С. 86-90.

12-Вартанян A.A., Григорьева И.Н., Домбровский B.C. и др. Блокирование NONCH- сигнального пути стабилизирует васкулогенную мимикрию при меланоме // Российский биотерапевтический журнал.- 2012.-T.il,- №2.-С.3-7

13-Водовозова E.JI. и др. 2008. Липосомы как наноносители липидных коныогатов противоопухолевых агентов мелфалана и метотрексата / Водовозова Е.Л. [и др.] // Журнал «Российские нанотехнологии». - 2008. -Т. 3, № 3-4. - С. 162-172.

14- Горбачева Л.Б. Молекулярные механизмы резистентности к N-алкил-N- нитрозомочевинам // Биологические мембраны. - 2003. - Т.20, №3. - С. 256-264.

15- Григорьева И.Н., Харатешвили Т.К., Барышников А.Ю. Васкулогенная мимикрия: альтернативный механизм кровоснабжения опухоли // Российский биотерапевтический журнал. - 2011.- Т. 10. - №3.- С.25-30.

16-Грищенко Н.В., Барышникова М.А., Полозкова А.П. и др. Липосомальные противоопухолевые препараты не используют CD-95-зависимый сигнальный путь апоптоз // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, №1,- С.37-42.

17-Грищенко Н.В., Альбассит Б., Барышникова М.А., и др. Сравнение цитотоксического действия двух лекарственных форм противоопухолевых препаратов из класса нитрозомочевины // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, №1,- С.49-54.

18-Гулякина Н.Д., Санарова Е.В., Ланцова A.B. и др. Разработка наноструктурированной модели лекарственной формы производного индолкарбазола - ЛХС-1208 // Российский биотерапевтический журнал. -2014. -Т.13,№1.-С.78.

19- Гуревич Д.Г., Меерович И.Г., Меерович Г.А. и др. Влияние размеров липосом на уровень и селективность накопления тиосенса в опухоли. // Российский биотерапевтический журнал. - 2007. -Т.6. - №2. - С.45-49.

20- Дементьева Н.П., Корман Д.Б. Нитрозометилмочевина - 30 лет изучения и применения для лечения онкологических больных // Вопросы онкологии.-2001.-Т. 47-№6. - С.З - 11.

21-Дмитриева М.В., Обротова H.A., Санарова Е.В. и др. Наноструктурированные системы доставки противоопухолевых препаратов// Российский биотерапивтический журнал. — 2012. — Т. 11,— №4.-С. 21-27.

22- Дмитриева М.В., Обротова H.A., Орлова О.Л. и др. Липосомальная лекарственная форма борхлорина // Российский биотерапевтический журнал. - 2014.- Т. 13,- №1.- С. 37-42.

23- Дмитриева М.В., Полозкова А.П., Обротова H.A., и др. качественный анализ липосомальной лекарственной формы борхлорина // Российский биотерапевтический журнал. - 2014,- Т. 13.- №1.- С.81

24- Дудниченко A.C. Перспективы использования липосомальных форм противоопухолевых препаратов // Провизор. - 2000. — № 19. - С. 36-37

25- Зангиева М.Т., Барышникова М.А., Игнатьева Е.В. и др. Разработка состава пространственно стабилизированных иммунолипосом направленных против Нег-2 рецептора // Российский биотерапивтический журнал. - 2014.- Т. 13,- №1,- С.85.

26- Зангиева М.Т., Игнатьева Е.В., Косоруков B.C. Оценка эффективности включения доксорубцина в иммунолипосомы, направленные Нег-2

рецептора // Российский биотерапевтический журнал. - 2013.- Т. 12,- №2,-С.31-31а

27-Зангиева М.Т., Игнатьева Е.В., Обротова H.A., Барышников АЛО. Разработка оптимального состав пространственно стабилизированных липосом, нагруженных доксорубицином. // Российский биотерапевтический журнал. - 2012.- Т. 11,- №2,- С. 18а.

28-Казеев С.Г., Барышникова М.А., Полозкова АЛЛ., Оборотова H.A. Разработка наноструктурированной лекарственной формы аранозы // Российский биотерапивтический журнал. - 2012.- Т. 11.- №2,- С.24.

29- Казеев С.Г., Барышникова М.А., Афанасьева Д.А. и др. Сравнение цитотоксического действия двух лекарственных форм аранозы // Российский биотерапивтический журнал. - 2012.- Т. 11.- №2,- С.24.

30- Клочкова Т.И., Лопатин П.В., Мкртчян Т.В. и др. Масштабирование производства лекарственной формы аранозы лиофилизированной для инъекций и его особенности. // Химиотерапия опухолей в СССР. -М.,1988. - №. 51.-С. 63-66.

31-Коняева О.И., Кульбачевская НЛО., Ермакова Н.П. и др. Доклиническое изучение общетоксмческого действия лиофилизированной липосомальной формы тиосенса (ЛЛЛФТ) // Российский биотерапевтический журнал. - 2013 - Т. 12.- №2,- С.43-43а.

32- Кортава М.А., Оборотова H.A., Меерович Г.А. и др. Значение кофициента преломления для эффективной фотодинамической терапии при лечении аденокарциномы молочной железы Са755 у мышей двумя инфракрасными фотосенсибилизаторами // Российский биотерапевтический журнал. - 2006 - Т.5.- №4,- С.64-67.

33- Кортава М.А., Палкипа Т.Н., Толчева Е.В и др. Подходы к созданию иммунолипосом на примере доксорубцина // Российский биотерапевтический журнал. - 2003 - Т.2.- №1.- С.6.

34- Кортава М.А., Рябова А.З., Игнатьева Е.В. и др. Изучение эффективности включения фотосена в пространственно стабилизированные липосомы // Российский биотерапевтический журнал. - 2005 - Т.4.- №4,- С. 96-101.

35- Костин К.В., Игнатева Е.В., Тазина Е.В. и др. Технология получения и анализ липосомальной лекарственной формы лизомустина // Химико-фармацевтический журнал. 2013- №7,- С.44-47.

36-Котова Е.А., Игнатева Е.В., Орлова О.Л., и др. Разработка лиофилизированной липосомальной лекарственной формы цифелина // Химико-фармацевтический журнал. 2012-Т.46 - №5,- С.39-42.

37- Котова Е.А., Смирнова З.С., Красшок И.И. и др. противоопухолевое действие липосомальной формы цифелина на лейкоз Р-388 // Российский биотерапевтический журнал. - 2013 - Т. 12,- №2,- С.46.

38-Краснов В.П., Чупахин О.Н., Левит Г.Л и др. Химические аспекты создания оригинального противоопухолевого препарата лизомустин. В кн.: Экспериментальная онкология на рубеже веков. / Под ред. М.И. Давыдов, А.Ю. Барышников - Москва, 2003. — с.551.

39- Краснопольский Ю.М., Балабаньян В.Ю., Шаболов Д.Л., Швец В.И. Липосомальные лекарственной препараты в онкологии // Российский биотерапевтический журнал. - 2013 - Т. 12,- №2.- С.48.

40-Краснопольский Ю.М., Степанов А.Е., Швец В.И. Некоторые аспекты технологии получения липосомальных форм лекарственных препаратов // Химико-фармацевтический журнал. - 1999. - Т. 33, № 10. - С. 20-23.

41- Краснопольский Ю.М., Степанов А.Е., Швец В.И., Щахмаев А.Е. Липосомальные препараты для вспомогательной терапии в онкологии // Российский биотерапевтический журнал. - 2012 - Т. 11.- №3,- С.29а.

42- Кульбачевская Н.Ю., Копяева О.И., Ермакова Н.П. и др. Изучение «хронической» токсичности лиофилизированной липосомальных

лекарственной формы тносенса на крысах // Российский биотерапевтический журнал. - 2012 - Т. 11,- №2,- С.30.

43- Ланцова A.B. Создание и биофармацевтическое изучение липосомальных лекарственных форм протвоопухолевых препаратов производных нитрозомочевины. Автореф. Дис. Канд. Фарм. Наук. Москва. 2006- 24с.

44- Ланцова A.B., Барышникова М.А., Санарова Е.В. и др. Изучение в системе in vitro наноструктурированной лекарственной формы лизомустина // Российский биотерапевтический журнал. - 2012 - Т.П.-№2,- С.31.

45- Ланцова A.B., Оборотова., Перетолчина Н.М. и др. Разработка и изучение стерически стабилизированной липосомальной формы лизомустина.// Российский биотерапевтический журнал. 2004- Т.З, №4,- С. 19-23.

46- Ланцова A.B., Оборотова H.A., Перетолчина Н.М. и др. Сравнительное изучение протвоопухолевой активности липосомальных лекарственных форм препаратов производных нитрозоалкиломочевины.// Сибирский онкологический журнал. 2005; 2(14)-С.25-29.

47- Ланцова A.B., Полозкова А.П., перетолчина ILM. и др. Разработка и изучение стерически стабилизированной липосомальной формы лизомустина // Российский биотерапевтический журнал. 2004- Т.З, №4,- С. 19-23.

48- Ланцова A.B. Саквина О.И., Костин К.В., и др. Совершенствование методик анализ лизомустина в липосомальной лекарственной форме // Российский биотерапевтический журнал. - 2007.—Т.6.- № 1 - С. 76-77.

49- Ланцова A.B., Сапрыкина Н.С., Оборотова H.A., Барышников А.Ю. Противоопухолевая активность паноструктированной формы лизомустина на мыщах с солидной опухолью меланома В-16 // Российский биотерапевтический журнал. - 2013.—'Т 12,— №2,— С. 52.

50- Ланцова A.B., Сапрыкина Н.С., Санарова Е.В., Оборотова H.A., Изучение

противоопухолевая активность наноструктированной липосомальной формы лизомустина in vivo // Российский биотерапевтический журнал. -2012-Т 11 -№2.-С. 32.

51-Левачева И.С., Барышникова М.А. Направленная доставка противоопухолевых препаратов липосомами //Российский биотерапевтический журнал. - 2012 —Т 11.— №2,— С. 32.

52- Матюшин A.A., Барышникова М.А., Барышникова А.Ю., Караулов A.B. Липосомы: организм, опухоль, клетка // физиология и патология иммунной системы. Иммунофармакогеномика- 2013- Т 17— №6,— С. 3-10.

53-Меерович И.Г., Кубасова И.Ю., Миеерович Г.А. и др. Изучение возможности применения бактериохлорофиллтд-серина в качестве фотосенсибилизатора для фотодинамической терапии // Российский биотерапевтический журнал. -2003.-Т 2 — №4 - С. 14-18.

54-Меерович И.Г., Меерович Г.А., Оборотова H.A., Барышников А.Ю. Распределение и света по глубине опухолевого очага и эффективность использования терапевтического излучения при фотодинамической терапии // Российский биотерапевтический журнал. - 2006.—Т 5,— №3,— С. 93-97.

55-Меерович И.Г., Стратенников A.A., Рябова A.B.,- и др. Исследование оптического поглощения сенсибилизатора в биологических тканях // Российский биотерапевтический журнал. - 2004.—Т 3,— №3.- С. 37-42.

56-Меерович И.Г., Грин М.А., Меерович Г.А. и др. Новые фотосенсибилизаторы ближнего инфракрасного диапозона на основе производных бактериохлорина Р. Предварительные результаты и изучение in vivo // Российский биотерапевтический журнал. - 2006,—Т 5.— №2- С. 98-104.

57-Меерович И.Г., Оборотова H.A. Применение липосом в фотохимиотерапии: 1. Липоеомы в ФДТ // Российский биотерапевтический журнал. - 2003.-Т 2.- №4,- С.3-8.

58-Меерович И.Г., Оборотова H.A. Применение липосом в фотохимиотерапии: 2. Липосомальные формы для создания фотоактивируемых липосомальных препаратов в фотобиологических исследованиях // Российский биотерапевтический журнал. - 2004.-Т 3— №1,— С.6-12.

59- Мешерикова В.В., Тазина Е.В., Полозкова А.И. и др. Протвоопухолевый эффект включенного в термолипосомы доксорубицинна в условиях гипертермии // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2008. Т.53. №4. С.7-12.

60-Михайлова Т.В., Барышникова М.А., Бурова О.С. и др. Сравнение экспрессии HSP70 на клеточных линиях меланомы // Российский биотерапевтический журнал. - 2010.-Т 9,- №1.— С.43-48.

61-Михайлова Т.В., Барышникова М.А., Клименко О.В., и др. Разработка липосомальной формы противоопухолевой вакцины// Российский биотерапевтичесуий журнал,- 2011. Т. 10. № 4. С. 62-66.

62-Михайлова Т В., Барышникова М.А., Багирова Н С. и др. Стерилизация многослойных протеолипосом // Российский биотерапевтичесуий журнал. -2012. Т. 11. № 1. С. 9-12.

63-Моисеева Е.В., Кузнецова Н.Р., Ситников Н.С. и др. Противоопухолевый эффект наноразмерных липосом с липофильным пролекарством комбретастатина A4 на Мышиной модели острого Т-лейкоза // Российский биотерапевтичесуий журнал,- 2012. Т. 11. № 2. С. 36а.

64-Моисеева Е.В., Кузнецова Н.Р., Аронов Д.А. и др . Противоопухолевое действие липосом с липофильным пролекарством комбрет астанина A4 па

модели рстрого Т- клеточного лейкоза мышей // Российский биотерапевтичесуий журнал,- 2013. Т. 12. № 1. С. 3-10.

65-Оборотова H.A. Направленная доставка противоопухолевых препаратов // Антибиотики и химиотерапия. - 1991. - Т.36. - № 10. -С.47.

66- Оборотова H.A. Липосомальные лекарственные формы противоопухолевых препаратов (обзор) // Химико-фармацевтический журнал. - 2001. - Т. 35, № 5. - С. 30.

67-Оборотова H.A. Основные проблемы создания лекарственных форм противоопухолевых препаратов для внутривенного введения // Российский биотерапевтический журнал,- 2003.- №2. - С. 27-31.

68-Оборотова H.A. Итог создания отечественных лекарственных форм противоопухолевых препаратов в РОНЦ им. Н.Н Блохина РАМН // Вестник РАМН,- 2001,- № 9. -С. 18-23.

69-Оборотова H.A., Барышников A.IO. Липосомальные лекарственные формы в клинической онкологии//Успехи современной биологии,- 2009.Т. 121,- № 5,- С.464.

70-0боротова H.A., Виланская A.A., Прокофьева В.И. Термочувствительные липосомальные лекарственные формы в экспериментальной онкологии // Российский биотерапевтический журнал. -2006.-Т. 5, № 1. - С. 62-70.

71-Оборотова H.A., Лопатин П.В. 30 лет лабаратории разработки лекарственных форм ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохинп РАМН // Российский биотерапевтический журнал,- 2004.- Т.3,№4. - С. 3-7.

72-Оборотова H.A., Лопатин П.В., Барышников А.Ю. Биофармацевтические аспекты создания лекарственных форм противоопухолевых препаратов// Российский онкологический журнал. -2002. - № 5. - С.8-11.

73- Оборотова H.A., Санарова E.B. роль новых фармацевтических технологий в повышении избирательности действия противоопухолевых препаратов // Российский биотерапевтический журнал,- 2012.- №3-4. - С. 33-40.

74-Оборотова H.A., Смирнова З.С., Полозкова А.П., Барышников А.Ю. Фармацевтические аспекты разработки липосомальных лекарственных форм для внутривенного введения гидрофобных цитостатиков // Вест. РАМН, 2002, -№1, с.42-45.

75-Оборотова H.A., Толчева Е.В. Липосомы как транспортное средство для доставки биологически активных молекул // Российский биотерапевтический журнал. - 2006. - № 1. - С. 54-61.

76- Осипчук Ю.С., Дрожжина B.C. Фотодинамическая терапия саркомы М-1 крыс с использованием нового фотосенсибилизатора борхлоин лтпосомальный лиофилизат // Российский биотерапевтический журнал.-2013.- Т. 12-№4.-С. 47-50.

77-Рапопорт Н.Я. Направленный таргеттинг химиотерапевтических средствы полимерных мицеллах и наноэмульсиях // Российский биотерапевтический журнал,- 2014.- Т.13- № 1. - С. 122.

78-Санарова Е.В., Оборотова H.A., Смирнова З.С. и др. Применение липосомальныхсистем доставки для создания нового эффективного противоопухолевого фотосенсибилизатора // Российский биотерапевтический журнал,- 2013.- Т. 12- № 2. — С. 72.

79-Саквина О.И ., Барышников А.Ю. Липосомы в направленной доставке противоопухолевых препаратов // Российский биотерапевтический журнал.- 2008.- Т.7- № 4. - С. 80-85.

80-Смирнова З.С., Миерович И.Г., Лукьянец Е.А. и др. фенилтиозамещепные фталоцианины- новые фотосенсибилизаторы ближнего инфрокрасного диапозопа// Российский биотерапевтический журнал,- 2004.- Т 3,- №1,- С.54-60.

81-Смирнова З.С., Кубасова И.Ю., Макарова O.A. и др. Доклиническое изучение эффективности липосомальной лекарственной формы фотосенса для фотодинамической терапии // Российский биотерапевтический журнал. - 2003. -Т.2. №4 - С. 40-45.

82-Смирнова З.С., Оборотова H.A., Макарова O.A. и др. Эффективность и фармакокинетика липосомальной лекарственной формы фотосенсибилизатора «фотосенс» на основе сульфофталоцианина алюминия // Химико фармацевтический журнал. — 2005.- Т.39, №7 - С. 3-7.

83- Смирнова З.С., Санарова Е.В., Борисова JI.M. и др. Противоопухолевая активность фотодинамической терапии с липосомальной лекарственной формой тиосенса на перевиваемых опухолях мышей // Российский биотерапевтический журнал,- 2011.- Т. 10- № 2. — С. 56-60.

84-Соколова Д.А., Степанова Е.В., Голубева В.А. и др. Основные биологические характеристики ксенографтов лимфомы человека ЛБР-2 как мишени для таргетной терапии // Российский биотерапевтический журнал.- 2010,- Т.9- № 1. - С. 49-52.

85-Соколова Д.А., Тазина Е.В., Картава М.А. и др. Анти-MUC-l иммунолипосомальная конструкция доксорубицина для направленной доставки в опухоль // Российский биотерапевтический журнал,- 2011.-Т.10- № 3. - С.99-103.

86-Соколова Д.А., Трещалина Е.М., Андрова Н.В. и др. Модели для доклинического изучения in vivo противоопухолевой активности таргеных препаратов противо антиген MUC-1 // Российский биотерапевтический журнал,- 2010.- Т.9- № 3. - С.55-60.

87-Соломко Э.Ш., Степанова Е.В., Абрамов М.В. и др. Игнибиторы ангиогенеза растительного происхождения: переспективы использования в клинисеской онкологии // Российский биотерапевтический журнал.-2010.- Т.9- № 4. - С.3-10.

88- Тазина E.B. Создание и биофармацевтическое обоснование термочувствительной липосомальной лекарственной формы доксорубицина : Дисс. канд. биол. наук: 14.04.01 /Е.В. Тазина. — Москва, 2010.- 125-126 с.

89-Тазина Е.В., Костин КВ., Оборотова H.A. Особенности инкапсулирования лекарственных препаратов в липосомы // Химико фармацевтический журнал. - 2011.- №8 - С. 30-40.

90- Тазина Е.В., Мещерякова В.В., Игнатева Е.В. и др. Биофармацевтические исследования термочуствителыюй липосомальной лекарственной формы доксорубицина // // Российский биотерапевтический журнал,- 2009,- Т.8- № 1. - С.40-47.

91-Тазина Е.В., Обаротова H.A. Селективная доставка препаратов в опухоль с помощью термочувствительных липосом и локальной гипертермии // Российский биотерапевтический журнал. - 2008. №3(7). -С. 4-12.

92-Толичева Е.В., Оборотова H.A. Липосомы как транспортное средство для доставки биологически активных молекул// Российский биотерапевтический журнал. - 2006. -Т. 5, №1. - С. 54-61.

93-Толичева Е.В., Барышников А.Ю.,Оборотова H.A. и др. Анти- CD5-иммунолипосомы как транспортаня система для направленной доставка лекарственных препаратов к CD5+ клеткам // Российский биотерапевтический журнал. - 2005. -Т.4, №4. - С. 38-43.

94-Франциянц Е.М., Комарова Е.Ф., Верескунова М.И. Состояние некоторых маркеров ангиогенеза и пролиферации в ткани опухолей репродуктивной системы // Российский биотерапевтический журнал. — 2012.-T.il, №2,- С. 58.

95- Хугаева О.В., ЯворскаяН.П., Голубева И.С. и др. Сравнительное изучение противоопухолуаой активности различных лекарственных форм

метаксантрона. // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. -Т.9, №3. - С. 51-54.

96- Хугаева О.В., Кортава М.А., Зангиева М.Т. и др. Химико-фармацевтические исследования липосомальной формы митоксантрона. // Российский биотерапевтический журнал. - 2012. —Т. 11, №2. - С. 41-46.

97- Чан тхи хай иен, Поздеев В.И., Меерович Г.А. и др. Липосомальная лекарственная форма фотодитазин // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. -Т.9, №2. - С. 105-107.

98- Чан тхи хай иен, Игнатьева Е.В, Полозкова А.П, Раменская Г.В, Н.А. Оборотова. Качества и количественный анализ новой лиофилизированной липосомальной лекарственной формы фотодитазина // Химико-фармацевтический журнал,- 2010. №6(44).- С.53- 56.

99- Шадрина А.В., Перетолчина Н.М., Полозкова А.П. и др. Биофармацевтические исследования липосомального лизомустина // Российский биотерапевтический журнал. - 2004. -Т.З, №1. — С. 49-53.

100-Швец В.И., Краснопольский Ю.М. Липосомы в фармации. Продукты нанотехнологии // Провизор. - 2008. - 3- С. 18-24.

101- Шоуа И.Б., Перетолчина II.М., Полозкова А.П. и др. Исследование противоопухолевого эффекта липосомального циклоплатама // Сибирский онкологический журнал. - 2005. - №4- С. 39-42.

102-Шоуа И.Б., Полозкова А.П., Оборотова Н.А. и др . Действие липосомального доксорубицина на клетки линии, экспрессирующие активный // Российский биотерапевтический журнал .- 2004. Т.З.- №1,-С.20 23.

103- Alberts D.S, Muggia FM, Carmichael J. Efficacy and safety of liposomal anthracyclines in phase I/II clinical trials// Semin. Oncol., 2004, v. 31, p. 53-— 90.

104-Aliabadi H.M., Lavasanifar A., Mahmud A., Xiong X.B. Polimeric micelles for drug targeting// Journa Drug Target. - 2007. - N-15- P. 553-584.

105-Allen T.M., Martin F.J. Advantages of liposomal delivery systems for anthracyclines// Semin. Oncol, 2004, v. 31, p. 5—15.

106-Andresen T.L., Jensen S.S., Jorgensen K. Advanced strategies in liposomal cancer therapy: problems and prospects of active and tumor specific drug release // Prog. Lipid Res. - 2005. - Vol. 44. - P. 68-97.

107-Arbus M.N. Room temperature stability guidelines for carmustine. // Am. J. Hosp Pharm. - 1998. - Vol.56. - №5. - P.560.

108- Bedikian A.Y. J. Clin. Pharmacol., 2006, v. 46, p. 727-737.110-Barenholz Y. Liposome application: problems and prospects // Curr. Opin. Colloid Interface Sci. - 2001. - Vol. 6. - P. 66-77.

108-Bae K.H., Chung H.G., Park T.G. Nanomaterials for cancer therapy and imaging//Mol. Cells, 2011.-Vol. 31- p. 295-302.

109-Barry JA, Gawrisch K. Direct NMR evidence for ethanol binding to the lipidwater interface of phospholipid bilayers// Biochemistry 1994—Vol33— P. 82-88.

110- Crommelin D.J.A., Storm G. Pharmaceutical aspects of Hposomes-Preparation, characterization and stability// Biomedical nanostructures - 1998 — Vol 36 - P.80-91.

111-Crowe J.H., Tsvetkova N.M., Oliver A.E. et al. Stabilization of Liposomes by Freeze-Drying: Liposome Technology. 3rd edn. Liposome Preparation and Related Techniques. New York: Informa Healthcare USA, Inc., 2007. Vol. 1 -P. 261-284.

112- Chikinewa N.A., Smirnova Z.S., Orlova O.L. et al. Creation and characterization of a liposomal form the antitumor drug ciphelin // Pharmaceutical chemistry journal.- 2001.- vol.35.- №8- P. 439-441.

113-Chonn A., Cullis P.R .,Chonn A.,Recent advances in liposome technologies and their applications for systemic gene delivery // Adv.Drug Del. Rev. — 1998. -Vol. 30. —№ 1/3.-P. 73-76. №8-p.439-441.

114-Derkacheva V.M., Meerovich G.A.. Meerovich I.G. et.al. Heterooxyaluminium tetra-3-phenyl thiophtalocianin is new effective photosentizer for phodinamic therapy and fluorescent diagnosis // Bulleten Experimental Biology and Medicine.- 2005. -139(4). -P.422-30.

115-Duncan R. Polymer conjugates as anticancer nanomedicines// Nat. Rev. Cancer 2006 - Vol 6-P 688-701.

116-Drummond DC, Optimizing liposomes for delivery of chemotherapeutic agents to solid tumors// Pharmacol Rev 1999 - Vol 51—P 691.

117-Determination of intraliposomal pH and its effect on membrane partitioning and passive loading of a hydrophobic camptothecin, DB-67 // International journal of pharmaceutics. - 2008. - Vol. 352, № 1 -2. - P. 17-28.

118-Daleke DL, Hong K, Papahadjopoulos D. Endocytosis of liposomes by macrophages:binding, acidification and leakage of liposomes monitored by a new

fluorescence assay// Biochim Biophys. 1990- Vol.32- P. 32-39.

119-Charrois GJ, Allen TM. Drug release rate influences the pharmacokinetics, biodistribution, therapeutic activity, and toxicity of pegylated liposomal doxorubicin formulations in murine breast cancer// Biochim. Biophys 2004. — №163, P. 167-177.

120-El-Nesr O.H., Yahiya S.A., El-Gazayerly O.N. Effect of formulation design and freeze-drying on properties of fluconazole multilamellar liposomes // Saudi pharmaceutical journal. - 2010. - Vol. 18, № 4. - P. 217-224.

121-Edwards K.A., Baeummer A.J. Analysis of liposomes // Talanta. - 2006. -№68.-P. 1432-1441.

122-Evans JR, Fildes FJT, Oliver JE. Process for preparing freeze-dried liposome compositions. US Pat. 4311712, 1982.

123-Franks F. Freeze-dryind of bioproducts. Putting principles into practice.// Eur.J.Pharm.Biopharm. - 1998. - No 3(45). - P. 231-237.

124-Frezard F. Liposomes: from biophysics to the design of peptide vaccines // Braz. J. Med. Biol. Res. - 1999.-Vol. 32, No. 2.-P. 181-189.

125-Forssen E.A., Coulter D.M., Proffit R.T. Selective in vivo localisation of daunorubicin small unilamellar vesicles in solid tumours // Cancer Res. - 1992. -Vol. 52.-P.3255.

126-Guo B. et al. 2011. Preparation and characterization of galactose-modified liposomes by a nonaqueous enzymatic reaction // Journal of liposome research. - 2011. - Vol. 21, № 3. - P. 255-260.

127-Gentine P. et al. Manufacture of liposomes by isopropanol injection: characterization of the method / Journal of liposome research. - 2012. - , № 1. -P. 18-30.

128-Gregoriadis G. et al. 1999. Vaccine entrapment in liposomes // Journal of Pharmacy 1999,Methods - Vol. 12-№ 19.-P. 156-162.

129-Goyal P., Goyal K., Kumar S.G.G, Singh A., Katare O.P., Mishra D.N. Liposomal drug delivery systems—clinical applications// Acta Pharm., 2005, Vol. 55, p. 1-25.

130-Gabizon A, Papahadjopoulos D. Liposome formulations with prolongedcirculation time in blood and enhanced uptake by tumors// Natl. Acad. Sci. U.S., 1988,Vol. 85, P.49-53.

131-Gregoriadis G., Silva H., Florence A.T. A procedure for the efficient entrapment of drugs in dehydration-rehydration liposomes (DRVs) // International journal of pharmaceutics. - 1990,Vol. 6, P. 235-242.

132-Helmlinger G, Yuan F, Dellian M, Jain RK. Interstitial pH and p02 gradients in solid tumors in vivo: high-resolution measurements reveal a lack of correlation//Nat Med 1997, Vol. 3, P. 177-182.

133-Hauser H., Strauss G. Stabilization of small unilamellar phospholipid vesicles during spray-drying.// Biochim. Biophys. Acta. 1987 - N 897. - p. 331334.

134-Haran G, Cohen R, Bar LK, Barenholz Y. Transmembrane ammonium

sulfate gradients in liposomes produce efficient and stable entrapment of amphipathic weak bases// Acta Biochim. Biophys. 1993, Vol.4, P. 201-215.

135-ITuang SK, Lee KD, Hong K, Friend DS, Papahadjopoulos D. Microscopic localization of sterically stabilized liposomes in colon carcinoma-bearing mice// Cancer Res 1992, Vol. 5, P. 35-43.

136-Isacchi B .Convention and long-circulating liposomes of artemisinin: preparation, characterization, and pharmacokinetic profile in mice// Journal of liposome research. - 2011. - Vol. 21, № 3. - P. 237-244

137-Ishii F. Production and size control of large unilamellar liposomes by emulsification: Liposome Technology// Boca Raton CRC Press 1992-Vol. 1, P.l 11-121.

138-Immordino M.L., Dosio F., Cattel L. Stealth liposomes: review of the basic science, rationale, and clinical applications, existing and potential // International Journal of Nanomedicine. - 2006. — Vol. 1, No. 3. - P. 297-315.

139-Ishii F, Takamura A, Ogata H. Preparation conditions and evaluation of the stability of lipid vesicles (liposomes) using the microencapsulation technique. Journal of Dispersion Sci Technol 1988 Vol. 5 - P. 19-23

140-jain.K.K.Nanotechnology-based drug delivery for cancer.technolgy in cancer.Res.2005.Vol. 4-P.407-416.

141- Jiang S., Nail S.L. Effect of process conditions on recovery of protein activity after freezing and freeze-drying //Eur.J. Pharm. Biopharm -1998. - Vol. 3-P.249-256.

142-Jousma H., Talsma H., Spies F., Joosten J.G.H., Junginger H.E. and Crommelin D.J.A// Int. J. Pharmaceutics -1987. -Vol 5 -P. 256-263.

143-Johnson SM, Bangham AD, Hill MW, Korn ED. Single bilayer liposomes// Biochim Biophys Acta 1971-Vol. 6-P. 233:236.

144-Kaminskas L.M., McLeod V.M., Kelly B.D. A comparison of changes to doxorubicin pharmacokinetics, antitumor activity, and toxicity mediated by

PEGylated dendrimer and PEGylated liposome drug delivery systems// J .Biology and Medicine 2012- Vol. 8- p. 103.

145-Kirby CJ. Oil-based formulations for oral delivery of therapeutic peptides// J. Liposome 2000 - Vol. 10 - P.391.

146-Klemm WR. Biological water and its role in the effects of alcohol// Journal of pharmacy Vol.5-P.249-267.

147-Kaminskas L.M.,McleodV.M.,KellyB.D.,Sberna G.ll Journal of Biology and Medicine 2012, Vol. 8- P. 103-111.

148-Khayat D., Girouse B., Berille J. et al. Fotemustine in the treatment of brain primary tumors and metastases. // Cancer Invest.—1994. — Vol.12— P.414 420.

149-Li C., Deng Y., Cui J. Preparation of liposomes and oily formulation by freeze-drying of monophase solutions // J. Liposome tehnology. -2007. - Vol. 1-P. 35-52.

150-Lichtenberg D. and Barenholz Y. Liposomes: preparation, characterisation and preservation // Journal of pharmaceutical science and technology. - 1988. — Vol. 33.-P. 337-462.

151-Mady M.M.et al. 2009. Biophysical studies on chitosan-coated liposomes// European biophysics journal.-2009. -№38. -P. 1127-1133

152-Mayer L.D., Bally M.B., Hope M.J., Cullis P.R. Uptake of dibucaine into large unilamellar vesicles in response to a membrane potential // J. Biol. Chem. - 2002. - Vol. 260, N.2.-P. 802-808.

153-Meerovich I.G., Oborotova N.A., Baryshnikov A.Yu. et. al. Study of manganese bacteriopheophtorabide as a potential contrast agent for magnetic resonance tonography // Bullenin of Experimental Biology and Medicine.-2007.- 143.N.4.- P452-454.

154-MaurerN, Fenske DB, Cullis PR. Developments in liposomal drug delivery systems// Expert Opin Biol Ther 2001; V0I.6-P. 923.

155-Nassander U.K., Storm G., Peeters P.A.M. and Crommelin D.J.A. Biodegradable polymers as drug delivery systems. 1990 - Vol. 5 - P. 261-338.

156-Nulupule A., Espina B.M / Berman N.. Buchanan L.H. Phase I/II trial of non pegylated liposomal doxorubicin, cyclophosphamide, vincristine, and prednisone in the treatment of newly diagnosed aggressive non-Hodgkin's lymphoma. Clinical lymphoma and Myeloma. 2006. Vol. 7. P. 59-64.

157-Nagasaka Y, Ishii F. Preparation conditions of liposomes using a novel device for liposome production based on microencapsulation method. Journal of pharmaceutical science and technology.2000. V0I.8.P. 363-369.

158-Nii T, Takamura A, Mohri K, Ishii F.Factors affecting physicochemical properties of liposomes prepared by hydrogenated purified egg yolk lecithins by the microencapsulation vesicle method. Colloids Surf B Biointerfaces 2003.Vol. 27.P. 323-332.

159- Oborotova N.A., Polozkova A.P.. Lapatin V.P et al. Technical and chemical pharmaceutical charactization of the new antitumor cytoplatam in lyophilized form for antravenus infision // Pharmaceutical chemistry journal -2001. T 35. №8- P.442-448. s

160-0hkuma S, Poole B.Fluorescence probe measurement of the intralysosomal pH in living cells and the perturbation of pH by various agents. Proc Natl Acad Sci USA 1978; 75(7):3327-3331.

161- Omid Chavoshian, Nazanin Biari, Ali Badiee .et.al. Sphingomyelin Liposomes Containing Soluble Leishmania major antigens Induced Strong Th2 Immune Response in BALB/c Mice. Sample S.C.I. Pharm. Sci- 2005. Vol .94. P. 1024—1038.

162- Pal A, Khan S, Wang YF. Preclinical safety, pharmacokinetics and antitumor efficacy profile of liposome-entrapped SN-38 formulation.// Anticancer Res., 2005, Vol. 25, P. 331—341.

163-Porter C. A., Rifkin R. M. //Clinical benefits and economic analysis of pegylated liposomal doxorubicin/vincristine/dexamethasone versus

doxorubicin/vincristine/dexamethasone in patients with newly diagnosed multiple myeloma// Clinical Lymphoma and Myeloma, 2007, Vol.7-P. 150155.

164-Papahadjopoulos D, Riaz, weiner,Vail W.J. Incorporation of macromolecules within large unilamellar vesicles (LUV)// Biology and medicine 1978. Vol.5, P. 259-267.

165-Pasut G. et al. PEG-epirubicin conjugates with high drug loading // Journal of bioactive and compatible polymers, 2005. - Vol. 20. - P. 213-230.

166-Pervodchikova .N.I., Socolova V.D., Abramova N.A. Comprative evaluation of aranoza (3-a-L- arabinopyranosyl-l-methyl-nitrosourea) and DTIC in patients with disseminated skin melanoma//9-th Inter.Cjngress on Anticancer Treatment// Abstr.P.217- Paris 1999

167-Perette S, Golding M, Williams WP. A simple method for the preparation of liposomes for pharmaceutical applications: characterization of the liposomes. //J Pharm Pharmacol 1991; 43:154-161.

168-Ruysschaert T. et al. 2005. Liposome retention in size exclusion chromatography // BMC biotechnology. - 2005. - Vol. 11, № 5. - P. 1-13.

169-Rowe R.C., Roberts R.J. Artificial intelligence in pharmaceutical product formulation: neural computing and emerging technologies // PSTT. - 1998. -Vol. 1. - № 5. - P. 200-205.

170-Rowe ES. Thermodynamic reversibility of phase transitions. Specific effects of alcohols on phosphatidylcholines. // Biochim Biophys Acta 1985; 813:321-330.

171-Rottenberg H. Probing the interactions of alcohols with biological membranes with the fluorescent probe Prodan. Biochemistry 1992; 31:94739481.

172-Riaz M. and WeinerN. (1994). Pak. //J. Pharm. Sci. 7: 61.

173-Rickwood D., Hames B.D. Liposomes : a practical approach. Practical Approach Series. - Oil Press at Oxford University Press. 1990 - P. 231

174-Singodia D. et al. Investigations on feasibility of in situ development of amphotericin B liposomes for industrial applications / // Journal of liposome research-2012.-Vol. 22, № 1. - P. 8-17.

175-Smirnova Z.S., Oborotova N.A., Makarova O.A. et al. Efficienty and pharmacokinetics of photosense: a new liposomal photosensitize!* formulation based on alluminium sulfophtalocyanine // Pharmaceutical chemistry journal 2005.-39-7-P 341-344.

176-Stark B., Pabst G., Prassl R. Long-term stability of sterically stabilized liposomes by freezing and freeze-drying: Effects of cryoprotectants on structure. Eur J Pharm Sei. 2010 Nov 20;41(3-4):546-55. doi: 10.1016/j.ejps.2010.08.010. Epub 2010 Aug 26.

177-Scherphof G., Kamps JA. The role of hepatocytes in the clearance of liposomes from the blood circulation // Prog Lipid Res 2001; 40:149.

178-Shazly G., Nawroth T., Langguth P. Comparison of dialysis and dispersion methods for in vitro release determination of drugs from multilamellar liposomes // Dissolution technologies. - 2008. - Vol. 15, № 2. — P. 7-10.

179-Storm G. and Crommelin D.J.A. Liposomes: quo vadis // PSTT. - 1998. -Vol. 1, No. l.-P. 19-31.

180-Slater JL, Colbern GT, Working PK. Liposome-entrapped topoisomerase inhibitors. US Pat. 6465008, 2002.

181-Schwendener R., Schott H. 2007. Schwendener R., Schott H. Incorporation of lipophilic antitumor and antiviral drugs into the lipid bilayer of small unilamellar liposomes // Liposome Technology. Third edition. Entrapment of drugs and other materials in to liposomes: edited by G. Gregoriadis. - USA: Informa Healthcare, 2007. - Vol. II.

182-Sha X. Effect of phospholipid composition on pharmacokinetics and biodistribution of epirubicin liposomes I I Journal of liposome research.2012. — Vol. 12, № 1,-P. 80-88.

183-Sulfosalicylate mediates improved vinorelbine loading into LUVs and antineoplastic effects // Journal of liposome research — 2012. — Vol. 22, № 1. — P. 42-54.

184-TorchilinV. recent advances with liposomes as pharmaceuticals carriers. Nature reviews.drug discovery 2005,Vol.4,P.145-160.

185-TorchilinV. Liposomes: a practical approach. Second edition / edited by V. Weissig — New York: Oxford University Press, 2003.Vol.6 - 153 p.

186-Torchilin.V., weissig .V., Liposomes second edition. Edited by., Oxford,2003, Vol.8, P 396.

187-Tulpule A., Espina B.M., Berman N., Buchanan L.H. e. a. Clinical Lymphoma and Myeloma, 2006, Vol.7, P.59-64.

188-Takamura A, Ishigami Y. Procedure for preparation of lipid vesicles (liposomes) using the coacervation (phase separation) technique. Langmuir 1995; Vol.1 l,P.483-486.

189-Teagarden DL, Baker DS. Practical aspects of lyophilization using nonaqueous co-solvent systems. Eur J Pharm Sci 2002, Vol 15, P. 115.

190-Toma K., Vetter O. Pharmaceutical quality of liposomes, requirements for applicability // In: Puisieux F., Couvreur P., Delattre J., Devissaguet J.P. (Eds.). Liposomes, New systems fnd new trends in their applications. - Editions de Sante., - 1995 ,Vol.8, P.265-271

191-Tatarkova S.A., Khaira S. Characterization of liposomes for cancer cell transfection // The open biomedical engineering journal. — 2007. — Vol.1. -P. 60-63.

192-Tardi P, Seiden M.V , Masin D. Liposomal encapsulation of topotecan enhances anticancer efficacy in murine and human xenograft models.Cancer Res., 2000,Vol. 60, P. 3389—3393.

193-Tseng W. Huang L. Liposome-based gene therapy // PSTT . - 1998. -Vol.1.-№5.-P. 206-213.

194- Ugwu S., Eichhorn M.E., Drug Dev. Ind. Pharm., v. 32, p. 223-229 .Cancer Biol. Ther., 2006, Vol. 5, P. 89—96.

195-Vartanian A.A., Stepanova E.V., Grigorjeva I. et al. VEGFR 1 and PKCa signaling control melanoma vasculogenic mimicry in a VGFR2 kinasa-idependent manner // Melanoma Resorch.-2011 ,Vol 21, P 91-98.

196-Vartanian A.A., Stepanova E.V., Gutorov S.V. et al. Prognostic significance of periodic acid-schiff-positive patterns in clear cell renal carcinoma // The Canadian Journal of Urology- 2009, Vol 16(4), P. 4726-32.

197-Vartanian A.A., Stepanova E.V., Grigorjeva I. et al. Melanoma vasculogenic mimicry capillary-like structure formation depends on integrin and calcium signaling // Microcirculation ( New York, N.Y. 1994).- 2011- Vol. 18-№5.-P. 390-399.

198-Verkleij A J, de Gier J. In: Knight CG, ed. Liposomes. Amsterdam: EIsevier/North-Holland Biomedical Press, 1981 Vol 2 ,P.83-103.

199- Vieri U, Lobbecke L, Nagel N, Cevc G. Solute effects on the colloidal and phase behavior of lipid bilayer membranes: ethanol-

dipalmitoylphosphatidylcholine mixtures // J.Biophys 1994,Vol 67, P. 10671079

200-Wagner A, et al. The cross-flow injection technique: an improvement of the ethanol injection method// J Liposome Res 2002,Vol 12, P.259.

201-Walde P., Ichikawa S 2001. Walde P., Ichikawa S. Enzymes inside lipid vesicles: preparation, reactivity and applications // J.Biomolecular engineering. -2001.-Vol. 18, №4.-P. 143-177.

202-Wanga T . Preparation of submicron liposomes exhibiting efficient entrapment of drugs by freeze-drying water-in-oil emulsions / Wanga T. // Chemistry and physics of lipids.- 2011. -Vol. 164, №2.-P. 151-157.

203-Wang L., MacDonald R.C. Cationic phospholiposomes: efficient delivery vehicles of anticancer derivatives of ATP to multiple myeloma cells // Journal of liposome research. - 2011. - Vol. 21, № 4. - P. 306-314.

204-Yokoyama M., Satoh A., Sakurai Y. et al. Incorporation of water-insoluble anticancer drug into polymeric micelles and control of their particle size // J.Contr.Rel. - 1998.- Vol.55. - № 2/3. - P. 219-222.

205-Zhang JS, Liu F, Huang L. Implications of pharmacokinetic behaviour of lipoplex for its inflammatory toxicity. Adv Drug Del Rev 2005; 57:689.

206-Zhu J, Munn RJ, Nantz MH. Self-cleaving ortho ester lipids: a new class of pHvulnerable amphiphiles. J Am Chem Soc 2000; 122(11):2645-2646.