Особенности механизма действия и противоопухолевая активность алсевирона – нового ингибитора CYP17A1 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Хан Ирина Игоревна

• Хан Ирина Игоревна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Хан Ирина Игоревна

Оглавление

Сокращения и условные обозначения

Введение

Актуальность темы исследования

Степень разработанности темы исследования

Цель и задачи исследования

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость работы

Методология и методы исследования

Положения, выносимые на защиту

Апробация результатов

Структура диссертации

Публикации

Финансирование

Глава 1. Роль ингибиторов CYP17А1 в лечении рака предстательной железы. Обзор литературы

1.1. Метаболизм андрогенов — мишень для лечения рака предстательной железы

1.1.1. Современные методы лечения метастатического РПЖ

1.1.2. Основные ферменты метаболизма андрогенов

1.1.3. Изменения метаболизма андрогенов при РПЖ

1.1.4. CYP17A1

1.2. Ингибиторы СYP17А1 в лечении РПЖ

1.2.1. Нестероидные ингибиторы CYP17A1

1.2.1.1 Кетоконазол

1.2.1.2. Ортеронел

1.2.1.3. Севитеронел

1.2.1.4. ODM-204

1.2.2. Стероидные ингибиторы CYP17A1

1.2.2.1. Абиратерон

1.2.2.2. Галетерон и его производные

1.2.3. Существующие недостатки ингибиторов CYP17А1

1.2.4. Новые стероидные ингибиторы CYP17A1

1.2.4.1. Алсевирон

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Противоопухолевые агенты

2.2. Культуры клеток

2.3. Ингибирование CYP17A1

2.4. Оценка экспрессии CYP17A1 и мРНК андрогенных рецепторов

2.5. ПЦР с обратной транскрипцией в реальном времени

2.6. Изменение уровня тестостерона in vivo

2.7. Оценка цитотоксичности

2.8. Изучение изменения экспрессии маркеров апоптоза в клетках РПЖ

2.9. Оценка противоопухолевой активности

2.10. Статистическая обработка

Глава 3. Результаты собственных исследований: Экспериментальное изучение механизма действия алсевирона

3.1. Ингибирование CYP17A1 алсевироном

3.2. Влияние алсевирона на экспрессию CYP17A1

3.3. Влияние алсевирона на содержание тестостерона в плазме крови мышей

3.4. Влияние алсевирона на экспрессию андрогенных рецепторов и их сплайс-вариантов в клетках рака предстательной железы

3.4.1. Влияние алсевирона на экспрессию полноразмерных андрогенных рецепторов ARFL

3.4.2. Влияние алсевирона на экспрессию сплайс-варианта ARv3 андрогенных рецепторов

3.4.3. Влияние алсевирона на экспрессию сплайс-варианта ARv7 андрогенных рецепторов

Глава 4. Результаты собственных исследований: Антипролиферативное и

проапоптотическое действие алсевирона

4.1. Цитотоксическая активность алсевирона и абиратерона

4.2. Изменение маркеров апоптоза опухолевых клеток под действием алсевирона

4.2.1. Аннексин V

4.2.2. Каспазы 3/7

4.2.3. Bcl-2

4.2.4. Повреждение ДНК

Глава 5. Результаты собственных исследований: Противоопухолевый эффект алсевирона на подкожных ксенографтах рака предстательной железы человека

5.1. Противоопухолевый эффект на модели ксенографтов рака предстательной железы человека DU145

5.2. Противоопухолевый эффект на модели ксенографтов рака предстательной железы

человека 22Rv1

Глава 6. Обсуждение результатов

6.1. Алсевирон как ингибитор CYP17A1

6.2. Апоптоз

6.3. Перспективы применения алсевирона в медицине

6.4. Дальнейшее изучение алсевирона

Выводы

Список использованных источников

Сокращения и условные обозначения

АДТ андрогенная депривационная терапия

АЛТ аланинаминотрансфераза

ДГТ дигидротестостерон

ДГЭА дегидроэпиандростерон

ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота

ДМСО диметилсульфоксид

ИПО индекс прироста опухоли

ИФА иммуноферментный анализ

КРРПЖ кастрационно-резистентный рак предстательной железы

ЛСФАС лаборатория Синтеза физиологически активных соединений

ЛТ лучевая терапия

ОПЖ общая продолжительность жизни

ОТ-ПЦР полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией

ПО программное обеспечение

ПСА простатспецифический антиген

РНК рибонуклеиновая кислота

РПЖ рак предстательной железы

ТРО торможение роста опухоли

AR androgen receptor (андрогенный рецептор)

ARVs androgen receptor splice-variants (сплайс-варианты андрогенных рецепторов)

ARFL полноразмерный вариант андрогенного рецептора

ARv3 сплайс-вариант 3 андрогенного рецептора

ARv7 сплайс-вариант 7 андрогенного рецептора

FCS сыворотка эмбриональная телячья

МТТ 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил тетразолиум бромид

PBS phosphate-buffered saline (фосфатный буфер)

Vср средний объем опухоли

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности механизма действия и противоопухолевая активность алсевирона – нового ингибитора CYP17A1»

Актуальность темы исследования

Рак предстательной железы (РПЖ) является вторым по распространённости среди злокачественных новообразований, выявляемых у мужчин в развитых странах [74]. В России за последние 12 лет число новых случаев выросло почти в 3 раза, и число впервые установленных диагнозов «рак предстательной железы» в 2018 г. в России превысило 42 тыс [1].

Выбор способа лечения РПЖ зависит от формы и стадии заболевания. К основным способам лечения неметастатического РПЖ на ранних стадиях относят хирургическую простатэктомию, лучевую (ЛТ) и медикаментозную терапию.

При гормоночувствительной форме метастатического РПЖ применяют ЛТ, хирургическую и медикаментозную кастрацию. Медикаментозная кастрация осуществляется с помощью аналогов или антагонистов гонадотропин-рилизинг гормона (гозерелин, трипторелин, лейпрорелин, бусерелин). Возможны варианты комбинированной терапии с антиандрогенами (например, дегареликс), в некоторых случаях антиандрогенная терапия используется самостоятельно (монотерапия).

РПЖ является медленно прогрессирующим заболеванием, однако во многих случаях с течением времени развивается кастрационно-резистентная форма РПЖ (КРРПЖ), которая характеризуется низкими концентрациями тестостерона, дегидроэпиандростерона (ДГЭА), дигидротестостерона и андростендиона, но при этом достаточными для активации андрогенных рецепторов (ЛЯ) и продолжения опухолевого роста. [30]. При КРРПЖ уровень простатспецифического антигена (ПСА) увеличивается >20 нг/мл, в то время как в норме у мужчин до 70 лет ПСА <4 нг/мл.

В случае КРРПЖ рекомендуются: химиотерапия (доцетаксел), гормонотерапия (абиратерон, энзалутамид) или радионуклидная терапия 233Яа. В качестве второй линии лечения используются таксаны (доцетаксел или

кабазитаксел), антиандрогены (энзалутамид) и ингибиторы CYP17A1 (абиратерон).

Одной из наиболее эффективных стратегий терапии КРРПЖ считается использование стероидных антиандрогенов, которые подавляют активность CYP17A1 - ключевого фермента синтеза андрогенов. Ингибиторы CYP17A1 изучаются в качестве потенциальных препаратов для терапии РПЖ, но в то же время обладают рядом недостатков, связанных с ингибированием синтеза не только андрогенов, но и гормонов коры надпочечников. Разработка и исследование новых стероидных соединений с антиандрогенной активностью является одной из приоритетных задач онкологии и фундаментальной медицины.

Степень разработанности темы исследования

Все существующие ингибиторы CYP17A1 по химической структуре можно разделить на стероидные и нестероидные. Наиболее известным стероидным ингибитором CYP17A1 является абиратерон, который уже внедрен в клиническую практику [56]. Абиратерон эффективно снижает активность CYP17A1 человека, IC50 in vitro составляет 73 нМ [73]. Абиратерон понижает уровень ряда стероидных гормонов: тестостерона, эстрадиола, дегидроэпиандростерона и андростендиона. Абиратерон обладает низкой биодоступностью, поэтому в качестве лекарственной формы используют пролекарство ацетат абиратерона, который быстро деацетилируется до активного метаболита in vivo [22, 33]. Показано, что абиратерон понижает уровень ПСА с 137,7 нг/мл до 128,8 нг/мл при применении в дозе 1 г в день (4 таблетки по 250 мг) после 28-дневного курса лечения [23].

Другой стероидный ингибитор галетерон и его производные проявляют высокую антипролиферативную и противоопухолевую активность на культурах клеток и на моделях ксенографтов. Клинические исследования показывают, что применение галетерона в дозах 650-2600 мг в сутки на протяжении 12 нед способствовало снижению уровня ПСА более чем на 30%, а почти у 22,4% пациентов ПСА снижался более чем на 50%. В дальнейших исследованиях

применение галетерона в дозе 2550 мг в сутки в течение 12 нед приводило к снижению уровня ПСА более чем на 50% у 54,5% пациентов, а снижение ПСА более чем на 30% было замечено у 72,7% пациентов. При этом переносимость была хорошей [113].

Из нестероидных ингибиторов CYP17A1 можно выделить ортеронел, который является обратимым нестероидным ингибитором СУР17Л1 с преимущественным ингибированием 17,20-лиазной активности. Ортеронел имеет профиль реакции, сравнимый с профилем ацетата абиратерона. Через 3 мес приема ортеронел снижал уровень ПСА более чем на 30%, при этом значение после терапии составляло не более 0,2 нг/мл, а средний уровень тестостерона снижался на 89% по сравнению с исходным уровнем [99]. Исследование II фазы показало, что среднее время прогрессирования по критерию ПСА составило 13,8 мес, при этом средняя длительность без прогрессирования заболевания (прогрессирование ПСА, метастазирование или летальный исход) составляет 14,8 мес [68].

Новое соединение ODM-204 также зарекомендовало себя в качестве потенциального противоопухолевого средства. После 8-дневного лечения наблюдалось снижение уровня тестостерона более чем на 50% по сравнению с исходным уровнем у 75% пациентов, принимающих 50 мг, 300 мг или 500 мг препарата 2 раза в сутки, при этом дозозависимость эффекта не отмечали. Большинство случаев максимального снижения уровня тестостерона были отмечены на 8-й день, после чего уровни тестостерона начали возвращаться к исходному уровню. Снижение уровня ПСА было выражено только у 30% пациентов после 4 нед терапии. У 13% пациентов наблюдался ответ на ПСА с уменьшением на 50% или выше от исходного уровня. 4% продолжали лечение более 36 нед без какого-либо начального снижения ПСА [132].

В настоящее время продолжается активный поиск, синтез новых ингибиторов СУР17Л1 и изучение их противоопухолевых свойств [76, 87, 194, 195]. В лаборатории Синтеза физиологически активных соединений (ЛСФАС) ИБМХ им. В.Н. Ореховича на основе андростанового и 21-норпрегнанового

скаффолдов был разработан и синтезирован ряд новых стероидных соединений, которые соответствуют требованиям фармакофора для ингибирования CYP17A1 [87, 194]. Соединения продемонстрировали способность к ингибированию CYP17A1 на уровне, сопоставимом с абиратероном [195]. На культурах клеток РПЖ некоторые из синтезированных соединений продемонстрировали цитотоксическую активность более высокую, чем у абиратерона и галетерона [87].

Синтезированные агенты способны конкурентно ингибировать CYP17A1 благодаря похожей на прегненолон и прогестерон структуре. Поэтому изучение противоопухолевой активности представляет высокий интерес в разработке новых лекарственных средств для терапии РПЖ.

Цель и задачи исследования

Цель работы — изучение механизма противоопухолевого эффекта и антипролиферативной активности алсевирона (2'-{[(Е)-3в-гидроксиандрост-5-ен-17-илиден]метил}-4',5'-дигидро-1' ,3'-оксазол). Задачи:

1. Оценить способность алсевирона ингибировать CYP17A1.

2. Оценить влияние алсевирона на экспрессию CYP17A1 в культуре клеток РПЖ.

3. Провести исследование влияния алсевирона на экспрессию андрогенных рецепторов в культуре клеток РПЖ.

4. Изучить динамику изменения синтеза стероидных гормонов под действием алсевирона in vivo при многократном введении.

5. Оценить цитотоксическую активность алсевирона на культурах клеток РПЖ.

6. Изучить механизмы гибели опухолевых клеток под действием алсевирона под контролем изменения маркеров апоптоза.

7. Провести сравнительную оценку противоопухолевого эффекта алсевирона на моделях ксенографтов РПЖ человека у иммунодефицитных мышей.

Научная новизна

• Показана сопоставимая с абиратероном активность алсевирона при ингибировании СУР17Л1. В концентрации 5 дМ алсевирон и абиратерон снижали активность СУР17Л1 в тестикулах крыс на 85% и 83%, соответственно, а в концентрации 20 дМ — на 98% и 87%, соответственно.

• В работе показано влияние алсевирона и абиратерона на экспрессию мРНК CYP17A1 в культурах клеток РПЖ 22Яу1 и DU145.

• Выявленная способность алсевирона и абиратерона угнетать экспрессию гена AR позволяет предположить наличие дополнительного механизма противоопухолевой активности, помимо ингибирования СУР17Л1. Продемонстрирована возможность снижения уровня тестостерона в плазме крови мышей под действием многократного введения алсевирона и абиратерона.

• На культурах клеток LNCaP, 22Яу1, DU145, РС3 продемонстрировано наличие цитотоксической активности алсевирона. 1С50 при этом составили 35,9 дМ, 23,8 дМ, 22,9 ^М и 82 ^М для клеточных линий LNCaP, 22Яу1, DU145, РС3, соответственно.

• Показано изменение маркеров апоптоза в культуре клеток DU-145 после инкубации с алсевироном или абиратероном при различных концентрациях (0,01-0,3 дМ). Показано достоверное и дозозависимое увеличение количества клеток, связывающихся с аннексином V; клеток с активированными каспазами 3 и 7, снижение количества клеток, экспрессирующих антиапоптотический белок Вс1-2.

• На модели ксенографтов рака предстательной железы человека 22Яу1 показано наличие достоверного противоопухолевого эффекта алсевирона со значением ТРОтах = 60%.

Теоретическая и практическая значимость работы

В работе описаны апоптотические, антиандрогенные, цитотоксические и противоопухолевые свойства алсевирона, что позволяет определить возможности и ограничения применения алсевирона как потенциального противоопухолевого агента. Результаты настоящего исследования in vitro и in vivo позволяют оценить перспективы изучения и использования ингибиторов CYP17A1 в качестве препаратов для лекарственной терапии РПЖ. Результаты исследований также могут быть использованы при планировании экспериментальных исследований новых ингибиторов CYP17A1. Алсевирон можно рекомендовать к дальнейшему изучению в соответствии с регламентом ЕАЭС с перспективой на клиническое исследование.

Методология и методы исследования

В работе были использованы методы биохимии, генетического анализа и экспериментальной онкологии: изучение активности и экспрессии CYP17A1, определение концентрации стероидных гормонов в плазме крови мышей, изучение цитотоксической и противоопухолевой активности, оценка экспрессии маркеров апоптоза, оценка экспрессии генов андрогенных рецепторов, а также статистическая обработка полученных результатов.

Положения, выносимые на защиту

1. В концентрациях 5 дМ и 20 дМ алсевирон и абиратерон достоверно снижали активность CYP17A1. Снижение активности CYP17A1 частично обусловлено угнетением экспрессии мРНК CYP17A1 в культурах клеток РПЖ 22Rv1 и DU145.

2. Алсевирон способен снижать экспрессию AR, что позволяет считать его мультитаргетным агентом, механизм действия которого обусловлен не только ингибированием CYP17A1.

3. Алсевирон и абиратерон при 10-кратном введении в дозе 300 мг/кг снижают синтез тестостерона in vivo.

4. Алсевирон обладает высокой антипролиферативной и цитотоксической активностью в культурах клеток LNCaP, 22Rv1, DU145, PC3 (IC50 составляют 35,9; 23,8; 22,9; и 82 дМ соответственно).

5. Клетки после воздействия алсевироном погибают по механизму апоптоза: увеличивается число клеток, связывающих аннексин V, активируются каспазы 3 и 7, снижается экспрессия Bcl-2. Апоптоз клеток, подвергшихся воздействию алсевироном, сопровождается двухцепочечными разрывами ДНК.

6. На модели ксенографтов рака предстательной железы человека 22Rv1 и DU145 алсевирон подавляет рост опухолей при ТРО=59,5% и 45,4% соответственно.

Апробация результатов

Материалы диссертации доложены и обсуждены на следующих конференциях:

1. 26th Meeting of the EAU Section and Urological Research, Porto, 10-12 October 2019.

2. VIII Международный медицинский Конгресс «Санкт-Петербургские научные чтения-2019», Санкт-Петербург, 4-6 декабря 2019 г.

3. Шестая Междисциплинарная конференция «Молекулярные и Биологические аспекты Химии, Фармацевтики и Фармакологии», Нижний Новгород, 27-30 сентября 2020 г.

4. Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы экспериментальной онкологии», Ростов-на-Дону, 29 сентября 2021 г.

5. Седьмая Междисциплинарная конференция «Молекулярные и Биологические аспекты Химии, Фармацевтики и Фармакологии», Москва, 10-12 октября 2021 г.

6. Заседание Ученого совета НИИ ЭДИТО НМИЦ онкологии им. Н. Н.

Блохина МЗ РФ 9 ноября 2021 г.

Структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 107 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания применяемых в работе моделей и методов, 3 глав с описанием полученных результатов, главы с обсуждением полученных результатов, выводов, списка сокращений и списка литературы, включающего 195 источников, из них 12 работ российских авторов и 183 публикаций зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 16 рисунками и 14 таблицами.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 работ, среди которых 4 статьи в журналах, рецензируемых в Scopus (Q1/Q2) и рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Финансирование

Диссертационная работа была выполнена при финансовой поддержке грантов РНФ № 18-75-10008 (Руководитель Покровский В.С.) и РФФИ «Аспиранты» № 20-315-90043 (Руководитель Покровский В.С.).

Глава 1. Роль ингибиторов СУР17А1 в лечении рака предстательной

железы. Обзор литературы

1.1. Метаболизм андрогенов — мишень для лечения рака предстательной железы

1.1.1. Современные методы лечения метастатического РПЖ

Выбор способа лечения метастатического РПЖ зависит напрямую от чувствительности к терапии антиандрогенными препаратами. При гормончувствительной форме терапия включает ЛТ, хирургическую кастрацию, или медикаментозную кастрацию с помощью аналогов или антагонистов гонадотропин-рилизинг гормона (гозерелин, трипторелин, лейпрорелин, бусерелин). Возможна комбинированная терапия с антиандрогенами (например, дегареликс), иногда антиандрогенная терапия используется самостоятельно (монотерапия). При значительной распространенности процесса в качестве I линии терапии рекомендуется комбинированная химиогормонотерапия (с таксанами) либо андрогенная депривация в сочетании с абиратероном (+ преднизолон).

На сегодняшний день рекомендована к применению андрогенная депривационная терапия (АДТ) как самостоятельный метод лечения больных РПЖ из групп высокого и очень высокого риска с общей продолжительностью жизни (ОПЖ) <5 лет, так и в адъювантном режиме в сочетании с хирургической или медикаментозной кастрацией или ЛТ, что приводит к регрессии или стабилизации заболевания у большинства пациентов [86, 165, 170]. Для проведения АДТ допустимо использование медикаментозной кастрации или монотерапии бикалутамидом в дозе 150 мг/сут. Хирургическая кастрация для адъювантной АДТ не рекомендована, однако допустима при проведении АДТ как самостоятельного способа терапии. АДТ позволяет снизить выработку тестостерона, дигидротестостерона (ДГТ) и родственных андрогенов клетками яичек, однако не влияет на выработку андрогенов надпочечниками или

опухолевыми клетками, поэтому такая терапия не останавливает выработку андрогенов полностью, с сохранением незначительного (кастрационного) уровня <50 нг/дл. Этот факт является клинически значимым при рецидиве или прогрессировании заболевания.

Лечение РПЖ на поздней стадии почти всегда терпит неудачу, с постепенным прогрессированием в кастрационно-резистентную форму РПЖ (КРРПЖ). При КРРПЖ многие андроген-регулируемые гены продолжают экспрессироваться, а уровень андрогенов в тканях, в том числе в опухоли, повышается, несмотря на низкие уровни в сыворотке крови.

В случае кастрационно-резистентной формы РПЖ рекомендуются: химиотерапия (доцетаксел), гормонотерапия (абиратерон, энзалутамид) или радионуклидная терапия 233Яа. В качестве второй линии терапии используются препараты абиратерон, энзалутамид, доцетаксел или кабазитаксел [3].

При кастрационно-резистентной форме РПЖ (КРРПЖ) концентрация тестостерона, тканевые уровни дегидроэпиандростерона (ДГЭА), дигидротестостерона и андростендиона остаются достаточными для эффективной активации ЛЯ и продолжения опухолевого роста. При этом механизмы прогрессии связаны с восстановлением активности ЛЯ.

Показан ряд мутаций (в частности, Т878Л, Q784* и др.) в мРНК биопсийного материала у пациентов с резистентностью к ингибиторам СУР17Л1. Например, в лиганд-связывающем домене был обнаружен разветвлённый С-терминальный белок, который отсутствует в норме [65].

Структурные перестройки в гене AR и альтернативный сплайсинг мРНК AR считаются двумя основными механизмами нарушенной экспрессии AR в клетках КРРПЖ [86]. Сплайс-варианты AR (ARVs) имеют последовательности, которые структурно отличаются от канонического полноразмерного AR (ARFL). У большинства из этих сплайс-вариантов AR нет лиганд-связывающего домена (LBD), который является терапевтической мишенью для апробированных в клинической практике препаратов, нацеленных на AR. В доклинических моделях

многие ARVs способствуют активной передаче сигналов ЛЯ, то есть их активность не зависит от присутствия андрогенов или ARFL [13].

Было охарактеризовано множество ARVs, возникающих в результате перестроек гена ЛЯ и/или альтернативного сплайсинга. На сегодняшний день сплайс-вариант ЛЯ 7 (ЛЯу7) изучен наиболее подробно благодаря его относительной распространенности и частоте выявления в клетках КРРПЖ [96]. Экспрессия ЛЯу7 используется в качестве маркера для выбора лечения у мужчин с метастатическим КРРПЖ [96].

Однако, несмотря на существующие высокочувствительные методы диагностики и современное качественное лечение, пациенты с тяжелыми формами заболевания имеют неутешительные прогнозы. При КРРПЖ общая выживаемость при лечении апалутамидом и энзалутамидом составила 24,3 и 21,9 мес, соответственно. Лечение гормоночувствительной формы РПЖ приводило к 3-летней выживаемости у 7% пациентов, принимавших абиратерон и преднизолон в комбинации с АДТ и у 17% пациентов, принимавших абиратерон с АДТ [145]. При этом различий в выживаемости после терапии абиратероном и АДТ и после терапии доцетакселом и АДТ не было обнаружено [172]. В исследовании [80] принимали участие 755 пациентов, которые принимали химиотерапевтические препараты, при этом медиана общей выживаемости составила 15,1 мес в группе кабазитаксела и 12,7 мес в группе митоксантрона. Пациенты, у которых присутствовали костные метастазы, получали радиофармпрепарат 22^а. Исследования показали значительное улучшение общей выживаемости в группе 22^а по сравнению с группой плацебо, при этом медиана выживаемости составила 14,9 и 11,3 мес [129]. Таким образом, остается актуальным поиск новых агентов для лечения КРРПЖ, экспериментальное исследование их противоопухолевого эффекта, механизма действия и потенциала использования в клинической практике.

1.1.2. Основные ферменты метаболизма андрогенов

Субстратом синтеза всех стероидов является холестерин, содержащий 27 атомов углерода. Быстрое начало стероидогенеза регулируется стероидогенным регуляторным белком, который необходим для транспортировки холестерина к внутренней митохондриальной мембране, где и происходят его дальнейшие превращения [167].

Первая модификация субстрата катализируется ферментом отщепления боковой цепи холестерина (CYP11A1), который находится во внутренней митохондриальной мембране и сопровождается превращением холестерина (27С) в прегненолон (21С). С этого момента возможные пути превращения стероидных гормонов расходятся.

И холестерин, и прегненолон имеют Д5 (двойная углерод-углеродная связь между C5 и C6), и 30-гидроксильную группу. Фермент 30-гидроксистероиддегидрогеназа / Д5^Д4-изомераза (30HSD) кодируется двумя разными генами, HSD3B1 и HSD3B2, которые в основном экспрессируются в периферических тканях и стероидогенных органах соответственно [93, 159, 177]. Оба изофермента окисляют 30-гидрокси- до 3-кетостероидов и изомеризуют двойную связь Д5 в Д4. Реакции, катализируемые изоферментами 30HSD, приводят к образованию 3-кето-Д4-стероидным продуктам. Так происходит реакция превращения прегненолона в прогестерон или дегидроэпиандростерона (ДГЭА) в андростендион. В свою очередь, наличие Д4-структуры и кетогруппы у С3 позволяет этим стероидам становиться субстратами для 5а-восстановления изоферментами SRD5A, включая превращение тестостерона в ДГТ, на заключительном этапе гонадного пути. Помимо SRD5A1 и SRD5A2 [146], родственный им фермент SRD5A3 также ответственен за прогрессирование РПЖ [54, 179] и активируется в КРРПЖ [111].

Альтернативным ферментом, который может действовать на прегненолон, является 17а-гидроксилаза / 17,20-лиаза (CYP17A1). 17-Кетоандрогены обратимо восстанавливаются до 170-гидроксиандрогенов под действием изоферментов 170-

гидроксистероиддегидрогеназы (17pHSD) [112]. Примечательно, что оба андрогена (тестостерон и ДГТ), которые связываются с AR, имеют в структуре 170-гидроксильную группу, что свидетельствует о необходимости восстановительной реакции для синтеза биологически активных андрогенов, которые стимулируют экспрессию генов, чувствительных к ЛЯ [43]. 17pHSD3 — специфический изофермент, необходимый для восстановления 17-кетогруппы андростерона на последней стадии синтеза тестостерона в тестикулах [11, 12]. Фермент 17pHSD5, также известный как альдокеторедуктаза 1С3, является другим изоферментом с восстановительным потенциалом и также превращает андростерон в тестостерон [79, 133, 134]. 17pHSD2 обладает окислительной активностью и быстро превращает тестостерон и ДГТ в их 17-кето-аналоги, которые не способны к активации ЛЯ [119].

он

н<х «==о

18-гидроксилаза

но

он о

Альдостерон

Холестерол

СУР11А1

но

Кортикостерон

11 ^-гидроксилаза 21-гидроксилаза

он о '.он

Кортизол

11 ^-гидроксилаза о

БЯБ5А1,2

Прегненолон

но

СУР17 (17а-гидроксилаза)

о

он

17а-гидроксипрегненолон 17а-гидроксипрогестерон

СУР17 (17,20-лиаза)

нББ3Б2

Прегнан-3,20-дион

21-гидроксилаза

ЛКШС2

4 о

но

Прегнан-3а-ол-20-гн

но

СУР17 (17а-гидроксилаза)

но

о ' .он

н

Дегидроэпиандростерон

Андостендион

нББ17Б3

он

он

Прегнан-3,17- диол- 20- он

СУР17 (17,20-лиаза)

ШБ17В3

8Ю5А1,2

он

ЯБн5

АКШС2

но

Тестостерон

Дигидротестостерон

Андросагндиол

о

о

о

о

о

о

Рисунок 1. Схема биосинтеза стероидов [183].

1.1.3. Изменения метаболизма андрогенов при РПЖ

В настоящее время известно, что в клетках КРРПЖ активируются метаболические пути, приводящие к образованию ДГТ.

Использование холестерина для стероидогенеза de novo требует ферментов стероидогенеза, которые присутствуют в надпочечниках и семенниках (стероидогенный регуляторный белок, CYP11A1 и CYP17A1 [109]). Эти ферменты определяются также и в моделях РПЖ [92].

Сравнение нелеченого рака простаты и КРРПЖ продемонстрировало, что транскрипты, кодирующие эти белки, в КРРПЖ активируются [114], а белок CYP17A1 выявляется в множестве случаев метастатического КРРПЖ [44]. В других исследованиях описана ограниченная экспрессия транскриптов генов как CYP17A1, так и 3ftHSD1, которые являются ключевыми ферментами биосинтеза андрогенов [66]. В отличие от стероидогенеза в надпочечниках и гонадах, КРРПЖ экспрессирует SRD5A1 и обладает ярко выраженной ферментативной активностью 5а-редуктазы [34]. Одним из следствий высокой активности фермента SRD5A является то, что любой стероидогенез de novo, вероятно, происходит через обходные пути, обходя потребность в тестостероне и включая 5а-восстановление 21-углеродного стероида (прогестерона или 17а-гидроксипрогестерона) вместо 19-углеродного андрогена [17, 156]. Этот биохимический путь предполагает превращение холестерина в ДГТ в 8 ферментативных стадий, однако в сыворотке пациентов, как правило, в достаточном количестве присутствуют промежуточные метаболиты, которые, вероятно, и служат субстратами синтеза ДГТ. Экспериментальные данные подтверждают преобладающее использование стероидов-предшественников, образованных в надпочечниках [155].

Одним из первых клинических признаков того, что опухоли, отвечающие на АДТ, трансформируются в КРРПЖ, является уровень сывороточного ПСА, который начинает расти после достижения минимального значения в процессе лечения [151]. На клеточном уровне это представляет собой всплеск стимуляции

ЛЯ, который приводит к усилению транскрипции андроген-чувствительного гена ПСА и секреции кодируемого им белка. Повышенная активность ЛЯ может быть связана с усилением ответа рецептора на стимул (например, сенсибилизацией лиганда) или с повышенной экспрессией, мутацией или другим изменением ЛЯ [152].

1.1.4. CYP17A1

СУР17Л1 является ферментом семейства цитохромов Р450, который экспрессируется во всех органах, включая клетки яичек и надпочечников. Он кодируется одним геном CYP17A1, обнаруженным в хромосоме 10. Данный фермент локализуется в эндоплазматическом ретикулуме надпочечников, тестикулярных клетках Лейдига и текальных клетках яичников и находится на «перекрестке» синтеза половых стероидов и глюкокортикоидов [110]. СУР17Л1 состоит из 508 аминокислот и имеет четыре обособленных домена - карман связывания субстрата, область каталитической активности, область связывания с гемом и сайт переноса электронов [16, 20].

Высококонсервативный сайт связывания гема состоит из остатков от Р434 до 1443. С442 является лигандом гемового железа. Остаток аргинина 440 образует водородную связь с пропионатным радикалом гема [142].

Карман связывания субстрата — пространство, состоящее из гемовой группы, которая образует дно кармана. Наличие трех дополнительных остатков в СУР17Л1, Q472, L473 и Р474 ограничивает протяженность кармана над гемом.

Сайт переноса электронов (сайт привязки редокс-партнеров) имеет большое количество основных остатков, в основном лизина и аргинина в СУР17Л1, обусловливающих положительный поверхностный заряд.

СУР17Л1 способен к катализу двух ферментативных реакций, которые необходимы для превращения 21-углеродных стероидов, таких как прегненолон, в 19-углеродные андрогены. 17а-гидроксилирование сопровождается 17,20-лиазной активностью и отщеплением С20 и С21, что требует участия редуктазы Р450 для переноса электронов в присутствии

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Хан Ирина Игоревна, 2022 год

Список использованных источников

1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Состояние онкологической помощи населению России в 2020 году / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, А.О. Шахзадова, Москва: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии», 2021. 239 с.

2. Патент РФ 2695326 Противоопухолевое средство для лечения рака предстательной железы в форме саше // Патент РФ 2019 / Кудинов В.А., Короткевич Е.И., Кострюкова Л.В. [и др.].

3. Носов Д.А., Волкова М.И., Гладков О.А. [и др.]. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака предстательной железы // Злокачественные опухоли. 2021. № 3s2-1 (10). C. 556-572.

4. Abate-Shen, C., Shen, M.M. Molecular genetics of prostate cancer. // Genes & development. 2000. № 19 (14). P. 2410-2434.

5. Acharya, M., Gonzales, M., Mannens, G., et al. A phase I, open-label, single-dose, mass balance study of 14C-labeled abiraterone acetate in healthy male subjects. // Xenobiotica; the fate of foreign compounds in biological systems. 2013. № 4 (43). P. 379-389.

6. Aghaei, M., Karami-Tehrani, F., Panjehpour, M., et al. Adenosine induces cell-cycle arrest and apoptosis in androgen-dependent and -independent prostate cancer cell lines, LNcap-FGC-10, DU-145, and PC3. // The Prostate. 2012. № 4 (72). P. 361-375.

7. Agus, D.B., Stadler, W.M., Shevrin, D.H., et al. Safety, efficacy, and pharmacodynamics of the investigational agent orteronel (TAK-700) in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): Updated data from a phase I/II study. // Journal of Clinical Oncology. 2012. № 5_suppl (30). P. 98-98.

8. Ajiboye, A.S., Esopi, D., Yegnasubramanian, S., et al. Androgen Receptor Splice Variants Are Not Substrates of Nonsense-Mediated Decay // The Prostate. 2017. № 8 (77). P. 829-837.

9. Akhtar, M.K., Kelly, S.L., Kaderbhai, M.A. Cytochrome b5 modulation of 17a hydroxylase and 17-20 lyase (CYP17) activities in steroidogenesis // Journal of Endocrinology. 2005. № 2 (187). P. 267-274.

10. Alyamani, M., Li, Z., Berk, M., et al. Steroidogenic Metabolism of Galeterone Reveals a Diversity of Biochemical Activities. // Cell chemical biology. 2017. № 7 (24). P. 825-832.e6.

11. Andersson, S., Geissler, M., Davis, L., et al. Molecular genetics and pathophysiology of 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase 3 deficiency // M. 1996. P. 7.

12. Andersson, S., Russell, D.W., Wilson, J.D. 17P-Hydroxysteroid Dehydrogenase 3 Deficiency 1996. № 4 (7). P. 6.

13. Antonarakis, E.S., Armstrong, A.J., Dehm, S.M., et al. Androgen receptor variant-driven prostate cancer: clinical implications and therapeutic targeting // Prostate Cancer and Prostatic Diseases. 2016. № 3 (19). P. 231-241.

14. Attard, G., Reid, A.H.M., A'Hern, R., et al. Phase I Clinical Trial of a Selective Inhibitor of CYP17, Abiraterone Acetate, Confirms That Castration-Resistant Prostate Cancer Commonly Remains Hormone Driven // Journal of Clinical Oncology. 2008. № 28 (26). P. 4563-4571.

15. Auchus, M.L., Auchus, R.J. Human steroid biosynthesis for the oncologist. // Journal of investigative medicine: the official publication of the American Federation for Clinical Research. 2012. № 2 (60). P. 495-503.

16. Auchus, R.J. The genetics, pathophysiology, and management of human deficiencies of P450c17 // Endocrinology and Metabolism Clinics of North America. 2001. № 1 (30). P. 101-119.

17. Auchus, R.J. The backdoor pathway to dihydrotestosterone // Trends in Endocrinology & Metabolism. 2004. № 9 (15). P. 432-438.

18. Auchus, R.J. Overview of Dehydroepiandrosterone Biosynthesis // Seminars in Reproductive Medicine. 2004. № 04 (22). P. 281-288.

19. Auchus, R.J., Yu, M.K., Nguyen, S., et al. Use of prednisone with abiraterone acetate in metastatic castration-resistant prostate cancer. // The oncologist. 2014. № 12 (19). P. 1231-1240.

20. Auchus, R.J., Miller, W.L. Molecular Modeling of Human P450c17 (17a-Hydroxylase/ 17,20-Lyase): Insights into Reaction Mechanisms and Effects of Mutations // Molecular Endocrinology. 1999. № 7 (13). P. 1169-1182.

21. Balaji, N., Devy, A.S., Sumathi, M.K., et al. Annexin v - affinity assay -apoptosis detection system in granular cell ameloblastoma // Journal of international oral health : JIOH. 2013. № 6 (5). P. 25-30.

22. Barrie, S.E., Haynes, B.P., Potter, G.A., et al. Pharmacology of novel steroidal inhibitors of cytochrome P450(17) alpha (17 alpha-hydroxylase/C17-20 lyase) 1994. № 50 (5-6). P. 267-73.

23. de Bono, J.S., North, S., Saad, F., de et al. Abiraterone and Increased Survival in Metastatic Prostate Cancer // n engl j med. 2011. № 21 (364). P. 1995-2005.

24. Bremmer, F., Jarry, H., Strauß, A., et al. Increased expression of CYP17A1 indicates an effective targeting of the androgen receptor axis in castration resistant prostate cancer (CRPC). // SpringerPlus. 2014. (3). P. 574.

25. Brentnall, M., Rodriguez-Menocal, L., De Guevara, R.L., et al. Caspase-9, caspase-3 and caspase-7 have distinct roles during intrinsic apoptosis // BMC Cell Biology. 2013. № 1 (14). P. 32.

26. Brock, B.J., Waterman, M.R. Biochemical Differences between Rat and Human Cytochrome P450c17 Support the Different Steroidogenic Needs of These Two Species // Biochemistry. 1999. № 5 (38). P. 1598-1606.

27. Brossard, D., Zhang, Y., Haider, S.M., et al. N-substituted piperazinopyridylsteroid derivatives as abiraterone analogues inhibit growth and induce pro-apoptosis in human hormone-independent prostate cancer cell lines. // Chemical biology & drug design. 2013. № 5 (82). P. 620-629.

28. Bruno, R.D., Gover, T.D., Burger, A.M., et al. 17a-Hydroxylase/17,20 lyase inhibitor VN/124-1 inhibits growth of androgen-independent prostate cancer cells via

induction of the endoplasmic reticulum stress response. // Molecular cancer therapeutics. 2008. № 9 (7). P. 2828-2836.

29. Bruno, R.D., Vasaitis, T.S., Gediya, L.K., et al. Synthesis and biological evaluations of putative metabolically stable analogs of VN/124-1 (TOK-001): head to head anti-tumor efficacy evaluation of VN/124-1 (TOK-001) and abiraterone in LAPC-4 human prostate cancer xenograft model. // Steroids. 2011. № 12 (76). P. 1268-1279.

30. Buhmeida, A., Pyrhönen, S., Laato, M., et al. Prognostic factors in prostate cancer // Diagnostic Pathology. 2006. № 1 (1). P. 4.

31. Catz, S.D., Johnson, J.L. BCL-2 in prostate cancer: a minireview. // Apoptosis : an international journal on programmed cell death. 2003. № 1 (8). P. 29-37.

32. Centenera, M.M., Harris, J.M., Tilley, W.D., et al. The contribution of different androgen receptor domains to receptor dimerization and signaling. // Molecular endocrinology (Baltimore, Md.). 2008. № 11 (22). P. 2373-2382.

33. Chan, F.C.Y., Potter, G.A., Barrie, S.E., et al. 3- and 4-Pyridylalkyl Adamantanecarboxylates: Inhibitors of Human Cytochrome P45017r (17r-Hydroxylase/C17,20-Lyase). Potential Nonsteroidal Agents for the Treatment of Prostatic Cancer 1996. (39). P. 3319-3323.

34. Chang, K.-H., Li, R., Papari-Zareei, M., et al. Dihydrotestosterone synthesis bypasses testosterone to drive castration-resistant prostate cancer // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2011. № 33 (108). P. 13728-13733.

35. Chang, Y.-M., Shih, Y.-L., Chen, C.-P., et al. Ouabain induces apoptotic cell death in human prostate DU 145 cancer cells through DNA damage and TRAIL pathways. // Environmental toxicology. 2019. № 12 (34). P. 1329-1339.

36. Chen, C.D., Welsbie, D.S., Tran, C., et al. Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy. // Nature medicine. 2004. № 1 (10). P. 33-39.

37. Chiang, B.-J., Pu, Y.-S., Yu, H.-J., et al. Ketoconazole in Taiwanese castration-resistant prostate cancer patients: Evaluation of response rates, durations, and predictors // Urological Science. 2012. № 2 (23). P. 48-51.

38. Clement, O.O., Freeman, C.M., Hartmann, R.W., et al. Three Dimensional Pharmacophore Modeling of Human CYP17 Inhibitors. Potential Agents for Prostate Cancer Therapy // Journal of Medicinal Chemistry. 2003. № 12 (46). P. 2345-2351.

39. Corn, P.G., Agarwal, N., Araujo, J.C., et al. Taxane-based Combination Therapies for Metastatic Prostate Cancer // European Urology Focus. 2019. № 3 (5). P. 369-380.

40. Danila, D.C., Morris, M.J., de Bono, J.S., et al. Phase II Multicenter Study of Abiraterone Acetate Plus Prednisone Therapy in Patients With Docetaxel-Treated Castration-Resistant Prostate Cancer // Journal of Clinical Oncology. 2010. № 9 (28). P. 1496-1501.

41. Dasari, S., Tchounwou, P.B. Cisplatin in cancer therapy: molecular mechanisms of action. // European journal of pharmacology. 2014. (740). P. 364-378.

42. DeFelice, R., Johnson, D.G., Galgiani, J.N. Gynecomastia with Ketoconazole // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1981. № 6 (19). P. 1073-1074.

43. DePrimo, S.E., Diehn, M., Nelson, J.B., et al. Transcriptional programs activated by exposure of human prostate cancer cells to androgen 2002. № 7 (3). P. 12.

44. Efstathiou, E., Titus, M., Tsavachidou, D., et al. Effects of Abiraterone Acetate on Androgen Signaling in Castrate-Resistant Prostate Cancer in Bone // Journal of Clinical Oncology. 2012. № 6 (30). P. 637-643.

45. Fenner, A. Galeterone ARMORs up against CRPC // Nature Reviews Urology. 2016. № 1 (13). P. 2-3.

46. Ferraldeschi, R., Sharifi, N., Auchus, R. J., et al. Molecular pathways: Inhibiting steroid biosynthesis in prostate cancer. // Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. 2013. № 13 (19). P. 3353-3359.

47. Figg, W.D., Woo, S., Zhu, W., et al. A Phase I Clinical Study of High Dose Ketoconazole Plus Weekly Docetaxel for Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer // Journal of Urology. 2010. № 6 (183). P. 2219-2226.

48. Fizazi, K., Jones, R., Oudard, S., et al. Phase III, randomized, double-blind, multicenter trial comparing orteronel (TAK-700) plus prednisone with placebo plus prednisone in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer that has

progressed during or after docetaxel-based therapy: ELM-PC 5 // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2015. № 7 (33). P. 723-731.

49. Fragni, M., Galli, D., Nardini, M., et al. Abiraterone acetate exerts a cytotoxic effect in human prostate cancer cell lines. // Naunyn-Schmiedeberg's archives of pharmacology. 2019. № 6 (392). P. 729-742.

50. García-Donas, J., Garrigos, L., Lainez, N., et al. Open label phase II clinical trial of orteronel (TAK-700) in metastatic or advanced non-resectable granulosa cell ovarian tumors: The Greko II study. // Journal of Clinical Oncology. 2017. № 15_suppl (35). P. 5577-5577.

51. Gardelli, C., Nizi, E., Muraglia, E., et al. Discovery and synthesis of HIV integrase inhibitors: development of potent and orally bioavailable N-methyl pyrimidones. // Journal of medicinal chemistry. 2007. № 20 (50). P. 4953-4975.

52. Giatromanolaki, A., Fasoulaki, V., Kalamida, D., et al. CYP17A1 and Androgen-Receptor Expression in Prostate Carcinoma Tissues and Cancer Cell Lines. // Current urology. 2019. № 3 (13). P. 157-165.

53. Godbole, A.M., Ramalingam, S., Ramamurthy, V.P., et al. VN/14-1 induces ER stress and autophagy in HP-LTLC human breast cancer cells and has excellent oral pharmacokinetic profile in female Sprague Dawley rats. // European journal of pharmacology. 2014. (734). P. 98-104.

54. Godoy, A., Kawinski, E., Li, Y., et al. 5a-reductase type 3 expression in human benign and malignant tissues: A comparative analysis during prostate cancer progression: 5a-Reductase-3 Expression in Human Tissues // The Prostate. 2011. № 10 (71). P. 1033-1046.

55. Gokalp, C. Cytotoxic and anti-angiogenic effects of zoledronic acid in DU-145 and PC-3 prostate cancer cell lines. // Molecular biology reports. 2020. № 10 (47). P. 7675-7683.

56. Goldberg, T., Berrios-Colon, E. Abiraterone (Zytiga), a Novel Agent for the Management of Castration-Resistant Prostate Cancer 2013. № 1 (38). P. 23-26.

57. Gomella, L.G. Effective testosterone suppression for prostate cancer: is there a best castration therapy? // Reviews in urology. 2009. № 2 (11). P. 52-60.

58. Grossebrummel, H., Peter, T., Mandelkow, R., et al. Cytochrome P450 17A1 inhibitor abiraterone attenuates cellular growth of prostate cancer cells independently from androgen receptor signaling by modulation of oncogenic and apoptotic pathways. // International journal of oncology. 2016. № 2 (48). P. 793-800.

59. Gupta, S., Nordquist, L.T., Fleming, M.T., et al. Phase I Study of Seviteronel, a Selective CYP17 Lyase and Androgen Receptor Inhibitor, in Men with Castration-Resistant Prostate Cancer // Clinical Cancer Research. 2018. № 21 (24). P. 5225.

60. Haidar, S., Ehmer, P.B., Barassin, S., et al. Effects of novel 17a-hydroxylase/C17, 20-lyase (P450 17, CYP 17) inhibitors on androgen biosynthesis in vitro and in vivo // The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 2003. № 5 (84). P. 555-562.

61. Handratta, V.D., Jelovac, D., Long, B.J., et al. Potent CYP17 inhibitors: improved syntheses, pharmacokinetics and anti-tumor activity in the LNCaP human prostate cancer model. // The Journal of steroid biochemistry and molecular biology. 2004. № 3 (92). P. 155-165.

62. Hanke, H., Lenz, C., Hess, B., et al. Effect of Testosterone on Plaque Development and Androgen Receptor Expression in the Arterial Vessel Wall // Circulation. 2001. № 10 (103). P. 1382-1385.

63. Hara, T., Kouno, J., Kaku, T., et al. Effect of a novel 17,20-lyase inhibitor, orteronel (TAK-700), on androgen synthesis in male rats // The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 2013. (134). P. 80-91.

64. Hartmann, R.W., Ehmer, P.B., Haidar, S., et al. Inhibition of CYP 17, a New Strategy for the Treatment of Prostate Cancer // Archiv der Pharmazie. 2002. № 4 (335). P. 119-128.

65. Hedayati, M., Haffner, M.C., Coulter, J.B., et al. Androgen Deprivation Followed by Acute Androgen Stimulation Selectively Sensitizes AR-Positive Prostate Cancer Cells to Ionizing Radiation // Clinical Cancer Research. 2016. № 13 (22). P. 3310-3319.

66. Hofland, J., van Weerden, W.M., Dits, N.F.J., et al. Evidence of Limited Contributions for Intratumoral Steroidogenesis in Prostate Cancer // Cancer Research. 2010. № 3 (70). P. 1256-1264.

67. Hu, D.G., Hickey, T.E., Irvine, C., et al. Identification of Androgen Receptor Splice Variant Transcripts in Breast Cancer Cell Lines and Human Tissues // Hormones and Cancer. 2014. № 2 (5). P. 61-71.

68. Hussain, M., Corn, P.G., Michaelson, M.D., et al. Phase II Study of SingleAgent Orteronel (TAK-700) in Patients with Nonmetastatic Castration-Resistant Prostate Cancer and Rising Prostate-Specific Antigen // Clinical Cancer Research. 2014. № 16 (20). P. 4218-4227.

69. Hwang, S.H., Tsai, H.-J., Liu, J.-Y., et al. Orally bioavailable potent soluble epoxide hydrolase inhibitors. // Journal of medicinal chemistry. 2007. № 16 (50). P. 3825-3840.

70. Iannelli, F., Roca, M.S., Lombardi, R., et al. Synergistic antitumor interaction of valproic acid and simvastatin sensitizes prostate cancer to docetaxel by targeting CSCs compartment via YAP inhibition // Journal of experimental & clinical cancer research : CR. 2020. № 1 (39). P. 213-213.

71. Immordino, M.L., Dosio, F., Cattel, L. Stealth liposomes: review of the basic science, rationale, and clinical applications, existing and potential // International Journal of Nanomedicine. 2006. (1). P. 297-315.

72. Jarman, M., Barrie, S.E., Llera, J.M. The 16,17-Double Bond Is Needed for Irreversible Inhibition of Human Cytochrome P45017a by Abiraterone (17-(3-Pyridyl)androsta-5,16-dien-3ß-ol) and Related Steroidal Inhibitors // Journal of Medicinal Chemistry. 1998. № 27 (41). P. 5375-5381.

73. Jarman, M., Barrie, S.E., Llera, J.M. The 16,17-Double Bond Is Needed for Irreversible Inhibition of Human Cytochrome P450 17a by Abiraterone (17-(3-Pyridyl)androsta-5,16-dien-3ß-ol) and Related Steroidal Inhibitors // Journal of Medicinal Chemistry. 1998. № 27 (41). P. 5375-5381.

74. Jemal, A., Bray, F., Center, M.M., et al. Global cancer statistics // CA: A Cancer Journal for Clinicians. 2011. № 2 (61). P. 69-90.

75. Ji, J., Zhang, Y., Redon, C.E., et al. Phosphorylated fraction of H2AX as a measurement for DNA damage in cancer cells and potential applications of a novel assay. // PloS one. 2017. № 2 (12). C. e0171582.

76. Jorda, R., Reznickova, E., Kielczewska, U., et al. Synthesis of novel galeterone derivatives and evaluation of their in vitro activity against prostate cancer cell lines // European Journal of Medicinal Chemistry. 2019. (179). P. 483-492.

77. Kaku, T., Hitaka, T., Ojida, A., et al. Discovery of orteronel (TAK-700), a naphthylmethylimidazole derivative, as a highly selective 17,20-lyase inhibitor with potential utility in the treatment of prostate cancer // Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2011. № 21 (19). P. 6383-6399.

78. Katz, Y., Leung P.C.K., Armstrong, D.T. Testosterone restores ovarian aromatase activity in rats treated with a 17,20-lyase inhibitor // Molecular and Cellular Endocrinology. 1979. № 1 (14). P. 37-44.

79. Knudsen, K.E., Penning, T.M. Partners in crime: deregulation of AR activity and androgen synthesis in prostate cancer // Trends in Endocrinology & Metabolism. 2010. № 5 (21). P. 315-324.

80. Komura, K., Sweeney, C.J., Inamoto, T., et al. Current treatment strategies for advanced prostate cancer // International Journal of Urology. 2018. № 3 (25). P. 220231.

81. Kostin, V.A., Zolottsev, V.A., Kuzikov, A.V., et al. Oxazolinyl derivatives of [17(20)E]-21-norpregnene differing in the structure of A and B rings. Facile synthesis and inhibition of CYP17A1 catalytic activity // Steroids. 2016. (115). P. 114-122.

82. Koumakpayi, I.H., Diallo, J.-S., Le Page, C., et al. Expression and nuclear localization of ErbB3 in prostate cancer. // Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. 2006. № 9 (12). P. 2730-2737.

83. Kramer, W.G., Vince, B., McGarry, C. Comparison of the pharmacokinetics (PK) of galeterone novel oral formulations. // Journal of Clinical Oncology. 2013. № 15_suppl (31). P. e16075-e16075.

84. Kuzikov, A.V., Dugin, N.O., Stulov, S.V., et al. Novel oxazolinyl derivatives of pregna-5,17(20)-diene as 17a-hydroxylase/17,20-lyase (CYP17A1) inhibitors // Steroids. 2014. (88). P. 66-71.

85. Kwegyir-Afful, A.K., Ramalingam, S., Ramamurthy, V.P., et al. Galeterone and The Next Generation Galeterone Analogs, VNPP414 and VNPP433-3ß Exert Potent Therapeutic Effects in Castration-/Drug-Resistant Prostate Cancer Preclinical Models In Vitro and In Vivo. // Cancers. 2019. № 11 (11).

86. Labrie, F., Cusan, L., Gomez, J.L., et al. Comparable amounts of sex steroids are made outside the gonads in men and women: Strong lesson for hormone therapy of prostate and breast cancer // The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 2009. № 1-2 (113). P. 52-56.

87. Latysheva, A.S., Zolottsev, V.A., Veselovsky, A.V., et al. New steroidal oxazolines, benzoxazoles and benzimidazoles related to abiraterone and galeterone // Steroids. 2020. (153). P. 108534.

88. Li, R., Evaul, K., Sharma, K.K., et al. Abiraterone Inhibits 3ß-Hydroxysteroid Dehydrogenase: A Rationale for Increasing Drug Exposure in Castration-Resistant Prostate Cancer // Clinical Cancer Research. 2012. № 13 (18). P. 3571.

89. Li, Z., Bishop, A.C., Alyamani, M., et al. Conversion of abiraterone to D4A drives anti-tumour activity in prostate cancer. // Nature. 2015. № 7560 (523). P. 347351.

90. Lin, D., Black, M., Miller, L. Steroid 17a-Hydrolase and 17,20-Lyase Activities of P45Oc17: Contributions of Serine106 and P450 Reductase 1992. P. 2498-2506.

91. Liu, N., Ji, J., Qiu, H., et al. Improving radio-chemotherapy efficacy of prostate cancer by co-deliverying docetaxel and dbait with biodegradable nanoparticles // Artificial Cells, Nanomedicine, and Biotechnology. 2020. № 1 (48). P. 305-314.

92. Locke, J.A., Guns, E.S., Lubik, A.A., et al. Androgen Levels Increase by Intratumoral De novo Steroidogenesis during Progression of Castration-Resistant Prostate Cancer // Cancer Research. 2008. № 15 (68). P. 6407-6415.

93. Lorence, M.C., Murry, B.A., Trant, J.M., et al. Human 3ß-Hydroxysteroid Dehydrogenase/ 55^4Isomerase from Placenta: Expression in Nonsteroidogenic Cells

of a Protein that Catalyzes the Dehydrogenation/Isomerization of C21 and C19 Steroids* // Endocrinology. 1990. № 5 (126). P. 2493-2498.

94. Lowry, O.H., Rosebrough, N.J., Farr, A.L., et al. Protein measurement with the Folin phenol reagent. // The Journal of biological chemistry. 1951. № 1 (193). P. 265275.

95. Lu, C., Zhu, F., Cho, Y.-Y., et al. Cell apoptosis: requirement of H2AX in DNA ladder formation, but not for the activation of caspase-3 // Molecular cell. 2006. № 1 (23). P. 121-132.

96. Lu, C., Luo, J. Decoding the androgen receptor splice variants // Translational Andrology and Urology. 2013. № 3 (2). P. 9.

97. Luo, J., Attard, G., Balk, S.P., et al. Role of Androgen Receptor Variants in Prostate Cancer: Report from the 2017 Mission Androgen Receptor Variants Meeting. // European urology. 2018. № 5 (73). P. 715-723.

98. Malikova, J., Brixius-Anderko, S., Udhane, S.S., et al. CYP17A1 inhibitor abiraterone, an anti-prostate cancer drug, also inhibits the 21-hydroxylase activity of CYP21A2. // The Journal of steroid biochemistry and molecular biology. 2017. (174). P. 192-200.

99. Manenschijn, L., Hamberg, P. Prolonged biochemical response after discontinuation of orteronel (TAK-700) in a patient with metastasized castration-resistant prostate cancer // Acta Oncologica. 2016. № 5 (55). P. 656-658.

100. Marbury, T., Lawitz, E., Stonerock, R., et al. Single-dose pharmacokinetic studies of abiraterone acetate in men with hepatic or renal impairment. // Journal of clinical pharmacology. 2014. № 7 (54). P. 732-741.

101. Marín-Aguilera, M., Jiménez, N., Reig, O., et al. Androgen Receptor and Its Splicing Variant 7 Expression in Peripheral Blood Mononuclear Cells and in Circulating Tumor Cells in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer // Cells. 2020. № 1 (9). P. 203.

102. Massard, C., Mateo, J., Loriot, Y., et al. Phase I/II trial of cabazitaxel plus abiraterone in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC)

progressing after docetaxel and abiraterone. // Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology. 2017. № 1 (28). P. 90-95.

103. Matsunaga, N., Kaku, T., Ojida, A., et al. C17,20-lyase inhibitors. Part 2: Design, synthesis and structure-activity relationships of (2-naphthylmethyl)-1H-imidazoles as novel C17,20-lyase inhibitors // Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2004. № 16 (12). P. 4313-4336.

104. McCarty, D. J., Huang, W., Kane, M. A., et al. Novel galeterone analogs act independently of AR and AR-V7 for the activation of the unfolded protein response and induction of apoptosis in the CWR22Rv1 prostate cancer cell model // Oncotarget. 2017. № 51 (8). P. 88501-88516.

105. McKay, R. R., Werner, L., Mostaghel, E. A., et al. Efficacy of Therapies After Galeterone in Patients With Castration-resistant Prostate Cancer // Clinical Genitourinary Cancer. 2017. № 4 (15). P. 463-471.

106. Mei, L., Hu, Q., Peng, J., et al. Phospho-histone H2AX is a diagnostic and prognostic marker for epithelial ovarian cancer // International journal of clinical and experimental pathology. 2015. № 5 (8). P. 5597-5602.

107. Merhi, Z., Buyuk, E., Cipolla, M.J. Advanced glycation end products alter steroidogenic gene expression by granulosa cells: an effect partially reversible by vitamin D // Molecular human reproduction. 2018. № 6 (24). P. 318-326.

108. Migliaccio, A., Castoria, G., Di Domenico, M., et al. Steroid-induced androgen receptor-oestradiol receptor beta-Src complex triggers prostate cancer cell proliferation. // The EMBO journal. 2000. № 20 (19). P. 5406-5417.

109. Miller, W.L., Auchus, R.J. The Molecular Biology, Biochemistry, and Physiology of Human Steroidogenesis and Its Disorders // Endocrine Reviews. 2011. № 1 (32). P. 81-151.

110. Missaghian, E., Kempna, P., Dick, B., et al. Role of DNA methylation in the tissue-specific expression of the CYP17A1 gene for steroidogenesis in rodents // Journal of Endocrinology. 2009. № 1 (202). P. 99-109.

111. Mitsiades, N., Sung, C. C., Schultz, N., et al. Distinct Patterns of Dysregulated Expression of Enzymes Involved in Androgen Synthesis and Metabolism in Metastatic Prostate Cancer Tumors // Cancer Research. 2012. № 23 (72). P. 6142-6152.

112. Moeller, G., Adamski, J. Integrated view on 17beta-hydroxysteroid dehydrogenases // Molecular and Cellular Endocrinology. 2009. № 1-2 (301). P. 7-19.

113. Montgomery, B., Eisenberger, M.A., Rettig, M.B., et al. Androgen Receptor Modulation Optimized for Response (ARMOR) Phase I and II Studies: Galeterone for the Treatment of Castration-Resistant Prostate Cancer // Clinical Cancer Research. 2016. № 6 (22). P. 1356-1363.

114. Montgomery, R.B., Eisenberger, M.A., Rettig, M., et al. Maintenance of Intratumoral Androgens in Metastatic Prostate Cancer: A Mechanism for Castration-Resistant Tumor Growth // Cancer Research. 2008. № 11 (68). P. 4447-4454.

115. Montgomery, R.B., Eisenberger, M.A., Rettig, M., et al. Phase I clinical trial of galeterone (T0K-001), a multifunctional antiandrogen and CYP17 inhibitor in castration resistant prostate cancer (CRPC). // Journal of Clinical Oncology. 2012. № 15_suppl (30). P. 4665-4665.

116. Moreira, V., Salvador, J., Vasaitis, T., et al. CYP17 Inhibitors for Prostate Cancer Treatment - An Update // Current Medicinal Chemistry. 2008. № 9 (15). P. 868-899.

117. Mosmann T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays. // Journal of immunological methods. 1983. № 1-2 (65). P. 55-63.

118. Muindi, J. R., Yu, W.-D., Ma, Y., et al. CYP24A1 Inhibition Enhances the Antitumor Activity of Calcitriol // Endocrinology. 2010. № 9 (151). P. 4301-4312.

119. Nagasaki, S., Miki, Y., Akahira, J., et al. 17ß-Hydroxysteroid Dehydrogenases in Human Breast Cancer // Annals of the New York Academy of Sciences. 2009. № 1 (1155). P. 25-32.

120. Nakabayashi, M., Xie, W., Regan, M.M., et al. Response to low-dose ketoconazole and subsequent dose escalation to high-dose ketoconazole in patients with androgen-independent prostate cancer // Cancer. 2006. № 5 (107). P. 975-981.

121. Ngo, L.S., Yeo, A., Wong, A., et al. Efficacy of Low-dose Ketoconazole in Hormone Refractory Prostate Cancer Patients at the National Cancer Centre and The Cancer Institute, Singapore 2007. № 10 (36). P. 4.

122. Njar, V.C.O., Brodie, A. Inhibitors of 17alpha-hydroxylase/17,20-lyase (CYP17): potential agents for the treatment of prostate cancer 1999. № 3 (5). P. 163-80.

123. Norris, J.D., Ellison, S.J., Baker, J.G., et al. Androgen receptor antagonism drives cytochrome P450 17A1 inhibitor efficacy in prostate cancer // The Journal of Clinical Investigation. 2017. № 6 (127). P. 2326-2338.

124. Nuhn, P., Bono, J.S.D., Fizazi, K., et al. Update on Systemic Prostate Cancer Therapies: Management of Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer in the Era of Precision Oncology // European Urology. 2019. № 1 (75). P. 88-99.

125. Ojala, K., Schilderink, R., Nykänen, P., et al. Predicting the effect of prandial stage and particle size on absorption of ODM-204. // European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics: official journal of Arbeitsgemeinschaft fur Pharmazeutische Verfahrenstechnik e.V. 2020. (156). P. 75-83.

126. Oksala, R., Moilanen, A., Riikonen, R., et al. Discovery and development of ODM-204: A Novel nonsteroidal compound for the treatment of castration-resistant prostate cancer by blocking the androgen receptor and inhibiting CYP17A1 // The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 2019. (192). P. 105115.

127. Ortega, I., Cress, A.B., Wong, D.H., et al. Simvastatin Reduces Steroidogenesis by Inhibiting Cyp17a1 Gene Expression in Rat Ovarian Theca-Interstitial Cells1 // Biology of Reproduction. 2012. № 1 (86).

128. Pandey, A.V., Miller, W.L. Regulation of 17,20 Lyase Activity by Cytochrome b5 and by Serine Phosphorylation of P450c17 // Journal of Biological Chemistry. 2005. № 14 (280). P. 13265-13271.

129. Parker, C., Nilsson, S., Heinrich, D., et al. Alpha Emitter Radium-223 and Survival in Metastatic Prostate Cancer // New England Journal of Medicine. 2013. № 3 (369). P. 213-223.

130. Paules, R.S., Innes, C.L., Sieber, S.O., et al. ATM-dependent responses to DNA-damaging agents // Nature Genetics. 2001. № 4 (27). P. 78-78.

131. Peer, C.J., Schmidt, K.T., Kindrick, J.D., et al. A population pharmacokinetic analysis of the oral CYP17 lyase and androgen receptor inhibitor seviteronel in patients with advanced/metastatic castration-resistant prostate cancer or breast cancer // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 2019. № 4 (84). P. 759-770.

132. Peltola, K.J., Bono, P., Jones, R.H., et al. 0DM-204, a Novel Dual Inhibitor of CYP17A1 and Androgen Receptor: Early Results from Phase I Dose Escalation in Men with Castration-resistant Prostate Cancer // European Urology Focus. 2020. № 1 (6). P. 63-70.

133. Penning, T.M., Steckelbroeck, S., Bauman, D.R., Aldo-keto reductase (AKR) 1C3: Role in prostate disease and the development of specific inhibitors // Molecular and Cellular Endocrinology. 2006. № 1-2 (248). P. 182-191.

134. Penning, T.M., Jin, Y., Rizner, T.L., et al. Pre-receptor regulation of the androgen receptor // Molecular and Cellular Endocrinology. 2008. № 1-2 (281). P. 1-8.

135. Picado-Leonard, J., Miller, W.L. Cloning and Sequence of the Human Gene for P450cl7 (Steroid 17a-Hydroxylase/17,20 Lyase): Similarity with the Gene for P450c21 // DNA. 1987. № 5 (6). P. 439-448.

136. Pokrovsky, V.S., Zolottsev, V.A., Latysheva, A.S., et al. Alsevirone-NF Reduces Serum Testosterone and Inhibits Prostate Cancer Xenograft Growth in Balb/c Nude Mice // Clinical Cancer Drugs. 2020. № 2 (7). P. 113-118.

137. Poku, R.A., Salako, O.O., Amissah, F., et al. Polyisoprenylated cysteinyl amide inhibitors induce caspase 3/7- and 8-mediated apoptosis and inhibit migration and invasion of metastatic prostate cancer cells // American journal of cancer research. 2017. № 7 (7). P. 1515-1527.

138. Pont, A., Williams, P.L., Loose, D.S., et al. Ketoconazole blocks adrenal steroid synthesis. // Annals of internal medicine. 1982. № 3 (97). P. 370-2.

139. Pousette, A., Carlström, K., Henriksson, P., et al. Use of a hormone-sensitive (LNCaP) and a hormone-resistant (LNCaP-r) cell line in prostate cancer research. // The Prostate. 1997. № 3 (31). P. 198-203.

140. Purushottamachar, P., Kwegyir-Afful, A.K., Martin, M.S., et al. Identification of Novel Steroidal Androgen Receptor Degrading Agents Inspired by Galeterone 3ß-Imidazole Carbamate. // ACS medicinal chemistry letters. 2016. № 7 (7). P. 708-713.

141. Ramamurthy, V.P., Ramalingam, S., Kwegyir-Afful, A.K., et al. Targeting of protein translation as a new treatment paradigm for prostate cancer. // Current opinion in oncology. 2017. № 3 (29). P. 210-220.

142. Ravichandran, K.G., Boddupalli, S.S., Hasemann, C.A., et al. Crystal Structure of Hemoprotein Domain of P45OBM-3, a Prototype for Microsomal P450's 1993. № 5122 (261). P. 731-6.

143. Reid, A.H.M., Attard, G., Danila, D.C., et al. Significant and sustained antitumor activity in post-docetaxel, castration-resistant prostate cancer with the CYP17 inhibitor abiraterone acetate. // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2010. № 9 (28). P. 1489-1495.

144. Richards, J., Lim, A.C., Hay, C.W., et al. Interactions of abiraterone, eplerenone, and prednisolone with wild-type and mutant androgen receptor: a rationale for increasing abiraterone exposure or combining with MDV3100. // Cancer research. 2012. № 9 (72). P. 2176-2182.

145. Ritch, C., Cookson, M. Recent trends in the management of advanced prostate cancer // F1000Research. 2018. (7). P. 1513.

146. Russell, D.W., Wilson, J.D. Steroid 5a-Reductase: two genes/two enzymes // Annual Review of Biochemistry. 1994. № 1 (63). P. 25-61.

147. Ryan, C.J., Halabi, S., Ou, S.-S., et al. Adrenal Androgen Levels as Predictors of Outcome in Prostate Cancer Patients Treated with Ketoconazole Plus Antiandrogen Withdrawal: Results from a Cancer and Leukemia Group B Study // Clinical Cancer Research. 2007. № 7 (13). P. 2030-2037.

148. Ryan, C.J., Smith, M.R., Fong, L., et al. Phase I clinical trial of the CYP17 inhibitor abiraterone acetate demonstrating clinical activity in patients with castration-resistant prostate cancer who received prior ketoconazole therapy. // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2010. № 9 (28). P. 1481-1488.

149. Santen, R.J., Van Den Bossche, H., Symoens, J., et al. Site of Action of Low Dose Ketoconazole on Androgen Biosynthesis in Men* // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 1983. № 4 (57). P. 732-736.

150. Schayowitz, A., Sabnis, G., Njar, V.C.O., et al. Synergistic effect of a novel antiandrogen, VN/124-1, and signal transduction inhibitors in prostate cancer progression to hormone independence in vitro. // Molecular cancer therapeutics. 2008. № 1 (7). P. 121-132.

151. Scher, H.I., Halabi, S., Tannock, I., et al. Design and End Points of Clinical Trials for Patients With Progressive Prostate Cancer and Castrate Levels of Testosterone: Recommendations of the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group // Journal of Clinical Oncology. 2008. № 7 (26). P. 1148-1159.

152. Scher, H.I., Sawyers, C.L. Biology of Progressive, Castration-Resistant Prostate Cancer: Directed Therapies Targeting the Androgen-Receptor Signaling Axis // Journal of Clinical Oncology. 2005. № 32 (23). P. 8253-8261.

153. Schultz, H.B., Wignall, A.D., Thomas, N., et al. Enhancement of abiraterone acetate oral bioavailability by supersaturated-silica lipid hybrids // International Journal of Pharmaceutics. 2020. (582). P. 119264.

154. Seitz, A.K., Thoene, S., Bietenbeck, A., et al. AR-V7 in Peripheral Whole Blood of Patients with Castration-resistant Prostate Cancer: Association with Treatment-specific Outcome Under Abiraterone and Enzalutamide. // European urology. 2017. № 5 (72). P. 828-834.

155. Sharifi, N., McPhaul, M.J., Auchus, R.J. «Getting From Here to There»-Mechanisms and Limitations to the Activation of the Androgen Receptor in Castration-Resistant Prostate Cancer // Journal of Investigative Medicine. 2010. № 8 (58). P. 938944.

156. Shaw, G., Renfree, M.B., Leihy, M.W., et al. Prostate formation in a marsupial is mediated by the testicular androgen 5_-androstane-3_,17NL-diol // MEDICAL SCIENCES. 2000. № 22 (97). P. 12256-9.

157. Shen, G., Chen, J., Zhou, Y., et al. AZD5153 Inhibits Prostate Cancer Cell Growth in Vitro and in Vivo. // Cellular physiology and biochemistry: international journal of experimental cellular physiology, biochemistry, and pharmacology. 2018. № 2 (50). P. 798-809.

158. Siegel, R.L., Miller, K.D., Fedewa, S.A., et al. Colorectal cancer statistics, 2017: Colorectal Cancer Statistics, 2017 // CA: A Cancer Journal for Clinicians. 2017. № 3 (67). P. 177-193.

159. Simard, J., Ricketts, M.-L., Gingras, S., et al. Molecular Biology of the 3ß-Hydroxysteroid Dehydrogenase/A5-A4 Isomerase Gene Family // Endocrine Reviews. 2005. № 4 (26). P. 525-582.

160. Small, E.J., Halabi, S., Dawson, N.A., et al. Antiandrogen Withdrawal Alone or in Combination With Ketoconazole in Androgen-Independent Prostate Cancer Patients: A Phase III Trial (CALGB 9583) // Journal of Clinical Oncology. 2004. № 6 (22). P. 1025-1033.

161. Small, E.J., Baron, A., Bok, R. Simultaneous antiandrogen withdrawal and treatment with ketoconazole and hydrocortisone in patients with advanced prostate carcinoma // Cancer. 1997. № 9 (80). P. 1755-1759.

162. Soifer, H.S., Souleimanian, N., Wu, S., et al. Direct regulation of androgen receptor activity by potent CYP17 inhibitors in prostate cancer cells. // The Journal of biological chemistry. 2012. № 6 (287). P. 3777-3787.

163. Sollberger, G., Strittmatter, G.E., Garstkiewicz, M., et al. Caspase-1: the inflammasome and beyond. // Innate immunity. 2014. № 2 (20). P. 115-125.

164. Solymosi, T., Ötvös, Z., Angi, R., et al. Novel formulation of abiraterone acetate might allow significant dose reduction and eliminates substantial positive food effect // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 2017. (80). P. 723-728.

165. Stanbrough, M., Bubley, G. J., Ross, K., et al. Increased Expression of Genes Converting Adrenal Androgens to Testosterone in Androgen-Independent Prostate Cancer // Cancer Research. 2006. № 5 (66). P. 2815-2825.

166. Stigliano, A., Gandini, O., Cerquetti, L., et al. Increased metastatic lymph node 64 and CYP17 expression are associated with high stage prostate cancer // Journal of Endocrinology. 2007. № 1 (194). P. 55-61.

167. Stocco, D.M. Clinical disorders associated with abnormal cholesterol transport: mutations in the steroidogenic acute regulatory protein // Molecular and Cellular Endocrinology. 2002. № 1 (191). P. 19-25.

168. Stulov, S.V., Tkachev, Y.V., Novikov, R.A., et al. Interaction of novel oxazoline derivatives of 17(20)e-pregna-5,17(20)-diene with cytochrome P450 17A1 // Biomeditsinskaya Khimiya. 2016. № 1 (62). P. 38-44.

169. Stuopelyte, K., Sabaliauskaite, R., Bakavicius, A., et al. Analysis of AR-FL and AR-V1 in Whole Blood of Patients with Castration Resistant Prostate Cancer as a Tool for Predicting Response to Abiraterone Acetate. // The Journal of urology. 2020. № 1 (204). P. 71-78.

170. Suzuki, H., Okihara, K., Miyake, H., et al. Alternative Nonsteroidal Antiandrogen Therapy for Advanced Prostate Cancer That Relapsed After Initial Maximum Androgen Blockade // Journal of Urology. 2008. № 3 (180). P. 921-927.

171. Sweeney, C., Chen, Y.-H., Liu, G., et al. Long term efficacy and QOL data of chemohormonal therapy (C-HT) in low and high volume hormone naïve metastatic prostate cancer (PrCa): E3805 CHAARTED trial // Annals of Oncology. 2016. (27). P. vi244.

172. Sydes, M.R., Spears, M.R., Mason, M.D., et al. Adding abiraterone or docetaxel to long-term hormone therapy for prostate cancer: directly randomised data from the STAMPEDE multi-arm, multi-stage platform protocol // Annals of Oncology. 2018. № 5 (29). P. 1235-1248.

173. Tamura, Y., Simizu, S., Osada, H. The phosphorylation status and anti-apoptotic activity of Bcl-2 are regulated by ERK and protein phosphatase 2A on the mitochondria. // FEBS letters. 2004. № 1-3 (569). P. 249-255.

174. Taplin, M.-E., Regan, M.M., Ko, Y.-J., et al. Phase II Study of Androgen Synthesis Inhibition with Ketoconazole, Hydrocortisone, and Dutasteride in

Asymptomatic Castration-Resistant Prostate Cancer // Clinical Cancer Research. 2009. № 22 (15). P. 7099.

175. Tatsuzawa, M., Ogawa, R., Kinjo, N., et al. Consequences of Different Corticosteroids on Serum Potassium and Prostate-Specific Antigen in Patients Receiving Abiraterone for Castration-Resistant Prostate Cancer: A Retrospective Observational Study. // Clinical Medicine Insights. Oncology. 2017. (11). P. 1179554917737736.

176. Thirugnanam, S., Xu, L., Ramaswamy, K., et al. Glycyrrhizin induces apoptosis in prostate cancer cell lines DU-145 and LNCaP. // Oncology reports. 2008. № 6 (20). P.1387-1392.

177. Thomas, J.L., Mason, J.I., Brandt, S., et al. Structure/Function Relationships Responsible for the Kinetic Differences between Human Type 1 and Type 2 3ß-Hydroxysteroid Dehydrogenase and for the Catalysis of the Type 1 Activity // Journal of Biological Chemistry. 2002. № 45 (277). P. 42795-42801.

178. Udhane, S.S., Dick, B., Hu, Q., et al. Specificity of anti-prostate cancer CYP17A1 inhibitors on androgen biosynthesis. // Biochemical and biophysical research communications. 2016. № 4 (477). P. 1005-1010.

179. Uemura, M., Tamura, K., Chung, S., et al. Novel 5a-steroid reductase (SRD5A3, type-3) is overexpressed in hormone-refractory prostate cancer // Cancer Science. 2007. № 0 (0). P. 071106234520001-???

180. US FDA Clinical pharmacology and biopharmaceutics review: Zytiga (abiraterone acetate) // Silver Spring: US FDA. 2010. P. 1-86.

181. Van Veldhuizen, P. J., Reed, G., Aggarwal, A., et al. Docetaxel and ketoconazole in advanced hormone-refractory prostate carcinoma: a phase I and pharmacokinetic study. // Cancer. 2003. № 9 (98). P. 1855-1862.

182. Vasaitis, T., Belosay, A., Schayowitz, A., et al. Androgen receptor inactivation contributes to antitumor efficacy of 17{alpha}-hydroxylase/17,20-lyase inhibitor 3beta-hydroxy-17-(1H-benzimidazole-1-yl)androsta-5,16-diene in prostate cancer. // Molecular cancer therapeutics. 2008. № 8 (7). P. 2348-2357.

183. Vasaitis, T.S., Bruno, R.D., Njar, V.C.O. CYP17 inhibitors for prostate cancer therapy // The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 2011. № 1-2 (125). P. 23-31.

184. Venkatakrishnan, K., Rader, M., Ramanathan, R.K., et al. Effect of the CYP3A inhibitor ketoconazole on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of bortezomib in patients with advanced solid tumors: A prospective, multicenter, open-label, randomized, two-way crossover drug—drug interaction study // Clinical Therapeutics. 2009. (31). P. 2444-2458.

185. Ward, A.B., Mir, H., Kapur, N., et al. Quercetin inhibits prostate cancer by attenuating cell survival and inhibiting anti-apoptotic pathways. // World journal of surgical oncology. 2018. № 1 (16). P. 108.

186. Yamaoka, M., Hara, T., Kusaka, M. Overcoming Persistent Dependency on Androgen Signaling after Progression to Castration-Resistant Prostate Cancer // Clinical Cancer Research. 2010. № 17 (16). P. 4319.

187. Yap, T.A., Carden, C.P., Attard, G., et al. Targeting CYP17: established and novel approaches in prostate cancer // Cancer/Immunomodulation. 2008. № 4 (8). P. 449-457.

188. Yong, W.-P., Wang, L.-Z., Tham, L.-S., et al. A phase I study of docetaxel with ketoconazole modulation in patients with advanced cancers // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 2008. № 2 (62). P. 243-251.

189. Yoshimoto, F. K., Auchus, R. J. The diverse chemistry of cytochrome P450 17A1 (P450c17, CYP17A1) // The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 2015. (151). P. 52-65.

190. Yu, Z., Cai, C., Gao, S., Simon, N.I., et al. Galeterone prevents androgen receptor binding to chromatin and enhances degradation of mutant androgen receptor. // Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research. 2014. № 15 (20). C. 4075-4085.

191. Zhdanov, D.D., Pokrovsky, V.S., Pokrovskaya, M.V., et al. Rhodospirillum rubruml-asparaginase targets tumor growth by a dual mechanism involving telomerase

inhibition. // Biochemical and biophysical research communications. 2017. № 2 (492). P. 282-288.

192. Zhu, H., Garcia, J.A. Targeting the Adrenal Gland in Castration-Resistant Prostate Cancer: A Case for Orteronel, a Selective CYP-17 17,20-Lyase Inhibitor // Current Oncology Reports. 2013. № 2 (15). P. 105-112.

193. Zolottsev V. A., Kostin, V.A., Novikov, R.A., et al. Synthesis of nitrogen-containing derivatives of 17(20)-pregnenoic, 170-hydroxypregnanoic, and 17a-hydroxypregnanoic acids as new potential antiandrogens // Russian Chemical Bulletin. 2018. № 4 (67). C. 667-681.

194. Zolottsev, V.A., Tkachev, Y.V., Latysheva, A.S., et al. Comparison of [17(20) E ]-21-Norpregnene oxazolinyl and benzoxazolyl derivatives as inhibitors of CYP17A1 activity and prostate carcinoma cells growth // Steroids. 2018. (129). P. 24-34.

195. Zolottsev, V.A., Tkachev, Y.V., Latysheva, A.S., Corrigendum to "Comparison of [17(20)E]-21-Norpregnene oxazolinyl and benzoxazolyl derivatives as inhibitors of CYP17A1 activity and prostate carcinoma cells growth" [Steroids 129 (2018) 24-34] // Steroids. 2018. (136). P. 93.