Транскриптомные нарушения, ассоциированные с прогрессированием рака предстательной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Пудова Елена Анатольевна

• Пудова Елена Анатольевна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Пудова Елена Анатольевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Рак предстательной железы

1.1.1. Гистологическая и морфологическая классификации РПЖ

1.1.2. Основные подходы к терапии РПЖ

1.1.3. Кастрационно-резистентный РПЖ

1.2. Ключевые сигнальные пути, ассоциированные с развитием РПЖ

1.2.1. Сигнальный путь андрогенового рецептора

1.2.2. Сигнальный путь NF-kB

1.2.3. Передача сигналов с помощью факторов роста

1.2.4. Передача сигналов PI3K/AKT

1.2.5. Сигнальный путь JAK/STAT

1.2.6. Сигнальный путь MAPK

1.2.7. Сигнальный путь Wnt/ß-катенин

1.3. Молекулярные маркеры РПЖ

1.3.1 Маркеры на основе анализа крови

1.3.2 Маркеры на основе анализа мочи

1.3.3. Маркеры на основе анализа тканей

1.3.4. Молекулярные маркеры при КРРПЖ

1.3.5. Использование экзосом плазмы крови для жидкостной биопсии

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Образцы опухолевых тканей мрРПЖ

2.2. Образцы плазмы крови пациентов с КРРПЖ

2.3. Данные проекта The Cancer Genome Atlas

2.4. Выделение тотальной РНК из образцов опухолевых тканей

2.5. Выделение тотальной РНК из экзосом плазмы крови

2.6. Иммуноферментный анализ

2.7. Подготовка библиотек мРНК

2.8. Подготовка библиотек микроРНК

2.9. Валидирование транскриптомных библиотек

2.10. Высокопроизводительное секвенирование

2.11. Биоинформатический и статистический анализ данных

2.12. Получение кДНК

2.13. Валидация методом количественной полимерзной реакции

2.14. Статистический анализ результатов валидации

3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Профиль экспрессии на основе мРНК, ассоциированный с лимфогенной диссеминацией при мрРПЖ

3.2. Профиль экспрессии на основе микроРНК, ассоциированный с лимфогенной диссеминацией при мрРПЖ

3.3. Анализ обогащения биологических путей, ассоциированных с лимфогенной диссеминацией

3.4. Сравнение полученных результатов с данными консорциума ТСОЛ

3.5. Профиль экозомальных микроРНК, ассоциированных с прогрессированием КРРПЖ

3.6. Биологические пути, ассоциированные с прогрессированием КРРПЖ на основе профиля экзосомальных микроРНК

3.7. Анализ обогащения путей, ассоциированных с прогрессированием КРРПЖ на основе данных ТСОЛ

3.8. Выбор перспективных маркеров лимфогенной диссеминации на основе экспрессии мРНК

3.9. Выбор перспективных маркеров лимфогенной диссеминации на основе экспрессии микроРНК

3.10. Экспрессия перспективных маркеров лимфогенной диссеминацией в сравнении с прилежащей нормой

3.11. Валидация относительной экспрессии перспективных генов-маркеров лимфогенной диссеминации методом кПЦР

3.12. Валидация относительной экспрессии перспективных микроРНК-маркеров лимфогенной диссеминации методом кПЦР

3.13. Корреляция перспективных мРНК и микроРНК маркеров с клинико-патологическими параметрами

3.14. ЯОС-анализ прогностических моделей на основе экспрессии

перспективных маркеров лимфогенной диссеминации

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

БЛАГОДАРНОСТИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АР - андрогеновый рецептор

ДИ - доверительный интервал

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

кДНК - комплементарная ДНК

кПЦР - количественная полимеразная цепная реакция КРРПЖ - кастрационно резистентный рак предстательной железы ЛГРГ - лютеинизирующий гормон релизинг гормон мРНК - матричная РНК

мрРПЖ - местно-распространенный рак предстательной железы

ПЖ - предстательная железа

ПСА - простатический специфический антиген

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РНК - рибонуклеиновая кислота

РП - радикальная простатэктомия

РПЖ - рак предстательной железы

ТЛАЭ - тазовая лимфаденэктомия

ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота

AC - accuracy, точность модели

AUC - Area Under Curve, площадь под кривой

FDR - коэффициента ложного обнаружения

FFPE - formalin fixed paraffin embedded, архивные образцы на основе парафиновых блоков

FFT - fresh frozen tissue, образцы на основе свежезамороженных тканей

ISUP - International Society of Uropatologists; классификация дифференцировки

опухолевых клеток РПЖ принятая международным обществом уропатологов

MW - непараметрический тест Манна-Уитни

QLF - тест квази-правдоподобия

rs - коэффициент ранговой корреляции Спирмена

ROC - receiver operating characteristic, рабочая характеристика приемника

SE - sensitivity, чувствительность модели SP - specificity, специфичность модели

TCGA - The Cancer Genome Atlas, консорциум данных секвенирования образцов различных типов рака U - критерий Уилкоксона

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Транскриптомные нарушения, ассоциированные с прогрессированием рака предстательной железы»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Рак предстательной железы (РПЖ) является одним из наиболее распространенных видов рака у мужчин во всем мире; ежегодно диагностируется более миллиона новых случаев. С одной стороны, в сравнении с другими нозологиями, течение РПЖ у большинства пациентов протекает менее стремительно. С другой стороны, определение точного прогноза заболевания представляет собой серьезную проблему из-за существования индивидуальных особенностей пациентов как в ответе на лечение, так и в общей агрессивности заболевания, что затрудняет выбор наиболее эффективной терапии.

Выбор наилучшей терапевтической концепции после проведения хирургического лечения особенно актуален для категории пациентов с местно-распространенным РПЖ (мрРПЖ), характеризующийся инвазией простатической капсулы, при котором также часто наблюдается метастазирование в регионарные лимфатические узлы (лимфогенная диссеминация). Определение прогноза для пациента основывается на таких клинико-патологических параметрах как уровень простат-специфического антигена (ПСА), размер первичной опухоли (стадия Т) и число баллов по шкале Глисона, однако эти переменные обладают низкой информативностью и часто неверно классифицируют агрессивность опухоли. При наличии лимфогенной диссеминации (стадия N1) пациентам показано назначение гормональной терапии. Однако для части пациентов со стадией N1 гормональная терапия является избыточной, а часть пациентов без лимфогенной диссеминации (стадия N0) быстро рецидивирует.

После длительной гормональной терапии мрРПЖ неизбежно прогрессирует до прогностически неблагоприятного - кастрационно-резистентного РПЖ (КРРПЖ), который характеризуется существенным ухудшением качества жизни пациентов. Выбор противоопухолевой терапии для этой категории пациентов обычно включает химиотерапию таксанами (доцетаксел) или гормональную терапию второй линии (абиратерон, энзалутамид), а также их замену друг на

друга при фактическом прогрессировании КРРПЖ (рост уровня ПСА, увеличение доли отдаленных метастатических поражений).

Вследствие этого необходимы прогностические маркеры для категории мрРПЖ, использование которых в комбинации с клинико-патологическими параметрами поможет достоверно идентифицировать агрессивный опухолевый фенотип и тем самым выбрать наилучший терапевтический подход для пациента. Кроме того, для категории пациентов с КРРПЖ также необходимы информативные предиктивные маркеры, которые будут отражать начальные проявления прогрессирования заболевания на фоне терапии, что позволит своевременно изменить вариант терапии на наиболее эффективный.

В настоящее время перспективным подходом для поиска прогностических и предиктивных маркеров может быть анализ массива транскриптомных данных опухолевых образцов. Результаты исследования транскриптома также внесут вклад в понимание молекулярных механизмов прогрессирования заболевания. Идентифицированные значимые изменения экспрессии на уровне мРНК и микроРНК могут быть использованы для разработки надежного диагностического инструмента.

Учитывая необходимость мониторинга состояния пациента категории КРРПЖ в динамике терапии, использование малоинвазивной жидкостной биопсии может быть наиболее актуальным. Наиболее перспективным направлением для поиска предиктивных маркеров является профилирование микроРНК в составе экзосом плазмы крови. Различные исследования показали, что опухолевые клетки активно секретируют экзосомы с онко-ассоциированными микроРНК, которые могут быть рассмотрены в качестве потенциальных предиктивных маркеров.

Таким образом, актуальность настоящей работы обусловлена идентификацией молекулярных изменений, лежащих в основе агрессивного опухолевого процесса при РПЖ, а также необходимостью поиска новых прогностических и предиктивных маркеров на основе транскриптомного профилирования.

Цель и задачи исследования

Цель настоящей работы - идентификация на транскриптомном уровне молекулярных нарушений, ассоциированных с прогрессированием продвинутых стадий РПЖ, и поиск перспективных маркеров лимфогенного метастазирования. Для достижения поставленной цели, сформулированы следующие задачи:

1) Формирование коллекций образцов опухолевых тканей мрРПЖ и плазмы крови пациентов с КРРПЖ;

2) Получение RNA-Seq и miRNA-Seq данных для мрРПЖ и miRNA-seq данных экзосом плазмы крови пациентов с КРРПЖ;

3) Биоинформатический анализ RNA-Seq и miRNA-Seq данных мрРПЖ исследуемой выборки и независимой выборки консорциума TCGA, в том числе анализ обогащения биологических путей при лимфогенной диссеминации и сопоставление полученных результатов;

4) Биоинформатический анализ miRNA-Seq данных экзосом плазмы крови пациентов с КРРПЖ и RNA-Seq данных метастазов при КРРПЖ консорциума TCGA, в том числе анализ обогащения биологических путей и сопоставление полученных результатов;

5) Идентификация и валидация перспективных маркеров лимфогенной диссеминации на основе экспрессии мРНК и микроРНК;

6) Анализ прогностических моделей на основе полученных результатов валидации.

Научная новизна, теоретическая и практическая значимость работы

В данной работе впервые проведен комплексный биоинформатический анализ траскриптомных профилей продвинутых стадий РПЖ на основе RNA-seq и miRNA-seq данных. Собрана уникальная коллекция из 80 образцов плазмы крови, полученных в течение продолжительной противоопухолевой терапии при КРРПЖ. Идентифицированы изменения транскриптомных профилей (мРНК и микроРНК), а также ключевые биологические пути, ассоциированные с лимфогенной диссеминацией при мрРПЖ.

Впервые показано значимое изменение экспрессии генов ОСЬИ, СБТ2, ТВХ1, ^5, РСЛТ4, ВАВ27Л, УОЬЬЗ, а также микроРНК miR-148a-3p и miR-615-3p при лимфогенной диссеминации мрРПЖ. Для генов ОСЬИ, СБТ2 и РСЛТ4 и микроРНК miR-148a-3p и miR-615-3p подтверждена достоверная ассоциация с лимфогенной диссеминацией на независимой выборке образцов мрРПЖ. Идентифицированы модели, имеющие высокий прогностический потенциал для оценки лимфогенной диссеминации при РПЖ - ОСЬК+РСЛТ4, ш1К-615-3р+ш1Я-148а-3р, ОСЬК+РСЛТ4+ш1К-615-3р+ш1Я-148а-3р.

Также в данной работе впервые проведено высокопроизводительное секвенирование экзосомальных микроРНК для образцов плазмы крови пациентов с КРРПЖ, на основе которого были идентифицированы 20 микроРНК, ассоциированных с прогрессированием заболевания на фоне противоопухолевой терапии, и выявлены ключевые сигнальные пути.

Полученные результаты вносят значительный вклад в понимание молекулярных механизмов лимфогенной диссеминации при мрРПЖ и прогрессии КРРПЖ. Предложены прогностические модели на основе экспрессии мРНК и микроРНК для идентификации лимфогенного метастазирования при мрРПЖ, которые могут быть использованы для разработки прогностической панели для уточнения прогноза пациента и выбора соответствующего терапевтического подхода: «OCLN+PCAT4» ^^=0.74-0.76), «ш1К-615-3р+ш1Я-148а-3р» (ЛиС=0.76-0.77), «ОСЬК+РСЛТ4+ш1К-615-3р+ш1Я-148а-3р» (ЛиС= 0.83-0.86).

Полученные данные профилирования экзосомальных микроРНК плазмы крови пациентов с КРРПЖ, могут быть использованы для поиска перспективных предиктивных маркеров заболевания.

Методология и методы диссертационного исследования

Работа выполнена с применением современного оборудования и широкого спектра методов молекулярной биологии, биохимии и биоинформатики.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Идентифицированы изменения биологических путей, ассоциированные с лимфогенной диссеминацией при РПЖ: повышение экспрессии генов пути «Рибосома» и понижение экспрессии генов путей «Регуляция липолиза в адипоцитах», «Убиквитин-опосредованный протеолиз».

2. Экзосомальные микроРНК miR-148b-3p, miR-148a-3p, miR-23a-3p, let-7g-5p, let-7f-5p, miR-152-3p, miR-27a-3p, miR-378a-3p, miR-143-3p, miR-30e-3p, miR-125b-2-3p, miR-1-3p, miR-100-5p, miR-375-3p, miR-126-3p, miR-744-5p, miR-423-5p, miR-122-5p, miR-1307-3p и miR-320a-3p достоверно ассоциированы с началом прогрессирования КРРПЖ на фоне противоопухолевой терапии.;

3. Сигнальные пути TGF-P и Hippo ассоциированы с прогрессированием КРРПЖ;

4. Относительная экспрессия генов CST2, OCLN и PCAT4, а также микроРНК miR-148a-3p и miR-615-3p достоверно ассоциирована с лимфогенной диссеминацией мрРПЖ;

5. Понижение относительной экспрессии экзосомальной miR-148a-3p достоверно ассоциировано с прогрессированием КРРПЖ на фоне противоопухолевой терапии;

6. Модели на основе комбинаций маркеров «PCAT4+OCLN», «miR-148a-3p+miR-615-3p»,«PCAT4+OCLN+miR-148a-3p+miR-615-3p» имеют высокий прогностический потенциал для идентификации лимфогенной диссеминации при мрРПЖ.

Личный вклад соискателя

Все эксперименты были выполнены автором самостоятельно. Автор принимал активное участие в подготовке научных публикаций по результатам работы. При выполнении работы автор продемонстрировал способность самостоятельно проводить исследование, получать экспериментальные результаты, а также анализировать и представлять полученные данные.

Степень достоверности и апробация результатов

Основные результаты исследования опубликованы в 4 статьях в рецензируемых научных журналах. Основные положения работы были представлены в виде стендовых и устных докладов на следующих российских и международных научных конференциях: Конференция «Опухолевые маркеры: фундаментальные и клинические аспекты», посвященная памяти советского и российского учёного Гарри Израйлевича Абелева (Горно-Алтайск, 2018); 30th European Congress of Pathology (Бильбао, 2018); The 43rd FEBS congress (Прага, 2018); Международная конференция по биоинформатике регуляции и структуры геномов и системной биологии (Новосибирск, 2018); Конференция молодых ученых, посвященная 60-летию Института молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук (Москва, 2018); Петербургский международный онкологический форум «Белые ночи» (Санкт-Петербург, 2019); 11th International Multiconference "Bioinformatics of Genome Regulation and Structure/Systems Biology» (Новосибирск, 2020).

Статьи в рецензируемых журналах

1) Pudova E.A., Krasnov G.S., Kobelyatskaya A.A., Savvateeva M.V., Fedorova M.S., Pavlov V.S., Nyushko K.M., Kaprin A.D., Alekseev B.Y., Trofimov D.Y., Sukhikh G.T., Snezhkina A.V., Kudryavtseva A.V. Gene Expression Changes and Associated Pathways Involved in the Progression of Prostate Cancer Advanced Stages // Frontiers in genetics. - 2021. (11) P. 613162.

2) Pudova E.A., Krasnov G.S, Nyushko K.M, Kobelyatskaya A.A, Savvateeva M.V., Poloznikov A.A, Dolotkazin D.K, Klimina K.M., Guvatova Z.G., Simanovsky S., Gladysh N., Tokarev A., Melnikova N.V., Dmitriev A.A., Alekseev B.Y., Kaprin A.D., Kiseleva M.V., Snezhkina A.V., Kudryavtseva A.V. miRNAs expression signature potentially associated with lymphatic dissemination in locally advanced prostate cancer // BMC Med Genomics. -2020. - 13(Suppl 8). - P.129.

3) Pudova E.A., Lukyanova E.N., Nyushko K.M., Mikhaylenko D.S., Zaretsky A.R., Snezhkina A.V., Savvateeva M.V., Kobelyatskaya A.A., Melnikova N.V., Volchenko N.N., Efremov G.D., Klimina K.M., Belova A.A., Kiseleva M.V., Kaprin A.D., Alekseev B.Y., Krasnov G.S., Kudryavtseva A.V. Differentially expressed genes associated with prognosis in locally advanced lymph node-negative prostate cancer // Frontiers in genetics. - 2019. (10) P.730.

4) Кудрявцева А.В.., Нюшко К.М., Зарецкий А.Р., Шагин Д.А., Садритдинова А.Ф., Федорова М.С., Савватеева М.В., Гуватова З.Г., Пудова Е.А., Алексеев Б.Я., Дмитриев А. А., Снежкина А.В. Снижение экспрессии гена NR0B2 при светлоклеточном раке почки связано с гиперметилированием его промоторной области // Молекулярная биология. - 2018. -Т.52, №3. С-482-488.

Материалы научных конференций Pudova E.A., Kobelyatskaya A.A., Alekseev B.Ya., Krasnov G.S., Nyushko K.M., Kudryavtseva A.V. Circulating microRNAs potentially associated with progression of castration-resistant prostate cancer // The abstracts of 12 International Multiconference Bioinformatics of genome regulation and structure/systems biology. - 2020. С. 512-513.

Пудова Е.А. Динамика профиля микроРНК плазмы больных кастрационно-резистентным раком предстательной железы // Материалы V Петербургского международного онкологического форума Белые ночи 2019.- 2019. С. 489.

Pudova E.A., Nyushko K.M., Snezhkina A.V., Lukyanova E.N., Krasnov G.S., Kharitonov S.L., Efremov G.D., Slavnona E.N., Alekseev B.Y., Kiseleva M.V., Kaprin A.D., Kudryavtseva A.V. Assessment of plasma levels of circulating dna in metastatic castration-resistant prostate cancer patients // Virchows Archiv-European Journal of Pathology. 2018. Т. 473. № S1. С. S293-S294.

1)

2)

3)

4) Pudova E.A., Lukyanova E.N., Nyushko K.M., Kharitonov S.L., Belova A.A., Snezhkina A.V., Guvatova Z.G., Efremov G.D., Slavnona E.N., Alekseev B.Y., Kiseleva M.V., Kaprin A.D., Krasnov G.S., Kudryavtseva A.V. Potential prognostic markers of locally advanced prostate cancer of the most common molecular subtype without lymphatic dissemination // Virchows Archiv-European Journal of Pathology. 2018. Т. 473. № S1. С. S137.

5) Pudova E.A., Lukyanova E.N., Nyushko K.M., Kharitonov S.L., Belova A.A., Snezhkina A.V., Guvatova Z.G., Efremov G.D., Slavnona E.N., Alekseev B.Y., Kiseleva M.V., Kaprin A.D., Krasnov G.S., Kudryavtseva A.V. Comparison of transcriptomic data of localized prostate cancer samples from intermediate to high-risk patients // Virchows Archiv-European Journal of Pathology. 2018. Т. 473. № S1. С. S108-S109.

6) Pudova E.A., Lukyanova E.N., Nyushko K.M., Snezhkina A.V., Kiseleva M.V., Kaprin A.D., Kudryavtseva A.V. Potential prognostic markers for locally advanced prostate cancer without lymphatic dissemination // FEBS Open Bio. 2018. Т. 8. № S1. С. 468.

7) Pudova E.A., Lukyanova E.N., Nyushko K.M., Kharitonov S.L., Snezhkina A.V., Fedorova M.S., Kaprin A.D., Alekseev B.Y., Kudryavtseva A.V. Potential biomarkers associated with poor prognosis for locally advanced prostate cancer without lymphatic dissemination // The 11 International Conference Bioinformatics of Genome Regulation and Structure\Systems Biology. 2018. С. 70.

8) Пудова Е.А., Лукьянова Е.Н., Нюшко К.М., Харитонов С.Л., Федорова М.С., Снежкина А.В., Киселева М.В., Каприн А.Д., Алексеев Б.Я., Кудрявцева А.В. Прогностические маркеры местно-распространенного рака предстательной железы на основе экспрессии мРНК // Материалы конференции Опухолевые маркеры: фундаментальные и клинические аспекты. - 2018. С. 83-84.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, трех глав («Обзор литературы», «Материалы и методы исследования», «Результаты и обсуждение») заключения, выводов и списка литературы, содержащего 188 источников. Работа изложена на 124 страницах, содержит 17 рисунков и 25 таблиц.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Рак предстательной железы

Рак предстательной железы (РПЖ) это злокачественное новообразование, которое возникает из эпителиальных клеток предстательной железы (ПЖ). По международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, РПЖ имеет код С61 - Злокачественное новообразование предстательной железы.

РПЖ является одним из наиболее распространенных онкологических заболеваний у мужчин во всем мире, в отношении которого ежегодно диагностируется около 1,6 миллиона новых случаев [1]. Заболеваемость РПЖ характеризуется высокими темпами роста, как во всем мире, так и в Российской Федерации, где РПЖ занимает второе место среди всех диагностированных онкологических заболеваний у мужчин.

Стадирование РПЖ проводится в соответствии с ТКМ (Штог-поёе-ше1ав1ав1в) классификацией и представлено в Таблице 1.

Таблица 1.- Стадирование РПЖ по ТКМ-классификации.

Обозначение Категория T (первичная опухоль)

Тх недостаточно данных для определения первичной опухоли;

Т0 первичная опухоль не определяется;

Т1 клинически неопределяемая опухоль (не пальпируется и не визуализируется):

Т1а опухоль случайно выявлена при трансуретральной резекции ПЖ (объем опухолевой ткани не более 5 % резецированной ткани ПЖ);

Т1Ь опухоль случайно выявлена при ТУР ПЖ (объем опухолевой ткани более 5 % резецированной ткани ПЖ);

Т1с опухоль выявлена при пункционной биопсии ПЖ (выполненной в связи с повышением уровня ПСА);

Т2 опухоль локализуется в ПЖ/ опухоль ограничена капсулой ПЖ:

Т2а опухоль локализуется в одной доле ПЖ и занимает <50 % пораженной доли;

Т2Ь опухоль локализуется в одной доле ПЖ и занимает >50 % пораженной доли;

T2с опухоль вовлекает обе доли ПЖ;

Т3 опухоль выходит за пределы капсулы ПЖ/ экстракапсулярное распространение опухоли:

Т3а опухоль прорастает в парапростатическую клетчатку (с одной или с обеих сторон)/ опухоль распространяется за пределы капсулы ПЖ с одной или двух сторон, включая микроскопическое прорастание в шейку мочевого пузыря;

Т3Ь опухоль прорастает в семенные пузырьки/опухоль врастает в строму одного или двух семенных пузырьков;

опухоль прорастает в окружающие органы и ткани, кроме

семенных пузырьков (шейку мочевого пузыря, наружный

Т4 сфинктер, прямую кишку, мышцу, поднимающую задний проход, и/или переднюю брюшную стенку) / опухоль распространяется на соседние органы или ткани (вовлекает прямую кишку, шейку мочевого пузыря, леваторы и стенки таза или сфинктер прямой кишки).

Категория N (наличие или отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах)

№ недостаточно данных для определения статуса лимфатических узлов;

N0 нет метастазов в регионарных лимфатических узлах;

N1 метастазы в регионарных лимфатических узлах.

Категория М - (наличие или отсутствие отдаленных метастазов)

Мх недостаточно данных для определения отдаленных метастазов;

М0 нет отдаленных метастазов;

М1 отдаленные метастазы;

М1а метастазы в лимфатических узлах, не относящихся к регионарным;

М1Ь метастазы в костях;

М1с метастазы в других органах.

1.1.1. Гистологическая и морфологическая классификации РПЖ

Выделяют следующие гистологические типы РПЖ: аденокарцинома (мелкоацинарная, крупноацинарная, криброзная, папиллярная, солидно-трабекулярная, эндометриоидная, железисто-кистозная, слизеобразующая); переходно-клеточный рак; плоскоклеточный рак. Наиболее распространенным гистологическим типом РПЖ является аденокарцинома, которая составляет 90% всех злокачественных эпителиальных опухолей ПЖ.

Для определения опухоли ПЖ в соответствующий гистологический класс на основе оценки степени дифференцировки опухолевых клеток наибольшее распространение получила классификация, предложенная канадском патоморфологом Дональдом Ф. Глисоном в 1966 году (Gleason). Данная классификация занимает важное прогностическое значение для выбора соответствующего типа лечения РПЖ. Согласно данной классификации степень дифференцировки опухоли оценивается по 5 балльной шкале, где 1 балл соответствует наиболее высокодифференцированной опухоли, а 5 баллов -наиболее низкодифференцированной опухоли. Учитывая гетерогенность морфологической структуры опухолей РПЖ, было принято выделять наиболее распространенную гистологическую градацию (первичный балл), а также градацию следующую по частоте встречаемости (вторичный балл). Для диагностики используют сумму первичного и вторичного баллов по шкале Глисона, которая варьирует от 2 до 10 баллов [2].

В 2014 году была предложена усовершенствованная классификация дифференцировки опухолевых клеток РПЖ на основе данных по шкале Глисона -ISUP (International Society of Uropatologists) [3]. Разделение на группы происходит в зависимости от значений первичного и вторичного балла по шкале Глисона, обеспечивая наиболее точную стратификация опухолей: группа 1 - от 2 до 6 баллов; группа 2 - 7 баллов (3+4), группа 3 - 7 баллов (4+3), группа 4 - 8 баллов, группа 5 - 9 и 10 баллов. В настоящий момент времени, градация РПЖ по системе ISUP используется совместно со стандартной классификацией по шкале Глисона. Всемирной организацией здравоохранения одобрено применение классификации ISUP в 2016 году.

1.1.2. Основные подходы к терапии РПЖ

При диагностике РПЖ, а также при оценке вероятности прогрессирования заболевания после проведения хирургического лечения особо важное значение имеет стратификация пациентов в соответствующую группу риска, которая осуществляется на основе классификации D'Amico [4] (Таб.2). Данная

классификация пациентов с РПЖ по группам риска имеет особенно важное значение для планирования терапевтической концепции.

Таблица 2. Классификация РПЖ в соответствии с группами риска по Б'Атюо.

Группа риска Клиническая стадия ПСА , нг/мл Сумма баллов по шкале Глисона Безрецидивная выживаемость (10 лет)

Низкий Т1-Т2а <10 2-6 70-90%

Промежуточный Т2Ь-Т2С 10-20 7 60-75%

Высокий Т3а >20 8-10 43-60%

Распространение опухолевого процесса в пределах капсулы ПЖ относят к форме локализованного РПЖ (стадии Т1-Т2). Распространение опухолевого процесса с инвазией капсулы ПЖ (Т3), вовлечением соседних органов (Т4) или метастазирование в регионарные лимфоузлы (любая стадия Т и стадия N1) относят к категории местно-распространенного РПЖ, который также всегда характеризуется как группа высокого риска.

Рисунок 1. Схема вариантов выбора терапии при РПЖ.

В отношении терапии РПЖ выделяется широкий спектр вариантов (Рис.1). Основными рекомендуемыми вариантами терапии локализованного и местно-распространенного РПЖ является хирургическое лечение и лучевая терапия. Хирургическое лечение представляет собой проведение радикальной простатэктомии (РП) совместно с тазовой лимфаденэктомией (ТЛАЭ), которая в свою очередь представляет собой наиболее точный метод оценки состояния тазовых (регионарных) лимфатических узлов. После проведения РП с ТЛАЭ лучевая терапия считается вторым основным методом лечения РПЖ группы высокого риска, которая в последние десятилетия получила значительное клиническое и технологическое развитие [5].

Наличие метастатического поражения регионарных лимфатических узлов (лимфогенная диссеминация) является показанием для назначения пациенту адъювантной гормональной терапии. Кроме того, для пациентов групп

промежуточного и высокого риска без лимфогенной диссеминации, также может быть показано назначение гормональной терапии при наличии биохимического рецидива (послеоперационное повышение уровня ПСА более 0,2 нг/мл). Андроген-депривационная терапия с использованием медикаментозного или хирургического подхода рассматривается как начальное лечение местно-распространенного и метастатического форм РПЖ. Андроген-депривационная терапия также используется в качестве неоадъювантной и адъювантной терапии в сочетании с хирургической или лучевой терапией.

В настоящее время лекарственные препараты, используемые для андроген-депривационной терапии, включают эстрогены, агонист гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH), антагонист GnRH, блокаторы рецепторов андрогенов, ингибиторы 5-а-редуктазы, ингибиторы андрогенов надпочечников и некоторые другие [6]. Несмотря на широкое применение андроген-депривационной терапии при лечении РПЖ, данный вариант терапии включает большое количество побочных эффектов [7].

1.1.3. Кастрационно-резистентный РПЖ

После длительной гормональной терапии у ряда пациентов при динамическом наблюдении отмечается дальнейшее прогрессирование заболевания на фоне сохраняющегося кастрационного уровня тестостерона -переход в стадию кастрационно-резистентного РПЖ (КРРПЖ). При данной стадии заболевания зачастую наблюдаются отдаленные метастатические поражения. КРРПЖ является не только прогностически неблагоприятным заболеванием, но также существенно ухудшает качество жизни больных и требует проведения регулярного систематического обследования и наблюдения за пациентом. Несмотря на значительные успехи в лечении КРРПЖ медиана выживаемости пациентов данной категории составляет 20-35 мес [8].

Одним из основных методов лечения больных КРРПЖ является химиотерапия с применением таксанов. Это цитотоксические препараты, эффект которых заключается в полимеризации тубулина в стабильные микротрубочки,

что ведет к нарушению нормального процесса митоза [9, 10]. Химиотерапия с использованием таксанов в настоящее время является стандартным методом цитотоксической лекарственной терапии. В качестве первой линии терапии КРРПЖ рекомендован доцетаксел в комбинации с преднизолоном.

Другим перспективным направлением в лечении КРРПЖ является применение препаратов, направленных на блокировку активации андрогенного рецептора [11]. К данным препаратам относятся абиратерон и энзалутамид - так называемая гормональная терапия 2-ой линии. Препарат абиратерон относится к новому классу лекарственных препаратов, в основе механизма действия которого лежит подавление синтеза тестостерона в организме больного РПЖ путем селективного ингибирования активности фермента CYP17А1 в тканях яичек, надпочечников, а также непосредственно в ПЖ и опухолевой ткани. Данный фермент играет ключевую роль в синтезе тестостерона из «внегонадных» андрогенов и холестерина в надпочечнике, яичках и других органах и тканях.

Препарат энзалутамид представляет собой суперселективный антиандроген, который конкурирует с конвертированным тестостероном и связывается с андрогенным рецептором, тем самым препятствуя его транскрипционной активации и транслокации сигнала в ядро клетки. Максимально возможное подавление продукции тестостерона является патогенетически оправданной лечебной тактикой, так как в основе развития КРРПЖ по современным представлениям лежит существенное увеличение чувствительности андрогенных рецепторов в клетках РПЖ, что приводит к их активации даже в условиях низких концентраций тестостерона [12].

Таким образом, в настоящее время для терапии больных КРРПЖ, доступно несколько классов препаратов- это цитотоксические препараты (доцетаксел) и препараты гормональной терапии второй линии (абиратерон, энзалутамид), применяемые при прогрессировании заболевания на фоне первой линии кастрационной терапии с использованием аналогов лютеинизирующего гормона релизинг гормона (ЛГРГ) или его антагонистов. Тем не менее, алгоритм назначения препаратов в настоящее время остается дискуссионным.

1.2. Ключевые сигнальные пути, ассоциированные с развитием РПЖ 1.2.1. Сигнальный путь андрогенового рецептора

Передача сигналов с помощью андрогенного рецептора (АР) жизненно важна для нормального функционирования ПЖ, а также для инициации и поддержания сперматогенеза [13]. АР является членом семейства рецепторов стероидных гормонов факторов ядерной транскрипции, активируемых лигандом, состоящих из четырех отдельных функциональных доменов, слабо консервативного К-концевого домена (NTD) с функцией активации транскрипции; высококонсервативный домен связывания ДНК (DBD), ответственный за специфичность связывания ДНК и димеризацию/стабилизацию комплекса АР-ДНК; умеренно консервативный лиганд-связывающий домен (LBD), который облегчает связывание со стероидными гормонами. Короткая аминокислотная последовательность, называемая «шарнирная область», отделяет LBD от DBD, а также содержит часть двустороннего лиганд-зависимого сигнала ядерной локализации (NLS) для ядерного транспорта АР [13].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Пудова Елена Анатольевна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Pernar C. H., Ebot E. M., Wilson K. M., Mucci L. A. The Epidemiology of Prostate Cancer // Cold Spring Harb Perspect Med. - 2018. - T. 8, № 12.

2. Humphrey P. A. Histopathology of Prostate Cancer // Cold Spring Harb Perspect Med. - 2017. - T. 7, № 10.

3. Epstein J. I., Egevad L., Amin M. B., Delahunt B., Srigley J. R., Humphrey P. A., Grading C. The 2014 International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on Gleason Grading of Prostatic Carcinoma: Definition of Grading Patterns and Proposal for a New Grading System // Am J Surg Pathol. - 2016. - T. 40, № 2. - C. 244-52.

4. Hernandez D. J., Nielsen M. E., Han M., Partin A. W. Contemporary evaluation of the D'amico risk classification of prostate cancer // Urology. - 2007. - T. 70, № 5. - C. 931-5.

5. Hayden A. J., Catton C., Pickles T. Radiation therapy in prostate cancer: a risk-adapted strategy // Curr Oncol. - 2010. - T. 17 Suppl 2. - C. S18-24.

6. Ramsay A. K., Leung H. Y. Signalling pathways in prostate carcinogenesis: potentials for molecular-targeted therapy // Clin Sci (Lond). - 2009. - T. 117, № 6. - C. 209-28.

7. Evans A. J. Treatment effects in prostate cancer // Mod Pathol. - 2018. - T. 31, № S1. - C. S110-121.

8. Ryan C. J., Smith M. R., de Bono J. S., Molina A., Logothetis C. J., de Souza P., Fizazi K., Mainwaring P., Piulats J. M., Ng S., Carles J., Mulders P. F., Basch E., Small E. J., Saad F., Schrijvers D., Van Poppel H., Mukherjee S. D., Suttmann H., Gerritsen W. R., Flaig T. W., George D. J., Yu E. Y., Efstathiou E., Pantuck A., Winquist E., Higano C. S., Taplin M. E., Park Y., Kheoh T., Griffin T., Scher H. I., Rathkopf D. E., Investigators C.-A.-. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy // N Engl J Med. - 2013. - T. 368, № 2. - C. 138-48.

9. Armstrong A. J., Garrett-Mayer E., de Wit R., Tannock I., Eisenberger M. Prediction of survival following first-line chemotherapy in men with castration-resistant metastatic prostate cancer // Clin Cancer Res. - 2010. - T. 16, № 1. - C. 203-11.

10. Horgan A. M., Seruga B., Pond G. R., Alibhai S. M., Amir E., De Wit R., Eisenberger M. A., Tannock I. F. Tolerability and efficacy of docetaxel in older men with metastatic castrate-resistant prostate cancer (mCRPC) in the TAX 327 trial // J Geriatr Oncol. - 2014. - T. 5, № 2. - C. 119-26.

11. Scher H. I., Morris M. J., Stadler W. M., Higano C., Basch E., Fizazi K., Antonarakis E. S., Beer T. M., Carducci M. A., Chi K. N., Corn P. G., de Bono J. S., Dreicer R., George D. J., Heath E. I., Hussain M., Kelly W. K., Liu G., Logothetis C., Nanus D., Stein M. N., Rathkopf D. E., Slovin S. F., Ryan C. J., Sartor O., Small E. J., Smith M. R., Sternberg C. N., Taplin M. E., Wilding G., Nelson P. S., Schwartz L. H., Halabi S., Kantoff P. W., Armstrong A. J., Prostate Cancer Clinical Trials Working G. Trial Design and Objectives for Castration-Resistant Prostate Cancer: Updated Recommendations From the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3 // J Clin Oncol. - 2016. - T. 34, № 12. - C. 1402-18.

12. Serrano Domingo J. J., Alonso Gordoa T., Lorca Alvaro J., Molina-Cerrillo J., Barquin Garcia A., Martinez Saez O., Burgos Revilla J., Carrato A., Alvarez Rodriguez S. The effect of medical and urologic disorders on the survival of patients with metastatic castration resistant prostate cancer treated with abiraterone or enzalutamide // Ther Adv Urol. - 2021. - T. 13. - C. 17562872211043341.

13. Lonergan P. E., Tindall D. J. Androgen receptor signaling in prostate cancer development and progression // J Carcinog. - 2011. - T. 10. - C. 20.

14. da Silva H. B., Amaral E. P., Nolasco E. L., de Victo N. C., Atique R., Jank C. C., Anschau V., Zerbini L. F., Correa R. G. Dissecting Major Signaling Pathways throughout the Development of Prostate Cancer // Prostate Cancer. - 2013. - T. 2013. -C.920612.

15. Chandrasekar T., Yang J. C., Gao A. C., Evans C. P. Targeting molecular resistance in castration-resistant prostate cancer // BMC Med. - 2015. - T. 13. - C. 206.

16. Taylor B. S., Schultz N., Hieronymus H., Gopalan A., Xiao Y., Carver B. S., Arora V. K., Kaushik P., Cerami E., Reva B., Antipin Y., Mitsiades N., Landers T., Dolgalev I., Major J. E., Wilson M., Socci N. D., Lash A. E., Heguy A., Eastham J. A., Scher H. I., Reuter V. E., Scardino P. T., Sander C., Sawyers C. L., Gerald W. L. Integrative

genomic profiling of human prostate cancer // Cancer Cell. - 2010. - T. 18, № 1. - C. 11-22.

17. Wolf I. M., Heitzer M. D., Grubisha M., DeFranco D. B. Coactivators and nuclear receptor transactivation // J Cell Biochem. - 2008. - T. 104, № 5. - C. 1580-6.

18. Chang K. H., Ercole C. E., Sharifi N. Androgen metabolism in prostate cancer: from molecular mechanisms to clinical consequences // Br J Cancer. - 2014. - T. 111, № 7. -C. 1249-54.

19. Prasad S., Ravindran J., Aggarwal B. B. NF-kappaB and cancer: how intimate is this relationship // Mol Cell Biochem. - 2010. - T. 336, № 1-2. - C. 25-37.

20. Jin R., Yi Y., Yull F. E., Blackwell T. S., Clark P. E., Koyama T., Smith J. A., Jr., Matusik R. J. NF-kappaB gene signature predicts prostate cancer progression // Cancer Res. - 2014. - T. 74, № 10. - C. 2763-72.

21. Jiang J., Slivova V., Jedinak A., Sliva D. Gossypol inhibits growth, invasiveness, and angiogenesis in human prostate cancer cells by modulating NF-kappaB/AP-1 dependent- and independent-signaling // Clin Exp Metastasis. - 2012. - T. 29, № 2. - C. 165-78.

22. Nadiminty N., Lou W., Sun M., Chen J., Yue J., Kung H. J., Evans C. P., Zhou Q., Gao A. C. Aberrant activation of the androgen receptor by NF-kappaB2/p52 in prostate cancer cells // Cancer Res. - 2010. - T. 70, № 8. - C. 3309-19.

23. Reynolds A. R., Kyprianou N. Growth factor signalling in prostatic growth: significance in tumour development and therapeutic targeting // Br J Pharmacol. - 2006. - T. 147 Suppl 2. - C. S144-52.

24. Neto A. S., Tobias-Machado M., Wroclawski M. L., Fonseca F. L., Pompeo A. C., Del Giglio A. Molecular oncogenesis of prostate adenocarcinoma: role of the human epidermal growth factor receptor 2 (HER-2/neu) // Tumori. - 2010. - T. 96, № 5. - C. 645-9.

25. Ramalingam S., Ramamurthy V. P., Njar V. C. O. Dissecting major signaling pathways in prostate cancer development and progression: Mechanisms and novel therapeutic targets // J Steroid Biochem Mol Biol. - 2017. - T. 166. - C. 16-27.

26. Peraldo-Neia C., Migliardi G., Mello-Grand M., Montemurro F., Segir R., Pignochino Y., Cavalloni G., Torchio B., Mosso L., Chiorino G., Aglietta M. Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) mutation analysis, gene expression profiling and EGFR protein expression in primary prostate cancer // BMC Cancer. - 2011. - T. 11. -C. 31.

27. Lee S. H., Johnson D., Luong R., Sun Z. Crosstalking between androgen and PI3K/AKT signaling pathways in prostate cancer cells // J Biol Chem. - 2015. - T. 290, № 5. - C. 2759-68.

28. Clegg N. J., Couto S. S., Wongvipat J., Hieronymus H., Carver B. S., Taylor B. S., Ellwood-Yen K., Gerald W. L., Sander C., Sawyers C. L. MYC cooperates with AKT in prostate tumorigenesis and alters sensitivity to mTOR inhibitors // PLoS One. - 2011. -T. 6, № 3. - C. e17449.

29. Kiu H., Nicholson S. E. Biology and significance of the JAK/STAT signalling pathways // Growth Factors. - 2012. - T. 30, № 2. - C. 88-106.

30. Harrison D. A. The Jak/STAT pathway // Cold Spring Harb Perspect Biol. - 2012. -T. 4, № 3.

31. Bishop J. L., Thaper D., Zoubeidi A. The Multifaceted Roles of STAT3 Signaling in the Progression of Prostate Cancer // Cancers (Basel). - 2014. - T. 6, № 2. - C. 829-59.

32. Liu X., He Z., Li C. H., Huang G., Ding C., Liu H. Correlation analysis of JAKSTAT pathway components on prognosis of patients with prostate cancer // Pathol Oncol Res. - 2012. - T. 18, № 1. - C. 17-23.

33. Koul H. K., Pal M., Koul S. Role of p38 MAP Kinase Signal Transduction in Solid Tumors // Genes Cancer. - 2013. - T. 4, № 9-10. - C. 342-59.

34. Cargnello M., Roux P. P. Activation and function of the MAPKs and their substrates, the MAPK-activated protein kinases // Microbiol Mol Biol Rev. - 2011. - T. 75, № 1. - C. 50-83.

35. Joshi S., Platanias L. C. Mnk kinase pathway: Cellular functions and biological outcomes // World J Biol Chem. - 2014. - T. 5, № 3. - C. 321-33.

36. Limami Y., Pinon A., Leger D. Y., Pinault E., Delage C., Beneytout J. L., Simon A., Liagre B. The P2Y2/Src/p38/COX-2 pathway is involved in the resistance to ursolic

acid-induced apoptosis in colorectal and prostate cancer cells // Biochimie. - 2012. - T. 94, № 8. - C. 1754-63.

37. Kuhl S. J., Kuhl M. On the role of Wnt/beta-catenin signaling in stem cells // Biochim Biophys Acta. - 2013. - T. 1830, № 2. - C. 2297-306.

38. Herrala A. M., Porvari K. S., Kyllonen A. P., Vihko P. T. Comparison of human prostate specific glandular kallikrein 2 and prostate specific antigen gene expression in prostate with gene amplification and overexpression of prostate specific glandular kallikrein 2 in tumor tissue // Cancer. - 2001. - T. 92, № 12. - C. 2975-84.

39. Lintula S., Stenman J., Bjartell A., Nordling S., Stenman U. H. Relative concentrations of hK2/PSA mRNA in benign and malignant prostatic tissue // Prostate. - 2005. - T. 63, № 4. - C. 324-9.

40. Ahlgren G., Rannevik G., Lilja H. Impaired secretory function of the prostate in men with oligo-asthenozoospermia // J Androl. - 1995. - T. 16, № 6. - C. 491-8.

41. Lilja H., Oldbring J., Rannevik G., Laurell C. B. Seminal vesicle-secreted proteins and their reactions during gelation and liquefaction of human semen // J Clin Invest. -1987. - T. 80, № 2. - C. 281-5.

42. Lilja H. A kallikrein-like serine protease in prostatic fluid cleaves the predominant seminal vesicle protein // J Clin Invest. - 1985. - T. 76, № 5. - C. 1899-903.

43. Savblom C., Malm J., Giwercman A., Nilsson J. A., Berglund G., Lilja H. Blood levels of free-PSA but not complex-PSA significantly correlates to prostate release of PSA in semen in young men, while blood levels of complex-PSA, but not free-PSA increase with age // Prostate. - 2005. - T. 65, № 1. - C. 66-72.

44. Piironen T., Nurmi M., Irjala K., Heinonen O., Lilja H., Lovgren T., Pettersson K. Measurement of circulating forms of prostate-specific antigen in whole blood immediately after venipuncture: implications for point-of-care testing // Clin Chem. -2001. - T. 47, № 4. - C. 703-11.

45. Crawford E. D., Schutz M. J., Clejan S., Drago J., Resnick M. I., Chodak G. W., Gomella L. G., Austenfeld M., Stone N. N., Miles B. J., et al. The effect of digital rectal examination on prostate-specific antigen levels // JAMA. - 1992. - T. 267, № 16. - C. 2227-8.

46. Thompson I. M., Pauler D. K., Goodman P. J., Tangen C. M., Lucia M. S., Parnes H. L., Minasian L. M., Ford L. G., Lippman S. M., Crawford E. D., Crowley J. J., Coltman C. A., Jr. Prevalence of prostate cancer among men with a prostate-specific antigen level < or =4.0 ng per milliliter // N Engl J Med. - 2004. - T. 350, № 22. - C. 2239-46.

47. Dong F., Kattan M. W., Steyerberg E. W., Jones J. S., Stephenson A. J., Schroder F. H., Klein E. A. Validation of pretreatment nomograms for predicting indolent prostate cancer: efficacy in contemporary urological practice // J Urol. - 2008. - T. 180, № 1. -C. 150-4; discussion 154.

48. Loeb S., Bruinsma S. M., Nicholson J., Briganti A., Pickles T., Kakehi Y., Carlsson S. V., Roobol M. J. Active surveillance for prostate cancer: a systematic review of clinicopathologic variables and biomarkers for risk stratification // Eur Urol. - 2015. -T. 67, № 4. - C. 619-26.

49. Karazanashvili G., Abrahamsson P. A. Prostate specific antigen and human glandular kallikrein 2 in early detection of prostate cancer // J Urol. - 2003. - T. 169, № 2. - C. 445-57.

50. Stenman U. H., Leinonen J., Alfthan H., Rannikko S., Tuhkanen K., Alfthan O. A complex between prostate-specific antigen and alpha 1-antichymotrypsin is the major form of prostate-specific antigen in serum of patients with prostatic cancer: assay of the complex improves clinical sensitivity for cancer // Cancer Res. - 1991. - T. 51, № 1. -C. 222-6.

51. Catalona W. J., Partin A. W., Slawin K. M., Brawer M. K., Flanigan R. C., Patel A., Richie J. P., deKernion J. B., Walsh P. C., Scardino P. T., Lange P. H., Subong E. N., Parson R. E., Gasior G. H., Loveland K. G., Southwick P. C. Use of the percentage of free prostate-specific antigen to enhance differentiation of prostate cancer from benign prostatic disease: a prospective multicenter clinical trial // JAMA. - 1998. - T. 279, № 19. - C. 1542-7.

52. Catalona W. J., Southwick P. C., Slawin K. M., Partin A. W., Brawer M. K., Flanigan R. C., Patel A., Richie J. P., Walsh P. C., Scardino P. T., Lange P. H., Gasior G. H., Loveland K. G., Bray K. R. Comparison of percent free PSA, PSA density, and

age-specific PSA cutoffs for prostate cancer detection and staging // Urology. - 2000. -T. 56, № 2. - C. 255-60.

53. O'Brien M. F., Cronin A. M., Fearn P. A., Smith B., Stasi J., Guillonneau B., Scardino P. T., Eastham J. A., Vickers A. J., Lilja H. Pretreatment prostate-specific antigen (PSA) velocity and doubling time are associated with outcome but neither improves prediction of outcome beyond pretreatment PSA alone in patients treated with radical prostatectomy // J Clin Oncol. - 2009. - T. 27, № 22. - C. 3591-7.

54. Heidenreich A. Identification of high-risk prostate cancer: role of prostate-specific antigen, PSA doubling time, and PSA velocity // Eur Urol. - 2008. - T. 54, № 5. - C. 976-7; discussion 978-9.

55. Carroll P. R., Parsons J. K., Andriole G., Bahnson R. R., Castle E. P., Catalona W. J., Dahl D. M., Davis J. W., Epstein J. I., Etzioni R. B., Farrington T., Hemstreet G. P., 3rd, Kawachi M. H., Kim S., Lange P. H., Loughlin K. R., Lowrance W., Maroni P., Mohler J., Morgan T. M., Moses K. A., Nadler R. B., Poch M., Scales C., Shaneyfelt T. M., Smaldone M. C., Sonn G., Sprenkle P., Vickers A. J., Wake R., Shead D. A., Freedman-Cass D. A. NCCN Guidelines Insights: Prostate Cancer Early Detection, Version 2.2016 // J Natl Compr Canc Netw. - 2016. - T. 14, № 5. - C. 509-19.

56. Vickers A. J., Gupta A., Savage C. J., Pettersson K., Dahlin A., Bjartell A., Manjer J., Scardino P. T., Ulmert D., Lilja H. A panel of kallikrein marker predicts prostate cancer in a large, population-based cohort followed for 15 years without screening // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2011. - T. 20, № 2. - C. 255-61.

57. Carlsson S., Maschino A., Schroder F., Bangma C., Steyerberg E. W., van der Kwast T., van Leenders G., Vickers A., Lilja H., Roobol M. J. Predictive value of four kallikrein markers for pathologically insignificant compared with aggressive prostate cancer in radical prostatectomy specimens: results from the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer section Rotterdam // Eur Urol. - 2013. - T. 64, № 5. - C. 693-9.

58. de Kok J. B., Verhaegh G. W., Roelofs R. W., Hessels D., Kiemeney L. A., Aalders T. W., Swinkels D. W., Schalken J. A. DD3(PCA3), a very sensitive and specific marker to detect prostate tumors // Cancer Res. - 2002. - T. 62, № 9. - C. 2695-8.

59. Groskopf J., Aubin S. M., Deras I. L., Blase A., Bodrug S., Clark C., Brentano S., Mathis J., Pham J., Meyer T., Cass M., Hodge P., Macairan M. L., Marks L. S., Rittenhouse H. APTIMA PCA3 molecular urine test: development of a method to aid in the diagnosis of prostate cancer // Clin Chem. - 2006. - T. 52, № 6. - C. 1089-95.

60. Marks L. S., Fradet Y., Deras I. L., Blase A., Mathis J., Aubin S. M., Cancio A. T., Desaulniers M., Ellis W. J., Rittenhouse H., Groskopf J. PCA3 molecular urine assay for prostate cancer in men undergoing repeat biopsy // Urology. - 2007. - T. 69, № 3. -C. 532-5.

61. Fujita K., Nonomura N. Urinary biomarkers of prostate cancer // Int J Urol. - 2018. - T. 25, № 9. - C. 770-779.

62. Petrovics G., Liu A., Shaheduzzaman S., Furusato B., Sun C., Chen Y., Nau M., Ravindranath L., Chen Y., Dobi A., Srikantan V., Sesterhenn I. A., McLeod D. G., Vahey M., Moul J. W., Srivastava S. Frequent overexpression of ETS-related gene-1 (ERG1) in prostate cancer transcriptome // Oncogene. - 2005. - T. 24, № 23. - C. 384752.

63. Sanguedolce F., Cormio A., Brunelli M., D'Amuri A., Carrieri G., Bufo P., Cormio L. Urine TMPRSS2: ERG Fusion Transcript as a Biomarker for Prostate Cancer: Literature Review // Clin Genitourin Cancer. - 2016. - T. 14, № 2. - C. 117-21.

64. Tomlins S. A., Rhodes D. R., Perner S., Dhanasekaran S. M., Mehra R., Sun X. W., Varambally S., Cao X., Tchinda J., Kuefer R., Lee C., Montie J. E., Shah R. B., Pienta K. J., Rubin M. A., Chinnaiyan A. M. Recurrent fusion of TMPRSS2 and ETS transcription factor genes in prostate cancer // Science. - 2005. - T. 310, № 5748. - C. 644-8.

65. Rice K. R., Chen Y., Ali A., Whitman E. J., Blase A., Ibrahim M., Elsamanoudi S., Brassell S., Furusato B., Stingle N., Sesterhenn I. A., Petrovics G., Miick S., Rittenhouse H., Groskopf J., McLeod D. G., Srivastava S. Evaluation of the ETS-related gene mRNA in urine for the detection of prostate cancer // Clin Cancer Res. -2010. - T. 16, № 5. - C. 1572-6.

66. Leyten G. H., Hessels D., Jannink S. A., Smit F. P., de Jong H., Cornel E. B., de Reijke T. M., Vergunst H., Kil P., Knipscheer B. C., van Oort I. M., Mulders P. F.,

Hulsbergen-van de Kaa C. A., Schalken J. A. Prospective multicentre evaluation of PC A3 and TMPRSS2-ERG gene fusions as diagnostic and prognostic urinary biomarkers for prostate cancer // Eur Urol. - 2014. - T. 65, № 3. - C. 534-42.

67. Salami S. S., Schmidt F., Laxman B., Regan M. M., Rickman D. S., Scherr D., Bueti G., Siddiqui J., Tomlins S. A., Wei J. T., Chinnaiyan A. M., Rubin M. A., Sanda M. G. Combining urinary detection of TMPRSS2:ERG and PCA3 with serum PSA to predict diagnosis of prostate cancer // Urol Oncol. - 2013. - T. 31, № 5. - C. 566-71.

68. Tomlins S. A., Aubin S. M., Siddiqui J., Lonigro R. J., Sefton-Miller L., Miick S., Williamsen S., Hodge P., Meinke J., Blase A., Penabella Y., Day J. R., Varambally R., Han B., Wood D., Wang L., Sanda M. G., Rubin M. A., Rhodes D. R., Hollenbeck B., Sakamoto K., Silberstein J. L., Fradet Y., Amberson J. B., Meyers S., Palanisamy N., Rittenhouse H., Wei J. T., Groskopf J., Chinnaiyan A. M. Urine TMPRSS2:ERG fusion transcript stratifies prostate cancer risk in men with elevated serum PSA // Sci Transl Med. - 2011. - T. 3, № 94. - C. 94ra72.

69. Leyten G. H., Hessels D., Smit F. P., Jannink S. A., de Jong H., Melchers W. J., Cornel E. B., de Reijke T. M., Vergunst H., Kil P., Knipscheer B. C., Hulsbergen-van de Kaa C. A., Mulders P. F., van Oort I. M., Schalken J. A. Identification of a Candidate Gene Panel for the Early Diagnosis of Prostate Cancer // Clin Cancer Res. - 2015. - T. 21, № 13. - C. 3061-70.

70. Van Neste L., Partin A. W., Stewart G. D., Epstein J. I., Harrison D. J., Van Criekinge W. Risk score predicts high-grade prostate cancer in DNA-methylation positive, histopathologically negative biopsies // Prostate. - 2016. - T. 76, № 12. - C. 1078-87.

71. Wang W., Wang M., Wang L., Adams T. S., Tian Y., Xu J. Diagnostic ability of %p2PSA and prostate health index for aggressive prostate cancer: a meta-analysis // Sci Rep. - 2014. - T. 4. - C. 5012.

72. Van Den Eeden S. K., Lu R., Zhang N., Quesenberry C. P., Jr., Shan J., Han J. S., Tsiatis A. C., Leimpeter A. D., Lawrence H. J., Febbo P. G., Presti J. C. A Biopsy-based 17-gene Genomic Prostate Score as a Predictor of Metastases and Prostate Cancer

Death in Surgically Treated Men with Clinically Localized Disease // Eur Urol. - 2018. - T. 73, № 1. - C. 129-138.

73. Karnes R. J., Bergstralh E. J., Davicioni E., Ghadessi M., Buerki C., Mitra A. P., Crisan A., Erho N., Vergara I. A., Lam L. L., Carlson R., Thompson D. J., Haddad Z., Zimmermann B., Sierocinski T., Triche T. J., Kollmeyer T., Ballman K. V., Black P. C., Klee G. G., Jenkins R. B. Validation of a genomic classifier that predicts metastasis following radical prostatectomy in an at risk patient population // J Urol. - 2013. - T. 190, № 6. - C. 2047-53.

74. Klein E. A., Haddad Z., Yousefi K., Lam L. L., Wang Q., Choeurng V., Palmer-Aronsten B., Buerki C., Davicioni E., Li J., Kattan M. W., Stephenson A. J., Magi-Galluzzi C. Decipher Genomic Classifier Measured on Prostate Biopsy Predicts Metastasis Risk // Urology. - 2016. - T. 90. - C. 148-52.

75. Feldman B. J., Feldman D. The development of androgen-independent prostate cancer // Nat Rev Cancer. - 2001. - T. 1, № 1. - C. 34-45.

76. Li H., Wang Z., Tang K., Zhou H., Liu H., Yan L., Guan W., Chen K., Xu H., Ye Z. Prognostic Value of Androgen Receptor Splice Variant 7 in the Treatment of Castration-resistant Prostate Cancer with Next generation Androgen Receptor Signal Inhibition: A Systematic Review and Meta-analysis // Eur Urol Focus. - 2018. - T. 4, № 4. - C. 529-539.

77. Qu Y., Dai B., Ye D., Kong Y., Chang K., Jia Z., Yang X., Zhang H., Zhu Y., Shi G. Constitutively active AR-V7 plays an essential role in the development and progression of castration-resistant prostate cancer // Sci Rep. - 2015. - T. 5. - C. 7654.

78. Sharp A., Coleman I., Yuan W., Sprenger C., Dolling D., Rodrigues D. N., Russo J. W., Figueiredo I., Bertan C., Seed G., Riisnaes R., Uo T., Neeb A., Welti J., Morrissey C., Carreira S., Luo J., Nelson P. S., Balk S. P., True L. D., de Bono J. S., Plymate S. R. Androgen receptor splice variant-7 expression emerges with castration resistance in prostate cancer // J Clin Invest. - 2019. - T. 129, № 1. - C. 192-208.

79. Bastos D. A., Antonarakis E. S. CTC-derived AR-V7 detection as a prognostic and predictive biomarker in advanced prostate cancer // Expert Rev Mol Diagn. - 2018. - T. 18, № 2. - C. 155-163.

80. Keller S., Ridinger J., Rupp A. K., Janssen J. W., Altevogt P. Body fluid derived exosomes as a novel template for clinical diagnostics // J Transl Med. - 2011. - T. 9. -C. 86.

81. Brinton L. T., Sloane H. S., Kester M., Kelly K. A. Formation and role of exosomes in cancer // Cell Mol Life Sci. - 2015. - T. 72, № 4. - C. 659-71.

82. Cocucci E., Meldolesi J. Ectosomes and exosomes: shedding the confusion between extracellular vesicles // Trends Cell Biol. - 2015. - T. 25, № 6. - C. 364-72.

83. van der Pol E., Boing A. N., Harrison P., Sturk A., Nieuwland R. Classification, functions, and clinical relevance of extracellular vesicles // Pharmacol Rev. - 2012. - T. 64, № 3. - C. 676-705.

84. Raposo G., Stoorvogel W. Extracellular vesicles: exosomes, micro vesicles, and friends // J Cell Biol. - 2013. - T. 200, № 4. - C. 373-83.

85. Colombo M., Moita C., van Niel G., Kowal J., Vigneron J., Benaroch P., Manel N., Moita L. F., Thery C., Raposo G. Analysis of ESCRT functions in exosome biogenesis, composition and secretion highlights the heterogeneity of extracellular vesicles // J Cell Sci. - 2013. - T. 126, № Pt 24. - C. 5553-65.

86. Kowal J., Tkach M., Thery C. Biogenesis and secretion of exosomes // Curr Opin Cell Biol. - 2014. - T. 29. - C. 116-25.

87. Marks M. S., Heijnen H. F., Raposo G. Lysosome-related organelles: unusual compartments become mainstream // Curr Opin Cell Biol. - 2013. - T. 25, № 4. - C. 495-505.

88. Keustermans G. C., Hoeks S. B., Meerding J. M., Prakken B. J., de Jager W. Cytokine assays: an assessment of the preparation and treatment of blood and tissue samples // Methods. - 2013. - T. 61, № 1. - C. 10-7.

89. Szczepanski M. J., Szajnik M., Welsh A., Whiteside T. L., Boyiadzis M. Blast-derived microvesicles in sera from patients with acute myeloid leukemia suppress natural killer cell function via membrane-associated transforming growth factor-beta1 // Haematologica. - 2011. - T. 96, № 9. - C. 1302-9.

90. Park J. E., Tan H. S., Datta A., Lai R. C., Zhang H., Meng W., Lim S. K., Sze S. K. Hypoxic tumor cell modulates its microenvironment to enhance angiogenic and

metastatic potential by secretion of proteins and exosomes // Mol Cell Proteomics. -2010. - T. 9, № 6. - C. 1085-99.

91. Yu X., Harris S. L., Levine A. J. The regulation of exosome secretion: a novel function of the p53 protein // Cancer Res. - 2006. - T. 66, № 9. - C. 4795-801.

92. Tighe P., Negm O., Todd I., Fairclough L. Utility, reliability and reproducibility of immunoassay multiplex kits // Methods. - 2013. - T. 61, № 1. - C. 23-9.

93. Ostrowski M., Carmo N. B., Krumeich S., Fanget I., Raposo G., Savina A., Moita C. F., Schauer K., Hume A. N., Freitas R. P., Goud B., Benaroch P., Hacohen N., Fukuda M., Desnos C., Seabra M. C., Darchen F., Amigorena S., Moita L. F., Thery C. Rab27a and Rab27b control different steps of the exosome secretion pathway // Nat Cell Biol. - 2010. - T. 12, № 1. - C. 19-30; sup pp 1-13.

94. Peinado H., Aleckovic M., Lavotshkin S., Matei I., Costa-Silva B., Moreno-Bueno G., Hergueta-Redondo M., Williams C., Garcia-Santos G., Ghajar C., Nitadori-Hoshino A., Hoffman C., Badal K., Garcia B. A., Callahan M. K., Yuan J., Martins V. R., Skog J., Kaplan R. N., Brady M. S., Wolchok J. D., Chapman P. B., Kang Y., Bromberg J., Lyden D. Melanoma exosomes educate bone marrow progenitor cells toward a pro-metastatic phenotype through MET // Nat Med. - 2012. - T. 18, № 6. - C. 883-91.

95. Valadi H., Ekstrom K., Bossios A., Sjostrand M., Lee J. J., Lotvall J. O. Exosome-mediated transfer of mRNAs and microRNAs is a novel mechanism of genetic exchange between cells // Nat Cell Biol. - 2007. - T. 9, № 6. - C. 654-9.

96. Rak J., Guha A. Extracellular vesicles--vehicles that spread cancer genes // Bioessays. - 2012. - T. 34, № 6. - C. 489-97.

97. Freer G., Rindi L. Intracellular cytokine detection by fluorescence-activated flow cytometry: basic principles and recent advances // Methods. - 2013. - T. 61, № 1. - C. 30-8.

98. Liu C., Yu S., Zinn K., Wang J., Zhang L., Jia Y., Kappes J. C., Barnes S., Kimberly R. P., Grizzle W. E., Zhang H. G. Murine mammary carcinoma exosomes promote tumor growth by suppression of NK cell function // J Immunol. - 2006. - T. 176, № 3. - C. 1375-85.

99. Demory Beckler M., Higginbotham J. N., Franklin J. L., Ham A. J., Halvey P. J., Imasuen I. E., Whitwell C., Li M., Liebler D. C., Coffey R. J. Proteomic analysis of exosomes from mutant KRAS colon cancer cells identifies intercellular transfer of mutant KRAS // Mol Cell Proteomics. - 2013. - T. 12, № 2. - C. 343-55.

100. Al-Nedawi K., Meehan B., Micallef J., Lhotak V., May L., Guha A., Rak J. Intercellular transfer of the oncogenic receptor EGFRvIII by microvesicles derived from tumour cells // Nat Cell Biol. - 2008. - T. 10, № 5. - C. 619-24.

101. Pucci F., Pittet M. J. Molecular pathways: tumor-derived microvesicles and their interactions with immune cells in vivo // Clin Cancer Res. - 2013. - T. 19, № 10. - C. 2598-604.

102. Nilsson J., Skog J., Nordstrand A., Baranov V., Mincheva-Nilsson L., Breakefield X. O., Widmark A. Prostate cancer-derived urine exosomes: a novel approach to biomarkers for prostate cancer // Br J Cancer. - 2009. - T. 100, № 10. - C. 1603-7.

103. Rolfo C., Castiglia M., Hong D., Alessandro R., Mertens I., Baggerman G., Zwaenepoel K., Gil-Bazo I., Passiglia F., Carreca A. P., Taverna S., Vento R., Santini D., Peeters M., Russo A., Pauwels P. Liquid biopsies in lung cancer: the new ambrosia of researchers // Biochim Biophys Acta. - 2014. - T. 1846, № 2. - C. 539-46.

104. Esquela-Kerscher A., Slack F. J. Oncomirs - microRNAs with a role in cancer // Nat Rev Cancer. - 2006. - T. 6, № 4. - C. 259-69.

105. Henderson M. C., Azorsa D. O. The genomic and proteomic content of cancer cell-derived exosomes // Front Oncol. - 2012. - T. 2. - C. 38.

106. Nolte-'t Hoen E. N., Buermans H. P., Waasdorp M., Stoorvogel W., Wauben M. H., t Hoen P. A. Deep sequencing of RNA from immune cell-derived vesicles uncovers the selective incorporation of small non-coding RNA biotypes with potential regulatory functions // Nucleic Acids Res. - 2012. - T. 40, № 18. - C. 9272-85.

107. Taylor D. D., Gercel-Taylor C. MicroRNA signatures of tumor-derived exosomes as diagnostic biomarkers of ovarian cancer // Gynecol Oncol. - 2008. - T. 110, № 1. -C. 13-21.

108. Ogata-Kawata H., Izumiya M., Kurioka D., Honma Y., Yamada Y., Furuta K., Gunji T., Ohta H., Okamoto H., Sonoda H., Watanabe M., Nakagama H., Yokota J.,

Kohno T., Tsuchiya N. Circulating exosomal microRNAs as biomarkers of colon cancer // PLoS One. - 2014. - T. 9, № 4. - C. e92921.

109. Roth P., Wischhusen J., Happold C., Chandran P. A., Hofer S., Eisele G., Weller M., Keller A. A specific miRNA signature in the peripheral blood of glioblastoma patients // J Neurochem. - 2011. - T. 118, № 3. - C. 449-57.

110. Cazzoli R., Buttitta F., Di Nicola M., Malatesta S., Marchetti A., Rom W. N., Pass H. I. microRNAs derived from circulating exosomes as noninvasive biomarkers for screening and diagnosing lung cancer // J Thorac Oncol. - 2013. - T. 8, № 9. - C. 115662.

111. Corcoran C., Friel A. M., Duffy M. J., Crown J., O'Driscoll L. Intracellular and extracellular microRNAs in breast cancer // Clin Chem. - 2011. - T. 57, № 1. - C. 1832.

112. Silva J., Garcia V., Zaballos A., Provencio M., Lombardia L., Almonacid L., Garcia J. M., Dominguez G., Pena C., Diaz R., Herrera M., Varela A., Bonilla F. Vesicle-related microRNAs in plasma of nonsmall cell lung cancer patients and correlation with survival // Eur Respir J. - 2011. - T. 37, № 3. - C. 617-23.

113. Bolger A. M., Lohse M., Usadel B. Trimmomatic: a flexible trimmer for Illumina sequence data // Bioinformatics. - 2014. - T. 30, № 15. - C. 2114-20.

114. Dobin A., Davis C. A., Schlesinger F., Drenkow J., Zaleski C., Jha S., Batut P., Chaisson M., Gingeras T. R. STAR: ultrafast universal RNA-seq aligner // Bioinformatics. - 2013. - T. 29, № 1. - C. 15-21.

115. Lu Y., Baras A. S., Halushka M. K. miRge 2.0 for comprehensive analysis of microRNA sequencing data // BMC Bioinformatics. - 2018. - T. 19, № 1. - C. 275.

116. Liao Y., Smyth G. K., Shi W. featureCounts: an efficient general purpose program for assigning sequence reads to genomic features // Bioinformatics. - 2014. - T. 30, № 7. - C. 923-30.

117. Robinson M. D., McCarthy D. J., Smyth G. K. edgeR: a Bioconductor package for differential expression analysis of digital gene expression data // Bioinformatics. -2010. - T. 26, № 1. - C. 139-40.

118. Ito K., Murphy D. Application of ggplot2 to Pharmacometric Graphics // CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. - 2013. - T. 2. - C. e79.

119. Yu G., Wang L. G., Han Y., He Q. Y. clusterProfiler: an R package for comparing biological themes among gene clusters // OMICS. - 2012. - T. 16, № 5. - C. 284-7.

120. Vlachos I. S., Zagganas K., Paraskevopoulou M. D., Georgakilas G., Karagkouni D., Vergoulis T., Dalamagas T., Hatzigeorgiou A. G. DIANA-miRPath v3.0: deciphering microRNA function with experimental support // Nucleic Acids Res. -2015. - T. 43, № W1. - C. W460-6.

121. Li B., Lu W., Chen Z. Regulation of Androgen Receptor by E3 Ubiquitin Ligases: for More or Less // Receptors Clin Investig. - 2014. - T. 1, № 5.

122. Hanahan D., Weinberg R. A. Hallmarks of cancer: the next generation // Cell. -2011. - T. 144, № 5. - C. 646-74.

123. Duong M. N., Geneste A., Fallone F., Li X., Dumontet C., Muller C. The fat and the bad: Mature adipocytes, key actors in tumor progression and resistance // Oncotarget. - 2017. - T. 8, № 34. - C. 57622-57641.

124. Kapoor J., Namdarian B., Pedersen J., Hovens C., Moon D., Peters J., Costello A. J., Ruljancich P., Corcoran N. M. Extraprostatic extension into periprostatic fat is a more important determinant of prostate cancer recurrence than an invasive phenotype // J Urol. - 2013. - T. 190, № 6. - C. 2061-6.

125. Parker A. S., Thiel D. D., Bergstralh E., Carlson R. E., Rangel L. J., Joseph R. W., Diehl N., Karnes R. J. Obese men have more advanced and more aggressive prostate cancer at time of surgery than non-obese men after adjusting for screening PSA level and age: results from two independent nested case-control studies // Prostate Cancer Prostatic Dis. - 2013. - T. 16, № 4. - C. 352-6.

126. Rysman E., Brusselmans K., Scheys K., Timmermans L., Derua R., Munck S., Van Veldhoven P. P., Waltregny D., Daniels V. W., Machiels J., Vanderhoydonc F., Smans K., Waelkens E., Verhoeven G., Swinnen J. V. De novo lipogenesis protects cancer cells from free radicals and chemotherapeutics by promoting membrane lipid saturation // Cancer Res. - 2010. - T. 70, № 20. - C. 8117-26.

127. Zha S., Ferdinandusse S., Hicks J. L., Denis S., Dunn T. A., Wanders R. J., Luo J., De Marzo A. M., Isaacs W. B. Peroxisomal branched chain fatty acid beta-oxidation pathway is upregulated in prostate cancer // Prostate. - 2005. - T. 63, № 4. - C. 316-23.

128. Ren J., Xiao Y. J., Singh L. S., Zhao X., Zhao Z., Feng L., Rose T. M., Prestwich G. D., Xu Y. Lysophosphatidic acid is constitutively produced by human peritoneal mesothelial cells and enhances adhesion, migration, and invasion of ovarian cancer cells // Cancer Res. - 2006. - T. 66, № 6. - C. 3006-14.

129. Kuhajda F. P. Fatty-acid synthase and human cancer: new perspectives on its role in tumor biology // Nutrition. - 2000. - T. 16, № 3. - C. 202-8.

130. Nieman K. M., Kenny H. A., Penicka C. V., Ladanyi A., Buell-Gutbrod R., Zillhardt M. R., Romero I. L., Carey M. S., Mills G. B., Hotamisligil G. S., Yamada S. D., Peter M. E., Gwin K., Lengyel E. Adipocytes promote ovarian cancer metastasis and provide energy for rapid tumor growth // Nat Med. - 2011. - T. 17, № 11. - C. 1498503.

131. Yang D., Li Y., Xing L., Tan Y., Sun J., Zeng B., Xiang T., Tan J., Ren G., Wang Y. Utilization of adipocyte-derived lipids and enhanced intracellular trafficking of fatty acids contribute to breast cancer progression // Cell Commun Signal. - 2018. - T. 16, № 1. - C. 32.

132. Herroon M. K., Diedrich J. D., Rajagurubandara E., Martin C., Maddipati K. R., Kim S., Heath E. I., Granneman J., Podgorski I. Prostate Tumor Cell-Derived IL1beta Induces an Inflammatory Phenotype in Bone Marrow Adipocytes and Reduces Sensitivity to Docetaxel via Lipolysis-Dependent Mechanisms // Mol Cancer Res. -2019. - T. 17, № 12. - C. 2508-2521.

133. Ikezoe T., Hisatake Y., Takeuchi T., Ohtsuki Y., Yang Y., Said J. W., Taguchi H., Koeffler H. P. HIV-1 protease inhibitor, ritonavir: a potent inhibitor of CYP3A4, enhanced the anticancer effects of docetaxel in androgen-independent prostate cancer cells in vitro and in vivo // Cancer Res. - 2004. - T. 64, № 20. - C. 7426-31.

134. Miyoshi Y., Taguchi T., Kim S. J., Tamaki Y., Noguchi S. Prediction of response to docetaxel by immunohistochemical analysis of CYP3A4 expression in human breast cancers // Breast Cancer. - 2005. - T. 12, № 1. - C. 11-5.

135. Roumenina L. T., Daugan M. V., Petitprez F., Sautes-Fridman C., Fridman W. H. Context-dependent roles of complement in cancer // Nat Rev Cancer. - 2019. - T. 19, № 12. - C. 698-715.

136. Siegel P. M., Massague J. Cytostatic and apoptotic actions of TGF-beta in homeostasis and cancer // Nat Rev Cancer. - 2003. - T. 3, № 11. - C. 807-21.

137. Barron D. A., Rowley D. R. The reactive stroma microenvironment and prostate cancer progression // Endocr Relat Cancer. - 2012. - T. 19, № 6. - C. R187-204.

138. Collazo J., Zhu B., Larkin S., Martin S. K., Pu H., Horbinski C., Koochekpour S., Kyprianou N. Cofilin drives cell-invasive and metastatic responses to TGF-beta in prostate cancer // Cancer Res. - 2014. - T. 74, № 8. - C. 2362-73.

139. Bhowmick N. A., Chytil A., Plieth D., Gorska A. E., Dumont N., Shappell S., Washington M. K., Neilson E. G., Moses H. L. TGF-beta signaling in fibroblasts modulates the oncogenic potential of adjacent epithelia // Science. - 2004. - T. 303, № 5659. - C. 848-51.

140. Moroishi T., Hansen C. G., Guan K. L. The emerging roles of YAP and TAZ in cancer // Nat Rev Cancer. - 2015. - T. 15, № 2. - C. 73-79.

141. Moya I. M., Halder G. Hippo-YAP/TAZ signalling in organ regeneration and regenerative medicine // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2019. - T. 20, № 4. - C. 211-226.

142. Park J. H., Shin J. E., Park H. W. The Role of Hippo Pathway in Cancer Stem Cell Biology // Mol Cells. - 2018. - T. 41, № 2. - C. 83-92.

143. Hansen C. G., Moroishi T., Guan K. L. YAP and TAZ: a nexus for Hippo signaling and beyond // Trends Cell Biol. - 2015. - T. 25, № 9. - C. 499-513.

144. Santinon G., Pocaterra A., Dupont S. Control of YAP/TAZ Activity by Metabolic and Nutrient-Sensing Pathways // Trends Cell Biol. - 2016. - T. 26, № 4. - C. 289-299.

145. Totaro A., Panciera T., Piccolo S. YAP/TAZ upstream signals and downstream responses // Nat Cell Biol. - 2018. - T. 20, № 8. - C. 888-899.

146. Chan S. W., Lim C. J., Chong Y. F., Pobbati A. V., Huang C., Hong W. Hippo pathway-independent restriction of TAZ and YAP by angiomotin // J Biol Chem. -2011. - T. 286, № 9. - C. 7018-26.

147. Yu F. X., Zhao B., Guan K. L. Hippo Pathway in Organ Size Control, Tissue Homeostasis, and Cancer // Cell. - 2015. - T. 163, № 4. - C. 811-28.

148. Wanjala J., Taylor B. S., Chapinski C., Hieronymus H., Wongvipat J., Chen Y., Nanjangud G. J., Schultz N., Xie Y., Liu S., Lu W., Yang Q., Sander C., Chen Z., Sawyers C. L., Carver B. S. Identifying actionable targets through integrative analyses of GEM model and human prostate cancer genomic profiling // Mol Cancer Ther. -2015. - T. 14, № 1. - C. 278-88.

149. Koo K. M., Main waring P. N., Tomlins S. A., Trau M. Merging new-age biomarkers and nanodiagnostics for precision prostate cancer management // Nat Rev Urol. - 2019. - T. 16, № 5. - C. 302-317.

150. Tobioka H., Sawada N., Zhong Y., Mori M. Enhanced paracellular barrier function of rat mesothelial cells partially protects against cancer cell penetration // Br J Cancer. -1996. - T. 74, № 3. - C. 439-45.

151. Haynes M. D., Martin T. A., Jenkins S. A., Kynaston H. G., Matthews P. N., Jiang W. G. Tight junctions and bladder cancer (review) // Int J Mol Med. - 2005. - T. 16, № 1. - C. 3-9.

152. Jiang W. G., Bryce R. P., Horrobin D. F., Mansel R. E. Regulation of tight junction permeability and occludin expression by polyunsaturated fatty acids // Biochem Biophys Res Commun. - 1998. - T. 244, № 2. - C. 414-20.

153. Tsukita S., Furuse M., Itoh M. Multifunctional strands in tight junctions // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2001. - T. 2, № 4. - C. 285-93.

154. Wang M., Liu Y., Qian X., Wei N., Tang Y., Yang J. Downregulation of occludin affects the proliferation, apoptosis and metastatic properties of human lung carcinoma // Oncol Rep. - 2018. - T. 40, № 1. - C. 454-462.

155. Baldini A., Fulcoli F. G., Illingworth E. Tbx1: Transcriptional and Developmental Functions // Curr Top Dev Biol. - 2017. - T. 122. - C. 223-243.

156. Alfano D., Altomonte A., Cortes C., Bilio M., Kelly R. G., Baldini A. Tbx1 regulates extracellular matrix-cell interactions in the second heart field // Hum Mol Genet. - 2019. - T. 28, № 14. - C. 2295-2308.

157. Chen L., Mupo A., Huynh T., Cioffi S., Woods M., Jin C., McKeehan W., Thompson-Snipes L., Baldini A., Illingworth E. Tbx1 regulates Vegfr3 and is required for lymphatic vessel development // J Cell Biol. - 2010. - T. 189, № 3. - C. 417-24.

158. Luan J., Zhang Q., Song L., Wang Y., Ji C., Cong R., Zheng Q., Xu Z., Xia J., Song N. Identification and validation of a six immune-related gene signature for prediction of biochemical recurrence in localized prostate cancer following radical prostatectomy // Transl Androl Urol. - 2021. - T. 10, № 3. - C. 1018-1029.

159. Cramer T. J., Gale A. J. The anticoagulant function of coagulation factor V // Thromb Haemost. - 2012. - T. 107, № 1. - C. 15-21.

160. Tinholt M., Garred O., Borgen E., Beraki E., Schlichting E., Kristensen V., Sahlberg K. K., Iversen N. Subtype-specific clinical and prognostic relevance of tumor-expressed F5 and regulatory F5 variants in breast cancer: the CoCaV study // J Thromb Haemost. - 2018. - T. 16, № 7. - C. 1347-1356.

161. Liu Y., Liao X. W., Qin Y. Z., Mo X. W., Luo S. S. Identification of F5 as a Prognostic Biomarker in Patients with Gastric Cancer // Biomed Res Int. - 2020. - T. 2020. - C. 9280841.

162. Tas F., Ciftci R., Kilic L., Serilmez M., Karabulut S., Duranyildiz D. Clinical and prognostic significance of coagulation assays in gastric cancer // J Gastrointest Cancer. - 2013. - T. 44, № 3. - C. 285-92.

163. Klee E. W., Bondar O. P., Goodmanson M. K., Dyer R. B., Erdogan S., Bergstralh E. J., Bergen H. R., 3rd, Sebo T. J., Klee G. G. Candidate serum biomarkers for prostate adenocarcinoma identified by mRNA differences in prostate tissue and verified with protein measurements in tissue and blood // Clin Chem. - 2012. - T. 58, № 3. - C. 599609.

164. Drasar B. S., Irving D. Environmental factors and cancer of the colon and breast // Br J Cancer. - 1973. - T. 27, № 2. - C. 167-72.

165. Bao Y., Wang L., Shi L., Yun F., Liu X., Chen Y., Chen C., Ren Y., Jia Y. Transcriptome profiling revealed multiple genes and ECM-receptor interaction pathways that may be associated with breast cancer // Cell Mol Biol Lett. - 2019. - T. 24. - C. 38.

166. Bobrie A., Krumeich S., Reyal F., Recchi C., Moita L. F., Seabra M. C., Ostrowski M., Thery C. Rab27a supports exosome-dependent and -independent mechanisms that modify the tumor microenvironment and can promote tumor progression // Cancer Res.

- 2012. - T. 72, № 19. - C. 4920-30.

167. Johnson J. L., Ellis B. A., Noack D., Seabra M. C., Catz S. D. The Rab27a-binding protein, JFC1, regulates androgen-dependent secretion of prostate-specific antigen and prostatic-specific acid phosphatase // Biochem J. - 2005. - T. 391, № Pt 3. - C. 699710.

168. Catz S. D. Characterization of Rab27a and JFC1 as constituents of the secretory machinery of prostate-specific antigen in prostate carcinoma cells // Methods Enzymol.

- 2008. - T. 438. - C. 25-40.

169. Webber J. P., Spary L. K., Sanders A. J., Chowdhury R., Jiang W. G., Steadman R., Wymant J., Jones A. T., Kynaston H., Mason M. D., Tabi Z., Clayton A. Differentiation of tumour-promoting stromal myofibroblasts by cancer exosomes // Oncogene. - 2015. - T. 34, № 3. - C. 290-302.

170. Worst T. S., Meyer Y., Gottschalt M., Weis C. A., von Hardenberg J., Frank C., Steidler A., Michel M. S., Erben P. RAB27A, RAB27B and VPS36 are downregulated in advanced prostate cancer and show functional relevance in prostate cancer cells // Int J Oncol. - 2017. - T. 50, № 3. - C. 920-932.

171. Zhou Y., Huang T., Cheng A. S., Yu J., Kang W., To K. F. The TEAD Family and Its Oncogenic Role in Promoting Tumorigenesis // Int J Mol Sci. - 2016. - T. 17, № 1.

172. Hallor K. H., Sciot R., Staaf J., Heidenblad M., Rydholm A., Bauer H. C., Astrom K., Domanski H. A., Meis J. M., Kindblom L. G., Panagopoulos I., Mandahl N., Mertens F. Two genetic pathways, t(1;10) and amplification of 3p11-12, in myxoinflammatory fibroblastic sarcoma, haemosiderotic fibrolipomatous tumour, and morphologically similar lesions // J Pathol. - 2009. - T. 217, № 5. - C. 716-27.

173. Cody N. A., Ouellet V., Manderson E. N., Quinn M. C., Filali-Mouhim A., Tellis P., Zietarska M., Provencher D. M., Mes-Masson A. M., Chevrette M., Tonin P. N. Transfer of chromosome 3 fragments suppresses tumorigenicity of an ovarian cancer

cell line monoallelic for chromosome 3p // Oncogene. - 2007. - T. 26, № 4. - C. 61832.

174. Zhang L. H., Wang Z., Li L. H., Liu Y. K., Jin L. F., Qi X. W., Zhang C., Wang T., Hua D. Vestigial like family member 3 is a novel prognostic biomarker for gastric cancer // World J Clin Cases. - 2019. - T. 7, № 15. - C. 1954-1963.

175. Peng Z., Andersson K., Lindholm J., Bodin I., Pramana S., Pawitan Y., Nister M., Nilsson S., Li C. Operator dependent choice of prostate cancer biopsy has limited impact on a gene signature analysis for the highly expressed genes IGFBP3 and F3 in prostate cancer epithelial cells // PLoS One. - 2014. - T. 9, № 10. - C. e109610.

176. Mukai R., Tomimaru Y., Nagano H., Eguchi H., Mimori K., Tomokuni A., Asaoka T., Wada H., Kawamoto K., Marubashi S., Doki Y., Mori M. miR-615-3p expression level in bone marrow is associated with tumor recurrence in hepatocellular carcinoma // Mol Clin Oncol. - 2015. - T. 3, № 3. - C. 487-494.

177. Wang J., Liu L., Sun Y., Xue Y., Qu J., Pan S., Li H., Qu H., Wang J., Zhang J. miR-615-3p promotes proliferation and migration and inhibits apoptosis through its potential target CELF2 in gastric cancer // Biomed Pharmacother. - 2018. - T. 101. - C. 406-413.

178. Laursen E. B., Fredsoe J., Schmidt L., Strand S. H., Kristensen H., Rasmussen A. K. I., Daugaard T. F., Mouritzen P., Hoyer S., Kristensen G., Stroomberg H. V., Brasso K., Roder M. A., Borre M., Sorensen K. D. Elevated miR-615-3p Expression Predicts Adverse Clinical Outcome and Promotes Proliferation and Migration of Prostate Cancer Cells // Am J Pathol. - 2019. - T. 189, № 12. - C. 2377-2388.

179. Liu M. X., Liao J., Xie M., Gao Z. K., Wang X. H., Zhang Y., Shang M. H., Yin L. H., Pu Y. P., Liu R. miR-93-5p Transferred by Exosomes Promotes the Proliferation of Esophageal Cancer Cells via Intercellular Communication by Targeting PTEN // Biomed Environ Sci. - 2018. - T. 31, № 3. - C. 171-185.

180. Yang W., Bai J., Liu D., Wang S., Zhao N., Che R., Zhang H. MiR-93-5p up-regulation is involved in non-small cell lung cancer cells proliferation and migration and poor prognosis // Gene. - 2018. - T. 647. - C. 13-20.

181. Choi N., Park J., Lee J. S., Yoe J., Park G. Y., Kim E., Jeon H., Cho Y. M., Roh T. Y., Lee Y. miR-93/miR-106b/miR-375-CIC-CRABP1: a novel regulatory axis in prostate cancer progression // Oncotarget. - 2015. - T. 6, № 27. - C. 23533-47.

182. Song Z., Li G. Role of specific microRNAs in regulation of vascular smooth muscle cell differentiation and the response to injury // J Cardiovasc Transl Res. - 2010. - T. 3, № 3. - C. 246-50.

183. Chistiakov D. A., Sobenin I. A., Orekhov A. N., Bobryshev Y. V. Human miR-221/222 in Physiological and Atherosclerotic Vascular Remodeling // Biomed Res Int. -2015. - T. 2015. - C. 354517.

184. Galardi S., Mercatelli N., Giorda E., Massalini S., Frajese G. V., Ciafre S. A., Farace M. G. miR-221 and miR-222 expression affects the proliferation potential of human prostate carcinoma cell lines by targeting p27Kip1 // J Biol Chem. - 2007. - T. 282, № 32. - C. 23716-24.

185. Kiener M., Chen L., Krebs M., Grosjean J., Klima I., Kalogirou C., Riedmiller H., Kneitz B., Thalmann G. N., Snaar-Jagalska E., Spahn M., Kruithof-de Julio M., Zoni E. miR-221-5p regulates proliferation and migration in human prostate cancer cells and reduces tumor growth in vivo // BMC Cancer. - 2019. - T. 19, № 1. - C. 627.

186. Watahiki A., Wang Y., Morris J., Dennis K., O'Dwyer H. M., Gleave M., Gout P. W., Wang Y. MicroRNAs associated with metastatic prostate cancer // PLoS One. -2011. - T. 6, № 9. - C. e24950.

187. Hornak H., Heinrich H. G., Rose W. [Functional oligo-anuria versus acute renal failure] // Z Arztl Fortbild (Jena). - 1990. - T. 84, № 9. - C. 459-62.

188. Lichner Z., Ding Q., Samaan S., Saleh C., Nasser A., Al-Haddad S., Samuel J. N., Fleshner N. E., Stephan C., Jung K., Yousef G. M. miRNAs dysregulated in association with Gleason grade regulate extracellular matrix, cytoskeleton and androgen receptor pathways // J Pathol. - 2015. - T. 237, № 2. - C. 226-37.