Оценка эффективности различных вариантов лекарственного лечения метастатического поражения печени при раке молочной железы по данным комплексной ультразвуковой диагностики. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Квиникадзе, Русудан Джамбуловна

• Квиникадзе, Русудан Джамбуловна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Квиникадзе, Русудан Джамбуловна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

Глава I. Общие принципы диагностики и лечения метастатического поражения печени при раке молочной железы (обзор литературы)

1.1 Современные направления лекарственной терапии диссеминированного рака молочной железы

1.2 Ультразвуковое исследование - как ведущий метод диагностики и оценки эффективности лечения метастатического поражения печени при раке молочной железы

Глава II. Материалы и методы

2.1 Характеристика клинического материала

2.2 Методы обследования

2.3 Методы лечения

2.4 Статистическая обработка данных

Глава III Собственные результаты изучения эффективности различных вариантов лекарственного лечения метастатического поражения печени при раке молочной железы по данным комплексной ультразвуковой диагностики

3.1 Результаты лекарственной терапии рака молочной железы с метастазами в печень

3.2 Токсические реакции, отмеченные при проведении химиотерапии у больных раком молочной железы с метастазами в печень

3.3. Оценка эффективности химиотерапии в лечении метастазов в печень при раке молочной железы по данным ультразвукового исследования

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Список сокращений

FISH - флюоресцентная гибридизация insitu ИР - Индекс резистентности

МСС - Максимальная систолическая скорость артериального кровотока

КДС - Максимальная конечная диастолическая скорость

МВС - Максимальная венозная скорость кровотока

РП - рецепторы прогестерона

РЭ - рецепторы эстрогена

ПО - полный ответ

ПР - прогрессирование

CT - стабилизация

ЧО - частичный ответ

Ц(Э)ДК - цветовое (энергетическое) доплеровское картирование

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка эффективности различных вариантов лекарственного лечения метастатического поражения печени при раке молочной железы по данным комплексной ультразвуковой диагностики.»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы

Рак молочной железы в России занимает лидирующую позицию в структуре онкологической заболеваемости и смертности среди женщин. К моменту постановки диагноза более 11% больных имеют отдаленные метастазы, а 10,3% пациенток умирают в течение 1-ого года от прогрессирования болезни [67]. Одной их приоритетных задач отечественной онкологии является лечение распространенных форм рака молочной железы, так как большинство больных погибают от прогрессирования болезни в те или иные сроки. Создание новых высокоэффективных цитостатиков, таргетных препаратов расширяет возможности лекарственной терапии метастатической формы рака молочной железы. Современная цитотоксическая терапия рака молочной железы располагает достаточным количеством противоопухолевых препаратов различного механизма действия, позволяющих добиваться высоких показателей контроля над заболеванием при низкой токсичности лечения.

Одним из ведущих методов диагностики и мониторинга терапии метастатического поражения печени при раке молочной железы является ультразвуковое исследование. Внедрение в клиническую практику новых высокоинформативных методов получения ультразвукового изображения требует дальнейшего изучения и разработки алгоритмов комплексного обследования больных при различных очаговых поражениях печени. Широкое применение допплеровских методик значительно расширяет возможности ультразвукового исследования.

В настоящее время в литературе большое внимание уделяется изучению различных методик ультразвукового исследования метастатических образований печени в режиме серой шкалы, однако не

достаточно полно исследована роль цветового (энергетического) допплеровского картирования, спектрального анализа [26].

При оценке эффективности цитостатической терапии при метастазах в печень в настоящее время используется только количественный метод, учитывающий их размеры и число, однако при массивном поражении это не всегда удается. На сегодняшний день практически отсутствуют четкие ультразвуковые критерии качественной оценки изменений в метастатических очагах, в частности при раке молочной железы, что зачастую ведет к ошибочной интерпретации результатов ультразвукового исследования.

Цель исследования: Совершенствование эффективности

лекарственного лечения метастазов рака молочной железы в печень под контролем комплексной ультразвуковой диагностики.

Задачи исследования:

1. Изучить эффективность различных режимов лекарственной терапии метастазов рака молочной железы в печень по данным комплексного ультразвукового мониторинга в зависимости от объема опухолевого поражения.

2. Оценить токсичность различных режимов лекарственной терапии, применяемых для лечения метастазов рака молочной железы в печень.

3. Уточнить ультразвуковые признаки злокачественных очаговых изменений печени при раке молочной железы по данным комплексного применения ультразвуковых методик.

4. Разработать критерии оценки динамики лечения метастазов рака молочной железы в печень в процессе противоопухолевой лекарственной терапии по данным комплексной ультразвуковой диагностики.

Научная новизна

В работе проанализированы данные о возможностях применения различных схем лекарственной терапии у больных раком молочной железы с метастазами в печень. Обобщены результаты применения новой пероральной формы винорельбина (Навельбин) в сочетании с капецитабином (Кселода) у данной группы больных.

Изучена семиотика ультразвуковых признаков метастазов рака молочной железы в печень, а так же их динамика на фоне проведения лекарственной терапии, как в режиме серой шкалы, так и в режиме цветового (энергетического) допплеровского картирования и спектрального анализа.

Практическая значимость

Полученные данные позволяют определять тактику лечения и динамического мониторинга у больных раком молочной железы с метастазами в печень. Результаты работы направлены на повышение качества оценки эффективности химиотерапии у больных с метастатическим поражением печени при раке молочной железы. Применение результатов данного исследования уменьшает частоту использования дорогостоящих лучевых методов диагностики.

Положения, выносимые на защиту:

1. Комбинация с пероральной формы препарата винорельбин (Навельбин) с капецитабином (Кселода) представляет эффективный и безопасный режим химиотерапии у больных раком молочной железы с метастазами в печень.

2. Комплексное ультразвуковое исследование с использованием цветового (энергетического) допплеровского картирования, спектрального анализа при метастазах рака молочной железы в печень

б

до и вовремя лекарственной терапии позволяет определять тактику лечения и оценивать динамику заболевания.

Внедрение результатов исследования Предложенная методика внедрена в ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии »Минздрава России. Результаты работы позволяют рекомендовать данную методику для практического применения в специализированных лечебных учреждениях - научно-исследовательских институтах, онкологических диспансерах, профильных стационарах.

Апробация материалов диссертации и публикации

Апробация диссертации состоялась на научно-практической конференции ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России 26 августа 2013 года.

Материалы диссертации представлены на VII и VIII региональных конференциях молодых ученых-онкологов, посвященных памяти академика РАМН Н.В.Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии».

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работы, из них в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ - 3.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 151 источник, из которых 63 отечественных и 88 зарубежных. Работа иллюстрирована 12 рисунками, 14 диаграммами и 34 таблицами.

ГЛАВА I

Общие принципы диагностики и лечения метастатического поражения печени при раке молочной железы (обзор литературы)

1.1 Современные направления лекарственной терапии диссеминированного рака молочной железы

Ежегодно в мире диагноз рака молочной железы устанавливается более чем у 1 млн. женщин, что составляет около 25% от всех злокачественных новообразований у женского населения. Одни из самых высоких показателей заболеваемости отмечаются в странах Европы (более 360 ООО новых случаев в год) и США (более 200 ООО случаев) [126]. В России в структуре онкологической заболеваемости среди женщин рак молочной железы занимает лидирующие позиции. За последние годы, несмотря на дальнейший рост заболеваемости, отмечается тенденция к стабилизации смертности [18]. Это обусловлено массовым внедрением скриннинговых программ, а так же совершенствованием лечебных мероприятий [33]. В 2010 г. в России рак молочной железы диагностирован у 57241 женщин, умерли от этой болезни 17847 больных [50].

По мнению большинства исследователей, рак молочной железы является системным заболеванием [37]. По данным В. Fisher (1997г.), более чем у 30% больных при выявлении первичной опухоли диагностируются отдаленные метастазы, а у 30-35% пациенток имеются скрытые метастазы, которые обнаруживаются в те или иные сроки [92]. Следовательно, более 60% пациенток с диагнозом рака молочной железы имеют либо клинически определяемые, либо доклинические метастазы уже в начале лечения [45, 104]. С учетом этих данных, системная лекарственная терапия является

неотъемлемым компонентом лечения рака молочной железы у большинства больных [51].

При локальных стадиях рака молочной железы T1-2N0M0 у 10-20% больных развиваются метастазы в отдаленные органы и ткани в течение 2-3-х лет после радикальной операции. У больных с T2-3N1-2M0 в 30%-40% метастазы диагностируются в сроки 5-10 и более лет [5, 32, 101, 132]. Исследования последних лет демонстрируют, что не все клетки первичной опухоли могут давать метастазы. По данным Аничкова Н.М. (2003), «лишь 0,05% опухолевых клеток обладают метастатическим потенциалом, т.е. 1 из 2000 клеток» [4].

На сегодняшний день, рак молочной железы на стадии диссеминации остается неизлечимым заболеванием. Средняя продолжительность жизни с момента выявления метастазов варьирует от 2 до 3,5 лет, 25-30 % пациенток живут более 5 лет, 10 % - свыше 10 лет [13, 42]. Основным принципом лечения диссеминированных форм рака молочной железы является продление жизни с удовлетворительным уровнем ее качества, что осуществляется путем проведения химиотерапии и гормонотерапии. За последнее десятилетие внедрены в клиническую практику новые эффективные цитостатики и разработаны новые режимы терапии. Все это дает возможность прогнозирования течения болезни и выбора обоснованной, индивидуализированной терапии рака молочной железы. Если еще 15 лет назад средняя продолжительность жизни при метастатических формах рака молочной железы составляла 12-24 мес., то к 2010 г. она увеличилась до 2432 мес. [14]. Широкий выбор цитостатиков и режимов химиотерапии позволяет проводить эффективно не только I, но и II, III и т.д. линии лечения, что значительно увеличило период до появления симптомов заболевания, приводящих к ухудшению качества жизни. Достигнутые успехи онкологии позволяют на сегодняшний день рассматривать метастатический рак молочной железы как хроническую болезнь, протекающую с

периодическими обострениями, требующими того или иного вида лечения, и

9

медленным постепенным ухудшением от обострения к обострению [6, 12, 36, 73].При выборе I линии лекарственной терапии метастазов рака молочной железы в печень следует придерживаться индивидуального подхода с учетом биологических особенностей опухоли, целью которого является достижение максимальной эффективности при минимальной токсичности терапии. В последнее время в онкологии активно изучается проблема переносимости химиотерапии [43, 46]. Кроме эффективности и выживаемости, качество жизни является основным критерием оценки результатов лечения [9, 24, 25, 47, 81, 110]. На конференции Национального Института рака США (NCI) и Американского Общества Клинической Онкологии (ASCO) в 1990 г. заявлено, что «качество жизни - второй по значимости критерий оценки результатов противоопухолевой терапии после выживаемости и является более важным, чем первичный опухолевый ответ».

Лечение больных с метастазами рака молочной железы в печень должно быть индивидуализировано с учетом основополагающих факторов прогноза. К ним относятся возраст больных, наличие или отсутствие гормональных рецепторов в опухоли, распространенность и локализация метастазов, экспрессия HER 2-Neu, Ki-67 и т.д. [86, 107, 137] .

На 12-й международной конференции в St. Gallen (2011) сформулирован новый подход к планированию лечения больных раком молочной железы, основанный на выделении четырех биологических подтипов (таб. 1).

Таблица 1

Иммуногистохимическое определение подтипов рака молочной железы (81.СаНеп,2011)

Биологический подтип Клинико-патоморфологическое определение

Люминальный А РЭ и/или РП - положительны Нег-2 пей -негативный Кл-67- низкий (<14%)

Люминальный В «Люминальный ВНег-2 -негативный»: РЭ и/или РП - положительны, Нег-2 пей -негативный и Кл-67- высокий (>14%) «Люминальный ВНег-2 -позитивный»: РЭ и/или РП - положительны, Нег-2 пей -сверхэкспрессирован или амплифицирован Кл-67- любой

ЕгЬ-В2 сверхэкспрессирующий Нег-2 пей -сверхэкспрессирован или амплифицирован РЭ и/или РП - отсутствуют

Базально-подобный рак «Трижды негативный (дуктальный рак)» РЭ и/или РП - отсутствуют Опухоль Нег-2 - негативная*

*- данный тип включает в себя некоторые особые гистологические типы - такие как медуллярную карциному и железисто-кистозную карциному с низким риском отдаленных метастазов.

Рак молочной железы - опухоль, чувствительная к большинству современных противоопухолевых препаратов. В практической деятельности по-прежнему в качестве I и II линий химиотерапии рекомендуются схемы на базе антрациклиновых антибиотиков (АС, CAF, ЕС) [37,103,118]. Так же применяются комбинации антрациклинов с таксанами или CMF (у пациентов, с сопутствующей кардиальной патологией). При дальнейшем прогрессировании опухоли (III и IV линии) - таксаны, винорельбин(Навельбин), капецитабин (Кселода), таргетные препараты и их различные комбинации [17, 40, 122].

Учитывая высокую кумулятивную кардиотоксичность антрациклинов, представляет интерес пегилированная липосомальная форма доксорубйцина. Данный препарат обладает меньшей кардиотоксичностью, чем доксорубицин, за счет более медленного высвобождения из липосом. В результате чего наблюдается снижение токсического воздействия доксорубицина на кардиомиоциты [142].

В многочисленных клинических исследованиях показана высокая эффективность комбинации доцетаксела (Таксотер), и паклитаксела (Таксол) с доксорубицином и эпирубицином при использовании в качестве химиотерапии I линии. При этом показатели эффективности достигают 7080% (в том числе полный регресс - 25%) [37, 133]. Вопрос выбора конкретного препарата из группы таксанов окончательно не определен. Паклитаксел (Таксол) раньше вошел в клиническую практику, чем доцетаксел (Таксотер) и, несмотря на то, что оба препарата близки по механизму действия и спектру противоопухолевой активности. Тем не менее, некоторые исследования демонстрируют определенные различия в их эффективности [48]. Международное рандомизированное прямое сравнительное исследование, проведенное в 2003 г. (449 больных метастатической формой рака молочной железы), доказало преимущество доцетаксела (Таксотер), над паклитакселом (Таксол) как в объективном

эффекте (32 и 25% соответственно), так и в показателях выживаемости

12

(медиана выживаемости 15,4 и 12,7 мес. соответственно) [11]. В настоящее время изучение идет в отношении целесообразности их еженедельного введения, комбинации с различными современными цитостатиками [10, 11, 63, 128, 129, 144].

Капецитабин (Кселода) представляет фторпиримидин,

метаболизирующийся путем серии энзиматических реакций в 5-фторурацил. В ряде исследований II и III фазы было показано преимущество комбинации капецитабина (Кселода) с доцетакселом (Таксотер), перед монотерапией доцетакселом во II линии лечения в отношении как непосредственной эффективности (42 и 30% соответственно), так и среднего времени до прогрессирования (6,1 и 4,2 мес.; р=0,0001) и общей выживаемости (14,5 и 11,5 мес.) [68]. Комбинация капецитабина (Кселода) с доцетакселом (Таксотер) рекомендована в качестве стандарта II линии лечения больных метастатической формой рака молочной железы при резистентности к антрациклинам [98]. Кроме того, в настоящее время капецитабин (Кселода) рекомендуется в монорежиме у пациентов пожилого возраста с метастатическим раком молочной железы и при резистентности к антрациклинам и таксанам, причем даже в этой ситуации удается добиться успеха у 29% больных, а длительность ремиссии составляет 4,6 мес. [67, 122, 125]. Shaller G. и соавт. (2005 г.) 27 пациентам с висцеральными метастазами рака молочной железы, в том числе в печень (46%) назначали капецитабин (Кселода) 1250 мг/м2 два раз в день с 1-го по 14 день и Герцептин 4 мг/кг, затем 2 мг/кг раз в 7 дней. Непосредственный лечебный эффект отмечет у 60% больных, из них у 20% полная регрессия опухоли. Медиана времени до прогрессирования составила 7 мес., общая выживаемость - 22,2 мес. [134].

В последние годы появился ряд публикаций, посвященных применению капецитабина (Кселода) в комбинации с винорельбином (Навельбин) [65, 81, 91, 97, 139], таксанами [71, 80, 115, 116, 115, 117], гемцитабином (гемзар)[67, 118], бевацизумабом (авастин) [103], эрлотиниб [146].

Эффективность винорельбина (Навельбин) в монотерапии метастатического рака молочной железы составляет, по данным разных авторов, 41-60% в I линии и 25-40% во II линии [82]. Интерес представляет тот факт, что в исследовании В. L. Weber и соавт. [123] активность препарата была примерно одинаковой как в первой, так и во второй линии при равной продолжительности регрессии и жизни. Являясь высокоэффективным и малотоксичным препаратом, винорельбин (Навельбин) нашел широкое применение в лечении пожилых пациенток, а также больных, которым противопоказаны антрациклины. Из множества комбинаций с другими цитостатиками наиболее интересной и многообещающей является комбинация винорельбина (Навельбин) с капецитабином (Кселода). В I линии лечения метастатического рака молочной железы даже у пожилых пациентов (средний возраст старше 65 лет) при незначительной токсичности данная комбинация позволяет добиться непосредственного эффекта у 48-53% при среднем времени до прогрессирования 4,5-5,3 мес. [5, 139]. При применении данной комбинации (винорельбин + капецитабин) во II линии химиотерапии метастатического рака молочной железы у резистентных к антрациклинам больных непосредственный эффект наблюдался у 52-55%, время до прогрессирования составило 8 мес., а общая выживаемость этих больных -19,2 мес. [65].

В настоящее время в клиническую практику активно внедряется пероральная форма винорельбина (Навельбин) - мягкие желатиновые капсулы, эффективность которой аналогична инъекционной форме. Фармакокинетические исследования показали, что биодоступность винорельбина (Навельбин) при приеме этой лекарственной формы составляет

•у ■у

около 40%. При приеме внутрь 80 мг/м эквиваленты дозе ЗОмг/м при

2 2

внутривенном введении, а 60 мг/м - 25мг/м соответственно.

Рядом рандомизированных исследований продемонстрирована

возможность применения монотерапии винорельбином (Навельбин), в том

числе в метрономном режиме, а так же использование его комбинации с

14

капецитабином (Кселода), трастузумабом (Герцептин) [106]. Уровень объективного ответа составлял 31-61%, а уровень контроля над заболеванием достигал 90% [151]. Выживаемость без прогрессирования при применении комбинации перорального винорельбина (Навельбин) и капецитабина (Кселода) составила 7,2 мес., продолжительность эффекта - 5,6 мес., медиана выживаемости - 22,2 мес. [136]. Кроме того, отмечалась хорошая переносимость препарата, безопасность его применения и сохранение хорошего качества жизни, в том числе у больных пожилого возраста. Применение пероральной формы винорельбина (Навельбин) позволяет на треть сократить время, проведенное в стационаре.

Эффективность гемцитабина (Гемзар) в I линии химиотерапии метастатического рака молочной железы колеблется от 14,3 до 42%, при использовании во II-III линиях - от 17 до 29% [66]. Особого внимания заслуживает возможность эффективного применения монохимиотерапии гемцитабином (Гемзар) у больных метастатическими формами рака молочной железы, резистентных к антрациклинам и таксанам [69]. В ряде клинических исследований 2-й фазы доказана противоопухолевая активность комбинаций гемцитабина (Гемзар) и цисплатина, гемцитабина (Гемзар) и винорельбина (Навельбин), а также комбинации гемцитабина (Гемзар) с таксанами при раке молочной железы. Наибольший интерес представляют комбинации гемцитабина (Гемзар) с доцетакселом (Таксотер) (эффективность 36-65%) и гемцитабина (Гемзар) с паклитакселом (эффективность 40-68%) [69, 83, 84, 147].

Выбор препаратов для гормонотерапии основывается на следующих факторах: менструальном статусе больной (пременопауза, постменопауза), адьювантной гормонотерапии в анамнезе и длительности периода между ее окончанием и прогрессированием заболевания. Общая эффективность гормональных препаратов представлена в таблице 2.

В связи с относительно небольшой стоимостью, отсутствию

выраженных побочных эффектов и высокой эффективностью показания к

15

назначению гормонотерапии в последнее время несколько расширились [95, 100]. Так, согласно последним рекомендациям ASCO и ESMO, эндокринотерапия должна использоваться у всех больных, опухоли которых имеют практически любую определяемую (т.е. >1% клеток) экспрессию рецепторов эстрогенов [85]. Также необходимо отметить, что согласно рекомендациям NCCN, гормонотерапия является универсальной первой линией лечения метастатического рака молочной железы (без признаков поражения висцеральных органов) вне зависимости от экспрессии Her 2 neu[85, 78].

Таблица 2

Объективный эффект гормонотерапии и длительность ремиссии (по данным Борисова В.И., 2010г)

Название препарата Лечебный эффект

Полная и частичная регрессия Контроль заболевания Время до прогрессирования (мес.)

Тамоксифен 17,0-32,0% 45,6-55,0% 5,6-8,3

Аримедекс(анастразол) 21,1 -34,0% 59,1-82,0% 8,3-12,3

Летрозол 19,1-30,0% 27,0-49,0% 9,4

Аромазин(экземестан) 44,2% 71,6% 10,9

Фазлодекс 33,2-44,3% 57,1-67,9% 8,2-11,4

Достижения в понимании ключевых механизмов, регулирующих

пролиферацию и выживаемость опухолевых клеток, достигнутые к 90-м

годам XX века, положили начало развитию принципиально нового

направления в терапии злокачественных опухолей, получившего название

таргетной терапии (от англ. target -цель, мишень). Использование

16

трастузумаба (Герцептин) (моноклональных антител к экстрацеллюлярному домену Her 2 neu) позволило впервые за последние 30 - 40 лет существенно увеличить общую выживаемость больных метастатическими формами рака молочной железы [73, 112]. Высокая эффективность комбинации трастузумаба (Герцептин) с другими цитостатиками была продемонстрирована в целом ряде рандомизированных исследований (таб.

3).

Таблица 3

Эффективность комбинации трастузумаба с различными цитостатиками у больных метастатическим раком молочной железы с гиперэкспрессией Her 2 [16]

Вид терапии Число больных Частота объективных ответов,% Медиана времени до прогрессирования, мес.

Паклитаксел 77 49 7,1

Доцетаксел 92 61 11,7

Винорельбин (Навельбин) 69 63 9,9

Капецитабин (Кселода) 43 63 Не достигнута

Гемцитабин (Гемзар) 64 3,8 5,8

Несмотря на эффективность трастузумаба (Герцептин), нередко либо исходно присутствует, либо в ходе лечения развивается резистентность опухоли к проводимой анти -Нег-терапии. Лапатиниб (ТукегЬ в США, ТууегЬ/Тайверб в Европе) - представляет собой малые молекулы, активные при пероральном приеме, ингибирующие и тирозинкиназу ЕгЬВ2 (Нег-2 пей), и рецептор эпидермального фактора роста (ЕОИ^.) первого типа. Важен и тот факт, что в предклинических исследованиях лапатиниб не показал

перекрестной резистентности с трастузумабом (Герцептин). Обнадеживающие результаты получены при совместном применении лапатиниба (Тайверб) и капецитабина (Кселода) в отношении увеличения времени до прогрессирования с 4,4 мес. до 8,4 мес. (р<0,0001). В 2010 г. в России зарегистрирована еще одна комбинация лапатиниба (Тайверб) - с летрозолом для лечения больных с наличием экспрессии Нег-2 и положительным гормональным статусом. Обладая хорошей переносимостью и возможностью приема обоих препаратов перорально, данная комбинация позволяет проводить лечение амбулаторно [96].

Стратегия блокады Her 2 оказалась настолько успешна, что в настоящее время именно это направление является наиболее активно исследуемым при раке молочной железы. Так, получены многообещающие результаты при комбинированном применении трастузумаба (Герцептин) и лапатиниба (Тайверб), исследуется эффективность пертузумаба -моноклонального антитела, нарушающего димеризацию HER-рецепторов. Полученные оптимистичные результаты послужили основой для инициирования рандомизированного исследования III фазы по изучению эффективности комбинации пертузумаба, трасутузумаба (Герцептин) и доцетаксела (Таксотер) в I линии лечения диссеминированного Her-2 neu позитивного рака молочной железы (исследование CLEOPATRA) [96]. Очень многообещающим является и появление препарата T-DM1, являющегося коньюгатом трастузумаба (Герцептин) с производным мэйтензина, обладающим способностью стабилизировать микротрубочки (DM1) [77]. В настоящее время проводится изучение эффективности необратимого пан-Her тирозинкиназного ингибитора - нератиниба. В отличие от ряда других мультитаргетных тирозинкиназных ингибиторов нератиниб показал свою эффективность в монотерапии как у больных, ранее не получавших трастузумаб (Герцептин), так и при прогрессировании на фоне терапии трастузумабом (Герцептин) [132].

Один из подходов в лечении рака молочной железы заключается в воздействии не только на опухолевые клетки, но и на процесс новообразования сосудов в опухоли — ангиогенез. Для терапии рака молочной железы зарегистрирован препарат с подобным механизмом действия - бевацизумаб (Авастин). В исследовании Е2100 были получены весьма обнадеживающие результаты, показавшие способность бевацизумаба (Авастин) в комбинации с паклитакселом увеличивать выживаемость без прогрессирования до 11,4 месяцев у больных, получающих первую линию лечения распространенного рака молочной железы [138]. Среди исследуемых мультикиназных ингибиторов, обладающих антиангиогенной активностью, только сорафениб продемонстрировал эффективность при метастатическом раке молочной железы [16]. В фазе клинических исследований находится еще несколько препаратов из группы мультикиназных ингибиторов: вандетаниб, пазопаниб, изабепилон, винфлунин, акситиниб.

Особую проблему составляет лечение так называемого рака молочной железы с тройным отрицательным фенотипом (отсутствие экспрессии рецептеров эстрогена и прогестерона, Her 2 neu), что с практической точки зрения означает отсутствие мишеней для специфической эндокринной и анти-Нег-2 терапии. Известно, что тройной негативный фенотип имеют приблизительно 80% BRCA-ассоциированных опухолей молочных желез. В настоящее время не получено данных, которые бы свидетельствовали о преимуществах какого-либо химиотерапевтического режима, так, применяются комбинации антрациклинов и таксанов, препаратов платины и паклитаксела [137, 145]. Надежды в отношении улучшения результатов лечения этой группы пациенток возлагают на ингибиторы mTOR (темсиролимус и эверолимус), ингибиторы HS P90 (танеспимицин) и мультитаргетные ингибиторы тирозинкиназ Src и Abi-протеинов (дасатиниб) [145].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Квиникадзе, Русудан Джамбуловна, 2013 год

Список литературы

1. Абдуллаев А.Г. Компьютерная томографическая диагностика; объемных образований печени различного генеза/ А.Г.Абдуллаев, В.И.Милонова, И.А.Царенко // Хирургия. 2005. - № 6. -С. 61 - 65.

2. Аллахвердов Ю.А. Атлас ультразвуковой диагностики. М.: Феникс. 2011. С.120.

3. Аль-Тахери С. С. Диагностические возможности компьютерной томографии и ультразвукового исследования в оценке химиотерапевтического лечения метастатического поражения печени. // Диссер .... канд.мед.наук. С- Пб. 2001. С.49.

4. Аничков Н.М. Биологические и клиникоморфологические аспекты учения о метастазировании злокачественных опухолей. //Мед.Акад.Журнал. 2003. №1. С.3-13.

5. Аркадьева Т.В., Давиденко И.С., Курзин C.B., Поддубная И.В. Изучение возможности применения комбинации навельбина с доксорубицином и CMF в терапии I линии первично-диссеминированного и метастатического рака молочной железы // Современная онкология. 2002. №2. С.91-92.

6. Аркадьева Т.В., Давиденко И.С., Розенбаум J1.A., Поддубная И.В. Навельбин в комбинации с доксорубицином в терапии I линии у больных первично-диссеминированным и метастатическим раком молочной железы (предварительные данные). // Современная онкология. 2000. № 2. С.51-54.

7. Барсукова Е. О. Оценка результатов лечения колоректальных метастазов печени по данным ультразвукового мониторинга: Диссер. ... канд. мед.наук: 14.00.27 /М., 2007.

8. Белолапотко Е.А., Кунцевич Г.И., Скуба Н.Д. Сопоставление данных комплексного ультразвукового исследования и морфометрического

анализа в диагностике очаговых поражений печени. // Ультразвуковая диагностика. 1998. № 4. С. 5-13.

9. Божок A.A., Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. и др. Значение таксанов в неоадъювантной терапии рака молочной железы. // Современная онкология. 2005. № 1. С.10-13.

10.Ганцев Ш.Х., Ишмуратова Р.Ш., Атнабаев Р.Д.. Расширенная Расширенная классификаация метастатического поражения печени. //Сибирский онкологический журнал. 2008. №5 (29). С.47

11. Гарин A.M., Базин И.С. Десять наиболее распространенных злокачественных опухолей. М.: КМК. 2006. С. 266.

12.Генс Г.П. Применение иммуностимулятора галавит на фоне химиотерапии у больных диссеминированным раком молочной железы: Дисс. ... канд. мед.наук: 14.00.27 /М. 2002.

13.Горбунова В. А., Бесова Н. С. Значение таксанов в лечении рака молочной железы. // Вопросы онкологии. 2004. № 2. С.54-57.

14.Добровольская Н.Ю. Лекарственная и лучевая терапия в лечении местнораспространенного и диссеминированного рака молочной железы. Дисс. ... д-ра. мед.наук: 14.00.19 /М. 2007. 204с.

15.Догра В. , Рубенс Д.Д. (Под редакцией Зубарева A.B.) Секреты ультразвуковой диагностики. М.: МЕДпресс-информ. 2009. С 564.

16.Жукова Л.Г. Современные возможности и перспективы таргетной терапии при раке молочной железы. //Практическая онкология. 2010. Т.П. №3. С. 184.

17.3агрекова Е.И., Жукова Л.Г. Препараты второй линии и интенсивные режимы в неоадьвантной химиотерапии (HAT) рака молочной железы. // Материалы IV Российской онкологической конференции. М. 2000. С.34.

18.Злокачественные новообразования в СССР и союзных республиках: (стат. справ.) в 2 частях / под ред. Н.Н.Трапезникова, Г.Ф.Церковного, Б.В.Билетова и др. М.: Медицина. 1989.

19.3митрович O.A. Ультразвуковая диагностика в цифрах. Справочно-практическое руководство. М.: СпецЛит. 2011. С.72

20.Зубарев A.B. Новые возможности ультразвука в диагностике объемных поражений печени и поджелудочной железы. // Эхография. 2000. Т.1. №2. С.140-146.

21.Камалов Ю.Р., Сандриков В.А., Готье C.B., Гаврилов A.B., Цирульникова О.М. Значение трехмерной визуализации ультразвуковых изображений в хирургической гепатологии. // Сборник тезисов Международной конференции по ультразвуковой диагностике, приуроченной к десятилетию кафедры ультразвуковой диагностики РМАПО МЗ РФ. М.2002. С. 201.

22.Камалов, Ю.Р., Сандриков В. А. Руководство по абдоминальной ультразвуковой диагностике при заболеваниях печени. М.: Миклош. 2010. С.176.

23.Кармазановский Г. Г.,Федоров В. Д., Шипулева И. Д. Спиральная компьютерная томография в хирургической гепатологии. Монография. М. 2000.-152 с.

24.Кондратьев В.Б., Мартынюк В.В., Ли Л.А. Метастазы в кости: осложненные формы, гиперкальциемия, синдром компрессии спинного мозга, медикаментозное лечение. // Практическая онкология. 2000. № 2. С.41-46.

25.Кондратьева А.П., Поддубная И.В. Роль бисфосфонатов в лечении рака молочной железы. // Современная онкология. 2004. № 2. С.63-64.

26. КотляровП.М., Е.В. Шадури, Н.В. Михеева с соавт. Комплексное ультразвуковое исследование метастатического поражения печени. // Медицинская визуализация. 2008. №5. С. 17 -25.

27.Котляров П.М., Шадури Е.В. Трехмерная реконструкция изображения и ультразвуковая ангиография в уточнении природы очаговых процессов печени. // Материалы 4-го Российского научного форума. Радиология 2003. M. С.140.

28.Котляров П.М., Шадури E.B. Трехмерная реконструкция изображения, ультразвуковая ангиография и спектральная допплерография в оценке природы очаговых образований печени. // Эхография. 2003. Т.4. №3. С.281-286.

29.Котляров П.М., Шадури Е.В. Трехмерная эхография очаговых образований печени. // Тез.докл. 4-го съезда Российской Ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине. М. 2003. С. 144.

30.Кунцевич Г.И., Гаврилин A.B., Вишневский В.А., Бурцева Е.А. Комплексная ультразвуковая диагностика-метастатического поражения печени // Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2004. №3. С. 1320.

31.Кунцевич Г.И., Гаврилин A.B., Журенкова Т.В. и др. Комплексная ультразвуковая диагностика метастазов печени при колоректальном раке. // Сборник тезисов Международной конференции по ультразвуковой диагностике, приуроченной к десятилетию кафедры ультразвуковой диагностики РМАПО МЗ РФ. М. 2002. С.205.

32.Летягин В.П. Органосохраняющие методы лечения больных первичным раком молочной железы (состояние и перспективы развития). // VIII Российский онкологический конгресс. М. 2004. С.67.

33.Летягин В.Я. Опухоли молочной железы. Клиника, диагностика, лечение. Проноз. М. 2000. 244с.

34.Митьков В.В. Практическое руководство по ультразвуковой диагностике. Общая ультразвуковая диагностика. М.: Видар. 2011. С. 696.

Зб.Митьков В.В. Допплерография в диагностике заболеваний печени, желчного пузыря, поджелудочной железы и их сосудов. М.: Видар. 2000. 67с.

36.Моисеенко В.М. Естественная история рака молочной железы. // Практическая онкология. ТЗ.- №1.2002. С.6-14.

37.Моисеенко В.М. Естественная история роста рака молочной железы.

Практическая онкология: Избранные лекции. М. 2004. С. 233..

114

38.Насникова И.Ю., Маркина Н.Ю. Ультразвуковая диагностика. Учебное пособие. М.: Геотар. 2010. С 176.

39,Олти Дж., Хоуи Э., Вульстенхульм С., Вестон М. Ультразвуковое исследование: Иллюстрированное руководство. М.:Геотар. 2010. С . 256.

40.Орлова Р. В., Моисеенко В. М. Принципы лекарственного лечения больных диссеминированным раком молочной железы // Практическая онкология. 2000. № 2. С. 19-21.

41.Патютко Ю.И., Сагайдак И.В, Котельников А.Г. Рак печени. // Избранные лекции по клинической онкологии / под ред. Чиссова В.И., Дарьяловой С.Л.: М. 2000. 445с.

42. Переводчикова Н.И. Место химиотерапии в системе лечения онкологических больных и выбор терапевтической тактики. // Современная онкология. 2001. Т. 3, № 2. С17-20.

43. Переводчикова Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний: М. 2005. 267с.

44.Переславцева Е.М. Комплексная диагностика доброкачественных и злокачественных опухолей печени в амбулаторных условиях.: Автореф. дис. ... канд. мед.наук: 14.01.12./М.2000.

45.Подрегульский К.Э., Поддубная И.В. Региональная программа лечения местно-распространенного и метастатического рака молочной железы. Организационно-методические аспекты реализации Региональной программы лечения местно-распространенного и метастатического рака молочной железы с использованием режима доцетаксел/доксорубицин. // Современная онкология. 2003. № 1. С.6-7.

46.Самойленко В.М., Горбунова В.А., Кошелев М.Н., Юрашко К.В. Опыт применения Таксотера в комбинации с доксорубицином в качестве химиотерапии 1-й линии у больных метастатическим раком молочной железы. // Клиническая онкология. 2006. Т. 08. №1. С. 13-15.

47.Свирновский А.И., Пасюков В.В. Молекулярные основы феномена химио-и радиорезистентности при опухолевых процессах. // Медицинские новости.-2007.-№11.-С. 7-19.

48.Семиглазов В.Ф. Карцинома insitu молочной железы - морфологические и клинические проблемы. //Практическая онкология. 2004. Т.1. С.51-63.

49.Семиглазова Т.Ю. Возможности преодоления резистентности к "стандартаным" программам химиотерапии диссеминированного рака молочной железы с помощью препаратов кселоды и таксотера: Автореф. дис. ... канд. мед.наук: 14.00.27 / СПб. 2002.

50.Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2010г. / под ред. М.И.Давыдова, Е.М.Аксель // Вестн. РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. 2012. Т. 20. №3, прилож. 1. - 156с.

51.Стенина М.Б. Эпирубицин (Фарморубицин) в адъювантной химиотерапии рака молочной железы. // Современная онкология.- 2004. № 1. С. 18-23.

52.Стрыгина Е. А. Ультразвуковая томография в оценке эффективности цитостатической терапии метастазов в печень.: Диссер. ... канд. мед.наук: 14.00.19/М. 2001. 85 с.

53.Стрыгина Е. А.. Шолохов В.Н. Аркадьева Т.В. Ультразвуковая томография в оценке эффективности химиотерапевтического лечения метастазов в печень. // Высокие технологии в онкологии. Материалы V Всероссийского съезда онкологов. Казань. 2000. С.411-412.

54.Стрыгина Е.А Ультразвуковая томография в оценке эффективности химиотерапевтического лечения метастазов в печень опухолей желудочно-кишечного тракта. // Радиология 2000. М. 2000г. С..561-562.

55.Таищев Р.К., Сычева Т.В., Клочко К.П. Ультразвуковая диагностика первичных и вторичных опухолей печени на современном этапе. // Тез.докл. 3-го съезда российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине. М. 1999. С. 105.

56.Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Фокин В.А. Лучевая диагностика заболеваний печени (MPT, KT, УЗИ, ОФЭКТ и ПЭТ). Руководство. М.:Геотар. 2008. С. 264

57.Труфанов Г.Е., С. С. Багненко С.С. Ультразвуковая диагностика заболеваний гепатобилиарной системы. СПб : ЭЛБИ. 2012. С. 160

58.Харченко В.П., Котляров П.М., Шадури Е.В. Ультразвуковое исследование в дифференциальной диагностике очаговых поражений печени. // Медицинская визуализация. 2003. №1. С. 68-82

59.Шадури Е. В. Возможности комплексного ультразвукового исследования в дифференциальной диагностике злокачественных и доброкачественных очаговых образований печени: Дис. ... канд. Мед .наук: 14.00.19 / Москва. 2005. 188с.

60.Шадури Е.В., Котляров П.М. Комплексная ультразвуковая диагностика в оценке природы очаговых изменений печени. // Матер, научно-практической конференции «Современные возможности лучевой диагностики и интервенционной радиологии в клинической практике». М. 2003. С. 195 -199.

61.Шадури Е.В., Котляров П.М. Методический подход к трехмерной эхографии очаговых поражений печени (ультразвуковая томография). // Сборник тезисов Международной конференции по ультразвуковой диагностике, приуроченной к десятилетию кафедры ультразвуковой диагностики РМАПО МЗ РФ. М. 2002. С. 218.

62.Шмидт Г. Ультразвуковая диагностика. Практическое руководство. М.: МЕДпресс-информ. 2009. С. 560

63.Юрашко В.К. Современные аспекты применения Таксотера при диссеминированном раке молочной железы: Автореф. .... кан. мед.наук: 14.00.27 /М. 2009.17с.

64.Abraldes JG, Gilabert R, Turnes J, Nicolau С, Berzigotti A, Aponte J et al. Utility of color Doppler ultrasonography predicting tips dysfunction. // Am J Gastroenterol . 2005. V. 100(12). P. 2696-2701.

117

65.Ahn J.H., Kim S.B., Kim T.W. et al. Capecitabine and vinorelbine in patients with metastatic breast cancer previously treated with anthracycline and taxane. // J Korean Med Sci. 2004. N19. P.547-553.

66. Albain K.S., Nag S., Calderillo-Ruiz G., et al. Global phase III study of gemcitabine plus paclitaxel (GT) vs. paclitaxel (T) as frontline therapy for metastatic breast cancer (MBC): first report of overall survival. // J. Clin Oncol. 2004 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). V.22. N145. P.510

67.Andres R., Mayordomo J., Isla D. et al. Capecitabine plus gemcitabine is an active combination for patients with metastatic breast cancer refractory to anthracyclines and taxanes. // Proc Am Sos Clin Oncol. 2003. N22. P.89.

68. Bajetta E., Procopio G., Celio L. et al. Safety and efficacy of two different doses of capecitabine in the treatment of advanced breast cancer in older women. //J Clin Oncol. 2005. V.23. P.2155-2161.

69. Barnadas A. Gemcitabine-taxane experience in the treatment of metastatic breast cancer. // Cancer treatment Reviews. 2005. V.31. (Suppl 4) P. 511-505.

70.Barry C.D., Waterton J.C., Thomson D.S. et al. Three-dimensional freehand ultrasound: image reconstruction and volume analysis. // Ultrasound Med. Biol. 1997. V.23. N8. P. 1209-1224.

71.Bellet M., Munoz M., Pelegri A. et al. Phase II study of capecitabine (C) in combination with docetaxel (D) as neoadjuvant treatment in patients with locally advanced breast cancer (IIIA and IIIB stage). //J Clin Oncol. 2004. V.22 (suppl. 14). Р 64.

72. Bernatik T. et al. Detection of liver metastases comparison of contrast-enhanced wide- band harmonic imaging with conventional ultrasonography.// J Ultrasound Med. 2001. V 5. P. 509- 515.

73.Bines J., Andr Murad A., Orgio Lago S. идр. Первичное лечение больных местно-распространенным раком молочной железы с повышенной экспрессией HER-2 в еженедельном режиме доцетаксела и герцептина. //

Современная онкология. 2003. № 4. С. 140-142.

118

74.Bipat S, van Leeuwen MS, Comans EF, et al. Colorectal liver metastases: CT, MR imaging, and PET for diagnosis—meta-analysis. // Radiology. 2005. V. 237 P. 123-131.

75.Braden B, Faust D, Ignee A, Schreiber D, Hirche T, Dietrich CF. Clinical relevance of perihepatic lymphadenopathy in acute and chronic liver disease. // J Clin Gastroenterol. 2008. V. 42(8). P. 931-936.

76.Burstein H., Keshaviah A. et al. Trastuzumab and vinorelbin or taxane chemotherapy for HER2 metastatic breast cancer: The TRAVOTA study. // ASCO. 2006. abstr.650.

77.Cameron D., Casey M., Press M. et al. A phase III randomized comparison of lapatinib plus capecitabine versus capecitabinealone in women with advanced breast cancer that has progressed on trastuzumab: updated efficacy and biomarker analyses.// Breast Cancer Res Treat. 2010. V.31. P.23-31.

78.Cataliotti L., Buzdar A.U., Noguchi S., et al. Comparison of anastrozole versustamoxifen as preoperative therapy in postmenopausal women with hormonereceptor-positive breast cancer: the Preoperative "Arimidex" Compared toTamoxifen (PROACT) trial. // Cancer 2006. V.106. P.2095-2103.

79.Chan A., Petmzelka M., Untch M., et al. Long term survival of vinorelbine and trastuzumab as as first-line therapy for HER2 positive metastatic breast cancer. //ASCO. 2005. abstr.587.

80.Chun J.H., Lee H.G., Lee E.S. et al. Frontline docetaxel (T)/capecitabine (X) combination therapy in patients (pts) with metastatic breast cancer (MBC): a phase II study. //J Clin Oncol. 2004. V.22 (suppl. 14). P71.

81.Clemons M., Rea D. Perspectives on the future of bisphosphonate use in breast cancer patients. // Semin. Oncol. 2004. N 5. P.87-91.

82. demons M.J., Verma S., Leung V. et al. Palliative chemotherapy with vinorelbine or capecitabine in women with anthracycline and taxane refractory metastatic breast cancer. // J Clin Oncol. 2004. V 2(suppl. 14). P. 70.

83. Colomer R. // What is the best schedule for administration of gemcitabine -

taxane?// Cancer Treatment Reviews. 2005.V. 31 (suppl4). P. 523-528.

119

84. Colomer R., Liombart-Cussac A., Lluch A., et al. Biweekly paclitaxel plus gemcitabine in advanced breast cancer: phase II trial and predictive value of HER2 extracellular domain. // Ann Oncol. 2004. V. 15(2). P. 201-206.

85.Corts J. et al. Pertuzumab monotherapy following trastuzumab_based treatment: Activity and tolerability in patientswith advanced HER2 -positive breast cancer.//ASCO. 2009. P.1022.

86.Deissler H., Kafka A., Schuster E. et al. Spectrum of p53 mutations in biopsies from breast cancer patients selected for preoperative chemotherapy analysed by the functional yeast assay to predict therapeutic response. // Oncol. Rep. 2004. N4. P.281-286.

87.Dietrich CF, Kratzer W, Strobe D, Danse E, Fessl R, Bunk A et al. . Assessment of metastatic liver disease in patients with primary extrahepatic tumors by contrast-enhanced sonography versus CT and MRI. //World J Gastroenterol. 2006. V. 12(11) P.1699-1705

88.Dietrich CF, Mertens JC, Braden B, Schuessler G, Ott M, Ignee A. Contrast-enhanced ultrasound of histologically proven liver hemangiomas. // Hepatology. 2007. V. 45(5) P. 1139-1145.

89.Dietrich CF. Comments and illustrations regarding the guidelines and good clinical practice recommendations for contrast-enhanced ultrasound (CEUS)— update 2008. // Ultraschall Med. 2008; V. 29 (4) P. 188-202..

90.Early Breast Cancer Trialists" Collaborative Group. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on reccurence and 15-year survival: an overview of the randomized trials. // Lancet. 2005. V.365. P. 1687-1717.

91.Estevez L.G., Batista N., Sanchez-Rovira P. et al. Phase II study with the combination of capecitabine (C) and vinorelbine (V) in metastatic breast cancer (MBC) previously treated with anthracyclines and taxanes. //J Clin Oncol. 2004. V.22 (suppl. 14). P.63.

92.Fisher B., Brown A., Mamounas E. et alt: Effect of preoperative

chemotherapy on local- regional disease in women with operable breast

120

cancer: Finding from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18. //J Clin Oncol/1997. V.15. P. 2483-2493.

93.Forsberg F., Liu J.B., Chiou H.J., Rawool N.M., Parker L., Goldberg B.B. Comparison of fundamental and wideband harmonic contrast imaging of liver tumors. // Ultrasonics 2000. - V.38. - P.110-113.

94.Foster FS, Zhang MY, Zhou YQ, et al. A new ultrasound instrument for in vivo microimaging of mice. // Ultrasound Med Biol. 2002. V. 28. P. 1165-1172.

95.Geisler J., Ekse D., Helle H., et al. Letrozole suppresses tissue and plasma estradiol,estrone and estrone sulfate more effectively compared to anastrozole. // Breast CancerRes Treat. 2006. V.100 (Suppl. 1). P.23

96.Geyer C., M.D., John Forster, M.Sc., Deborah Lindquist, M.D. et al.Lapatinib plus Capecitabine for HER2_Positive Advanced. // Breast Cancer. 2006. V.355 (26). P.2733-2743.

97.Ghosn M., ChahineG., Kattan J. et al. Phase II study of sequential administration of vinorelbine capecitabine combination followed by weekly docetaxel as first line chemotherapy for advanced breast cancer. //J Clin Oncol. 2004. V. 22. P.80.

98.Gligorv J., Beerblock K., Seile F. et al. Capecitabine and oral vinorelbine in metastatic breast cancer: preliminary experience. //Proc Am Soc Clin Oncol. 2003. V.22. P.88.

99.Goertz DE, Yu JL, Kerbel RS, Burns PN, Foster FS. High-frequency Doppler ultrasound monitors the effects of antivascular therapy on tumor blood flow. // CancerRes. 2002. V. 62. P. 6371-6375.

100. Goldhirsh A., Wood W.C., Gelber R.D., et al. Progress and promise: highlights of theinternational expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2007. //Ann Oncol. 2007. V.18. P.l 133-1144.

101. Hart Y.R. Metastasis. Oxford of textbook of oncology. 2nd ed. Oxford University Press. 2002. P. 102-113

102. Harvey C.J., Blomley M.J.K., Eckersley R.J., Cosgrove D.O. Developments

in ultrasound contrast media // European Radiology 2001. - N 11. - P.675-689.

121

103. Hillian K., Koeppen H., Tobin P. et al. The role of VEGF expression in response to bevacizumab plus capecitabine in metastatic breast cancer (MBC). //Proc Am Soc Clin Oncol. 2003. V. 22. P. 191.

104. Hortobagyi G.N., Singietary S.E., McNeese M.D. Treatment of locally advanced and inflammatory breast cancer. Diseases of the Breast:Philadelphiaio 2001. 57 p.

105. Hosten N., Steger Bechstein W.O. et al. Vascularization patterns in focal liver lesion comparison of plain and signal-enhanced amplitude-modulated color duplex ultrasonography. // Rofo Fortschr. Geb. Rontgenstr. Bilgeb. Verfahr. 1997. V.166. P.507-513.

106. Jones A.,O'Brien M., Sommer H. et al. Phase II study of oral vinorelbirie in combination with capecitabine as second line chemotherapy in metastatic breast cancer patients previously treated with antracyclines and taxanes. //Cancer Chemoter Pharmacol. 2010. V. 65(4). P. 755-763

107. Kalbakis K., Kouroussis C., Kakolyris S. et al. Salvage chemotherapy with high-dose leucovorin (LV) and 48-hour continues infusion (CI) of 5-fluorouracil (5-FU) in combination with conventional doses of cyclophosphamide (CPM) in patients with metastatic brealt cancer (M BC) pretreated with anthracycline and taxanes. //Br J Cancer. 2001. V.85. P.798-802.

108. Kawamura D.M. Diagnostic Medical Sonography. A guide to clinical practice. Vol. III. Abdomen: Philadelphia-New York- London-Hagerstone. 1992. 634p.

109. Khanna C, Hunter K. Modeling metastasis in vivo. // Carcinogenesis . 2005. V. 26 P. 513-23.

110. Kim S., Han S., Kang S. et al. A phase II study of neoadjuvant docetaxel plus doxorubicin in stage II, III breast cancer: A preliminary report (KBCS-01). // The Breast. 2005. V.14, Suppl.l. P. 42.

111. Kinkel K, Lu Y, Both M, et al. Detection of hepatic metastases from cancers of the gastrointestinal tract by using noninvasive imaging methods (US, CT, MR imaging, PET): a meta-analysis. // Radiology. 2002. V. 224. P. 748-756.

112. Krop I.E., Mita M., Burris H.A., et al. A phase I study of weekly dosing of trastuzumab DM1 (TDM1) in patients withadvanced HER2+ breast cancer. //31st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium. 2008. SanAntonio, TX. Abstract 3136.

113. Leen E, Goldberg JA, Angerson WJ, McArdle CS. Potential role of Doppler perfusion index in selection of patients with colorectal cancer for adjuvant chemotherapy. // Lancet. 2000. V. P. 355-367.

114. Lipson JA, Qayyum A, Avrin DE, Westphalen A, Yeh BM, Coakley FV. CT and MRI of hepatic contour abnormalities. // AJR. 2005. V. 184. P.75-81.

115. Llorca C., Mayordomo E., Ardrover I. et al. Activity and safety of biweekly docetaxel plus capecitabine as first-line treatment for patients with metastatic breast cancer. // J Clin Oncol 2004. V. 22(suppl. 14). P.73.

116. Mackey J.R., Tonkin K., Scarfe A.G. et al. Final results of a phase II clinical trial of weekly docetaxel (T) in combination with capecitabine (X) in anthracycline pretreated metastatic breast cancer (MBC). //Proc Am Soc Clin Oncol. 2003. V.22. P.42.

117. Malfair-Taylor S., Verma S., Barnett J. et al. Cost-effective analysis of capecitabine and docetaxel (DC) versus taxanes alone in the treatment of anthracycline resistant metastatic breast cancer (MBC): perspectives from two Canadian provinces. //Proc Am Soc Clin Oncol. 2003. V.22. P.558.

118. Manga G., Lopez-Criado P., Mendez M. et al. Gemcitabine (G) plus capecitabine (C) in previously treated metastatic breast cancer (MBC) patients: results from a phase II GOTI trial. IIProc Am Soc Clin Oncol. 2003. V.22. P.66.

119. Marty M., et al. II Randomized Phase II trial of the Efficacy and Safety of Transtuzumab Combined with Docetaxel in Patients with Human Epidermal Growth Factor Receptor Z-Positive Metastatic Breast Cancer Administered As

First-Line Treatment. The M77001 Study Group. // J. Clin. Oncol. 2005. V. 23. P. 4265-4274.

120. Matsuo M, Kanematsu M, Inaba Y, et al. Pre-operative detection of malignant hepatic tumours: value of combined helical CT during arterial portography and biphasic CT during hepatic arteriography. //Clin Radiol. 2001. V.56. P.138-145.

121. Meyerowitz C.B., Fleischer A.C., Picken D.R. et al. Quantification of tumor vascularity and flow with amplitude color Doppler sonography in an experimental model. // Ultrasound Med. 1996. V.15. P.827-833.

122. Minea L., Stanculeanu D.L., Cringeanu A. et al. Capecitabine monotherapy for elderly patients with metastatic breast cancer. //J Clin Oncol. 2004. V.22(suppl. 14). P.76.

123. Nistic C., de Matteis A., Camino F. et al. Long term results of neoadjuvant treatment with epirubicin (EPI) and vinorelbine in locally advanced breast cancer patients. // The Breast. 2001. Vol. 10. Suppl.l. P.34.

124. Oguma M., Kawano M., Monma T. Analysis of blood flow in hepatic tumors by collor Doppler ultrasonography. // Nippon Skokakibyo Gakkai Zasshi. 1994. V.91. P.279-286.

125. O'Shaughnessy J.A., Blum J., Moiseyenko V. et al. Randomized, openlabel, phase II trial of oral capecitabine (Xeloda) versus a reference arm of intravenous CMF (cyclophosphamide, methotrexate and 5-fluorouracil) as firstline therapy for advanced/metastatic breast cancer. //Ann Oncol. 2001. V.12 P. 1247-54.

126. Parkin D.M., Bray F., Ferlay J., Pisani P. Global cancer statistics. //CA Cancer J Clin. 2005. №55. P.74-108

127. Pertuzumab monotherapy following trastuzumab_based treatment: Activity and tolerability in patientswith advanced HER2 positive breast cancer. // ASCO. 2009. P. 1022

128. Pluzanska A., Jassem J., Jelic S. et al. Randomized open-label phase III

multicenter trial comparing Taxol/doxorubicin (AT) versus 5124

fluorouracil/doxorubicin and cyclophosphamide (FAC) as first line treatment for patients with metastatic breast cancer. //Eur J Cancer. 1999. V.35 (Suppl.4). P.314.

129. Poff JA, Coakley FV, Qayyum A, et al. Frequency and histopathologic basis of hepatic surface nodularity in patients with fulminant hepatic failure. // Radiology. 2008. V. 249. P. 518-523

130. Quaia E, Bertolotto M, Forgacs B, et al. Detection of liver metastases by pulse inversion harmonic imaging during Levovist late phase: comparison with conventional ultrasound and helical CT in 160 patients. // Eur Radiol 2003. V.13P. 475-483.

131. Quaia E., Bertolotto M., Dalla Palma L. Characterization of liver hemangiomas with pulse inversion harmonic imaging. // Eur. Radiology. 2002. -N 12.-P. 537-544

132. Radvin F. et al. Conservation therapy in T1-T2 breast cancer. // ECCO. 2003. P.130.

133. Ramaswamy В., Rhoades C.A., Kendra K.L. et al. Phase II trial of weekly docetaxel (D) and prolonged capecitabine (C) in metastatic breast cancer (MBC) patients (pts). //Proc Am Soc Clin Oncol. 2003. V. 22. P.59.

134. Schaller G., Bangemann Y., Weber A., et al. Efficacy and safety of trastuzumab plus capecitabine in German multicentre phase II study of pre-treated metastatic breast cancer. //ASCO. 2005. abstr.717

135. SchimaW., StrasserG. Обнаружение и характеристика очаговых образований печени. // Медицинская визуализация. 2001. - № 3. - С. 35-44..

136. Sgambato A., Addeo R., Cennamo G. et al. Low-dose metronomic oral administration of vinorelbine in the first -line treatment of elderly patients with metastatic breast cancer. // Clinic Breas Cancer. 2010. V.10(4). P. 301-306.

137. Silver D.P., Richardson A.L., Eklund A.C. et al. Efficacy of neoadjuvant Cisplatin in triplenegative breast cancer. // J. Clin.Oncol. 2010. Vol.28(7). P.1145-1153.

138. Smith I. Future direction in the adjuvant treatment of breast cancer: The role oftrastuzumab. //Ann. of oncology. 2001.-Vol. 12, Suppl. 1. P.75-79.

139. Soto C., Reyes S., Delgadillo F. et al. Capecitabine (X) plus docetaxel (T) vs capecitabine plus paclitaxel (P) vs sequential capecitabine then taxane in anthracycline pretreated patients (pts) with metastatic breast cancer: early results. //Proc Am Soc Clin Oncol. 2003. V.22. P.8.

140. Strobel D., Krodel U., Martus P., Hahn E.G., Becker D. Clinical evaluation of contrast-enhanced color Doppler sonography in the differential diagnosis of liver tumors. // J Clin Ultrasound. 2000. - V.28. - N 1. - P. 1-13.

141. Stuart N., Bishop J.L., Johnson S. et al. Vinorelbine and capecitabine (VX) for advanced breast cancer: a phase II study showing good activity and potential for further development. //Proc Am Soc Clin Oncol. 2003. V.22. P.46.

142. Symon Z., Peyser A., Tzemach D. Selective delivery of doxorubicin to patients with brest carcinoma metastases by stealth liposomes. //Cancer. 1999. V.86. P.72-78.

143. Taylor K.J.W. Interpretation of duplex Doppler and two-dimensional color flow Doppler in malignancy. Karger. 1997. P. 254.

144. Tong F., Yang D., Zhou B. et al. Clinical evaluation of effects from neoadjuvant chemotherapy with epirubicin plus paclitaxel in cases of locally advanced breast cancer—comparative study of treatment with 2 and 4 cycles // Gan. To Kagaku Ryoho. 2004. N 4. P.205-208.

145. Torrisi R., Balduzzi A., Ghisini R. et al. Tailored preoperative treatment of locally advanced triple negative (hormonereceptor negative and HER2 negative) breast cancer with epirubicin, cisplatin, and infusional fluorouracil followed by weeklypaclitaxel. // Cancer Chemother Pharmacol. 2008. Vol.62. P.667-672

146. Venturini M., Catzeddu T., Del Mastro L. et al. Erlotinib given sequentially to capecitabine and vinorelbine as first-second chemotherapy in metastatic breast cancer patients: a dose finding study. //J Clin Oncol. 2004. V.22(suppl. 14). P. 84.

147. Von der Maase H., Hansen S.W., Roberts J.T. et al: Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: results of a large, randomized, multinational, multicenter phase III study. // J. Clin. Oncol. 2000. V. 18(17). P.3068-3077.

148. West KA, Castillo SS, Dennis PA. Activation of the PI3K/Akt pathway and chemotherapeutic resistance. // Drug Resist. 2002. V. 5. P. 234-248.

149. Wolf G.K. Zoller W., Schreiber M. et al. Volume measurements of localized hepatic lesions using three-dimensional sonography in comparison with three-dimensional computed tomography. // Eur. J. Med. Res. 1998. Mar 23. V.3. №3. P. 157-164.

150. Xu B., Tian L., Wu Q. et al. Capecitabine (X) combined with vinorelbine (V) in Chinese patients (pts) with metastatic breast cancer (MBC). //J Clin Oncol. 2004. V.22(suppl. 14). P. 62.

151. XuHX, YinXY, LuMD, LiuGJ, XuZF. Estimation of liver tumor volume using a three-dimensional ultrasound volumetric system. // Ultrasound Med Biol 2003. V. 29. P. 839-84