Современные возможности лекарственного лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Маркова, Анна Сергеевна

• Маркова, Анна Сергеевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Маркова, Анна Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы исследования

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость работы

Методология и методы исследования

Личный вклад автора

Положения, выносимые на защиту

Степень достоверности и апробация результатов

Объем и структура работы

ГЛАВА 1. Современные возможности лекарственного лечения КРРПЖ (обзор литературы)

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика клинического материала

2.2. Методы обследования больных КРРПЖ

2.3. Методы лечения и критерии оценки его эффективности у больных КРРПЖ

2.4. Методы оценки нежелательных явлений и способы их коррекции

при лечении больных КРРПЖ

2.5. Методы статистической обработки материала

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Эффективность и токсичность схем лекарственного лечения

с использованием доцетаксела, абиратерона ацетата и кабазитаксела

3.1.1. Эффективность схем лекарственного лечения с использованием доцетаксела, абиратерона ацетата и кабазитаксела

3.1.2. Нежелательные явления терапии доцетакселом, абиратерона ацетатом и кабазитакселом

3.2. Возможности 1, 2 и 3-й линии терапии мКРРПЖ с использованием доцетаксела, абиратерона ацетата и кабазитаксела

3.3. Отдаленные результаты лечения больных мКРРПЖ

3.4. Факторы прогноза при мКРРПЖ

3.4.1. Факторы прогноза ОВ больных мКРРПЖ

3.4.2. Факторы прогноза ВБП у больных мКРРПЖ при терапии доцетакселом, абиратерона ацетатом и кабазитакселом

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Современные возможности лекарственного лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы исследования

По статистике у 10—20% больных раком предстательной железы (РПЖ) в течение 5 лет после установления диагноза развивается кастрационно-резистентная форма заболевания [82]. Кастрационно-резистентный РПЖ (КРРПЖ) диагностируется при появлении признаков прогрессирования заболевания по уровню простатспецифического антигена (ПСА) и/или по радиологическим данным на фоне проводимой кастрационной терапии, несмотря на кастрационный уровень тестостерона в сыворотке крови [60]. Развитие КРРПЖ традиционно ассоциировано с плохим прогнозом. У большинства пациентов на момент установления диагноза уже имеются отдаленные метастазы. При неметастатическом КРРПЖ в 1/3 случаев отдаленные метастазы ожидаемы в течение 2 лет. Медиана выживаемости больных КРРПЖ варьирует от 9 до 30 месяцев и во многом зависит от распространенности опухолевого процесса, исходного общего состояния пациента и ряда других факторов [82].

В настоящее время лекарственное лечение метастатического КРРПЖ (мКРРПЖ) находится на этапе бурного развития. Целью современных клинических исследований является улучшение показателей общей выживаемости (ОВ) пациентов, страдающих мКРРПЖ. Лечение больных КРРПЖ без отдаленных метастазов согласно международным рекомендациям должно проводиться преимущественно в рамках клинических исследований [60]. До недавнего времени не существовало ни одного метода лечения, позволяющего продлить жизнь этой категории пациентов. По данным исследований ТАХ-327 [148] и 8\УСЮ 9916 [106], первым химиотерапевтическим препаратом, при применении которого отмечено увеличение ОВ у больных мКРРПЖ по сравнению с таковой на фоне митоксантрона был доцетаксел, относящийся к группе таксанов и применявшийся в комбинации с преднизолоном каждый 21 день. Химиотерапия

митоксантроном в комбинации с преднизолоном или гидрокортизоном приводит лишь к уменьшению выраженности болевого синдрома и, как следствие, улучшению качества жизни, но не увеличению ее продолжительности [80, 147]. Так, с 2004 г. комбинация доцетаксела 75 мг/м" и преднизолона 10 мг/сут стала стандартом лечения мКРРПЖ. Однако вопрос о лечении больных мКРРПЖ, прогрессирующим на фоне доцетаксела, до 2010 г. оставался открытым. Начиная с 2010 г. возможности лекарственного лечения мКРРПЖ значительно расширились благодаря появлению новых препаратов как цитостатического, так и гормонального действия. Тем не менее, на сегодняшний день нет четких стандартов их последовательного применения [60]. В России зарегистрированы пока только 2 препарата для применения у пациентов с прогрессирующим на фоне доцетаксела мКРРПЖ, показавших увеличение. OB, - кабазитаксел и абиратерона ацетат. Последний был позже также одобрен для применения в качестве 1 -й линии у пациентов до химиотерапии доцетакселом.

В связи с тем, что указанные препараты появились недавно, имеется мало сведений об их эффективности и безопасности при использовании в клинической практике и отсутствуют данные об эффективности их последовательного применения. Поиск исследований на тему лечения КРРПЖ показал, что целью других авторов была оценка эффективности доцетаксела и его комбинаций с другими препаратами (Калинин С.А., 2005; Воробьев H.A., 2011, Грицкевич A.A., 2011). В нашей стране научных работ по изучению абиратерона и кабазитаксела не проводилось. Таким образом, изучение возможностей лечения КРРПЖ с учетом современных подходов является важным и актуальным вопросом клинической онкологии.

Цель исследования

Улучшение результатов лечения больных мКРРПЖ с использованием современных схем химио- и гормональной терапии (ГТ).

Задачи исследования

1) Изучить эффективность и токсичность схем с использованием доцетаксела, абиратерона ацетата и кабазитаксела в лечении больных мКРРПЖ;

2) изучить и сравнить эффективность лечения мКРРПЖ доцетакселом, абиратерона ацетатом и кабазитакселом в зависимости от линии терапии;

3) оценить ОВ больных мКРРПЖ при различных последовательностях применения доцетаксела, абиратерона ацетата и кабазитаксела;

4) определить факторы прогноза ОВ и выживаемости без прогрессирования (ВВП) больных мКРРПЖ.

Научная новизна

Впервые в нашей стране изучены возможности лекарственного лечения больных КРРПЖ с использованием современных схем химио- и гормональной терапии. При использовании единых критериев оценки выполнен сравнительный анализ эффективности и токсичности схем на основе доцетаксела, кабазитаксела и абиратерона ацетата. Проведена оценка отдаленных результатов лечения больных мКРРПЖ, в том числе с учетом количества линий терапии и последовательности применения препаратов. Выявлены факторы прогноза ОВ и ВВП у больных мКРРПЖ.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость работы заключается в том, что впервые в нашей стране доказана эффективность новых лекарственных препаратов у больных КРРПЖ, в том числе при их последовательном применении. Показано, что проведение 2-й и 3-й линии терапии ассоциировано со статистически достоверным увеличением продолжительности жизни больных мКРРПЖ по сравнению с только одной линией химиотерапии доцетакселом. Предложен возможный алгоритм последовательного применения доцетаксела, кабазитаксела и абиратерона ацетата на основании длительности ответа на предшествующую ГТ. Проведен анализ токсичности указанных препаратов при применении в

рутинной клинической практике. Ввиду высокой частоты развития фебрильной нейтропении при терапии таксанами целесообразно рассмотрение вопроса о профилактическом назначении гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (ГКСФ) у пациентов с риском развития миелосупрессии.

На основании сделанных выводов разработаны практические рекомендации, которые могут быть использованы в клинической практике при проведении лекарственного лечения больных ЬСРРПЖ, что может позволить улучшить результаты лечения данной категории пациентов.

Методология и методы исследования

Для решения поставленных задач использовали современные методологию и методы оценки эффективности лекарственного лечения больных КРРПЖ, а также методы стандартизированной оценки нежелательных явлений, возникающих в процессе лекарственной терапии. Для оценки ответа на терапию использовали критерии Prostate Cancer Working Group 2 (PCWG-2) и Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (REC1ST). Степень выраженности нежелательных явлений лечения оценивали в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения и терминологическими критериями распространенных нежелательных явлений, разработанными Национальным институтом рака США (NCI-CTCAE) (версия 4.0).

В работе не только оценивали эффективность каждой схемы лечения в отдельности, но и проводили сравнение эффективности в зависимости от линии терапии. Высокий уровень прослеженности пациентов позволил оценить OB больных мКРРПЖ при различных последовательностях применения анализируемых схем лечения. Для статистической обработки данных использовали методы медицинской статистики, достоверными считали различия с вероятностью не менее 95% (р < 0,05).

Личный вклад автора

Автором самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой в работе проблеме, разработан дизайн исследования, осуществлен сбор данных на основе первичной документации и их регистрация в кодификаторе, состоящем из 90 клинико-лабораторных параметров. Статистическая обработка результатов, полученных в ходе исследования, проведена с личным участием автора. Автором осуществлены анализ и интерпретация полученных данных, сформулированы выводы и практические рекомендации, оформлена диссертационная работа.

Положения, выносимые на защиту

1. Показано, что схемы лечения больных мКРРПЖ на основе доцетаксела, кабазитаксела, абиратерона ацетата обладают сопоставимой эффективностью, при этом эффективность каждой схемы лечения не зависит от линии терапии.

2. Доказана эффективность последовательного применения новых схем лечения - проведение 3 линий лекарственного лечения позволяет значительно увеличить продолжительность жизни больных мКРРПЖ по сравнению с одной и двумя линиями терапии.

3. Определены следующие факторы прогноза ОВ больных мКРРПЖ: наличие болевого синдрома, статус по шкале Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2, уровень ПСА > 288 нг/мл, лактатдегидрогеназы (ЛДГ) > 450 Ед/л, щелочной фосфатазы (ЩФ) > 250 Ед/л, кальция < 2,28 ммоль/л и гемоглобина < 11,5 г/дл, а также длительность ответа на ГТ < 24 мес и ВВП - снижение уровня ПСА < 50%.

4. Выявлено, что длительность ответа на ГТ ассоциирована с достоверным уменьшением ВВП при терапии абиратерона ацетатом, но не оказывает влияния на ВВП при проведении химиотерапии таксанами.

5. Предложен возможный алгоритм последовательного применения доцетаксела, кабазитаксела и абиратерона ацетата в зависимости от длительности ответа на ГТ.

Степень достоверности и апробация результатов

В работе проведена тщательная проработка ретроспективного клинического материала с применением комплекса современных статистических методов, адекватных поставленным в работе цели и задачам. Достоверность результатов диссертационной работы подтверждается достаточным объемом выборки для проведения анализа. Научные положения, выводы и практические рекомендации, сформулированные в диссертации, подкреплены убедительными фактическими результатами, полученными в исследовании и наглядно представленными в приведенных таблицах и рисунках. Имеет место совпадение полученных данных по эффективности и токсичности анализируемых в работе лекарственных препаратов с результатами рандомизированных исследований. Результаты исследования применяются на практике в урологическом отделении ФГБНУ «РОНЦ им. H.H. Блохина».

Апробация диссертации состоялась на научной конференции кафедры онкологии лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России с участием урологического отделения, хирургического отделения №2 (диагностики опухолей), отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения химиотерапии, отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей НИИ клинической онкологии ФГБНУ «РОНЦ им. H.H. Блохина», состоявшейся 28 апреля 2015 г. (протокол № 9 от 28 апреля 2015 г.).

По теме диссертационной работы опубликовано 4 статьи в журналах, включенных в Перечень ВАК:

1. Маркова A.C. Современные возможности лекарственного лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы / A.C. Маркова // Онкоурология. - 2013. - №2. - С. 73-77.

2. Матвеев В.Б. MDV3100 - новый препарат для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы / В.Б. Матвеев, A.C. Маркова // Онкоурология. -2014.- № 1. - С. 76-81.

3. Волкова М.И. Опыт применения абиратерона в лечении метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы. Сборник клинических случаев / М.И. Волкова, A.C. Маркова // Онкоурология. -спецвыпуск. - 2015. - С. 1-31.

4. Маркова A.C. Факторы прогноза общей выживаемости больных метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы / A.C. Маркова, С.Б. Поликарпова, Б.Ш. Камолов, Я.В. Гриднева, С.А. Калинин, М.В. Петере, В.Б. Матвеев // Онкоурология. - 2015. —Т. 11, №2. - С. 36-43.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список цитируемой литературы включает 165 источников, среди которых 12 отечественных и 153 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 21 таблицей и 14 рисунками.

ГЛАВА 1. Современные возможности лекарственного лечения КРРПЖ

(обзор литературы)

Рак предстательной железы остается одним из самых частых онкологических заболеваний и одной из ведущих причин смертности от рака среди мужчин во всем мире [50]. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями мужского населения России в 2012 г. РПЖ занимает 2-е место (12,1%) после рака легкого (18,7%). В 2012 г. было зарегистрировано 29 082 новых случая РПЖ, причем этот показатель увеличивается с каждым годом. За 6 лет прирост абсолютного числа заболевших РПЖ составил 43,8%. Средний возраст больных составил 70,8 года[3]. Несмотря на успехи в ранней диагностике РПЖ и совершенствование локальных и системных методов лечения уровень смертности от РПЖ продолжает неуклонно расти, что отличает нашу страну от ряда зарубежных стран [50]. Также в России доля больных с Ш-1У стадией заболевания на момент установления диагноза остается высокой и составляет около 50%, при этом на долю метастатического РПЖ приходится 17,8% [6].

Как известно, РПЖ является гормонозависимой опухолью [4, 71]. Снижение уровня мужских половых гормонов становится основной целью ГТ при РПЖ. Использование как хирургической, так и фармакологической кастрации аналогами лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ) позволяет быстро и эффективно снизить уровень ПСА и достичь кастрационных значений тестостерона [44, 135]. Андрогендепривационная терапия (АДТ) служит основой системного лечения местно-распространенного и метастатического РПЖ. Рецидив после радикальных видов лечения, частота которого достигает 40% у больных с исходно локализованным РПЖ, также становится причиной назначения кастрационной терапии [96]. Однако, несмотря на то, что более 90% больных РПЖ отвечают на кастрационную терапию, в среднем через 2 года наступает прогрессирование заболевания, выражающееся либо в повышении уровня ПСА, либо в появлении клинических и

радиологических признаков прогрессирования [37, 45, 49, 87, 118]. По статистике у 10-20% больных РПЖ в течение 5 лет развивается КРРПЖ [82].

Появление признаков прогрессирования РПЖ при проведении кастрационной терапии свидетельствует о переходе заболевания в кастрационно-резистентную форму. Согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов 2015 г. критериями диагноза КРРПЖ считаются: кастрационный уровень тестостерона (<50 нг/дл или 1,7 нмоль/л), повышение уровня ПСА в трех измерениях с интервалом более недели, с двумя повышениями выше надира более 50 % при уровне ПСА > 2 нг/мл, или радиологическое прогрессирование (появление двух и более костных очагов или увеличение размера измеряемых очагов по критериям RECIST [151]. Клиническое прогрессирование, не подтвержденное повышением уровня ПСА или прогрессированием по радиологическим признакам, не может являться основанием для установления диагноза КРРПЖ [60].

Развитие кастрационной резистентности традиционно ассоциировано с плохим прогнозом. Смерть от РПЖ в основном является результатом прогрессирования мКРРПЖ. У большинства пациентов на момент установления диагноза КРРПЖ уже имеются отдаленные метастазы. При неметастатическом КРРПЖ в 1/3 случаев отдаленные метастазы ожидаемы в течение 2 лет [140]. Медиана выживаемости больных мКРРПЖ варьирует от 9 до 30 месяцев и во многом зависит от распространенности опухолевого процесса, исходного общего состояния больного и ряда других факторов [82]. Пациенты с диагнозом КРРПЖ, установленным только на основании ПСА-прогрессирования на фоне АДТ, не имеющие отдаленных метастазов, характеризуются лучшим прогнозом в отношении OB по сравнению с пациентами, имеющими отдаленные метастазы.

Точный механизм перехода от РПЖ, чувствительного к кастрационной терапии, к КРРПЖ пока до конца неизвестен. Исследования последних лет позволили более глубоко понять причины развития кастрационной резистентности. Ранее считалось, что при прогрессировании заболевания на фоне АДТ утрачивается зависимость опухолевых клеток от андрогенов, т.е.

опухоль становится резистентной к гормональному воздействию, а андрогенные рецепторы (АР) более не являются мишенями для лекарственной терапии [68]. В этом случае РПЖ считался гормонорезистентным или андрогеннезависимым. В настоящее время более корректным признан термин «кастрационно-резистентный» РПЖ, при котором наблюдается прогрессирование заболевания, несмотря на АДТ и кастрационный уровень тестостерона, но не утрачивается чувствительность опухолевых клеток к андрогенам [1, 7]. J. Geller (1995) еще 20 лет назад выдвинул гипотезу о сохранении роли сигнального пути андрогенов даже после прогрессирования заболевания на фоне АДТ [56]. Позднее J.L. Möhler и соавт. (2004) и М.А. Titus и соавт. (2005) представили доказательства этого предположения. В настоящее время считается, что развитие КРРПЖ осуществляется за счет двух перекрывающихся механизмов: зависимого и независимого от АР [93, 153].

Сигнальный путь, центральным звеном которого являетсяАР, считается ключевым в прогрессировании РПЖ. Нарушение регуляции АР позволяет клеткам опухоли избежать действия АДТ [33]. Выдвигается теория адаптации клеток РПЖ к сверхмалым концентрациям тестостеронапутем интракринного синтеза тестостерона и дерегуляции АР или мутации генов этих рецепторов, что позволяет им активироваться при связывании с чужеродным лигандом, либо даже при его отсутствии [154]. В исследованиях на ксенографтных моделях было доказано, что в клетках рака РПЖ определяются высокие уровни андрогенов, поддерживаемые за счет интракринного стероидогенеза и достаточные для активации АР [89, 94]. В образцах ткани РПЖ, взятых у мужчин после орхэктомии, были выявлены все необходимые ферменты для синтеза прогестерона и андрогенов de novo. Кроме интракринного синтеза андрогенов, при КРРПЖ происходит многократное повышение чувствительности АР и их гиперактивация за счет стимуляции вспомогательными факторами транскрипции АР [66]. Также возможна лиганднезависимая активация АР различными факторами роста и цитокинами. В ряде случаев причиной изменения структуры АР является амплификация гена АР или мутация гормонсвязывающего домена

АР [59]. Также при РПЖ было выявлено слияние генов семейства онкогенов TMPRSS2 и EGRETS, возникшее в результате мутации, при этом андрогензависимый элемент из андрогенрегулируемого участка гена соединяется с генами, которые обычно не зависят от андрогенов [91, 155]. Однако это предположение о вовлечении андрогеннезависимых генов в андрогенрегулируемые процессы прогрессирования КРРПЖ пока является гипотетическим.

Андрогеннезависимый механизм реализуется за счет нарушения регуляции онкогенов, блокирующих апоптоз. Как показано в исследованиях, в образцах опухолевой ткани при иммуногистохимическом исследовании может определяться повышенная экспрессия белковых продуктов онкогенов bcl-2 и р53, являющаяся независимым предиктором выживаемости больных РПЖ [150]. Дестабилизация микротрубочек может способствовать реализации антиапоптотических эффектов этих генов и селекции андрогеннезависимых клеточных линий [65, 144]. Накопление пула клеток, устойчивых к ГТ, лежит в основе клональной теории прогрессирования РПЖ [75].

Таким образом, мКРРПЖ представляет собой терминальную форму заболевания, когда излечение уже невозможно. Основная цель лечения -увеличение ОВ и ВБП при максимальном сохранении качества жизни пациентов [12]. В настоящее время лекарственное лечение мКРРПЖ находится на этапе бурного развития. Несколько новых препаратов, таких как доцетаксел, кабазитаксел, абиратерона ацетат, энзалутамид, альфарадин и вакцина Сипулейцел-Т, показали свою эффективность в отношении увеличения ОВ больных мКРРПЖ в крупных рандомизированных клинических исследованиях [24, 42, 43, 51, 78, 126]. На сегодняшний день в России одобрены для применения при мКРРПЖ 3 препарата - доцетаксел, кабазитаксел, абиратерона ацетат. Однако оптимальная последовательность применения этих препаратов, позволявшая бы получить максимальный эффект от лечения, четко не определена. Существующие рекомендации по применению новых лекарственных средств ограничиваются критериями включения,

предусмотренными протоколами клинических исследований, послуживших основой для их регистрации. Лечение больных КРРПЖ без отдаленных метастазов должно осуществляться преимущественно в рамках клинических исследований [95].

До 2004 г. не было описано ни одной схемы химиотерапии, применение которой приводило бы к продлению жизни больных мКРРПЖ [135]. В литературе представлены результаты исследований различных химиопрепаратов, таких как мелфалан, ифосфамид, темозоламид, этопозид, идарубицин, гемцитабин, иринотекан, триметрексат, флоксуридин, 5-фторурацил, доксорубицин, винорельбин, показавших либо полное отсутствие либо их крайне низкую эффективность при мКРРПЖ [21, 67, 74, 95, 104, 115, 116, 130, 139, 157, 160, 162]. Медиана OB больных мКРРПЖ составляла около 12 мес. Частота суммарного ответа, включая ПСА-ответ и объективный ответ, не превышала 10-20%. Эффективность комбинированных схем химиотерапии была несколько выше в отношении частоты ответа на лечение, однако нередко сочеталась с повышенной токсичностью [5, 14, 27, 28].

Паллиативный эффект химиотерапии у больных мКРРПЖ с наличием болевого синдрома был впервые доказан в 1996 г. в многоцентровом Канадском исследовании III фазы (/7=161) комбинации митоксантрона с преднизолоном по сравнению с преднизолоном. Было показано значимое улучшение качества жизни пациентов и уменьшение болевого синдрома при отсутствии различий в OB [103, 147]. В более крупном исследовании CALGB 9182 (п = 242), инициированном исследовательской группой по изучению рака и лейкемии (Cancer and Leukemia Group В, CALGB), также не было выявлено влияния митоксантрона на OB больных мКРРПЖ. Медиана OB в группе митоксантрона составила 12,7 мес против 12,3 мес в группе сравнения (р > 0,05) [77].

Первым препаратом, показавшим увеличение OB в клинических исследованиях у больных мКРРПЖ, стал химиопрепарат из группы таксанов доцетаксел. Цитостатическое действие доцетаксела реализуется за счет воздействия на микротрубочки цитоскелета, вызывая их необратимую

стабилизацию и остановку клеточного курса в фазе 62/М [83]. Также есть доказательства того, что доцетаксел может оказывать ингибирующее действие на гены, регулирующие апоптоз, Ьс1-2 и Ьс1-х [65, 111].

В первом исследовании доцетаксела (ТАХ-327), проведенном 1.Р. Таппоск и соавт., пациенты были рандомизированы на 3 группы в зависимости от схемы химиотерапии: 1) доцетаксел 75 мг/м" каждый первый день 21-дневного курса (п = 335), доцетаксел 30 мг/м2 1 раз в неделю в течение 5 нед 6-недельным курсом {п = 334) и митоксантрон 12 мг/м2 каждый первый день 21-дневного курса (п = 337). Каждая схема лечения дополнялась назначением преднизона 5 мг 2 раза в

О 1

сутки внутрь. Медиана ОВ в группах доцетаксела 75 мг/м" и 30 мг/м" и в группе митоксантрона составила 18,9; 17,4 и 16,5 соответственно. Достоверные различия в ОВ были отмечены только между группой больных, получавших 3-недельную схему химиотерапии доцетакселом 75 мг/м2, и группой митоксантрона (отношение рисков (ОР) 0,76; ДИ 95% 0,62-0,94; р = 0,009). Также при терапии доцетакселом 75 мг/м" каждые 21 день наблюдались значимое уменьшение болевого синдрома и улучшение качества жизни, но большая частота нежелательных явлений, чем при терапии митоксантроном [148].

Еще одним исследованием III фазы, оценивавшим эффективность доцетаксела при мКРРПЖ, было исследование 8"\\ЮО-9916, в ходекоторого сравнивали комбинацию доцетаксела с эстрамустином (п = 338) с митоксантроном (п = 336) [106]. Как показали результаты доклинических и клинических испытаний, эстрамустин, обладая собственной умеренной противоопухолевой активностью, усиливает действие других препаратов, воздействующих на микротрубочки [84, 123]. Так же, как и в исследовании ТАХ-327, доцетаксел показал статистически значимое улучшение ОВ по сравнению с митоксантроном при медианах ОВ 17,5 и 15,6 мес соответственно (р = 0,02). Снижение уровня ПСА > 50% наблюдалось у 50% группы, использовавшей схему на основе доцетаксела, против 27% в группе митоксантрона (р < 0,001). В отличие от исследования ТАХ-327 не было

получено значимых различий в отношении контроля болевого синдрома между группами сравнения. Кроме того, использование эстрамустина было ассоциировано с повышенным развитием случаев венозных тромбоэмболий. В настоящее время не рекомендуется добавление эстрамустина к терапии доцетакселом при лечении мКРРПЖ [60, 99].

Анализ профиля токсичности 3-недельной схемы химиотерапии

"7 ___

доцетакселом 75 мг/м" в исследовании ТАХ-327 показал, что основным видом гематологической токсичности была нейтропения III—1Устепени, которая развивалась в 32% случаях. Реже встречались анемия III—IV степени (5%) и тромбоцитопения III—IV степени (1%). Другие негематологические явления токсичности I—II степени, которые встречались не менее чем у 15% больных, включали слабость (53%), тошноту и/или рвоту (42%), алопецию (65%), диарею (32%), изменения ногтей (30%), сенсорную нейропатию (30%), снижение аппетита (17%), изменения вкуса (18%), стоматит (20%), периферические отеки (19%) [148]. Задержка жидкости в организме при терапии доцетакселом наиболее часто проявляется именно периферическими отеками, но может быть представлена выпотом в плевральную и/или перикардиальную полость, асцитом. Благодаря использованию глюкокортикостероидов симптом задержки жидкости проявляется только при большой кумулятивной дозе доцетаксела (797 мг/м" при

'у

наличии пре- и постмедикации, 509 мг/м" у больных, не получавших глюкокортикостероиды) [8].

С 2004 по 2010 г. ни в одном из клинических испытаний не было продемонстрировано статически значимого увеличения OB больных мКРРПЖ после химиотерапии доцетакселом. Единственным методом лечения становилась симптоматическая терапия или терапия митоксантроном, который, как уже было отмечено, оказывает лишь паллиативный эффект [9].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Маркова, Анна Сергеевна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеев, Б.Я. Возможности и механизмы действия гормональной терапии у больных кастрационно-резистентным раком предстательной железы / Б. Я. Алексеев, А. Н. Андрианов // Онкоурология. - 2013. - № 1. - С. 68-73.

2. Давыдов, М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 г. / под ред. М.И. Давыдова, Е.М. Аксель. - М., 2014. -226 с.

3. Калинин, С.А. Лекарственная терапия гормонорезистентного рака предстательной железы: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.14 / Калинин Сергей Анатольевич. - 2005. - 115 с.

4. Каприн, А.Д. Состояние онкологической помощи населению России в 2012 году / А.Д. Каприн, В. В. Старинский, Г.В. Петрова. - М., 2012. - 231 с.

5. Клиническая онкоурология / Б.П. Матвеев, В.Б. Матвеев, М.И. Давыдов и др.; под ред. Б.П. Матвеева. - М.: ИД «АБВ-пресс», 2011. - 934 с.

6. Ковалик, Т.А. Химиотерапия гормонорезистентного рака престательной железы таксотером / Т.А. Ковалик, С.П. Селиванов, В.В. Карасёва // Сибирский онкол. журн. - 2002. - № 3-4. - С. 50-51.

7. Кондратьев, В.Б. Лечение и профилактика осложнений химиотерапии препаратами платины и таксанами / В.Б. Кондратьев, H.A. Карасева // Практ. онкол. - 2000. - Т. 1, № 3. - С. 38^12.

8. Матвеев, Б.П. Лечение гормонорезистентного рака предстательной железы / Б.П. Матвеев, Б.В. Бухаркин // Сибирский онкол. журн. — 2002. — № 3-4. — С. 15-21.

9. Матвеев, Б.П. Новые возможности химиотерапии гормонорезистентного рака предстательной железы / Б.П. Матвеев, В.А. Горбунова, Б.В. Бухаркин // Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. - 2005. - № 3-4. - С. 28-34.

Ю.Петров, С.Б. Новые лекарственные препараты в терапии рака предстательной железы, резистентного к кастрации / С.Б. Петров, А.К. Носов, Н.А. Воробьев // Совр. онкол. - 2011. - № 3. - С. 55-61.

П.Птушкин, В.В. Современные возможности лечения фебрильной нейтропении / В.В. Птушкин, М.А. Волкова // Русс. мед. журн. - 1998. - Т. 6, №22.-С. 1449-1456.

12.Русаков, И.Г. Современные представления о лечении кастрационно-резистентного рака предстательной железы / И.Г. Русаков, А.А. Грицкевич //Практ. онкол.-2012.-Т. 13, № 3. - С. 156-165.

13.Albertsen, Р.С. Prostate cancer and the Will Rogers phenomenon / P.C. Albertsen, J.A. Hanley, G.H. Barrows et al. // J. Natl. Cancer Inst. - 2005. -Vol. 97.-P. 1248-1253.

14.Albrecht, W. Randomized Phase II trial assessing estramustine and vinblastine combination chemotherapy vs estramustine alone in patients with progressive hormone-escaped metastatic prostate cancer / W. Albrecht, H. Van Poppel, S. Horenblas et al. //Br. J. Cancer. -2004.-Vol. 90, N 1.- P. 100-105.

15.Angelergues, A. Prostate-specific antigen flare induced by cabazitaxel-based chemotherapy in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer / A. Angelergues, D. Maillet, A. Flechon et al. // Eur. J. Cancer. - 2014. - Vol. 50. -P. 1602-1609.

16.Araujo, J.C. Overall survival (OS) and safety of dasatinib/docetaxel versus docetaxel in patients with metastatic castration resistant prostate cancer (mCRPC): results from the randomized phase III READY trial / J.C. Araujo, G.C. Trudel, F. Saad, et al. // J. Clin. Oncol. - 2013. - Suppl. 6, Abstr. LBA8.

17.Armstrong, A.J. A contemporary prognostic nomogram for men with hormone-refractory metastatic prostate cancer (HRPC) / A.J. Armstrong, E. GarrettMayer, Y.C. Yang, et al. / Clin. Cancer Res. - 2007. - Vol. 13, N 21. - P. 6396-6403.

18. Armstrong, A.J. Prediction of survival following first-line chemotherapy in men with castration-resistant metastatic prostate cancer / A.J. Armstrong, E. Garrett-Mayer,R.de Wit//Clin. Cancer Res.-2010.-Vol. 16, N 1.- P. 203-211.

19.Armstrong, A.J. Prostate-specific antigen and pain surrogacy analysis in metastatic hormone-refractory prostate cancer / A.J. Armstrong, E. GarrettMayer, Y.C. Yang et al. // J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 25. - P. 3965-3970.

20.Asim, M. Regulation of the human Androgen Receptor by Corepressors and Signal Transduction in Prostate Cancer: diss. ...Ph.D. / Asim Mohammad. -Giessen, 2006.- 139 p.

21.Atkins, J.N. Leucovorin and high-dose fluorouracil in metastatic prostate cancer. A phase II trial of the piedmont Oncology Association / J.N. Atkins, H.B. Muss, L.D. Case et al. // Am. J. Clin. Oncol. - 1996. - Vol. 19, N 1. - P. 23-25.

22.Azad, A. Outcomes with Abiraterone Acetate in Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer Patients Who Have Poor Performance Status / A. Azad, B.J. Eigl, R. Leibowitz-Amital et al. // Eur. Urol. - 2015. - Vol. 67, N 3. - P.

441-447.

23.Azria, D. An ambispective observational study in the safety and efficacy of abiraterone acetate in the French temporary authorizations for use (ATU): predictive parameters of response / D. Azria, C. Massard, D. Tosi et al. // J. Clin. Oncol.-2012.-Vol. 30.-Suppl. 5; Abstr. 149.

24.Bahl, A. Impact of cabazitaxel on 2-year survival and palliation of tumour-related pain in men with metastatic castration-resistant prostate cancer treated in the TROPIC trial / A. Bahl, S. Oudard, B. Tombal et al. // Ann. Oncol. - 2013. -Vol. 24, N 9. - P. 2402-2408.

25. Basch, E. Systemic therapy in men with metastatic castration-resistant prostate cancer: American Society of Clinical Oncology and Cancer Care Ontario Clinical Practice Guideline / E. Basch, D.A. Loblaw, T.K. Oliver et al. // J. Clin. Oncol. - 2014. - Vol. 32, N 30. - P. 3436-3448.

26.Beer, T.M. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy / T.M. Beer, A.J. Armstrong, D.E. Rathkopf et al. // N Engl J Med. - 2014. -Vol. 371, N5.-P. 424-433.

27.Birtle, A.J. Epirubicin carboplatin and 5-fluorouracil (ECarboF) chemotherapy in metastatic hormone refractory prostate cancer // A.J. Birtle, J.C. Newby, S.J. Harland // Br. J. Cancer. - 2004. - Vol. 91, N 8. - P. 1472-1476.

28.Bracarda, S. Oral estramustine and cyclophosphamide in patients with metastatic hormone refractory prostate carcinoma // S. Bracarda, M. Tonato, P. Rosi / Cancer. - 2000. - Vol. 88, N6.-P. 1438-1444.

29.Bubley, G.J. Eligibility and response guidelines for phase II clinical trials in androgen-independent prostate cancer: Recommendations from the PSA Working Group / G.J. Bubley, M. Carducci, W. Dahut et al. // J. Clin. Oncol. -1999.-Vol. 17, N 11. -P. 3461-3467.

30.Buonerba, C. Potential value of Gleason score in predicting the benefit of cabazitaxel in metastatic castration-resistant prostate cancer / C. Buonerba, G.R. Pond, G. Sonpavde etal.//Future Oncol.-2013.-Vol. 9, N6.-P. 889-897.

31.Burgio, S.L. PSA Flare With Abiraterone in Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer / S.L. Burgio, V. Conteduca, Br. Rudnas et al. // Clin. Genitourin. Cancer. -2015. - Vol. 13, N 1,- P. 39^43.

32.Cheetham, P. Tubulin targeted agents including docetaxel and cabazitaxel / P. Cheetham, D.P. Petrylak // Cancer J. - 2013. - Vol. 19, N 1. - P. 59-65.

33.Chi, K.N. Castration-resistant prostate cancer: from new pathophysiology to new treatment targets / K.N. Chi, A. Bjartell, D. Dearnaley et al. // Eur. Urol. -2009. - Vol. 56, N 4. - P. 594-605.

34.Cockcroft, D.W. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine / D.W. Cockcroft, M.H. Gault // Nephron. - 1976. - Vol. 16, N 1. - P. 31-41.

35.Collette, L. Prostate-specific antigen (PSA) as a surrogate end point for survival in prostate cancer clinical trials / L. Collette // Eur. Urol. — 2008. — Vol. 53, N 1. -P. 6-9.

36.Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Version 4.0 (NCI-CTCAE) [Электронный ресурс]. - U.S. Department of Health and Human Services, 2009. - Режим доступа: http://evs.nci.nih.gov/ftpl/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-

14_QuickReferece_5x7.pdf.

37. Crawford, E.D. A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in prostatic carcinoma // E.D. Crawford, M.A. Eisenberger, D.G. McLoed et al. // N. Engl. J. Med. - 1989. - Vol. 321, N 7. - P. 419-^24.

38.D'elia C. Upgrading and upstaging in prostate cancer: From prostate biopsy to radical prostatectomy / C. D'elia, M.A. Cerruto, A. Cioffi et al. // Mol. Clin. Oncol. - 2014. - Vol. 2, N 6. - P. 1145-1149.

39.Danila, D.C. Phase II multicenter study of abiraterone acetate plus prednisone therapy in patients with docetaxel-treated castration-resistant prostate cancer / D.C. Danila, M.J. Morris, J.S. de Bono et al. // J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 28. -P. 1496-1501.

40.Darshan, M.S. Taxane-induced blockade to nuclear accumulation of the androgen receptor predicts clinical responses in metastatic prostate cancer / M.S. Darshan, M.S. Loftus, M. Thadani-Mulero et al. // Cancer Res. - 2011. - Vol. 71.-P. 6019-6029.

41.Dawson, N.A. The assessment of treatment outcomes in metastatic prostate cancer: changing endpoints / N.A. Dawson, D.G. McLeod // Eur. J. Cancer. -1997. - Vol. 33, N 4. - P. 560-565.

42.de Bono, J.S. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer / J.S. de Bono, C.J. Logothetis, A. Molina et al. // N. Engl. J. Med. - 2011.- Vol. 364, N21.-P. 1995-2005.

43.de Bono, J.S. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial / J.S. de Bono, S. Oudard, M. Ozguroglu et al. // Lancet.-2010.-Vol. 376.-P. 1147-1154.

44.Di Lorenzo, G. Castration-resistant prostate cancer: current and emerging treatment strategies. / G. Di Lorenzo, C. Buonerba, R. Autorino // Drugs. -2010. - Vol. 70. - P. 983-1000.

45. Dijkman, G.A. Long-term efficacy and safety of nilutamide plus castration in advanced stage prostate cancer, and the significance of early prostate specific antigen normalization / G.A. Dijkman, R.A. Janknegt, Th.M. De Reijke et al. // J. Urol. - 1997.-Vol. 158.-P. 160-163.

46.Dupont, A. Response to flutamide withdrawal in advanced prostate cancer in progression under combination therapy / Dupont, A., J-L Gomez, L. Cusan, et al. // J. Urol. - 1993. - Vol. 150. - P. 908-913.

47.Efstathiou, E. Effects of abiraterone acetate on androgen signaling in castrate-resistant prostate cancer in bone / E. Efstathiou, M. Titus, D. Tsavachidou // J. Clin. Oncol. - 2012. - Vol. 30, N 6. - P. 637-643.

48.Eisenberger, M. Multivariate prognostic nomogram incorporation PSA kinetics in hormone-refractory metastatic prostate cancer (HRPC) / M. Eisenberger, E.S. Garret-Mayer, Y. Yang et al. // J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 25, N 18S. -Abstr. 5058.

49. Eisenberger, M.A. Bilateral orchiectomy with or without flutamide for metastatic prostate cancer / M.A. Eisenberger, B.A. Blumenstein, E.D. Crawford et al. // N. Engl. J. Med. - 1998. - Vol. 339.-P. 1036-1042.

50.Ferlay, J. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012 / J. Ferlay, I. Soerjomataram, R. Dikshit et al. // Int. J. Cancer. - 2015. - Vol. 136, N 5. - P. 359-386.

51.Fizazi, K. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study / K. Fizazi, H.I. Scher, A. Molina et al.// Lancet Oncol. - 2012.-Vol. 13, N 10.-P. 983-992.

52.Fizazi, K. Does Gleason score (GS) predict efficacy of abiraterone acetate (AA) therapy in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer

(mCRPC)? An analysis of AA phase 3 trials / K. Fizazi, T.W. Flaig, C.H. Ohlmann et al. // J. Clin. Oncol. - 2014. - Vol. 32. - Suppl. 4, Abstr. 20.

53.Freedman, L.S. Confidence intervals and statistical power of the 'validation' ratio for surrogate or intermediate endpoints / L.S. Freedman // J. Stat. Plan. Inference.-2001.-Vol. 96.-P. 143-153.

54.Freifeld, A.G. Clinical Practice Guideline for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer: 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America / A.G. Freifeld, E.J. Bow, K.A. Sepkowitz et al. // Clin. Infect. Dis.-2011.-Vol. 52, N4.-P. 56-93.

55.Gan, L. Inhibition of the androgen receptor as a novel mechanism of taxol chemotherapy in prostate cancer / L. Gan, S. Chen, Y. Wang // Cancer Res. -2009. - Vol. 69. - P. 8386-8394.

56. Geller, J. Prolonging survival in metastatic prostate cancer: The case for adrenal androgens—Overview and summary of therapeutic controversies in prostatic cancer / J. Geller // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1995. - Vol. 80. - P. 1074-1078.

57.George, D.J. Prognostic indicators in hormone refractory prostate cancer / D.J. George, P.W. Kantoff// Urol. Clin. North. Am. - 1999. - Vol. 26, N 2. - P. 303-310.

58.Goodman, O.B. Jr. Exploratory analysis of the visceral disease subgroup in a phase III study of abiraterone acetate in metastatic castration-resistant prostate cancer / O.B. Goodman Jr, T.W. Flaig, A. Molina et al. // Prostate Cancer Prostatic Dis.-2013.-Vol. 17, N l.-P. 34-39.

59.Grossmann, M. E. Androgen receptor signaling in androgen-refractory prostate cancer / M.E. Grossmann, H. Huang, D.J.Tindall // J. Natl. Cancer Inst. - 2001. - Vol. 93, N 22. - P. 1687-1697.

60.Guidelines on Prostate Cancer. European Association of Urology (EAU). -2015.- 137 p.

61.Halabi, S. Updated prognostic model for predicting overall survival in first-line chemotherapy for patients with metastatic castration-resistant prostate cancer /

S. Halabi, C.Y. Lin, W.K. Kelly // J. Clin. Oncol. - 2014. - Vol. 32, N 7. - P. 671-677.

62.Halabi, S. Pain predicts overall survival in men with metastatic castrationrefractory prostate cancer / S. Halabi, N. Vogelzang, A. Kornblith et al. // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 26. - P. 2544-2549.

63.Halabi, S. Prognostic model for predicting survival in men with hormone-refractory metastatic prostate cancer / S. Halabi, E.J. Small, P.W. Kantoff et al. //J. Clin. Oncol.-2003.-Vol. 21, N7.-P. 1232-1237.

64.Halabi, S. Prostate-specific antigen changes as surrogate for overall survival in men with metastatic castration-resistant prostate cancer treated with second-line chemotherapy. / S. Halabi, A.J. Armstrong, O. Sartor et al. // J. Clin. Oncol. -2013. - Vol. 31. - P. 3944-3950.

65.Haldar, S. Bcl-2 is the guardian of microtubule integrity / S. Haldar, A. Basu, C.M. Croce // Cancer Res. - 1997. - Vol. 57, N 2. - P. 229-233.

66.Halkidou, K. Expression of Tip60, an androgen receptor coactivator, and its role in prostate cancer development / K. Halkidou, V.J. Gnanapragasam, P.B. Mehta // Oncogene. - 2003. - Vol. 22, N 16. - P. 2466-2477.

67.Harris, K.A. Liposomal doxorubicin for the treatment of hormone-refractory prostate cancer / K.A. Harris, E. Harney, E.J. Small // Clin. Prostate Cancer. -2002.-Vol. 1, N 1. -P. 37-41.

68. Hellerstedt, B.A. The current state of hormonal therapy for prostate cancer /

B.A. Hellerstedt, K.J. Pienta // CA Cancer J. Clin. - 2002. - Vol. 52, N 3. - P. 154-179.

69.Horwich, A. Prostate Cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines / A. Horwich,

C. Parker, T. de Reijke et al. // Ann. Oncol. - 2013. - Vol. 24, Suppl. 6. - P. 106-114.

70.Hudes, G.R. Phase II study of estramustine and vinblastine, two microtubule inhibitors, in hormone-refractory prostate cancer / G.R. Hudes, R. Greenberg, R.L. Krigel et al. // J. Clin. Oncol. - 1992.-Vol. 10, N 11.-P. 1754-1761.

71.Huggins, C. Studies on prostatic cancer. I. The effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. 1941 / C. Huggins, C.V. Hodges // J. Urol. - 2002. - Vol. 167. - P. 948-951.

72.Hussain, M. Effects of continued androgen deprivation therapy and other prognostic factors on response and survival in phase II chemotherapy trials for hormone-refractory prostate cancer: a Southwest Oncology Group report / M. Hussain, M. Wolf, E. Marshall et al. // J. Clin. Oncol. - 1994. - Vol. 12, N 9. -P. 1868-1875.

73.Hussain, M. Prostate-specific antigen progression predicts overall survival in patients with metastatic prostate cancer: data from Southwest Oncology Group Trials 9346 (Intergroup Study 0162) and 9916 / M. Hussain, B. Goldman, C. Tangen etal. // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27, N 15. - P. 2450-2456.

74.Hussain, M.H. Oral etoposide in the treatment of hormone-refractory prostate cancer / M.H. Hussain, K.J. Pienta, B.G. Redman // Cancer. - 1994. - Vol. 74, N l.-P. 100-103.

75. Isaacs, T. Adaptation versus selection as the mechanism responsible for the relapse of prostatic cancer to androgen ablation therapy as studied in the Dunning R-3327-H adenocarcinoma / T. Isaacs, D.S. Coffey // Cancer Res. -1981.-Vol. 41,N 12, Pt. l.-P. 5070-5075.

76.Johns, W.D. Leuprolide therapy for prostate cancer. An association with scintigraphic "flare" on bone scan / W.D. Johns, M.B. Garnick, W.D. Kaplan // Clin. Nucl. Med. - 1990. - Vol. 15, N 7. - P. 485-487.

77.Kantoff, P.W. Hydrocortisone with or without mitoxantrone in men with hormone refractory prostate cancer: results of the cancer and leukemia group B 9182 study / P.W. Kantoff, S. Halabi, M. Conaway et al. // J. Clin. Oncol. -1999.-Vol. 17, N8.-P. 2506-2513.

78.Kantoff, P.W. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer / P.W. Kantoff, C.S. Higano, N.D. Shore et al. // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 363, N 5. - P. 411-422.

79.Kelly, K. Prostate specific antigen decline alter antiandrogen withdrawal: The flutamide withdrawal syndrome / K. Kelly, H.I. Scher // J. Urol. - 1993. - Vol. 149.-P. 607-609.

80.Kelly, W.K. Prostate-specific antigen as a measure of disease outcome in metastatic hormone-refractory prostate cancer / W.K. Kelly, H.I. Scher, M. Mazurmdar et al. // J. Clin. Oncol. - 1993. - Vol. 11, N 4. - P. 607-615.

81.Kelly, W.K. Randomized, double blind, placebo controlled phase III trial comparing docetaxel and prednisone with or without bevacizumab in men with metastatic castration resistant prostate cancer: CALGB 90401 / W.K. Kelly, S. Halabi, M. Carducci // J. Clin. Oncol. - 2012. - Vol. 30, N 13. - P. 1534-1540.

82.Kirby, M. Characterising the castration-resistant prostate cancer population: a systematic review / M. Kirby, C. Hirst, E.D. Crawford // Int. J. Clin. Pract. -2011.-Vol. 65,N 11.-P. 1180-1192.

83.Kraus, L.A. The mechanism of action of docetaxel (Taxotere) in xenograft models is not limited to bcl-2 phosphorylation / L.A. Kraus, S.K. Samuel, S.M. Schmid et al. //Invest. New. Drugs. -2003. - Vol. 21, N 3. - P. 259-268.

84.Kreis, W. Unique synergism or antagonism of combinations of chemotherapeutic and hormonal agents in human prostate cancer cell lines / W. Kreis, D.R. Budman, A. Calabro // Br. J. Urol. - 1997. - Vol. 79, N 2. - P. 196-202.

85.Kvale, R. Concordance between Gleason scores of needle biopsies and radical prostatectomy specimens: a population-based study / R. Kvale, B. Moller, R. Wahlqvist et al.//BJU Int. -2009. -Vol. 103, N12.-P. 1647-1654.

86.Leibowitz-Amit, R. Efficacy and toxicity of abiraterone and docetaxel in octogenarians with metastatic castration-resistant prostate cancer / R. Leibowitz-Amit, A.J. Templeton, S.M. Alibhai et al. // J. Geriatric Oncol. - 2015. - Vol. 6, N l.-P. 23-28.

87.Leuprolide versus diethylstilbestrol for metastatic prostate cancer. The Leuprolide Study Group // N. Engl. J. Med. - 1984. - Vol. 311, N 20. - P. 1281-1286.

88.Lin, D.Y. Estimating the proportion of treatment effect explained by a surrogate marker / D.Y. Lin, T.R. Fleming, V. De Gruttola // Stat. Med. - 1997. - Vol. 16, N 13.-P. 1515-1527.

89.Locke, J.A. Androgen levels increase by intratumoral de novo steroidogenesis during progression of castration-resistant prostate cancer / J.A. Locke, E.S. Guns, A.A. Lubik et al. // Cancer Res. - 2008. - Vol. 68, N 15. - P. 6407-6415.

90.Loriot, Y. Personalizing treatment in patients with castrate-resistant prostate cancer: A study of predictive factors for secondary endocrine therapies activity / Y. Loriot, C. Massard, L. Albiges et al. // J. Clin. Oncol. - 2012. - Vol. 30. -Suppl. 5, Abstr. 213.

91.MacGrogan, D. Tumour suppressor genes in prostate cancer / D. MacGrogan, R. Bookstein // Semin Cancer Biol. - 1997.-Vol. 8, N l.-P. 11-19.

92.Mahler, C. Is disease flare a problem? / C. Mahler // Cancer. - 1993. - Vol. 72. -P. 3799-3802.

93.Möhler, J.L. The androgen axis in recurrent prostate cancer / J.L. Möhler, C.W. Gregory, O.H. Ford et al. // Clin. Cancer. Res. - 2004. - Vol. 10, N 2. - P. 440^148.

94.Montgomery, R.B. Maintenance of intratumoral androgens in metastatic prostate cancer: a mechanism for castration-resistant tumor growth / R.B. Montgomery, E.A. Mostaghel, R. Vessella et al. // Cancer Res. - 2008. - Vol. 68, N 11. - P. 4447-4454.

95.Morant, R. Response and palliation in a phase II trial of gemcitabine in hormone-refractory metastatic prostatic carcinoma. Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK) / R. Morant, J. Bernhard, R. Maibach et al. // Ann. Oncol. - 2000. - Vol. 11, N 2. - P. 183-188.

96.Moul, J.W. Prostate specific antigen only progression of prostate cancer / J.W. Moul // J. Urol. - 2000. - Vol. 163, N6.-P. 1632-1642.

97.Mulders, P.F. Efficacy and safety of abiraterone acetate in an elderly patient subgroup (aged 75 and older) with metastatic castration resistant prostate cancer

after docetaxel-based chemotherapy / P.F. Mulders, A. Molina, M. Marberger et al. // Eur. Urol. - 2014. - Vol. 65. - P. 875-883.

98.Nakabayashi, M. Clinical predictors of survival in men with castration-resistant prostate cancer / M. Nakabayashi, J. Hayes, M.-E. Taplin et al. // Cancer. -2013.-Vol. 119.-P. 2990-2998.

99.National Comprehensive Cancer Network. Prostate Cancer [3jieKTpoHH&iiipecypc]. - 2014. - Version 1.2014. - Pe>KHM£OCTyna: http: //www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/prostate.

100. Nelius, T. Impact of PSA flare-up in patients with hormone-refractory prostate cancer undergoing chemotherapy / T. Nelius, T. Klatte, W. de Riese et al. // Int. Urol. Nephrol. - 2008. - Vol. 40. - P. 97-104.

101. O'Donnell, A. Hormonal impact of the 17 alpha- hydroxylase/C17, 20-lyase inhibitor abiraterone acetate (CB7630) in patients with prostate cancer / A. O'Donnell, I. Judson, M. Dowsett et al. // Br. J. Cancer. - 2004. - Vol. 90. - P. 2317-2325.

102. Olbert, P.J. Clinical significance of a prostate-specific antigen flare phenomenon in patients with hormone-refractory prostate cancer receiving docetaxel / P.J. Olbert, A. Hegele, P. Kraeuter et al. // Anticancer Drugs. - 2006. -Vol. 17, N8.-P. 993-996.

103. Osoba, D. Health-related quality of life in men with metastatic prostate cancer treated with prednisone alone or mitoxantrone and prednisone / D. Osoba, I.F. Tannock, D.S. Ernst et al. // J. Clin. Oncol. - 1999. - Vol. 17. - P. 1654-1663.

104. Oudard, S. Phase II study of vinorelbine in patients with androgen-independent prostate cancer / S. Oudard, A. Caty, Y. Humblet // Ann. Oncol. -2001.-Vol. 12, N6.-P. 847-852.

105. Parker, C. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer / C. Parker, S. Nilsson, D. Heinrich et al. // N Engl J Med. - 2013. - Vol. 369, N3.-P. 213-223.

106. Petrylak, D.P. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer / D.P. Petrylak, C.M. Tangen, M.H. Hussain et al. // N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 351, N 15. - P. 1513-1520.

107. Petrylak, D.P. Phase 3 study to evaluate the efficacy and safety of docetaxel and prednisone (DP) with or without lenalidomide (LEN) in patients with castrate resistant prostate cancer (CRPC): the MAINSAIL Trial / D.P. Petrylak, K. Fizazi, C.N. Sternberg // Ann. Oncol. - 2012. - Suppl. 9, Abstr. 2462.

108. Petrylak, D.P. Evaluation of prostatespecific antigen declines for surrogacy in patients treated on SWOG 99-16 / D.P. Petrylak, D.P. Ankerst, C.S. Jiang et al.//J. Natl. Cancer Inst. - 2006. - Vol. 98.-P. 516-521.

109. Pezaro, C.J. Visceral Disease in Castration-resistant Prostate Cancer / C.J. Pezaro, A. Omlin, D. Lorente et al. // Eur. Urol. - 2014. - Vol. 65, N 2. - P. 270-273.

110. Pienta, K.J. Phase II evaluation of oral estramustine and oral etoposide inhormone-refractory adenocarcinoma of the prostate / K.J. Pienta, B. Redman, M. Hussain et al. // J. Clin. Oncol. - 1994. - Vol. 12, N 10. - P. 2005-2012.

111. Pienta, K.J. Preclinical mechanisms of action of docetaxel and docetaxel combinations in prostate cancer / K.J. Pienta // Semin Oncol. - 2001. - Vol. 28. -P. 3-7.

112. Pollen, J.J. Osteoblastic response to successful treatment of metastatic cancer of the prostate / J.J. Pollen, W.J. Shlaer // Am. J. Roentgenol. - 1979. -Vol. 132.-P. 927-931.

113. Ponda, G.R. The Prognostic Importance of Metastatic Site in Men with Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer / G.R. Ponda, G. Sonpavde, R. de Wit et al. // Eur. Urol. - 2014. - Vol. 65, N 1. - P. 3-6.

114. Quinn, D.I. Docetaxel and atrasentan versus docetaxel and placebo for men with advanced castration resistant prostate cancer (SWOG S0421): a

randomised phase 3 trial / D.I. Quinn, C.M. Tangen, M. Hussain et al. // Lancet Oncol.-2013.-Vol. 14.-P. 893-900.

115. Rajagopalan, K. Phase II trial of circadian infusion floxuridine (FUDR) in hormone refractory metastatic prostate cancer / K. Rajagopalan, D. Peereboom, G.T. Budd et al. // Invest New Drugs. - 1998-1999. - Vol. 16, N 3. - P. 255-258.

116. Reese, D.M. A phase II trial of irinotecan in hormone-refractoiy prostate cancer / D.M. Reese, S. Tchekmedyian, Y. Chapman et al. // Invest New Drugs. - 1998-1999. - Vol. 16, N 4. - P. 353-359.

117. Rehman, Y. Abiraterone acetate: oral androgen biosynthesis inhibitor for treatment of castration-resistant prostate cancer / Y. Rehman, J.E. Rosenberg // Drug. Design. Dev. Ther. -2012. - Vol. 6. - P. 13-18.

118. Ross, R.W. Efficacy of androgen eprivation therapy (ADT) in patients with advanced prostate cancer / R.W. Ross, W. Xie, M.M. Regan et al. // Cancer.-2008.-Vol. 112, N6.-P. 1247-1253.

119. Ryan, C. Association of radiographic progression-free survival (rPFS) adapted from Prostate Cancer Working Group 2 (PCWG2) consensus criteria (APCWG2) with overall survival (OS) in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): results from COU-AA-302 / C. Ryan, M. Morris, A. Molina et al. // Ann Oncol. - 2012. - Vol. 23. - Suppl. 9, Abstr. 8940.

120. Ryan, C.J. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy / C.J. Ryan, M.R. Smith, J.S. de Bono et al. // N. Engl. J. Med. -2013.-Vol. 368.-P. 138-148.

121. Ryan, C.J. Final overall survival (OS) analysis of COU-AA-302, a randomized phase 3 study of abiraterone acetate (AA) in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) patients (pts) without prior chemotherapy / C.J. Ryan, M.R. Smith, K. Fizazi et al. // Ann. Oncol. - 2014. - Vol. 25. -Suppl. 4.

122. Sartor, O. Surprising activity of flutamide withdrawal, when combined with aminoglutethimide, in treatment of "hormone-refractory" prostate cancer / O. Sartor, M. Cooper, M. Weinberger et al. // J. Natl. Cancer Inst. - 1994. - Vol. 86.-P. 222-227.

123. Savarese, D.M. Phase II study of docetaxel, estramustine, and low dose hydrocortisone in men with hormone refractory prostate cancer: a final report of CALGB 9780. Cancer and Leukemia Group B / D.M. Savarese, S. Haiabi, V. Hars et al. // J. Clin. Oncol. - 2001. - Vol. 19, N 9. - P. 2509-2516.

124. Scher, H.I. End Points and Outcomes in Castration-Resistant Prostate Cancer: From Clinical Trials to Clinical Practice / H.I. Scher // J. Clin. Oncol. -2011. - Vol. 29, N 27. - P. 3695-3704.

125. Scher, H.I. Antitumour activity of MDV3100 in castration-resistant prostate cancer: a phase 1-2 study / H.I. Scher, T.M. Beer, C.S. Higano et al. // Lancet. - 2010. - Vol. 375. - P. 1437-1446.

126. Scher, H.I. Flutamide withdrawal syndrome: Its impact on clinical trials in hormone-refractory prostate cancer / H.I. Scher, W.K. Kelly // J. Clin. Oncol. -1993.-Vol. 11, N8.-P. 1566-1572.

127. Scher, H.I. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy / H.I. Scher, K. Fizazi, F. Saad et al. // N. Engl. J. Med. - 2012. -Vol. 367,N 13.-P. 1187-1197.

128. Scher, H.I. Post-therapy serum prostate-specific antigen level and survival in patients with androgen-independent prostate cancer / H.I. Scher, W.M. Kelly, Z.F. Zhang et al. // J. Natl. Cancer Inst. - 1999. - Vol. 91. - P. 244-251.

129. Scher, H.I. Trimetrexate in prostatic cancer: preliminary observations on the use of prostate-specific antigen and acid phosphatase as a marker in measurable hormone-refractory disease / H.I. Scher, T. Curley, N. Geller et al. // J. Clin. Oncol. - 1990. - Vol. 8, N 11. - P. 1830-1838.

130. Schmid, H.P. A phase II study of oral idarubicin as a treatment for metastatic hormone-refractory prostate carcinoma with special focus on prostate specific antigen doubling time. Swiss Group for Clinical Cancer Research,

Berne, Switzerland / H.P. Schmid, R. Maibach, J. Bernhard et al. // Cancer. -1997. - Vol. 79, N 9. - P. 1703-1709.

131. Sella, A. Phase II study of ketoconazole combined with weekly doxorubicinin patients with androgen-independent prostate cancer / A. Sella, R. Kilbourn, R. Amato, et al. // J. Clin. Oncol. - 1994. - Vol. 12, N 4. - P. 683688.

132. Sella, A. Prostate-specific antigen flare phenomenon with docetaxel-based chemotherapy in patients with androgenindependent prostate cancer / A. Sella, C.N. Sternberg, I. Skoneczna et al. // BJU Int. - 2008. - Vol. 102, N 11. - P. 1607-1609.

133. Seruga, B. Drug resistance in metastatic castration resistant prostate cancer / B. Seruga, A. Ocana, I.F. Tannock // Nat. Rev. Clin. Oncol. - 2011. -Vol. 8, N 1. - P. 12-23.

134. Shah, R.B. Androgen-independent prostate cancer is a heterogeneous group of diseases: lessons from a rapid autopsy program / R.B. Shah, R. Mehra, A.M. Chinnaiyan et al. // Cancer Res. - 2004. - Vol. 64. - P. 9209-9216.

135. Shelley, M. Chemotherapy for hormone-refractory prostate cancer / M. Shelley, C. Harrison, B. Coles et al. // Cochrane Database Syst. Rev. - 2006. -Vol. 18, N 4. - CD005247.

136. Smaletz, O.A nomogram for overall survival of patients with progressive metastatic prostate cancer following castration / O. Smaletz, H.I. Scher, E.J. Small et al. // J. Clin. Oncol. - 2002. - Vol. 20, N 19. - P. 3972-3982.

137. Small, E.J. Randomized study of three different doses of suramin administered with a fixed dosing schedule in patients with advanced prostate cancer: Results of Intergroup 0159, Cancer and Leukemia Group B 9480 / E.J. Small, S. Halabi, MJ. Ratain et al. // J. Clin. Oncol. - 2002. - Vol. 20. - P. 3369-3375.

138. Smith, D.C. Change in serum prostate-specific antigen as a marker of response to cytotoxic therapy for hormone-refractory prostate cancer / D.C.

Smith, R.L. Dunn, M.S. Strawderman et al. 11 J. Clin. Oncol. - 1998. - Vol. 16. -P. 1835-1843.

139. Smith, D.C. Phase II trial and pharmacokinetic assessment of intravenous melphalan in patients with advanced prostate cancer / D.C. Smith, D.I. Jodrell, M.J. Egorin et al. // Cancer Chemotherap. Pharmacol. - 1993. - Vol. 31, N 5. -P. 363-368.

140. Smith, M.R. Natural history of rising serum prostate-specific antigen in men with castrate nonmetastatic prostate cancer / M.R. Smith, F. Kabbinavar, F. Saad et al. // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23, N 13. - P. 2918-2925.

141. Smith, P.H. Some limitations of the radioisotope bone scan in patients with metastatic prostatic cancer. A subanalysis of EORTC trial 30853. The EORTC Urological Group / P.H. Smith, A. Bono, F. Calais da Silva et al. // Cancer. - 1990. - Vol. 66. - P. 1009-1016.

142. Sonpavde, G. Outcomes with different sequence of cabazitaxel and abiraterone acetate following docetaxel in metastatic castration resistant prostate cancer / G. Sonpavde, M. Bhor, D. Hennessy et al. // Proceedings of the European Society For Medical Oncology (ESMO '13), 2013. - Abstr. 2905.

143. Sridhar, S.S. Castration-resistant prostate cancer: from new pathophysiology to new treatment / S.S. Sridhar, S.J. Freedland, M.E. Gleave et al. // Eur. Urol. - 2014. - Vol. 65, N 2. - P. 289-299.

144. Stapleton, A.M. Primary human prostate cancer cells harboring p53 mutations are clonally expanded in metastases / A.M. Stapleton, T.L. Timme, A.E. Gousse et al. // Clin. Cancer Res. - 1997. - Vol. 3, N 8. - P. 1389-1397.

145. Sugiono, M. Bicalutamide vs cyproterone acetate in preventing flare with LHRH analogue therapy for prostate cancer—a pilot study / M. Sugiono, M.H. Winkler, A.A. Okeke et al. // Prostate Cancer Prostatic Dis. - 2005. - Vol. 8, N 1.-P. 91-94.

146. Tannock, I.F. Aflibercept versus placebo in combination with docetaxel and prednisone for treatment of men with metastatic castration resistant prostate

cancer (VENICE): a phase 3, double blind randomised trial / I. F. Tannock, K. Fizazi, S. Ivanov et al. // Lancet Oncol. - 2013. - Vol. 14. - P. 760-768.

147. Tannock, I.F. Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormone-resistant prostate cancer: a Canadian randomized trial with palliative endpoints / I.F. Tannock, D. Osoba, M.R. Stockier et al.//J. Clin. Oncol. - 1996.-Vol. 14, N6.-P. 1756-1764.

148. Tannock, I.F. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer / I.F. Tannock, R. de Wit, W.R. Berry et al. // N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 351, N 15. - P. 1502-1512.

149. Taylor, C.D. Importance of continued testicular suppression in hormone-refractory prostate cancer / C.D. Taylor, P. Elson, D.L. Trump // J. Clin. Oncol.

- 1993.-Vol. 11,N 11.-P. 2167-2172.

150. Theodorescu, D. p53, bcl-2 and retinoblastoma proteins as long-term prognostic markers in localized carcinoma of the prostate / D. Theodorescu, S.R. Broder, J.C. Boyd et al.//J. Urol. - 1997. - Vol. 158, N 1.-P. 131-137.

151. Therasse, P. New Guidelines to Evaluate the Response to Treatment in Solid Tumors / P. Therasse, S.G. Arbuck, E.A. Eisenhauer et al. // J. Natl. Cancer Inst. - 2000. - Vol. 92, N 3. - P. 205-216.

152. Thuret, R. The postchemotherapy PSA surge syndrome / R. Thuret, C. Massard, M. Gross-Goupil et al. // Ann. Oncol. - 2008. - Vol. 19. - P. 1308-1311.

153. Titus, M.A. Testosterone and dihydrotestosterone tissue levels in recurrent prostate cancer / M.A. Titus, M.J. Schell, F.B. Lih et al. // Clin. Cancer Res. -2005.-Vol. 11.-P. 4653^1657.

154. Tombal, B. What is the pathophysiology of a hormone-resistant prostate tumour? / B. Tombal // Eur. J. Cancer. - 2011. - Vol. 47, Suppl. 3. - P. 179-188.

155. Tomlins, S.A. Recurrent fusion of TMPRSS2 and ETS transcription factor genes in prostate cancer / S.A. Tomlins, D.R. Rhodes, S. Perner et al. // Science.

- 2005. - Vol. 310. - P. 644-648.

156. Tran, C. Development of a second-generation antiandrogen for treatment of advanced prostate cancer / C. Tran, S. Ouk, N.J. Clegg et al. // Science. -2009. - Vol. 324, N 5928. - P. 787-790.

157. van Brussel, J.P. A phase II study of temozolomide in hormone-refractory prostate cancer / J.P. van Brussel, M.B. Busstra, M.S. Lang et al. // Cancer Chemother. Pharmacol. - 2000. - Vol. 45, N 6. - P. 509-512.

158. West, T.A. Estimating scenarios for survival time in men starting systemic therapies for castration-resistant prostate cancer: a systematic review of randomised trials / T.A. West, B.E. Kiely, M.R. Stockier // Eur. J. Cancer. -2014. - Vol. 50, N 11. - P. 1916-1924.

159. Wilcken, N. Chemotherapy alone versus endocrine therapy alone for metastatic breast cancer [3jieKTpOHHbiiipecypc] / N. Wilcken, J. Hornbuckle, D. Ghersi // Cochrane Database Syst. Rev. - 2003. Pe>KHMAocTyna:http://onlinelibrary.wiley.com/doi/l 0.1002/14651858.CD00274 7 /full.

160. Williamson, S.K. Phase II evaluation of ifosfamide/mesna in metastatic prostate cancer. A Southwest Oncology Group study / S.K. Williamson, M.K. Wolf, M.A. Eisenberger et al. // Am. J. Clin. Oncol. - 1996. - Vol. 19, N 4. - P. 368-370.

161. Wissing, M.D. CAST: A retrospective analysis of cabazitaxel and abiraterone acetate sequential treatment in patients with metastatic castrate-resistant prostate cancer previously treated with docetaxel / M.D. Wissing, J. L. Coenen, P. van den Berg et al. // Int. J. Cancer. - 2015. - Vol. 136, N 6. - P. 760-772.

162. Witte, R.S. Trimetrexate in advanced hormone-refractory prostate cancer. An ECOG phase II trial / R.S. Witte, B.Y. Yeap, D.L. Trump // Invest New Drugs. - 1994. - Vol. 12, N 3. - P. 255-258.

163. Xie, W. Higher prostate-specific antigen levels predict improved survival in patients with hormone-refractory prostate cancer who have skeletal

metastases and normal serum alkaline phosphatase / W. Xie, M. Nakabayashi, M.M. Regan // Cancer. - 2007. - Vol. 110, N 12. - P. 2709-2715.

164. Yap, T.A. Cabazitaxel in metastatic castration resistant prostate cancer / T.A. Yap, C.J. Pezaro, J.S. de Bono // Expert Rev. Anticancer Ther. - 2012. -Vol. 12.-P. 1129-1136.

165. Zhu, M.L. Tubulin targeting chemotherapy impairs androgen receptor activity in prostate cancer / M.L. Zhu, C.M. Horbinski, M. Garzotto et al. // Cancer Res. - 2010. - Vol. 70. - P. 7992-8002.