Злокачественные формы трофобластической болезни: современная диагностика, лечение, прогноз тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, доктор медицинских наук Мещерякова, Людмила Александровна

• Мещерякова, Людмила Александровна
• доктор медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Мещерякова, Людмила Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ТРОФОБЛАСТИЧЕСКОЙ

БОЛЕЗНИ: СОВРЕМЕННАЯ ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, ПРОГНОЗ обзор литературы).

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА III. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ.

ГЛАВА IV. ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ С НИЗКИМ РИСКОМ ВОЗНИКНОВЕНИЯ РЕЗИСТЕНТНОСТИ ТРОФОБЛАСТИЧЕСКОЙ ОПУХОЛИ.

4.1. Химиотерапия I линии у больных проспективного исследования

4.2. Химиотерапия I линии у больных группы сравнения.

ГЛАВА V. ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ С ВЫСОКИМ РИСКОМ

ВОЗНИКНОВЕНИЯ РЕЗИСТЕНТНОСТИ ТРОФОБЛАСТИЧЕСКОЙ ОПУХОЛИ.

5.1. Химиотерапия I линии у больных проспективного исследования

5.2. Химиотерапия I линии у больных группы сравнения.

ГЛАВА VI. ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ С РЕЗИСТЕНТНОЙ

ТРОФОБЛАСТИЧЕСКОЙ ОПУХОЛЬЮ.

6.1. Лечение больных проспективной группы с низким риском резистентности.

6.2. Лечение больных проспективной группы с высоким риском резистентности.

6.3. Рецидивы трофобластической опухоли.

6.4. Результаты лечения больных группы сравнения.

ГЛАВА VII. ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ

ТРОФОБЛАСТИЧЕСКИМИ ОПУХОЛЯМИ.

7.1. Операции, выполненные больным до начала противоопухолевой лекарственной терапии.

7.2. Операции, выполненные больным группы сравнения в период лечения в РОНЦ.

7.3. Хирургическое лечение больных проспективной группы.

Глава VIII. ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ БОЛЬНЫХ ТРОФОБЛАСТИЧЕСКИМИ ОПУХОЛЯМИ.

8.1. Лучевая терапия больных с метастазами трофобластической опухоли в головном мозге.

8.2. Лучевая терапия больных с резистентными метастазами трофобластической опухоли других локализаций.

Глава IX. ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ С МЕТАСТАЗАМИ ТРОФОБЛАСТИЧЕСКОЙ ОПУХОЛИ В ГОЛОВНОМ МОЗГЕ.

9.1. Анализ лечения больных группы сравнения с метастазами хориокарциномы в головном мозге.

9.2. Анализ лечения больных проспективной группы с метастазами трофобластической опухоли в головном мозге.

ГЛАВА X. РЕДКИЕ ТРОФОБЛАСТИЧЕСКИЕ ОПУХОЛИ.

ГЛАВА XI. ОШИБКИ В ДИАГНОСТИКЕ ТРОФОБЛАСТИЧЕСКИХ

ОПУХОЛЕЙ.

Глава XII. СОВРЕМЕННАЯ ИНТЕРПРЕТАЦИЯ КЛИНИЧЕСКИХ ДАННЫХ У БОЛЬНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ

ТРОФОБЛАСТИЧЕСКИМИ ОПУХОЛЯМИ ПРИ ПОСТАНОВКЕ

ДИАГНОЗА, В ПРОЦЕССЕ ЛЕЧЕНИЯ И В ПЕРИОД РЕМИССИИ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Злокачественные формы трофобластической болезни: современная диагностика, лечение, прогноз»

Актуальность проблемы

Трофобластическая опухоль (ТО), являясь моделью для химиотерапии, обладает высокой чувствительностью к противоопухолевой лекарственной терапии, сохраняя при этом высокие злокачественность и способность к ме-тастазированию. Правильное и своевременное противоопухолевое лекарственное лечение ТО позволяет достичь высокой выживаемости. Это является актуальным в связи с особенностями развития трофобластической болезни (ТБ) у женщин преимущественно детородного возраста. Отсутствие клинического опыта и технических возможностей в диагностике ТБ, использование устаревших режимов химиотерапии ТО, зачастую необоснованное выполнение гистерэктомии больным ТБ, приводит к развитию резистентности ТО, ухудшению прогноза заболевания.

Как известно, в мире сегодня существуют стандарты химиотерапии первой линии ТО. Лечение всех больных ТБ планируется в соответствии с группой риска развития резистентности ТО по шкале ВОЗ. Больные с низким риском развития резистентности ТО в качестве химиотерапии первой линии получают режимы: метотрексат + лейковорин или дактиномицин. При высоком риске развития резистентности рекомендуется использовать комбинированную химиотерапию по схеме ЕМА-СО.

Эффективность химиотерапии первой линии колеблется по данным различных авторов от 67 до 100% для больных с низким риском развития резистентности и от 76 до 83% для больных с высоким риском резистентности.

Несмотря на существующие высокоэффективные режимы химиотерапии первой линии до сих пор остается не решенной проблема лечения резистентной ТО. Частота резистентности по данным различных авторов варьирует от 11 до 24%. Нет также единых стандартов в ранней диагностике резистентности ТО. Наиболее современным методом считается еженедельное измерение уровня ХГ в сыворотке крови в процессе химиотерапии: плато или рост этого маркера на фоне лечения свидетельствует о начале развития резистентности ТО. Единого мнения о наиболее эффективных режимах химиотерапии второй линии до сих пор не принято. Высокую эффективность по данным различных авторов показали режимы дактиномицин 1-5 дни и ЕМА-СО для больных с низким риском резистентности, комбинации ЕМА-СЕ для больных с высоким риском резистентности.

Мнения по поводу роли оперативного удаления резистентных очагов ТО совпадают у большинства авторов: удаление резистентной ТО дополнительно улучшает результаты лечения.

Новые методы обследования (цветная УЗК допплерометрия, МРТ, ПЭТ) играют важную роль в получении дополнительной информации о распространении болезни.

За 30 лет в РОНЦ накоплен большой опыт лечения больных злокачественными трофобластическими опухолями. Несмотря на значительное улучшение диагностики и лечения трофобластической болезни в последние десятилетия (с внедрением в практику современной УЗКТ, определением сывороточного уровня бета-хорионического гонадотропина и др.), общая выживаемость больных не превышает 80%, частота развития резистентности трофобластической опухоли остается высокой, составляя в среднем 45%. Это, на наш взгляд, обусловлено отсутствием четких принципов первичного обследования и мониторинга больных в процессе лечения и в период ремиссии, а главное, применением неадекватных режимов химиотерапии, зачастую неоправданным выполнением молодым больным гистерэктомии.

Разработка и внедрение современных принципов диагностики и мониторинга трофобластической опухоли, стандартизация лечения больных трофобластическими опухолями позволят значительно улучшить результаты лечения, прогноз и социальную реабилитацию пациенток.

Цель исследования: оптимизация лечения больных трофобластическими опухолями.

Задачи исследования:

1. Стандартизовать тактику лечения больных злокачественными трофобластическими опухолями.

2. Изучить эффективность и токсичность нового режима химиотерапии - метотрексат + лейковорин у больных с низким риском резистентности трофобластической опухоли.

3. Изучить эффективность и токсичность монохимиотерапии дактино-мицином в качестве химиотерапии II линии у больных с низким риском резистентности.

4. Изучить эффективность и токсичность нового режима химиотерапии I линии ЕМА-СО у больных с высоким риском резистентности трофобластической опухоли.

5. Изучить эффективность и токсичность нового режима химиотерапии II линии ЕМА-СЕ у больных с резистентной трофобластической опухолью.

6. Оценить возможности выполнения органосохраняющих операций при резистентных трофобластических опухолях матки.

7. Продемонстрировать значение хирургического лечения и лучевой терапии у больных злокачественными трофобластическими опухолями.

8. Дать оценку современным методам диагностики трофобластической опухоли и мониторинга в период лечения и с наступлением ремиссии.

9. Эффективность разработанных и внедренных в практику мероприятий доказать путем сравнения полученных результатов с данными ретроспективного анализа историй болезни пациенток, подвергшихся лечению трофобластических опухолей в РОНЦ в период с 1982 по 1996 гг.

Научная новизна

Впервые в России изучены возможности применения новых режимов химиотерапии в лечении трофобластических опухолей.

На основании полученных данных о применении новых режимов химиотерапии впервые в России разработана и внедрена стандартная тактика лечения больных злокачественными формами трофобластической болезни.

Впервые разработаны и внедрены принципы раннего выявления резистентности трофобластической опухоли.

Впервые разработаны и внедрены современные принципы лечения резистентной трофобластической опухоли.

Впервые в России начато выполнение успешных органосохраняющих операций у больных с резистентной трофобластической опухолью матки.

Впервые в России начато выполнение успешных щадящих операций по удалению резистентных метастазов опухоли (торакоскопическим путем).

Впервые доказана возможность выполнения органосохраняющих операций у молодых больных с первичной трофобластической опухолью матки по витальным показаниям (перфорация опухолью стенки матки, кровотечение из распадающейся опухоли матки).

На основании ретроспективного материала и данных проспективного исследования продемонстрированы роль и место хирургического лечения и лучевой терапии у больных трофобластическими опухолями.

На основании детального анализа ретроспективного материала и данных проспективного исследования разработаны и внедрены современные принципы лечения больных с метастазами трофобластической опухоли в головном мозге.

Впервые дана оценка различным методам диагностики и мониторинга проявлений болезни в процессе лечения и с наступлением ремиссии.

Научно-практическое значение

Изучение новых режимов химиотерапии позволило внедрить их в широкую клиническую практику.

Разработка и внедрение в практику стандартной тактики лечения и мониторинга больных злокачественными формами трофобластической болезни значительно повысило эффективность лечения и выживаемость.

Разработаны и внедрены основные показания к хирургическому лечению трофобластической опухоли и условия для выполнения операций.

Выполнение органосохраняющих операций позволило сохранить репродуктивную функцию пациенткам детородного возраста.

Разработаны и внедрены основные принципы лечения больных с метастазами трофобластической опухоли в головном мозге.

Разработан и внедрен в практику принципиально новый план первичного обследования и мониторинга больных трофобластическими опухолями в период лечения и с наступлением ремиссии, позволяющий быстро и адекватно оценить клиническую ситуацию и планировать лечение.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Мещерякова, Людмила Александровна

ВЫВОДЫ

1. Стандартизация тактики лечения больных злокачественными тро-фобластическими опухолями впервые позволила достичь 97% излечения; выживаемость больных в группе сравнения составила 76,6% (разница статистически достоверна, р<0,01).

2. Применение режима МТХ/БА (метотрексат, лейковорин) в химиотерапии I линии у больных с низким риском развития резистентности опухоли достоверно улучшает результаты лечения: излечено 90% больных по сравнению с 66% в ретроспективном исследовании (р<0,01).

3. Применение режима ЕМА-СО в химиотерапии I линии у больных с высоким риском развития резистентности опухоли достоверно улучшает результаты лечения: излечено 81% больных по сравнению с 38% в ретроспективном исследовании (р<0,01).

4. Применение современных режимов химиотерапии у больных злокачественными трофобластическими опухолями позволило снизить частоту развития резистентности с 45,3% до 14,7% (разница статистически достоверна, р<0,01).

5. Наиболее эффективными режимами химиотерапии II линии являются монохимиотерапия дактиномицином у больных с низким риском возникновения резистентности опухоли (эффективность - 100%) и режим ЕМА-СЕ — у больных с высоким риском возникновения резистентности опухоли (эффективность - 60%).

6. Применение новых режимов химиотерапии в лечении больных с резистентностью трофобластической опухоли позволило улучшить результаты лечения: излечено 100% больных с низким риском (в группе сравнения - 74%) и 63% больных с высоким риском (в группе сравнения-23%), р<0,01.

7. Разработка и внедрение современных принципов лечения больных злокачественными трофобластическими опухолями способствовали уменьшению частоты хирургических вмешательств с 37% (группа сравнения) до 14% (проспективная группа), сокращению числа гистерэктомий в 10 раз (с 32% в группе сравнения до 3% в проспективном исследовании), р<0,01.

8. Органосохраняющая гистеротомия с иссечением первичной опухоли является адекватным хирургическим лечением, позволяющим сохранить молодым пациенткам репродуктивную функцию.

9. Лучевая терапия является эффективным методом комбинированного лечения больных с метастазами трофобластической опухоли в головном мозге. Эффективность метода составила 92%. Частота излечений -25%.

10. Применение современных режимов химиотерапии у больных злокачественными трофобластическими опухолями позволило снизить частоту метастазирования резистентной опухоли в головной мозг с 24% (в группе сравнения) до 7% (в проспективном исследовании) (Р<0,01).

11. Наиболее информативным критерием диагностики и мониторинга трофобластических опухолей является количественное определение сывороточного уровня (3-ХГ (информативность метода составила 100%).

12. Разработка и внедрение в клиническую практику современных принципов лечения злокачественных трофобластических опухолей позволили на 20,4% увеличить частоту излечения больных, сократив летальность в 8 раз (р<0,01).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Диагноз «злокачественная трофобластическая опухоль» устанавливается на основании следующих критериев:

• плато или увеличение уровня бета-хорионического гонадотропина (ХГ) в сыворотке крови после удаления пузырного заноса при 4 последующих анализах в течение 3 недель и более при еженедельном мониторинге уровня ХГ в сыворотке крови (дни 1,8, 15, 22);

• повышение уровня ХГ на 10% и более в трех последовательных исследованиях в течение 2 недель (дни 1, 7, 14);

• гистологическая форма опухоли - хориокарцинома;

• наличие визуализируемой при УЗИ первичной опухоли и/или метастазов у больных после удаления пузырного заноса или завершения беременности (что, как правило, соответствует отрицательной динамике р-ХГ);

• наличие метастазов опухоли при первичном обследовании у больных с пузырным заносом или беременностью в анамнезе (возможно и во время беременности);

• повышенный уровень |3-ХГ в сыворотке крови 6 и более недель после удаления пузырного заноса.

План первичного обследования больных, мониторинга в процессе лечения и в период ремиссии

Методы исследования До начала лечения До нормализации показателей (период эффект-го лечения) При нормальном уровне ХГ (ремиссия) Плато или рост ХГ

Менограмма + + + +

Гинекологический осмотр + по показаниям по показаниям +

Исследование уровня ХГ крови + еженедельно до нормализации уровня,далее -1 раз в 2 недели 1 раз в 2 нед. - первые 3 мес., затем - ежемесячно до 6 мес., 1 раз в 2 мес. - до 1 года*. последовательно 3 исследования в течение 10 дней

УЗИ органов малого таза + по окончании химиотерапии ** до нормализации УЗ - картины 1 раз в 2 месяца, затем - по показаниям +

Рентгенологическое исследование легких + по окончании химиотерапии у больных с метастазами в легких*** 1 раз в год +

РКТ головного мозга при III и IV стадиях болезни по показаниям у больных с Ш-1У стадиями болезни

УЗИ печени, почек, селезенки, забрюшинных л\у у больных с метастазами в легких по показаниям по показаниям +

РКТ легких высокий уровень ХГ без визуализируемой опухоли - - у больных с метастазами в легких

МРТ головного мозга при выявлении метастазов в мозге в момент нормализации маркера и после окончания профилактической химиотерапии каждые 6 месяцев в течение 2 лет у больных с церебральными метастазами —у больных с IV стадией болезни - контроль ХГ 1 раз в 2-3 месяца -до 2 лет;

- острые боли в животе, кровотечение во время химиотерапии; —у больных с метастазами в легкие 5см и более, с массивными метастазами, расположенными субшеврапьно - 1 раз в месяц.

Лечение всех больных злокачественными трофобластическими опухолями планируется в соответствии с группой риска резистентности, определяемой по шкале ВОЗ.

Лечение больных, ранее получавших нестандартную химиотерапию, должно так же планироваться в соответствии с группой риска по шкале ВОЗ.

ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ РЕЗИСТЕНТНОСТИ (ФИГО, 2000 г.)

Фактор риска Количество баллов

0 1 2 4

Возраст (в годах) < 40 лет > 40 лет

Исход предшествующей беременности пузырный занос аборт роды

Интервал* (мес.) менее 4 4-6 7-12 более 12

Уровень ХГ (МЕ/л) менее Ю3** 103-104 104-10э более 10ь

Наибольшая опухоль, включая опухоль матки менее 3 см 3-5 см более 5 см

Локализация метастазов легкие селезенка, почка жкт печень, головной мозг

Количество метастазов 1-4 5-8 более 8

Предыдущая химиотерапия 1 препарат два или более цитостатиков интервал между окончанием предыдущей беременности и началом химиотерапии; ** низкий уровень ХГможет быть при ТО на месте плаценты.

При сумме баллов 6 и менее — низкий риск развития резистентности опухоли; 7 и более баллов - высокий.

СТАНДАРТНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ ТРОФОБЛАСТИЧЕСКОЙ

ОПУХОЛИ

НИЗКИМ РИСК ВЫСОКИЙ РИСК

- химиоте: РАПИЯ1 ЛИНИИ

Метотрексат 50 мг в/м в 1, 3, 5, 7 д- Лейковорин 6 мг в/м в 2, 4, 6, 8 дни, через 30 часов от введения метотрексата. Повторение курсов с 15-го дня х/т.* ЕМА-СО** л Этопозид 100 мг/м в/в кап. в 1, 2 дни. Дактиномицин 500 мкг в/в в 1, 2 дни. Метотрексат 100 мг/м2 в/в струйно, с последующей 12-часовой инфузией в дозе 200 мг/м2, в 1 день. Лейковорин 15 мг в/м через 24 часа от введения метотрексата, затем - каждые 12 часов - 3 дозы. Циклофосфан 600 мг/м в/в кап. в 8 день. Винкристин 1мг/м2 в/в струйно в 8 день. Повторение курсов с 15 дня химиотерапии.*

ХИМИОТЕРАПИЯ II ЛИНИИ (резистентная опухоль)

Дактиномицин 500 мкг в/в струй-но в 1-5 дни (с противорвотной терапией). Повторение курсов с 15 дня х/т.* ЕМА-СЕ** Этопозид 100 мг/м в/в кап. в 1,2,8 дни. Дактиномицин 500 мкг в/в в 1,2 дни. л Метотрексат 100 мг/м в/в струйно, с последующей 12-часовой инфузией в дозе 1000 мг/м , в 1 день. Лейковорин 30 мг в/м через 24 часа от введения метотрексата, затем - каждые 12 часов-7 доз. Цисплатин 60- 100 мг/м2, в 8 день.** Повторение курсов с 15 дня химиотерапии.*

ЕМА-СО** Цисплатин 100 мг/м в 1 день. Этопозид 100 мг/м в/в кап. в 1 - 5 дни. Повторение курсов с 21 дня.* Лечение проводится до нормализации уровня ХГ, затем - дополнительно - 3 профилактических курса в аналогичном режиме.

Лечение в 1-2 дни проводится с обязательной гидратацией до 2-х литров, трансфузией раствора гидрокарбоната натрия и противорвотной терапией.

Лечение больных с высоким риском резистентности трофобласти-ческой опухоли должно проводиться только в условиях специализированной клиники, располагающей всеми возможностями современной диагностики трофобластической болезни. Специалисты такой клиники должны иметь положительный опыт лечения этой категории больных, владея методикой проведения современных режимов химиотерапии трофобластической опухоли и коррекции возможных осложнений.

Основные принципы лечения больных с метастазами трофобластической опухоли в головном мозге Пациентки с метастазами хориокарциномы в головном мозге потенциально излечимы как с помощью одной химиотерапии, так и с помощью комбинированного лечения (химиотерапия + лучевая терапия). Лечение больных с метастазами трофобластической опухоли в головном мозге должно проводиться только в условиях специализированной клиники, располагающей всеми диагностическими возможностями (РКТ, МРТ) и опытом успешного лечения.

1. Первичное обследование больных с метастазами трофобластической опухоли в легких должно обязательно включать дополнительные УЗКТ брюшной полости, забрюшинного пространства, РКТ с контрастированием или МРТ головного мозга. Это позволит своевременно диагностировать церебральные и другие метастазы и начать адекватное лечение, что, несомненно, улучшит результаты лечения.

2. Лечение больных с метастазами в головном мозге следует всегда начинать с химиотерапии стандартным режимом ЕМА-СО (на фоне де-гидратационной терапии).

3. В процессе химиотерапии следует осуществлять постоянный мониторинг проявлений болезни в соответствии с планом. При отрицательной динамике маркера в период химиотерапии следует, в соответствии с планом, выполнить тщательное обследование (УЗКТ брюшной полости, забрюшинного пространства, МРТ головного мозга) для оценки клинической ситуации и выработке правильной тактики. Обследование должно выполняться в течение 1-3 дней для быстрого принятия решения.

4. Лечение резистентной опухоли должно быть активным и планируется в зависимости от клинической ситуации и распространении опухолевого процесса. Оно должно включать, прежде всего, химиотерапию II линии (ЕМА-СЕ, ЕР). Возможности проведения дополнительной лучевой терапии или хирургического удаления резистентных церебральных метастазов следует рассматривать индивидуально. Учитывая быстрое метастазирование резистентной опухоли в головной мозг при неэффективности химиотерапии, проведение лучевой терапии, на наш взгляд, возможно лишь с паллиативной целью, поскольку прогноз в этих ситуациях определяется прогрессированием резистентной опухоли в легких.

5. При наличии солитарных метастазов резистентной трофобластической опухоли в головном мозге, как единственного проявления болезни, следует рассматривать возможность облучения или хирургического удаления опухоли, что может дать больной дополнительный шанс к выздоровлению., Для решения вопроса о хирургическом лечении следует обязательно выполнить больной МРТ головного мозга с контрастированием (для исключения субклинических, не визуализируемых при РКТ метастазов). Вопрос о проведении химиотерапии решается с учетом динамики сывороточного уровня ХГ.

6. По достижении ремиссии после профилактических курсов химиотерапии пациентки должны подвергаться тщательному мониторингу (в соответствии с планом). Минимальная продолжительность контрацепции - 2 года от окончания лечения.

В процессе химиотерапии необходимо осуществлять контроль токсичности режима на основании следующих критериев. Мониторинг основных клинических показателей у больных в процессе химиотерапии

Исследуемые параметры При первичном обследовании В период проведения химиотерапии

Жалобы + Еяседневно

Физикальный осмотр + Ежедневно

ЭКГ + по показаниям

Коагулограмма + по показаниям

Клинический анализ крови + 1 раз в неделю*

Биохимический анализ крови + 1 раз в 2 недели*

Общий анализ мочи + 1 раз в месяц*

Дополнительные исследования по показаниям по показаниям - при развитии соответствующей токсичности данные исследования производятся чаще.

Критерии резистентности трофобластической опухоли

• увеличение уровня Р-ХГ во время или по окончании химиотерапии (до 6 месяцев);

• плато или снижение уровня (З-ХГ менее 10%, зафиксированное при 3-х последующих исследованиях в течение 10 дней;

• увеличение или стабилизация размеров и структуры первичной опухоли и метастазов при повышенном уровне (З-ХГ;

• появление новых метастазов опухоли.

Лечение больных с резистентной трофобластической опухолью следует проводить только в условиях специализированной клиники, имеющей положительный опыт лечения таких больных.

Основные принципы лечения больных с резистентной трофобластической опухолью

1. При возникновении резистентности опухоли к химиотерапии первой линии у больных с низким риском следует выполнить повторное обследование, уточнив распространение болезни, после чего подсчитать сумму баллов по шкале ВОЗ. На основании этого проводится смена режима химиотерапии: при сумме баллов менее 7 - назначается режим дактиномицин 1-5 дни, при сумме баллов 7 и более - ЕМА-СО.

2. Больным с высоким риском при возникновении резистентности опухоли к химиотерапии в режиме ЕМА-СО в качестве II линии химиотерапии мы рекомендуем лечение в режиме ЕМА-СЕ, при невозможности проведения которого — ЕР.

3. Химиотерапия II линии продолжается до нормализации уровня ХГ с последующими 3 курсами профилактической терапии в прежнем режиме либо до первых признаков развития резистентности (плато или увеличение ХГ).

4. Возможность' хирургического удаления резистентных очагов опухоли должна всегда рассматриваться как дополнительное лечение в случае резистентности опухоли к химиотерапии II линии, т.к. шансы на излечение больных после неэффективной II линии значительно убывают.

Основные показания к хирургическому лечению трофобластической опухоли

1. Кровотечение из первичной опухоли или метастаза, угрожающее жизни больной и неконтролируемое с помощью интенсивной гемоста-тической терапии;

2. Разрушение опухолью стенки матки;

3. Резистентность первичной опухоли (при единственной локализации опухоли - в матке) к стандартной химиотерапии II линии;

4. Резистентность солитарных метастазов опухоли к стандартной химиотерапии II линии при следующих условиях: пациентка должна иметь невысокий риск для хирургического вмешательства;

• отсутствует первичная опухоль и метастазы в другие органы;

• возможность удаления всех резистентных метастазов во время одной операции;

• при наличии двух разных локализаций резистентной опухоли возможно удаление резистентных очагов во время одной операции (симультанные операции);

• уровень (3-ХГ в сыворотке крови не превышает 1000 мМЕ/мл;

• есть возможность для проведения химиотерапии после операции. Оптимальный объём операции у больных трофобластическими опухолями

1. Хирургическое лечение первичной опухоли матки. Органосохраняющая гистеротомия, резекция опухоли - операция выбора для молодых пациенток, желающих сохранить репродуктивную функцию; операция может быть выполнена в следующих клинических ситуациях: разрушение опухолью стенки матки; резистентность первичной опухоли матки к химиотерапии II линии. Гистерэктомия больным старше 45 лет может быть выполнена в следующих клинических ситуациях: разрушение опухолью стенки матки; резистентность первичной опухоли матки к химиотерапии II линии; с профилактической целью у больных с I стадией болезни, не имеющих в дальнейшем возможности активного мониторинга (после проведения от 1 - 2 курсов профилактической химиотерапии). При профузном кровотечении, не контролируемом с помощью интенсивной гемостатической терапии и угрожающем жизни пациентки, выполняется гистерэктомия независимо от возраста больной.

2. Хирургическое лечение при метастазах трофобластической опухоли. Резекция опухоли в пределах здоровых тканей (расширение объёма операции нецелесообразно).

Условия для выполнения операции больным трофобластическими опухолями

1. Хирургическое лечение должно выполняться только в специализированной онкологической клинике;

2. Пациентка должна быть тщательно обследована, включая МРТ головного мозга (при распространённом опухолевом процессе);

3. Необходимо в день операции исследовать уровень ХГ, в последующем - еженедельно (по плану);

4. В послеоперационном периоде в максимально ранние сроки (5-7 сутки) следует решить вопрос о проведении больной современной стандартной химиотерапии, планируемой в соответствии со шкалой ФИГО, 2000.

Принципы ведения больных с «остаточной трофобластической опухолью»

1. После завершения 3 профилактических курсов химиотерапии всем больным осуществляется мониторинг уровня ХГ (по плану). Нормальный уровень маркера даже при наличии «остаточной опухоли» свидетельствует о ремиссии; дополнительного лечения не требуется.

2. Повышение уровня ХГ в период ремиссии больше нормальной величины у больных с «остаточной опухолью» (первичной или метастаза) свидетельствует, скорее всего, о неизлеченности (резистентности) опухоли. Если после тщательного обследования «остаточная опухоль» является единственной локализацией, следует рассмотреть вопрос о хирургическом лечении (с последующим активным контролем уровня ХГ), при распространенном процессе - химиотерапии.

305

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Мещерякова, Людмила Александровна, 2005 год

1. Григорова Т.М. Трофобластическая болезнь. Москва, Медицина, 1985, с. 100-107.

2. Калинин A.B., Жорданиа К.И., Пескова В.И. и соавт. Факторы риска при трофобластической болезни. Материалы Российского симпозиума "Скрининг и новые подходы к лечению начального гинекологического рака". 1994, с. 10-11.

3. Мещерякова Л.А. Тактика лечения резистентной трофобластической опухоли. Канд.диссерт., Москва, 1998.

4. Моторина Л.И., Михина З.П. и др. Лучевая терапия метастазов хо-риокарциномы в головной мозг. Вопросы онкологии, 1987; №12, с. 78-81.

5. Новикова Л.А., Григорова Т.М. Хорионэпителиома матки. Москва, Медицина, 1968.

6. Новикова Л.А., Мусина Т.М. Комплексное лечение больных хо-рионэпителиомой матки. В кн. Тезисы докладов XI Всесоюзного съезда акушеров и гинекологов. Москва, 1963, с. 247.

7. Савинова В.Ф. Диагностика и лечение хорионэпителиомы матки. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Москва, 1971, с. 343.

8. Семеновский A.B. Клинический алгоритм критериев морфологической прогрессии пузырного заноса в хориокарциному. Материалы Российского симпозиума "Скрининг и новые подходы к лечению начального гинекологического рака", 1994, с. 70-71.

9. Таранов А.Г. Диагностические тест ситемы. М., 2002, 115-117.

10. Толокнов Б.О., Лактионов К.П., Гарин A.M. и др. Хориокарцинома матки, Москва, РОЩ РАМН им.Н.Н.Блохина, 2000, с. 111-148.

11. Чекалова М.А. Ультразвуковая диагностика в онколгинекологии. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике, Москва, ВИДАР, 1997, с. 201-225.

12. Чекалова М.А. Ультразвуковая диагностика злокачественных опухолей тела матки. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук, Москва, 1998, с. 18-31.

13. Чекалова М.А., В.П.Козаченко, Б.О.Толокнов Ранняя диагностика и динамические наблюдения за больными с трофобластической опухолью матки, Вестник ОНЦРАМН, приложение, 1994; с.90-93.

14. Чекалова М.А., Федорова Е.В., Липман А.Д. Доплеровское исследование как возможность повышения диагностической эффективности УЗКТ при трофобластической болезни; журнал «УЗ диагностика» ИЗ, 1996, с.62.

15. Чулкова О.В., Савинова В.Ф. и др. Диагностика трофобластической опухоли матки. Акушерство и гинекология, 1984, № 4, с. 42-44.

16. Шалекенов К.К. Факторы прогноза при хориокарциноме матки. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва, 1990.

17. Athanassiou A., Begent RHG, Newlands Es., Parker D., Rustin GJS, Bagshawe K.D. Central nervous system metastases of choriocarcinoma 23 years experience at Charing Cross Hospital. Cancer, 1983; 52: 1728-35.

18. Azab M., Droz J., Theodore C. et al. Cisplatin, vinblastine and bleomycin combination in the treatment of resistant high-risk gestational trophoblastic tumours. Cancer 1989; 64: 1829-1832.

19. Azab M.B., Pejovic M., Theodore C. et al. Prognostic factors in gestational trophoblastic tumours. A multivariate analysis. Cancer 1988; 62: 585-592.

20. Bafna U.D., Ahuja V.K. et al. Gestational trophoblastic tumors situation analysis in a third world regional cancer center. Int.J.Gynecol. Cancer, 1997; 7 (3): 197-204.

21. Bagshawe K.D. Gynecologic oncology 1995; Trophoblastic tumors: diagnostic friethods, epidemiology, clinical features and management: 1027-1043.

22. Bagshawe K.D. Risk and prognostic factors in trophoblastic neoplasia. Cancer 1976; 38: 1373-85.

23. Bagshawe K.D. Treatment of high-risk choriocarcinoma. J. Reprod. Med. 1984; 29: 813-820.

24. Bagshawe K.D. Treatment of trophoblastic tumors. Ann. Acad. Med. 1976; 5: 273.

25. Bagshawe K.D., Dent J., Newlands E.S. et al. The role of low-dose methotrexate and folinic acid in gestational trophoblastic tumours (GTT). Br. J. Obstet. Gynaecol. 1989; 96: 758-802.

26. Bagshawe K.D., F.Searl. tumor Markers. In: Assays in Medical Biochemistry. 1997, 3: 25-73.

27. Ballon S.C., Berman M.L., Lagasse L.D. et al. The unique aspects of gestational trophoblastic disease. Obstet. Gynecol. 1977; 32: 405.

28. Banazzi C., Cantu M.G., Lissoni A. et al. Chemotherapy in patients with confirmed placental site trophoblastic tumor (PSTT) (Meeting abstract). Proc. Annu. Meet. Am. Soc. Clin. Oncol. 1995; 14: A813.

29. Bates M, Everard J, Wall L. et al. Is there a relationship between treatment for infertility and gestational trophoblastic disease? Hum Reprod. 2004; 19 (2):365-7.

30. Begent R.H.J., Bagshawe K.D. The management of high-risk choriocarcinoma. Semin. Oncol. 1982; 9: 198-203.

31. Berkowitz R.S., Goldstein D.P. Chorionic tumours. N. Engl. J. Med. 1996; 335: 1740-1748.

32. Berkowitz R.S., Goldstein D.P. Gestational trophoblastic neoplasia. Cancer medicine. 1997; 4 (II): 2327-2336.

33. Berkowitz R.S., Goldstein D.P. Methotrexate with citrovorum factor rescue for nonmetastatic gestational trophoblastic neoplasms. Obstet. Gynecol. 1979; 54: 725-8.

34. Berkowitz R.S., Goldstein D.P., Bernstein B.F.A. Ten years' experience with methotrexate and folinic acid as primary therapy for gestational trophoblastic disease. Gynecol. Oncol. 1986; 23: 111-18.

35. Berkowitz R.S., Goldstein D.P., Bernstein M.R. Methotrexate infusion and folinic acid in the primary therapy of nonmetastatic gestational trophoblastic tumors. Gynecol. Oncol. 1990; 36: 56-9.

36. Berkowitz R.S., Goldstein D.P., Bernstein M.R. Modified triple chemotherapy in the management of high-risk metastatic gestational trophoblastic tumors. Gynecol. Oncol. Í984; 19: 173-181.

37. Bidzinski M., Lemieszczuk B., Drabik M. The assessement of value of transvaginal ultrasound for monitoring of gestational trophoblastic diseases treatment. Eur.J.Gynaecol.Oncol., 1997; 18 (6): 541-543.

38. Bolis G., Bonazzi C., Landoni F. et al. EMA/CO regimen in high-risk gestational trophoblastic tumor (GTT). Gynecol. Oncol. 1988; 31: 439-444.

39. Bower M., Newlands E.S., Holden L. et al. EMA-CO for high-risk trophoblastic tumor: results from a cohort of 272 patients. J.Clin.Oncol. 1997, 15 (7): 2636-43.

40. Bracken M.B. Incidence and aetiology of hydatidiform mole: an epidemiologic review. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1987; 94: 1123-1135.

41. Brewer J.I., Smith R.T. Pratt G.B. Choriocarcinoma: absolute 5 year survival rates of 122 patients treated by hysterectomy. Am. J. Obstet. Gynecol. 1963; 85: 841.

42. Burrows A., Faddy M.J., Khoo S.K. Regression pattern of beta human chorionic gonadotrophin in blood after chemotherapy for gestational trophoblastic neoplasia. Aust. New Zealand J. Obstet. Gynaecol. 1996; 36/3: 331-334.

43. Collins R.H.- Jr., White C.S., Stringer C.A., Fay J.W. Successful treatment of refractory gestational trophoblastic neoplasm with high-dose etoposide and cyclophosphamide. Gynecol. Oncol. 1991; 43/3: 317-319.

44. Coulson L.E., Kong C.S., Zaloudek C. Epithelioid trophoblastic tumor of the uterus in a postmenopausal woman: a case report and review of the literature. Am. J. Surg. Pathol. 2000; 24 (11): 1558-1562.

45. DeBaz B. P., Lewis T. J. Imaging of gestational trophoblastic disease. Seminars in Oncology, 1995; 22 (2): 134-137.

46. Deng S, Yang XY. Diagnosis and therapeutics of placental site trophoblastic tumor. Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. 2002; 24 (4):418-21.

47. Dessau R., Rustin G.J.S., Dent J. et al. Surgery and chemotherapy in the management of placental site tumor. Gynecol Oncol. 1990; 39/1: 56-59.

48. Doreen M.S., Pennington G.W., Millar D.R. et al. Results of low-dose methotrexate treatment of persistent gestational trophoblastic disease in Sheffield 1980-1987. Acta-Oncol. 1988; 27/5: 551-556.

49. DuBeshter B., Berkowittz R.S., Goldstein D.P., Bernstein M. Vinblastine, cisplatin and bleomycin as salvage therapy for refractory high-risk metastatic gestational trophoblastic disease. J. Reprod. Med. Obstet. Gynecol. 1989; 34/3: 189-192.

50. DuBeshter B., Berkowitz R.S., Goldstein D.P. et al. Metastatic gestational trophoblastic disease: experience at the New England Trophoblastic Disease Center, 1965-1985. Obstet. Gynecol. 1987; 69: 390-395.

51. Elit L., Covens A., Osborne R., et al. High-dose methotrexate for gestational trophoblastic disease. Gynecol. Oncol. 1994; 54: 282-7.

52. Escobar PF, Lurain JR, Singh DK. Et al. Treatment of high-risk gestational trophoblastic neoplasia with etoposide, methotrexate, actinomycin D, cyclophosphamide, and vincristine chemotherapy. Gynecol Oncol. 2003; 91 (3):552-7.

53. Evans A.C. Jr., Soper J.T., Clarke-Pearson D.L. et al. Gestational trophoblastic disease metastatic to the central nervous system. Gynecol. Oncol. 1995; 59 (2): 226-230.

54. Fisher P.M., Hancock B.W. Gestational trophoblastic diseases and their treatment. Cancer Treatment Reviews 1997; 23: 1-16.

55. Fisher P.M., Hancock B.W. Gestational trophoblastic diseases and their treatment. J.Oncol. Med. 1997; 23: 1-16.

56. Flam F., Rutgvist L.E. Under registration of gestational trophoblastic disease in the Swedish Cancer Registry, Eur. J. Epidemiol. 1992; 8:683-686.

57. Freedman R.S., Tortolero-Luna G., Pandey D.K. et al. Gestational trophoblastic disease. Obstet. Gynecol. Clin. North. Am. 1996; 23/2: 545-571.

58. Fulop V, Mok SC, Berkowitz RS. Molecular biology of gestational trophoblastic neoplasia: a review. J Reprod Med. 2004; 49 (6):415-22.

59. Gamer EI, Garrett A, Goldstein DP. Et al. Significance of chest computed tomography findings in the evaluation and treatment of persistent gestational trophoblastic neoplasia. J Reprod Med. 2004; 49 (6):411-4.

60. Garis P.D., Gallup D.G., Melton K. Long-term remission of previously resistant choriocarcinoma with a combination of etoposide, ifosfamide, and cis-platin. Gynecol.Oncol. 1995; 57 (2): 254-256.

61. Germa Luch J.R. HCG in non Gynaecological Tumors. In: Up Dating on Tumor Markers in Tissues and in Biological Fluids. 1993, 399-412.

62. Gerson R., Kudelka A. et al. Persone of choriocarcinoma to paclitaxel. Case report and review of resistance. Eur J.Gynecol.Oncol. 1997; 18(2): 108-110.

63. Ghaemmaghami F, Modares M, Arab M. et al. EMA-EP regimen, as firstline multiple agent chemotherapy in high-risk GTT patients (stage II-IV). Int J Gynecol Cancer. 2004; 14 (2):360-5.

64. Giacalone P.L., Benos P., Donnadio D., Laffargue F. High-dose chemotherapy with autologous bone marrow transplantation for refractory gestational trophoblastic disease. Gynecol. Oncol. 1995; 58/3: 383-385.

65. Gleeson N.C., Finan M.A., Fuorica J.V. et al. Nonmetastatic gestational trophoblastic disease. Weekly methotrexate compared with 8-day methotrexate-folinic acid. Eur. J. Gynecol. Oncol. 1993; XIV: 461-5.

66. Goldstein D.P. Prevention of gestational trophoblastic disease by use of actinomycinD in molar pregnancies. Obstet. Gynecol. 1974; 43: 475-479.

67. Goldstein D.P. Prophylactic chemotherapy of molar pregnancy. Obstet. Gynecol. 1971; 38: 817-822.

68. Goldstein D.P., Berkowitz R.S. Current management of complete and partial molar pregnancies. J. Reprod. Med. 1994; 39: 139.

69. Goldstein D.P., Zanten-Przybysz I.V. et al. Revised FIGO staging system for gestational trophoblastic tumors: recommendations regarding therapy. J.Reprod.Med.Obstet.Gynecol. 1998; 43 (l):37-43.

70. Gordon A.N., Gershenson D.M., Copeland L.J. et al. High-risk . metastatic gestational trophoblastic disease: further stratification into clinical entities. Gynecol. Oncol. 1989; 34: 54.

71. Gordon A.N., Gershenson D.M., Copeland L.J. et al. High-risk metastatic gestational trophoblastic disease. Obstet. Gynecol. 1985; 65: 550-556.

72. Gordon A.N., Kavanagh J.J., Gershenson D.M. et al. Cisplatin, vincristine, and "bleomycin combination therapy in resistant gestational trophoblastic disease. Cancer 1986; 58: 1407-1410.

73. Grupe-Larsen L., Theilade K., Skibsted L., Krag-Jacobsen G. Malignant placental site trophoblastic tumor. A case report and review of the literature. Apmis. Suppl. 1991; 99/23: 138-145.

74. Gul T., Yilmazturk A., Erden A.C. A review of trophoblastic diseases at the medical school of Dicle university. Eur. J. Obstet.- Gynecol. Reprod. Biol., 1997; 74 (1): 37-40.

75. Gungor T., Ekin M., Dumanli H. et al. Color doppler ultrasonography in the earlier differentiation of benign molehydatidiforms from malignant gestational trophoblastic disease. Acta Obstet.- Gynecol. Scand. 1998; 77 (8): 860-862.

76. Hammond C. B., Borchert L. G., Tyrey L. et al. Treatment of metastatic trophoblastic disease: Good and poor prognosis. J. Obstet. Gynecol. 1973; 115: 451-457.

77. Hammond C.B., Weed J.C., Currie J.L. The role of operation in the current therapy of gestational trophoblastic disease. Am.J.Obst.Gynecol. 1980; 136: 844-858.

78. Hansen L.A., Clayton B.D. Treatment of gestational trophoblastic tumors. Drug. Intell. Clin. Pharm. 1884; 18: 569-576.

79. Hillard A.E., Allen R.W., Beale G.: Metastatic choriocarcinoma: correlation of MRI, CT and angiography. South Med.J., 1993; 86: 1299-1302.

80. Holland J.F., Bast R.C. 'Jr., Morton D.L. Cancer Medicine. 4th edition, p. 2333-2334.

81. Homesley H.D. Development of single agent chemotherapy regimens for gestational trophoblastic disease. J. Reprod. Med. 1994; 39: 185-92.

82. Homesley H.D., Blessing J.A., Rettenmaier M. et al. Weekly intramuscular methotrexate for rionmetastatic gestational trophoblastic disease. Obstet. Gynecol. 1988; 72: 413-18.

83. Homesley H.D., Blessing J.A., Schlaerth J. Rapid escalation of weekly intramuscular methotrexate for nonmetastatic gestational trophoblastic disease. Gynecol."Oncol. 1990; 39: 305.

84. Horn L.C., Bilek K. Clinicopathologic analysis of gestational trophoblastic disease report of 158 cases. Gen. Diagn.Pathol. 1997; 142 (2-3): 173-178.

85. Horn L.C., Bilek K. Histologic classification and staging of gestational trophoblastic disease. Gen.Diagn.Pathol. 1997, 14392-3): 87-101.

86. Houwen C, Rietbroek RC, Lok CA et al., Feasibility of central coordinated EMA7CO for gestational trophoblastic disease in the Netherlands, BJOG, 2004; 111 (2): 143-7.

87. Ino K., Kikkawa F., Suzuki T., Kajiyama H. et al. Expression of placental leucine aminopeptidase and adipocyte-derived leucine aminopeptidase in human normal and malignant invasive trophoblastic cells. Lab Invest. 2003; 83 (12):1799-809.

88. Jones W.B.,. Romain K., Erlandson R.A. et al. Thoracotomy in the management of gestational choriocarcinoma: A clinicopathological study. Cancer, 1993; 72/7:2175-2181.

89. Jones W.B., Schneider J., Shapiro F., Lewis Jr. J.L. Treatment or resistant gestational choriocarcinoma with taxol: A report of two cases. Gynecol. Oncol. 1996; 61/1: 126-130.

90. Jones W.B., Wagner-Reiss K.M., Lewis J.L. Jr. Intracerebral choriocarcinoma. Gynecol. Oncol. 1990; 38/2: 234-243.

91. Jones W.B., Wolchok J., Lewis J.L. Jr. The role of surgery in the management of gestational trophoblastic disease. Int. J. Gynecol. Cancer. 1996; 6/4: 261-266.

92. Khan F, Everard J, Ahmed S et al. Low-risk persistent gestational trophoblastic disease treated with low-dose methotrexate: efficacy, acute and long-term effects. Br J Cancer, 2003, 15; 89 (12):2197-201.

93. Kim D.S., Hyung M., Kyung T.K. et al. Effects of prophylactic chemotherapy for persistent trophoblastic disease in patients with complete hydatidiform mole. Obstet. Gynecol. 1986; 67: 690-694.

94. Kim SJ. Placental site trophoblastic tumour. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2003; 17 (6):969-84.

95. Koechli O.R., Schaer G.N., Sevin B.U. et al. In vitro chemosensitivity of paclitaxel and other chemotherapeutic agents in malignant gestational trophoblastic neoplasms. Anti-Cancer Drugs. 1995; 6/1: 94-100.

96. Kohorn E.I. Decision making for chemotherapy administration in patients with low risk gestational trophoblastic neoplasia. Int. J. Gynecol. Cancer 1996;6:279-285.j

97. Kohorn E.I. Single-agent chemotherapy for nonmetastatic gestational trophoblastic neoplasia. Perspectives for the 21st Century after three decades of use. J. Reprod. Med. 1991; 36: 49-55.

98. Kohorn E.I. Staging et assessing trophoblastic tumors: a possible solution to an intractable problem. J.Reprod.Med.Obstet.Gynecol. 1998; 43 (1): 33-36.

99. Kohorn E.I., McCarthy S.M., Taylor K.J.W. Nonmetastatic gestational trophoblastic neoplasia: role of ultrasonography and magnetic resonance imaging. J.Reprod.Med.Obstet.Gynecol., 1998; 43 (1): 14-20.

100. Kuo KT, Chen MJ, Lin MC. Epithelioid trophoblastic tumor of the broad ligament: a case report and review of the literature. Am J Surg Pathol. 2004; 28 (3):405-9.

101. Lehman E., Gershenson D.M., Burke T.W. et al. Salvage surgery for chemorefractory gestational trophoblastic disease. J. Clin. Oncol. 1994; 12/12: 2737-2742.

102. Le-Ming Shih, Robert J. Kurman. Epithelioid trophoblastic tumor. The American J. of surgical pathology, 1998. 23 (II): 1393-1403.

103. Li M.C., Hertz R., Spencer D.B. Effect of methotrexate on choriocarcinoma and chorioadenoma. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1956; 93: 361.

104. Lim U.S., Chew S.C., Ratnam S.S. Serum human placental lactogen (HPL) levels in pacients with intact hydatiform mole. Acta Obstet.Gynaecol. Scand. 1976, 55 (5): 407-412.

105. Loret de Mola J.R., Goldfarb J. M. Reproductive performance of patients after gestational trophoblastic disease, Seminars in Oncology, 1995; 22 (2): 193-197.

106. Lorigan P.C., Coleman R.E., Hancock B.W. The treatment of persistent gestational trophoblastic disease (GTD) using the Sheffield modification of Charing Cross risk score (Meeting abstract). Proc. Annu. Meet. Am. Soc. Clin. Oncol. 1994; 13: A812.

107. Lurain J. R., Brewer J.I. Treatment of high-risk gestational trophoblastic disease with methotrexate, actinomycin D and cyclophosphamide chemotherapy. Obst. Gynecol. 1985; 65: 830-836.

108. Lurain J.R. Gestational trophoblastic tumors. Semin. Surg. Oncol. 1990; 6: 347-353.

109. Lurain J.R., Elfstrand E. Single-agent methotrexate chemotherapy for the treatment of nonmetastatic gestational trophoblastic tumors. Am. J. Obstet. Gynecol. 1995; 172: 574-9.

110. Mangili G., Garavaglia E., Frigerio L. et al. Management of low-risk gestational trophoblastic tumors with etoposide (VP-16) in patients resistant to methotrexate. Gynecol. Oncol. 1996; 61 (2): 217-220.

111. Mann K. Tumor Markers in Testicular cancers. Urologie, 1990, 29: 7786.

112. Martin B.H., Jung H.K. Changes in gestational trophoblastic tumors over four decades: a Korean experience. J.Reprod.Med.Obstet.- Gynecol. 1998; 43 (1): 60-68.

113. Matsui H., Iitsuka Y., Seki K. et al. Etoposide (VP-16) as first-line, single agent chemotherapeutic drug in low-risk gestational trophoblastic disease. Int.J.Gynecol. Cancer, 1997; 7 (5): 400-404.

114. Matsui H., Iitsuka Y., Suzuka K. et al. Early pregnancy outcomes after chemotherapy for gestational trophoblastic tumor. J.Reprod.Med., 2004; 49 (7): 531-4.

115. Matsui H., Itsuka Y. et al. Comparison of chemotherapies with methotrexate, VP-16 and actinomycin-D in low-risk gestational trophoblastic disease. Gynecol.Obstet.Invest.1998; 46 (1): 5-8.

116. Matsui H., Suzuka K., Iitsuka Y. et al. Combination chemotherapy with methotrexate, etoposide, and actinomycin D. Gynecol.Oncol. 2000; 78 (1): 28-31.

117. Matsui H., Suzuka K., Iitsuka Y. et al. Salvage combination chemotherapy with 5-fluorouracil and actinomycin D for patients with refractory, high-risk gestational trophoblastic tumors. Cancer, 2002; 95 (5): 1051-1054.

118. McNeish I.A., Stricland S. et al. Low-risk persistent gestational trophoblastic disease: outcome after initial treatment withlow-dose methotrexate and folinic acid from 1992-2000. J.Clin.Oncol, 2002; 20 (7): 1838-44.

119. Mochizuki M. Trophoblast: its functional regulation and pathophysiological profiles. Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi, 1992, 44 (8): 918-928.

120. Muller H.J., Obernitz N., Johannes A., Lohrs U. p53 gene product and EGF-receptor are highly expressed in placental site trophoblastic tumor. Hum.Pathol., 1997; 28 (11): 1302-1306.

121. Mutch D.G., Soper J.T., Babcock C.J. et al. Recurrent gestational trophoblastic disease. Experience of the Southeastern Regional gestational Trophoblastic Disease Center. Cancer 1990; 66 (5): 978-82.

122. Mutch D.G., Soper J.T., Baker M.E. et al.: Role of CT in staging patients with non-metastatic gestational trophoblastic disease. Obstet. Gynelcol. 1986; 68: 348-52.

123. Nam J.H., Kim J.H., Park Y. et al. placental site trophoblastic tumor: can it be treated by chemotherapy alone without surgery? Int.J.Gynecol cancer 1997; 7 (5): 381-387.

124. Newlands E.S. Clinical management of trophoblastic disease in the United Kingdom. Curr. Obstet. Gynecol. 1995; 5/1:19-24.

125. Newlands E.S., Bagshawe K.D. Activity of high-dose cis-platinum (NCI 119875) in combination with vincristine and methotrexate in drug-resistant gestational choriocarcinoma. A report of 17 cases. Br. J. Cancer 1979; 40: 943945.

126. Newlands E.S., Bagshawe K.D. Results with the EMA/CO (etoposide-methotrexate-actinomycin D/ cyclophosphamide-vincristine) regimen in high-risk gestational trophoblastic tumors, 1979-1989. J.Obst.Gynec. 1991; 98 (6): 550-557.

127. Newlands E.S., Bower M., Fisher R.A. et al. Management of placental site trophoblastic tumor. J.Reprod.Med.Obstet.Gynecol. 1998; 43 (1): 53-59.

128. Ng TY, Wong LC. Diagnosis and management of gestational trophoblastic neoplasia. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2003; 17 (6):893-903.

129. Ngan H.Y.S., Chan F.L., Au V.W.K. et al. Clinical outcome of micro-metastasis in the lung in stage IA persistent gestational trophoblastic diese. Gyne-col.Oncol. 1998; 70 (2): 192-194.

130. Ngan HY. The practicability of FIGO 2000 staging for gestational trophoblastic neoplasia. Int J Gynecol Cancer. 2004; 14 (2):202-5.

131. Nikolic B., Lukic R. Choriocarcinoma post disease ultrasonographic findings. Int.J.Gynecol.Cancer, 2004; 14 (4): 677-9.

132. Ohira S., Yamazaki T., Hatano H., Harada O., Toki T., Konishi I. Epithelioid trophoblastic tumor metastatic to the vagina: an immunohistochemical and ultrastructural study. Int. J. Gynecol. Pathol., 2000; 19 (4):381-386.

133. Osathanondh R., Goldstein D.P., Pastorfide G.B. Actinomycin D as the primary agent for gestational trophoblastic disease. Cancer 1975; 36:863-6.

134. Petrilli E.S. h Morrow C.P. Actinomycin D toxicity in the treatment of trophoblastic disease. A comparison of the five-day course to single-dose administration. Gynecol. Oncol. 1980; 9: 18-22.

135. Petrilli E.S., Twiggs L.B., Blessing J.A., Teng N.N.H. Single-dose Actinomycin D treatment for nonmetastatic gestational trophoblastic disease. Cancer 1987; 60: 2173-6.

136. Piamsomboon S., Kudelka A.P. et al. Remission of refractory gestational trophoblastic disease in the brain with ifosfamide, carboplatin, and etoposide (ICE): first report and review of literature. Eur.J.Gynaecol.Oncol., 1997; 18 (6): 453-456.

137. Redline R.W., Abdul-Karim F. Pathology of gestational trophoblastic disease. J. Seminars in Oncology, 1995; 22 (2): 95-106/

138. Rhoton V.A., Wagner J.M., Rutgers J.L., Baergen R.N., et al. Placental site trophoblastic tumor: human placental lactogen and pregnancy-associated major basic protein as immunohistologic markers. Hum.Pathol. 1998; 29 (3): 280-288.

139. Rob L., Zavadil M., Schusterova H., Vlachova J. Current treatment management of low and mediate risk group GTD (gestational trophoblastic disease) in CZTDS Prague. Klin. Onkol. 1996; 9/1: 14-17.

140. Roberts J.P., Lurain J.R. Treatment of low-risk metastatic gestational trophoblastic tumors with single-agent chemotherapy/ Am. J. Obstet. Gynecol. 1996; 174 (6): 1917-1923.

141. Rustin G.J.S., Newlands E.S., Begent R.H.J, et al. Weekly alternating etoposide, methotrexate and actinomycin/vincristine and cyclophosphamide chemotherapy for the treatment of CNS metastases of choriocarcinoma. J. Clin. Oncol. 1989; 7: 900-903.

142. Sablinska B., Kietlinska Z., Zielinski J. Chemotherapy combined with surgery in the treatment of gestational trophoblastic disease (GTD). Eur. J. Gynaecol. Oncol. 1993; 14/suppl.: 146-151.

143. Schechter N.R., Mychalczak B., Jones W. et al. Prognosis of patients treated with whole-brain radiation therapy for metastatic gestational trophoblastic disease. Gynecol.OncoL 1998; 68 (2): 183-192.

144. Schlaerth J.B., Morrow C.P., Nalick R.H., Gaddis O. Single-dose Ac-tinomycin D in the treatment of postmolar trophoblastic disease. Gynecol. Oncol. 1984; 19: 53-6.

145. Seckl M.J., Newlands E.S. Treatment gestational trophoblastic disease. Gen.Diagn.Pathol. 1997; 143 (2-3): 159-171.

146. Semer Di.A., Macfee M.S. Gestational trophoblastic disease: epidemiology. J. Seminars in Oncology, 1995; 22 (2): 109-112.

147. Shih I.M., Kurman R.J. The pathology of intermediate trophoblastic tumors and tumor-like lesions. Int. J. Gynecol. Pathol., 2001; 20 (1): 31-47.

148. Shimizu T, Yaegashi N. Gestational trophoblastic tumors and recent clinical information Article in Japanese. Gan To Kagaku Ryoho. 2002; 29 (8):1363-70.

149. Shirley R.L., Goldstein D.P., Collins J.J. The role of thoracotomy in the management of patients with chest metastases from gestational metastatic disease. J.Thorac. Cardiovasc. Surg. 1972, 63: 545-550.

150. Sironi S., Picchio M., Mangili G. et al. 18F.fluorodeoxyglucose positron emission tomography as a useful indicator of metastatic gestational trophoblastic tumor: preliminary results in three patients. Gynecol Oncol. 2003; 91 (l):226-30.

151. Small W. Jr., Lurain J.R., Shetty R.M. et al. Gestational trophoblastic disease metastatic to the brain. Radiology 1996; 200 (1): 277-280.

152. Smith E.B., Weed J.C., Tyrey L., Hammond C. Treatment of nonmetas-tatic gestational trophoblastic disease: Results of methotrexate alone versus meth-otrexate-folinic acid. Am. J. Obstet. Gynecol. 1982; 144: 88-92.

153. Soper J.T. Identification and management of high-risk gestational trophoblastic disease. Seminars in Oncology 1995; 22: 172-184.

154. Soper J.T. Surgical therapy for gestational trophoblastic disease. J. Re-prod. Med. 1994; 39:168.

155. Soper J.T., Evans A.C., Rodriguez G. et al. Etoposide-platin combination therapy for chemorefractory gestational trophoblastic disease. Gynecol. Oncol. 1995; 56/3: 421-424.

156. Soper J.T., Ewans A.C. Alternating weekly chemotherapy with eto-poside-methotrexate-actinomycin D/ cyclophosphamide-vincristine for high-risk gestational trophoblastic disease. Obst.Gynekol. 1994; 83 (I): 113-7.

157. Soto W.V., Goldstein D.P., Bernstein M.R et al. The management of gestational trophoblastic tumors with etoposide, methotrexate, and actinomycin D. Gynecol.Oncol. 1997; 64 (1): 156-159.

158. Steven M., Sugarman S. M., Kavanagh J.J. Gestational trophoblastic tumors. Medical oncology a comprehensive review. From The University of Texas M.D.Anderson Cancer Center and the journal Oncology, 1989; 245-254.

159. Sugarman S.M., Kavanagh J.J. Gestational trophoblastic tumors. Medical Oncology: a comprehensive review. 1993; 245-254.

160. Surwit E.A., Childers J.M. High-risk metastatic gestational trophoblastic disease: a new dose-intensive multiagent chemotherapeutic regimen. J. Reprod. Med. 1991; 36: 45-48.

161. Surwit E.A., Hammond C.B. Treatment of metastatic trophoblastic disease with poor prognosis. Obstet. Gynecol. 1979; 53: 207.

162. Sutton G. P., Soper J.T., Blessing J.A. et al. Ifosfamide alone and in combination in the treatment of refractory malignant gestational trophoblastic disease. Am. J. Obstet. Gynecol. 1992; 167/2: 489-495.

163. Suzuka K., Matsui H., Iitsuka Y. et al. Adjuvant hysterectomy in low-risk gestational trophoblastic disease. Obst.Gynecol. 2001; 97 (3): 431-434.

164. Swisher E., Drescher C.W. Metastatic placental site trophoblastic tumor: Long-term remission in a patient treated with EMA/CO chemotherapy. Gyne-col.Oncol. 1998; 68 (1): 62-65.

165. Szulman A.E., Surti U. The clinicopathologic profile of the partial hy-datidiform mole. Obstet. Gynecol. 1982; 59: 597-602.

166. Szulman A.E., Surti U. The syndromes of hydatidiform mole, I: cytogenetic and morphologic correlations. Am. J. Obstet. Gynecol. 1978; 131: 665771.

167. Szulman A.E., Surti U. The syndromes of hydatidiform mole, II: morphologic evolution of the complete and partial mole. Am. J. Obstet. Gynecol. 1978; 132: 20-27.

168. Tangtrakul S., Srisupandit S., Chailurkit L.O. Rajatanavin R. Pre-evacuation serum CA 125 in complete hydatidiform mole. Gynecol.Oncol. 1997; 64 (3): 487-489.

169. Termrungruanglert W., Kudelka A. P., Piamsomboon S. et al. Remission of refractory gestational trophoblastic disease with high-dose paclitaxel. AntiCancer Drugs 1996; 7/5: 503-506.

170. Tomoda Y., Ishizuka T., Goto S. et al. Trophoblastic disease. Cur.Topics in Pathol. 1992; Vol.85, 225-227.

171. Tomoda Y., Ishizuka T., Goto S., Furuhashi Y. Trophoblastic disease. Current Topiks in Pathology, 1992; Vol. 85: 121-123.

172. Tsukamoto N., Iwasaka T., Kashimura Y. et al. Gestational trophoblastic disease in women aged 50 or more. Gynecol. Oncol. 1985; 20 (1): 53-61.

173. Twiggs L.B. Pulse-Actinomycin D scheduling in nonmetastatic gestational trophoblastic neoplasia: Cost-effective chemotherapy. Gynecol. Oncol. 1982; 16: 190-5.

174. Tyrey L.: Human chorionic gonadotropin: properties and assay methods. Seminars in Oncology, 1995; 22 (2): 121-129.

175. Weed J.C. Jr., Hammond C.B. Cerebral metastatic choriocarcinoma: intensive therapy and prognosis. Obstet. Gynecol. 1980: 55: 89-94.

176. Weed J.J., Barnard D.E., Currie J.L. et al. Chemotherapy with the modified Bagshawe protocol for poor prognosis metastatic trophoblastic disease. Obstet. Gynecol. 1982; 59: 377-380.

177. Wolf N. G., Lage J. M. Genetic analysis of gestational trophoblastic disease: a review. J. Seminars in Oncology, 1995; 22 (2): 113-118.

178. Wong L.C., Choo W.C., Ma H.K. Primary oral etoposide therapy in gestational trophoblastic disease. An update. Cancer 1986, 58 (I), 14-7.

179. Wong L.C., ,Choo Y.C., Ma H.K. Methotrexate with citrovorum factor rescue in gestational trophoblastic disease. Am.J.Obstet.Gynecol. 1985; 152: 5962.

180. Wong L.C., Choo Y.C., Ma H.K. Primary oral etoposide therapy in gestational trophoblastic disease, an update. Cancer 1986; 58: 14-17.

181. Xiang Y, Sun Z, Wan X, Yang X. EMA/EP chemotherapy for chemore-fractory gestational trophoblastic tumor. J Reprod Med. 2004; 49 (6):443-6.

182. Xiang Y., Li Z., Cui Q. et al. Expression of epidermal growth factor receptor in gestational trophoblastic tumors Article in Chinese. Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. 2000; 22 (6):555-7.

183. Xiuyu Y. The conservative surgery as an alternative in the management of gestational trophoblastic neoplasm. Int.J.Gynecol.Cancer 2002; 12 (5): 660.

184. Xu L.T., Sun C.F., Wang Y.E. et al. Resection of pulmonary metastatic choriocarcinoma in 43 drug-resistant patients. Ann.Thorac.Surg. 1985; 39: 257259.m) /OA

185. Xue W.C., Khoo U.S., Ngan H.Y. c-mos immunoreactivity aids in the diagnosis of gestational trophoblastic lesions. Int J Gynecol Pathol. 2004; 23 (2):145-50.

186. Yordan E.L. Jr., Schlaerth J., Gaddis O., Morrow C.P. Radiation therapy in the management of gestational choriocarcinoma metastatic to the central nervous system. Obstet. Gynecol. 1987; 69: 627-630.