Современные возможности и перспективы комбинированного лечения остеосаркомы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, доктор медицинских наук Мачак, Геннадий Николаевич

• Мачак, Геннадий Николаевич
• доктор медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Мачак, Геннадий Николаевич

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЭВОЛЮЦИЯ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ ОСТЕОСАРКОМЫ. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ. (Обзор литературы).

1.1. Неоадьювантная терапия.

1.1.1. Режимы индукционной химиотерапии.

1.1.2. Локальное лечение в условиях неоадъювантной стратегии.

1.1.3. Послеоперационная химиотерапия.

1.2. Проблемы и перспективы комбинированного лечения остеосаркомы.

1.2.1. Возможности стратификации больных до начала терапии.

1.2.2. Оценка риска на ранних этапах индукционной химиотерапии.

1.2.3. Стратификация после окончания индукционной химиотерапии.

1.2.4. Стратификация после локального лечения.

ГЛАВА 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ, МЕТОДОВ ОБСЛЕДОВАНИЯ И СТАТИСТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА.

2.1. Общая характеристика больных.

2.2. Методы дотерапевтического обследования.

2.3. Методы лечения.

2.4. Методы мониторинга химиотерапии.

2.5. Оценка радикальности хирургического лечения.

2.6. Методы статистического анализа.

ГЛАВА 3. ВОЗМОЖНОСТИ УЛУЧШЕНИЯ НЕПОСРЕДСТВЕННЫХ И

ОТДАЛЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ЛЕЧЕНИЯ ОСТЕОСАРКОМЫ.

ГЛАВА 4. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ НА ДОТЕРАПЕВТИЧЕСКОМ ЭТАПЕ однофакторный анализ).

ГЛАВА 5. МОНИТОРИНГ ИНДУКЦИОННОЙ ХИМИОТЕРАПИИ. КРИТЕРИИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ.

5.1. Оценка изменений клинического статуса.

5.2. Динамика рентгенологических признаков.

5.2.1. Изменения внутрикостной части опухоли.

5.2.2. Изменения внекостного компонента.

5.3. Оценка изменений васкуляризации опухоли.

5.3.1. Качественные критерии. Роль ангиографии.

5.3.2. Количественные критерии.

5.4. Изменения метаболизма костной ткани.

5.5. Изменения активности щелочной фосфатазы.

ГЛАВА 6. СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ИНДИВИДУАЛИЗАЦИИ ЛЕЧЕНИЯ ОСТЕОСАРКОМЫ.

6.1. Прогнозирование до начала лечения.

6.2. Прогнозирование на ранних этапах индукционной химиотерапии.

6.3. Прогнозирование после завершения индукционной химиотерапии.

6.4. Прогнозирование после локального лечения. Планирование адъювантной химиотерапии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Современные возможности и перспективы комбинированного лечения остеосаркомы»

Остеосаркома - одна из наиболее агрессивных злокачественных опухолей человека. Она встречается главным образом у подростков, чаще поражает кости, формирующие коленный сустав, и характеризуется ранней гематогенной диссе-минацией. Только комбинированный подход, предполагающий, помимо локального лечения, воздействие на субклинические микрометастазы, позволяет достичь наиболее высоких результатов. В настоящее время стандартом лечения остеосар-комы является неоадъювантный подход, включающий индукционную (предоперационную) химиотерапию, хирургическое удаление первичной опухоли и послеоперационную (адъювантную) химиотерапию. В отечественной онкологии внедрение и становление этого направления связано с именем академика H.H. Трапезникова. Под его руководством в середине 80-х годов прошлого столетия в отделении общей онкологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН был утвержден первый в России неоадъювантный протокол, который включал предоперационную регионарную монохимиотерапию (доксорубицин или цисплатин) или системную химиотерапию метотрексатом в высоких дозах, удаление опухоли и адъювантную химиотерапию, адаптированную к степени лечебного патоморфоза. Результатом внедрения этой программы стало достоверное увеличение выживаемости по сравнению с историческим контролем. Однако наиболее ярко ее преимущества удалось продемонстрировать лишь в ограниченной группе пациентов, у которых отмечен выраженный гистологический ответ, и безрецидивная выживаемость составила 87%. При слабо выраженном лечебном эффекте, что наблюдалось гораздо чаще, этот показатель не превысил 40% (Синюков, 1993). Тем не менее, важным для того периода достижением стало расширение показаний к органосохраняю-щим вмешательствам, которые выполнялись примерно в 40% случаев.

В последующие годы возможности лекарственного лечения остеосаркомы расширились. Появились новые цитостатики и комбинации, были уточнены их оптимальные дозы и режимы введения. Современные режимы отличаются высокой локальной и системной эффективностью и в то же время агрессивностью и токсичностью, требующей адекватной сопроводительной терапии. Индукционная химиотерапия антрациклинами, производными платины, метотрексатом в высоких дозах и ифосфамидом позволяет достичь выраженного гистологического ответа в 60-70% случаев и выполнение органосохраняющей операции у 80-90% больных. Прогноз при отсутствии выраженного ответа на первую линию химиотерапии хуже, чем при патоморфозе III-IV степени, однако за счет альтернативных схем иногда удается достичь пятилетней выживаемости на уровне 50-60% (Assi et al., 2004, Ayala et al., 1996, Bacci et al., 1993, Miser et al., 1998, Rosen, 1994). В настоящее время популяционный показатель выживаемости при остео-саркоме в странах западной Европы, США и Японии составляет 60-70%. Достижение этих цифр в рамках первого неоадъювантного протокола не представлялось возможным. В связи с этим одна из актуальных задач состояла в разработке и оценке эффективности нового режима лечения, который приблизил бы непосредственные и отдаленные результаты к современным мировым стандартам.

Если рассматривать эволюцию методов лечения остеосаркомы в историческом плане, можно констатировать, что в последние годы прогресс в этой области замедлился. Существующие комбинации и дозовые режимы достигли предела эффективности. Наряду с очевидными преимуществами, в первую очередь, связанными с расширением показаний к органосохраняющим вмешательствам, обозначились ряд недостатков неоадъювантного подхода. В условиях, когда 30-40% остеосарком могут изначально оказаться химиорезистентными или стать таковыми в процессе лечения, индукционная химиотерапия не улучшает условий для операции, подвергает больных риску системного прогрессирования, а также приводит к необоснованным материальным затратам. В этой ситуации гистологическую оценку ответа нельзя считать своевременной. С другой стороны, больные, которые отвечают на химиотерапию, могут быть потенциальными кандидатами на ее продление с целью достижения более выраженного локального эффекта, позволяющего выполнить органосохраняющую операцию в минимальном объеме, а при IIIB стадии - максимальной регрессии отдаленных метастазов. Очевидно, что назрела необходимость ранней оценки эффекта и риска за счет использования до-терапевтических факторов прогноза и/или характеристик, отражающих эволюцию заболевания на фоне индукционной химиотерапии. Отсутствие общепринятых критериев вынуждает специалистов использовать эмпирические подходы, основанные на популяционных данных, и как следствие назначать всем больным агрессивное, многокомпонентное и дорогостоящее лечение. Вместе с тем удовлетворительных результатов можно добиться, используя менее токсичные и более доступные режимы.

Учитывая вышеизложенное, дальнейший прогресс в лечении остеосаркомы наряду с поиском новых патогенетически обоснованных подходов может быть связан с усовершенствованием неоадъювантной стратегии. В этом контексте наиболее перспективными являются разработка и внедрение в практику индивидуализированных программ на дооперационном этапе.

Возможность предсказания непосредственных и отдаленных результатов изучалась с разных позиций. Серия работ, посвященная исследованию лекарственной устойчивости опухолевых клеток (Baldini et al., 1995, Benini et al., 1996, Kumta et al., 2001, Posl et al., 1997, Scotlandi et al., 1996, Wunder et al., 2000), не показала явной и однозначной корреляции между экспрессией П-гликопротеина, гистологическим ответом или исходом. Тесты in vitro, отражающие не связанные с этим белком механизмы устойчивости, оказались слабо специфичными, а корреляция с клиническим ответом в лучшем случае была удовлетворительной (Baldini et al., 1992, Fujisaki et al., 1995, Hirata et al., 1997, Kumta et al., 1998, 2001, Kusuzaki et al., 1989, 1999).

Другое направление связано с изучением прогностической роли клинико-рентгенологических, морфологических и лабораторных критериев. Факторами высокого риска в момент установления диагноза считаются явные отдаленные метастазы (Arndt, 1998, Bacci et al., 2003, Bielack et al., 2002, Bramer et al., 2002, Fergusson, 2001, Ger, 1993, Meyers et al., 1998, Patino-Garcia et al., 2003, Rech et al., 2004, Saeter, 1997, Smeland et al., 2004, Stokkel et al., 2002), аксиальная локализация (Aparicio et al., 1999, Bielack et al., 2002, Laguerre et al., 1996, Patino-Garcia et al., 2003, Renard et al., 1999), большие размеры опухоли (Aparicio et al., 1999, Bielack et al., 2002, Casadei et al., 1996, Davis et al., 1994, Grimer, 2003, Healey et al., 1996, Kaste et al., 2004, Muller et al., 2002, Pallotta et al., 2004, Rehan et al., 1993, Stokkel et al., 2002, Smeland et al., 2003) и высокий уровень ЩФ в крови (Bacci et al 1993, Fukuma et al., 1997). В то же время стратификация остеосарком конечностей IIB стадии, а это основная часть популяции, остается трудной и нерешенной задачей. Редкость заболевания, использование разных терапевтических подходов, сложность формирования репрезентативных групп обследованных и леченных по стандартизованным программам, внутриопухолевая гетерогенность остеосарком - все эти факторы обусловили противоречивость полученных данных и как следствие отсутствие общепринятых критериев стратификации. Поэтому не удивительно, что сообщения о дифференцированном лечении остеосаркомы носят единичный характер и основываются главным образом на учете стадии заболевания (Cefalo et al., 2003, Goorin et al., 2002, Patel et al., 1998; 2004).

Малоизученным аспектом является оценка эффекта и риска прогрессирова-ния на предоперационном этапе, особенно если предусмотрена длительная индукция. Это направление связано с исследованием качественных и количественных критериев ранней оценки ответа in vivo. Наряду с клиническими показателями для мониторинга эффективности лечения используются рентгенологические, ангиографические, сцинтиграфические критерии (уровень накопления технеция или таллия-201), ПЭТ, а также уровень ЩФ (Abe et al., 1997; 2001, Delepine et al., 1995, Odom et al., 1995, Rosen, 1993, Winkler et al., 1990). Адаптация индукционной химиотерапии к ответу не нашла широкого применения, что связано с отсутствием стандартных подходов к оценке риска и недостаточной разработкой альтернативных тактических решений.

Эффективность местного контроля зависит от радикальности удаления опухоли и гистологического ответа (Bacci et al., 2001e, Delepine et al., 1996; 1996a, Grimer et al., 2002, Kempf-Bielack et al., 1996, Lindner et al., 1999, Mascard et al., 2000). В этих условиях особую роль при планировании операции приобретает прогнозирование эффекта химиотерапии. Ряд исследований показал информативность ангиографии (Carrasco et al., 1989, Chuang et al., 1982, Delepine et al., 1987, 1987a, Fujii et al., 1999, Kumpan et al., 1986, Kunisada et al., 1999), MPT с контрастным усилением (Hanna et al., 1993, Kawai et al., 1997, Lang et al., 1998, Ongolo-Zogo et al., 1999, van der Woude et al., 1995), сцинтиграфии с таллием-201 (Ilhan et al., 1999, Imbriaco et al., 1997, Lin et al., 1995, Ohtomo et al., 1996, Rosen et al., 1993) и ПЭТ (Franzius et al., 2000, Hawkins et al., 2002, Schulte et al., 1999), однако эти исследования проведены на небольших сериях больных. Специфичность указанных методов, за исключением МРТ, относительно невысока. Из-за того, что многие из этих диагностических технологий в России внедрены лишь в последние годы, проблема установки показаний к органосохраняющим вмешательствам на основании прогнозирования степени некроза опухоли in vivo отечественными онкологами практически не изучена

Методология дифференцированного лечения больных остеосаркомой после удаления опухоли разработана наиболее полно. Гистологический ответ - главный критерий при выборе режима адьювантной химиотерапии. Несмотря на корреляцию с отдаленными результатами, события, противоречащие общеизвестным тенденциям, нередки. У больных с выраженным патоморфозом, традиционно относящихся к группе благоприятного прогноза, нередко наступает прогрессирова-ние. Помимо биологических особенностей и характера лечения, это может быть обусловлено неточностью определения ответа, субъективизмом при заборе материала и интерпретации данных. Повышение точности прогнозирования на данном этапе возможно, если наряду с совершенствованием морфологического метода включать в прогностические модели такие критерии, как стадия, объем опухоли, ЩФ, а также радикальность операции (Bacci et al., 2002, Bielack et al 2002, Casadei et al., 1996, Rehan et al., 1993, Sluga et al., 1999). Характеристики, отражающие эффект предоперационного лечения, также могут быть информативными в отношении прогноза, однако эта область наименее изучена. Учет, помимо пато-морфоза, клинико-рентгенологического, ангиографического, сцинтиграфического и биохимического ответов может повысить качество прогнозирования после удаления опухоли, а также способствовать выбору оптимального режима химиотерапии.

За последние двадцать лет в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН накоплен один из крупнейших в мире клинический материал, касающийся комбинированного лечения около 600 больных остеосаркомой, которые были включены в три протокола, два из которых были неоадъювантными. При обследовании и мониторинге наряду с рутинными методами использован ряд новых и высокоинформативных методик, в частности КТ, МРТ, цифровая ангиография и динамическая сцинти-графия. Анализ данного материала, направленный на решение обозначенных выше проблем в лечении остеосаркомы, представляется чрезвычайно актуальным.

Таким образом, наряду с необходимостью разработки новых режимов лечения и приближения результатов к современным стандартам, важной задачей является совершенствование неоадъювантной стратегии в целом. Речь идет о внедрении дифференцированных подходов на более ранних этапах комбинированного лечения.

Исходя из вышесказанного, целью данного исследования было улучшение результатов лечения остеосаркомы благодаря внедрению современного режима комбинированного лечения, а также расширению возможностей индивидуализации терапии в рамках неоадъювантной стратегии. Для ее достижения сформулированы следующие задачи.

1. Разработка, оценка эффективности и токсичности современного протокола неоадъювантного лечения остеосаркомы.

2. Создание моделей прогнозирования результатов лечения и разработка рекомендаций по дифференцированной терапии при установлении диагноза.

3. Поиск критериев эффективности индукционной химиотерапии.

4. Разработка моделей прогнозирования и обоснование индивидуализированных подходов на этапах неоадъювантной терапии остеосаркомы.

Научная новизна работы

Показаны возможности улучшения непосредственных и отдаленных результатов лечения остеосаркомы благодаря интенсификации индукционной химиотерапии, использования новых подходов в адъювантном лечении и более активной хирургической тактики при генерализованных формах опухоли. Установлены преимущества регионарного пути введения цисплатина в двухкомпонентных схемах индукционной химиотерапии.

Проведен анализ одного из наиболее крупных в мире клинических материалов одного учреждения, с использованием современных методов статистической обработки данных. На высоком уровне доказательности разработаны критерии оценки риска на всех этапах неоадъювантного лечения. Изучена прогностическая роль ряда характеристик опухоли, оцененных с помощью таких современных диагностических технологий как КТ, МРТ, цифровая ангиография, планарная и динамическая сцинтиграфия, ДНК - проточная цитофлюорометрия. На основании многофакторного анализа разработаны модели прогнозирования непосредственных и отдаленных результатов до начала терапии, как в объединенной группе комбинированного лечения, так и в рамках отдельных протоколов.

Определены клинико-инструментальные и лабораторные критерии эффективности индукционной химиотерапии. Разработана методика формирования групп на дооперационном этапе.

Разработана модель прогнозирования гистологического ответа после окончания индукционной химиотерапии.

Для более точного прогнозирования риска после локального лечения предложено включение в прогностические модели кроме основного критерия - гистологического ответа, признаков, отражающих течение заболевания на этапе индукционной химиотерапии.

Практическое значение полученных результатов

Новый неоадъювантный протокол улучшил непосредственные и отдаленные результаты лечения остеосаркомы и приблизил их к современным стандартам. Его строгое соблюдение позволяет достичь общей пятилетней выживаемости на уровне 80%, а безрецидивной - 50%. Органосохраняющие операции выполнимы более чем у 90% больных. Данный протокол может рассматриваться в качестве стандарта лечения остеосаркомы в России.

Прогнозирование на дотерапевтическом этапе позволит выделить больных со стандартным риском, которые могут успешно лечиться согласно протоколам средней степени интенсивности, а также пациентов с высоким и крайне высоким риском, нуждающихся изначально в более интенсивной химиотерапии.

Оценка эффекта на промежуточном этапе индукции позволит выделить опухоли устойчивые к первой линии химиотерапии, при которых целесообразны переход на более интенсивные режимы или раннее удаление опухоли с последующей химиотерапией второй линии.

Прогнозирование эффекта после окончания стандартной индукции позволит выделить пациентов с высокочувствительными опухолями, которым показано ее продление с целью достижения максимального местного эффекта и улучшения условий для органосохраняющего лечения. Предсказание гистологического ответа до операции позволит более четко оценить риск местного рецидивирования после органосохраняющих вмешательств.

Повышение точности оценки риска за счет добавления к морфологическим критериям параметров, отражающих объективный ответ опухоли на фоне предоперационного лечения, позволит принимать более обоснованные терапевтические решения при планировании адъювантной химиотерапии.

Полученные результаты открывают перспективы углубленного анализа индивидуализированных подходов к лечению остеосаркомы, их внедрения в практическую медицину, выявления преимуществ или недостатков по сравнению с эмпирической химиотерапией.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Мачак, Геннадий Николаевич

выводы

1. За счет интенсификации индукционной химиотерапии патоморфоз 1Н-1У степени достигнут у 66% больных остеосаркомой. Органосохраняющее лечение проведено в 91% случаев.

2. При артериальном введении цисплатина выраженный гистологический ответ отмечался достоверно чаще, чем при внутривенном (81% против 49%), а частота местных рецидивов была меньше (9% против 27%). Путь введения цисплатина не влияет на выживаемость.

3. Использование в адъювантном режиме комбинации ифосфамид - этопо-зид позволило повысить общую и безрецидивную пятилетнюю выживаемость при неэффективной индукционной химиотерапии доксорубицином и цисплатином до 68% и 29% соответственно.

4. Активная хирургическая тактика в отношении метастазов в условиях современной многокомпонентной химиотерапии позволила увеличить медиану выживаемости при остеосаркоме ШВ стадии с 19 мес. в протоколе НЕО-1 до 24 мес. - в протоколе НЕО-2.

5. Общая и безрецидивная пятилетняя выживаемость больных остеосаркомой ПВ стадии в протоколе НЕО-2 составила 80%) и 50% соответственно. Непосредственные и отдаленные результаты данной программы лучше, чем в предыдущих протоколах и соответствуют современным стандартам.

6. Формирование групп риска при остеосаркоме возможно при установлении диагноза. Достоверно информативными факторами прогноза оказались стадия, клиническая картина, объем и темп роста опухоли, индекс пролиферации опухолевых клеток и ЩФ. В многофакторную модель оценки степени риска вошли стадия, объем и темп роста опухоли, а также ЩФ.

7. Критериями выраженного эффекта индукционной химиотерапии были клинический ответ, регрессия опухоли до 300 см3, исчезновение внекостного компонента, рентгенологический и ангиографический ответы, снижение уровня перфузии и накопления меченых фосфатных соединений, а также нормальная активность ЩФ.

8. После двух курсов индукционной химиотерапии фактором высокого и крайне высокого риска прогрессирования было отсутствие рентгенологического ответа. Данный контингент больных требует обсуждения альтернативных тактических решений уже на промежуточном этапе индукции.

9. Органосохраняющее лечение остеосарком показано при объеме опухоли до 300 см3, прогнозируемом выраженном патоморфозе и достижимой радикальности операции. В остальных случаях эти вмешательства сопряжены с высоким риском рецидивирования. Если при удалении химиорезистентной опухоли объемом >300 см3 резекция нерадикальна, следует ставить вопрос об ампутации конечности.

10. Повышение точности прогнозирования и формирования групп риска, необходимых в планировании адъювантного лечения, достигается при учете помимо степени патоморфоза, клинико-рентгенологического ответа на индукционную химиотерапию.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Успехи лечения остеосаркомы, достигнутые за последние десятилетия, очевидны. В настоящее время выживаемость при этом, ранее считавшемся фатальном заболевании увеличилась до 60-70% (Bacci et al., 2000а, Fuchs et al., 1998, Meyers et al., 2005). Удовлетворительные непосредственные и отдаленные результаты возможны только при использовании современных схем полихимиотерапии, включающих антрациклины, производные платины, метотрексат в высоких дозах, ифосфамид и этопозид. Примечательно, что индукционная химиотерапия, наряду с современными диагностическими технологиями и методами реконструкции костных дефектов, позволяет выполнить органосохраняющее лечение более чем 80% больных. Выживаемость при отсутствии ответа на первую линию химиотерапии продолжает оставаться ниже, чем при выраженном эффекте, однако за счет альтернативных схем ее удается повысить до 50-60% (Assi et al., 2004, Ayala et al., 1996, Bacci et al., 1993a, Miser et al., 1998, Rosen, 1994). Первый отечественный неоадъювантный протокол (НЕО-1) показал преимущества данного подхода, однако они касались ограниченного контингента больных. Органосохраняющие операции были выполнимы менее чем у половины пациентов, а удовлетворительные показатели выживаемости отмечены только при выраженном ответе на химиотерапию, определяемом менее чем в 30% наблюдений (Синюков, 1993). В этом протоколе стадия оказывала существенное влияние на исход.

С учетом этих показателей одна из актуальных задач заключалась в разработке и оценке эффективности современного режима комбинированного лечения остеосаркомы, который приблизил бы непосредственные и отдаленные результаты к мировым стандартам. Новый протокол (НЕО-2) предусматривал более интенсивную индукцию с использованием комбинации доксорубицин - цисплатин, а также этопозида и ифосфамида в адъювантном режиме. Непосредственные результаты оказались достоверно лучше, при этом частота выраженных гистологических ответов составила 66%, а полных - 16%. Путь введения цисплатина, не оказывая существенного влияния на выживаемость, играл важную роль в отношении непосредственного эффекта и локального контроля. При артериальном введении патоморфоз III-IV степени встречался более чем в 1,5 раза чаще, а риск местного рецидивирования был в 3 раза ниже, чем при внутривенном.

Высокая эффективность предоперационного лечения внесла существенные изменения в характер локального лечения. Более чем 90% больных удалось выполнить органосохраняющие операции. Существенный вклад в этот показатель внесли случаи перехода местно-распространенных форм в резектабельные.

Отдаленные результаты также улучшились. Общая пятилетняя выживаемость составила 48±9%, а безрецидивная - 45±8%. При IIB стадии общая выживаемость приблизилась к 60%.

Другая задача исследования заключалась в изучении ряда аспектов, касающихся адъювантной химиотерапии. Хорошо известно, что слабо выраженный ответ на первую линию, несмотря на применение альтернативных режимов, предсказывает более высокий риск локального и системного прогрессирования. Новый протокол не позволил решить эту проблему, однако по сравнению с предыдущим прогноз при слабом эффекте химиотерапии несколько улучшился. При соблюдении количества курсов, предусмотренных протоколом, общая пятилетняя выживаемость этих больных приближалась к 70%, а безрецидивная - к 30%, что близко к мировым стандартам. Объем адъювантной химиотерапии оказывает большое влияние на исход и при выраженном патоморфозе, что согласуются с мнением таких авторитетных исследователей, как Bacci et al., 1986 и Rosen, 1994.

Сравнивая элиминационный и альтернирующий подходы к адъювантной химиотерапии, можно отметить, что при отсутствии патоморфоза, это не влияет на прогноз. Для кардинального улучшения результатов лечения данного контингента больных необходимы новые решения и классы лекарственных препаратов. Что касается пациентов с выраженным эффектом, продолжение химиотерапии теми же препаратами не позволило достигнуть удовлетворительных отдаленных результатов, что противоречит общепринятой концепции. Отчасти это может быть связано с неточным определением патоморфоза, что послужило поводом для использования первоначальной схемы или в некоторых случаях укорочения этапа адъювантного лечения. По-видимому, назрела необходимость применения в качестве критерия высокого риска отсутствие полного некроза опухоли. Мы смогли констатировать, что чередование режимов доксорубицин - цисплатин и этопозид - ифосфамид обусловило лучшие результаты, независимо от патоморфоза.

Новые терапевтические подходы необходимы и при IIIB стадии заболевания. Несмотря на более интенсивную полихимиотерапию активную хирургическую тактику в отношении отдаленных метастазов, максимум, чего удалось добиться в новом протоколе, это увеличение медианы выживаемости до 2 лет. Также следует отметить, что в ряде случаев после интенсивной индукции, приведшей к выраженной регрессии первичной опухоли и легочных метастазов, были выполнены органосохраняющие вмешательства, что в предыдущем протоколе было крайне редко. Отдаленные результаты у этих пациентов обнадеживают.

Вопросы тактики лечения метастатической остеосаркомы, режима химиотерапии, времени и роли хирургического вмешательства на отдаленных метастазах требуют дальнейшего изучения на репрезентативном клиническом материале.

Наряду с очевидным прогрессом в новом протоколе не были преодолены недостатки, присущие неоадъювантной стратегии, в частности, отсутствие индивидуализированных подходов на предоперационном этапе. Предсказание непосредственных и отдаленных результатов в момент установления диагноза и адаптация химиотерапии к степени риска остаются сложными задачами. Признаки лекарственной устойчивости опухолевых клеток (Baldini et al., 1995, Benini et al., 1996, Kumta et al., 2001, Posl et al., 1997, Scotlandi et al., 1996, Wunder et al., 2000), а также тесты in vitro (Baldini et al., 1992, Fujisaki et al., 1995, Hirata et al., 1997, Kumta et al., 1998, 2001, Kusuzaki et al., 1989, 1999) не являются пока общепринятыми стратификационными критериями. Демографические, большая часть клиникорентгенологических и морфологические критерии также недостаточно информативны. Анализ показал, что такие факторы, как пол, возраст, локализация, длительность анамнеза, количество симптомов, клеточный состав, дифференцировка, уровень остеогенеза, качественные и количественные параметры васкуляризации, рентгенологические характеристики, уровень включения в опухоль фосфатных соединений оказались мало информативными для прогнозирования. Тем не менее, дальнейшего изучения требуют косвенные признаки ишемии, спонтанного некроза и кровоизлияний, выявляемые преимущественно в центральных отделах опухоли и ассоциирующиеся с более агрессивным течением. Особую роль при их качественной и количественной оценке должны играть КТ, цифровая ангиография, МРТ с контрастным усилением, ПЭТ и ПЭТ/КТ.

Перспективным можно считать изучение прогностической роли плоидности и пролиферативной активности. Устойчивость диплоидных остеосарком к химиотерапии НЕО-1, а также слабая эффективность и плохой прогноз при высокой фракции пролиферирующих клеток требуют дальнейшего исследования.

Больше единодушия достигнуто в отношении таких признаков как ШВ стадия, аксиальная локализация, большие размеры опухоли и повышенная ЩФ, которые считаются факторами высокого риска. Проведенный анализ подтвердил неблагоприятный прогноз и относительно низкую чувствительность к использованным схемам химиотерапии генерализованных остеосарком. Важным для предсказания эффекта и исхода оказался и объем опухоли. Выраженный гистологический ответ наиболее вероятен при объеме до 300 см3, а благоприятный исход -при объеме до 150 см3. Больных, у которых объем более 150 см3, следует относить к группе высокого риска, а более 1000 см3- к группе крайне высокого риска с минимальными шансами достичь выраженного эффекта. Исходный уровень ЩФ оказался высоко информативным для предсказания ответа и оценки риска.

Другим фактором прогноза оказался темп роста опухоли. Среди остеосарком с темпом роста до 80 см /мес. частота локальных ответов и выживаемость были выше, чем при быстро увеличивающихся опухолях.

Таким образом, оценка риска при остеосаркоме возможна уже в момент установления диагноза. Предлагаемые стратификационные критерии просты и определяются с помощью стандартных методов обследования. Этот аспект представляется особенно важным, поскольку изучение в такой гетерогенной опухоли, как остеосаркома, каких-либо молекулярных, генетических и цитокинетических и других показателей, определяемых в небольшом фрагменте биопсийного материала, нельзя считать достаточно корректным.

Недостаточно разработанной при остеосаркоме остается адаптация индукционной химиотерапии к эффекту. Это связано с отсутствием общепринятых критериев оценки ответа in vivo, а также с ограниченными терапевтическими возможностями при обнаружении признаков лекарственной устойчивости. Одна из основных задач исследования заключалась в поиске качественных и количественных характеристик, оцененных с помощью современных методов мониторинга, которые отражали бы эффект химиотерапии и степень риска до операции.

Клинический ответ коррелировал с локальным ответом и прогнозом, однако его специфичность была невысокой. Даже при исчезновении характерной триады симптомов (боль, опухоль, нарушенная функция) жизнеспособная опухолевая ткань выявлена более чем у половины больных. Значения абсолютного объема опухоли, определяемые в процессе химиотерапии, также были взаимосвязаны с ответом и дальнейшим течением заболевания, однако диагностическая точность этого показателя была невысокой. Более специфичными в отношении эффекта оказались регрессия опухоли, и особенно показатель, отражающий одновременно регрессию опухоли и ее конечный объем. Специфичность последнего по окончании химиотерапии приближалась к 90%, а прогнозируемая общая и безрецидивной выживаемость при наступлении комбинированного ответа составила 71% и 48% соответственно. Максимальной специфичностью (более 90%) в отношении выраженного патоморфоза и благоприятного исхода обладала полная регрессия внекостного компонента, которая наблюдалась примерно у 10% больных. Однако анализ показал, что этот симптом не является ни обязательным, ни достаточным для наступления выраженного эффекта.

Полученные результаты демонстрируют, что эволюция клинической картины на фоне химиотерапии взаимосвязана с непосредственными и отдаленными результатами и должна учитываться при оценке эффекта и выборе тактики лечения.

Дополнительную информацию о терапевтическом эффекте можно получить и с помощью рентгенологических критериев. Среди них наибольшей информативностью обладали структурная перестройка, репарация коркового слоя, ассимиляция периостальной реакции и отграничение внекостного компонента на промежуточном этапе индукции. В конце лечения эти факторы, за исключением отграничения, сохранили высокую информативность, кроме этого, к ним добавилась степень уплотнения внекостного компонента. Взаимосвязь рентгенологической динамики, особенно ранней, с отдаленными результатами была не столь очевидной. Тем не менее, удалось обозначить критерии рентгенологического ответа, достоверно взаимосвязанного с выживаемостью. Он заключался в структурной перестройке и репарации внутрикостной части, выраженной или полной ассимиляции периостальной реакции и отграничении опухоли от внескелетных тканей. Мы полагаем, что по мере накопления новых данных, систематического использования КТ, МРТ и проведения рентгеноморфологических сопоставлений, информативность и диагностическая точность этих критериев может повыситься.

Важной характеристикой, позволяющей судить об эффективности терапии, является уровень кровоснабжения опухоли. Современные методы визуализации позволяют оценить этот параметр качественно и количественно. Ранний ангио-графический ответ заключался в выраженном снижении или полном исчезновении патологической васкуляризации и контрастирования в капиллярной фазе, а также в частичной или полной нормализации диаметра артерий, питающих опухоль. В конце химиотерапии ангиографическим эффектом было отсутствие опухолевых сосудов и контрастирования, а также нормализация диаметра питающих артерий. Эти изменения были четко взаимосвязаны с последующим гистологическим ответом. При относительно низкой чувствительности ангиографические критерии отличались высокой специфичностью, которая в конце лечения достигала 92%. Кроме этого, изменения васкуляризации, особенно по окончании индукции, достоверно предсказывали вероятность прогрессирования.

Для количественной оценки кровоснабжения опухоли была использована динамическая сцинтиграфия. Абсолютные значения и динамика уровня перфузии опухоли были взаимосвязаны с эффектом и прогнозом. Частота выраженных ответов была достоверно выше при низком уровне перфузии (<200%). Чувствительность и специфичность критерия оказались относительно невысокими. Степень снижения перфузии обладала примерно одинаковой диагностической точностью. Максимальная специфичность в отношении локального ответа обладал показатель, характеризующий степень снижения и конечный уровень перфузии. На промежуточном этапе она составила 97%, а в конце лечения - 85%, что сравнимо с качественной оценкой кровоснабжения.

Изменения перфузии были взаимосвязаны и с прогнозом, при этом пороговое значение в конце индукции снизилось до 150%. При низком уровне перфузии по окончании химиотерапии безрецидивная выживаемость прогнозировалась на уровне 70%). Влияние на исход степени снижения этого показателя было не столь очевидным. Очевидно, что выявленные закономерности требую дальнейшего изучения и проверки на репрезентативном клиническом материале.

Показатели метаболизма костной ткани, в частности, поглощения опухолью меченных фосфатных соединений и их изменения на фоне лечения оказались взаимосвязанными с локальным ответом. Пороговое значение накопления в ранней костной фазе, которое позволяло прогнозировать эффект, составило после 2 курсов химиотерапии 350%, а по ее окончании - 250%). Более специфичными в отношении выраженного гистологического ответа оказались критерии, отражающие динамику накопления РФП. Аналогичные тенденции отмечены при рассмотрении поздней костной фазы. Анализ также продемонстрировал, что точное прогнозирование с помощью сцинтиграфических данных полного гистологического ответа не представляется возможным.

Уровни накопления РФП в костных фазах взаимосвязаны и с отдаленными результатами. Тенденция, которую удалось выявить, заключалась в снижении вероятности прогрессирования при уменьшении метаболической активности опухоли и высоком риске при неизменном или возросшем уровне поглощения изотопа. Важно подчеркнуть, что оценка риска с помощью этих критериев возможна на ранних этапах индукции.

ЩФ - другой показатель, отражающий метаболическую активность опухоли. Этот маркер информативен в отношении эффекта уже после 2 курсов химиотерапии, поскольку при его нормальных значениях частота выраженных ответов была более чем в 2 раза выше. Признаки, характеризующие динамику ЩФ, менее информативны, но более специфичны в отношении патоморфоза Ш-1У степени. Влияние уровня маркера на отдаленные результаты оказалось менее значимым. Его нормализация не предсказывала лучшего прогноза. В то же время, среди больных, у которых ЩФ на фоне лечения оставалась очень высокой (>200%), течение заболевания было крайне агрессивным, при этом общая и безрецидивная выживаемость прогнозировались на уровне 27% и 13% соответственно.

Таким образом, проведенный анализ продемонстрировал возможность оценки эффекта терапии и риска уже на промежуточном этапе индукции. Современные методы обследования позволяют провести мониторинг качественных и количественных характеристик опухоли. Специфичность имеющихся критериев пока ниже чувствительности, поэтому в настоящее время легче предсказать отрицательный результат, нежели эффективность того или иного режима химиотерапии.

В обобщенном виде положительная динамика на ранних этапах индукционной химиотерапии характеризуется уменьшением опухоли, рентгенологической репарацией, снижением уровня кровоснабжения, метаболических процессов и ЩФ. Наиболее специфичны в отношении благоприятного течения уменьшение размеров опухоли или полное исчезновение внекостного компонента, рентгенологический ответ и снижение перфузии. Ангиографический и биохимический ответы на данном этапе были более специфичными в отношении выраженного па-томорфоза, чем благоприятного исхода.

В последнем разделе работы обсуждаются многофакторные модели прогнозирования эффекта терапии и отдаленных результатов. Для предсказания общей выживаемости в объединенной группе на этапе установления диагноза необходимо учитывать стадию, объем опухоли и ЩФ. У больных со ИВ стадией, объемом до 150 см3 и нормальной ЩФ прогнозируемая общая пятилетняя выживаемость приближается к 70%. Мы полагаем, что только пациенты с указанными выше признаками могут быть отнесены к группе стандартного риска при лечении режимами низкой и средней интенсивности, каковыми являются протоколы РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. У больных с локализованной местно-распространенной остеосаркомой и повышенной ЩФ, а также с HIB стадией, риск следует расценивать как крайне высокий. Остальные пациенты - это группа высокого риска.

Достаточно сложна оценка прогноза при IIB стадии с локализацией опухоли в костях конечностей - основной популяции больных остеосаркомой. Разработанная модель, в которую вошли объем, темп роста опухоли и ШФ позволяет выделить подгруппу, в которой безрецидивная выживаемость приближается к мировым стандартам. Это пациенты с объемом опухоли до 1 ООО см3, темпом роста до 80 см7мес. и нормальным уровнем ЩФ. Важно отметить, что эта подгруппа была немногочисленной и составила лишь 15,6%. Около 60% пациентов со IIB стадией имели опухоль объемом более 150 см3 с быстрым темпом роста и повышенную

ЩФ, при этом риск расценивался как крайне высокий. У оставшейся трети больных вероятность прогрессирования была высокой.

Прогнозирование непосредственного эффекта на этапе установления диагноза в рамках отдельных протоколов продолжает оставаться сложной задачей. Набор информативных признаков и точность прогнозирования зависели от вида предоперационной терапии. В химиолучевом протоколе предсказать локальный ответ не представлялось возможным. В протоколе НЕО-1 темп роста и пролифе-ративная активность опухолевых клеток предсказывали главным образом отрицательный результат. В протоколе НЕО-2 достигнута максимальная точность прогнозирования. Специфичность единственного критерия, ЩФ, составила 97%.

При объеме опухоли до 150 см3 и нормальной ЩФ вероятность достижения контроля заболевания после химиолучевого лечения, операции и адъювантной химиотерапии составляет 70-80%. В остальных случаях необходимы альтернативные лечебные подходы. В протоколе НЕО-1 также возможно выделение подгруппы с относительно благоприятным прогнозом, в которой общая и безрецидивная выживаемость к пяти годам прогнозируется на уровне 62% и 40% соответственно. В рамках данной программы такие отдаленные результаты ожидаемы только у 10% пациентов. В последнем протоколе при ИВ стадии и нормальной ЩФ контроль заболевания к 3 годам достигался более чем у 70% больных, а общая выживаемость превысила 90%. Если эти результаты подтвердятся в более отдаленные сроки, то для 1/4 больных остеосаркомой эту программу можно будет рекомендовать в качестве стандартной.

Сложной и не решенной задачей, которая в данной работе затрагивалась в меньшей степени, является разработка индивидуализированных лечебных программ в момент установления диагноза. В настоящее время при высоком риске, в частности при генерализованной остеосаркоме, применяются более агрессивная химиотерапия включающая, помимо антрациклинов и производных платины, высокие дозы метотрексата и/или ифосфамид, новые противоопухолевые препараты, а также альтернативные подходы (химио-иммунотерапия). К сожалению, эти попытки пока не увенчались успехом (Goorin et al., 2002, Humphrey et al., 1993, Patel et al., 2002, Smeland et al., 2004). За счет адаптации схемы химиотерапии к ответу и более активной хирургической тактики по отношению к метастазам можно увеличить продолжительность жизни данного контингента больных, однако кардинальных перемен следует ожидать от новых классов препаратов.

С помощью информативных при однофакторном анализе признаков разработаны модели ранней оценки риска, в которой наиболее важными критериями оказались объем опухоли, степень ее регрессии, рентгенологический ответ и ЩФ. Неизменные размеры опухоли, объем более 300 см3 и отсутствие рентгенологической динамики после 2 курсов химиотерапии ассоциировались с крайне низкой обшей выживаемостью. Отсутствие регрессии опухоли, рентгенологического и биохимического ответов предсказывало появление метастазов у 90% пациентов.

Ранняя оценка эффекта и риска могут использоваться для оптимизации лечения больных, не отвечающих не химиотерапию, у которых возможны такие альтернативные решения, как изменение доз, использование схем второй линии, переход на артериальный путь введения цитостатиков или удаление опухоли.

В целом можно констатировать, что адаптация схемы и длительности индукционной химиотерапии к эффекту не нашла широкого клинического применения в лечении остеосаркомы. Это можно объяснить отсутствием стандартизованных критериев риска, относительно коротким сроком индукции во многих протоколах и преобладанием резектабельных опухолей. Особенно актуальна обсуждаемая концепция при длительном предоперационном этапе.

В настоящее время снижение интенсивности индукции в случае ее высокой эффективности пока не обсуждается. Более реален переход на альтернативный режим или использование новых классов препаратов при слабо выраженном эффекте, за счет чего возможно усиление ответа, повышение шансов на сохранение конечности и, вероятно, улучшение отдаленных результатов. Путем интенсификации индукционной химиотерапии удавалось увеличить частоту выраженных гистологических ответов до 70% (Winkler et al., 1990), и даже 90% (Odom et al., 1995). Переход на высокие дозы ифосфамида при слабой эффективности метот-рексата, адриамицина и цисплатина привел к выраженному некрозу опухоли в 39% наблюдений, а двухлетняя безметастатическая выживаемость составила 86% (Ishii et al., 1996). Наш небольшой опыт показал, что примерно у 50% больных за счет изменения режима химиотерапии удалось в той или иной степени усилить локальный ответ при низкой эффективности первой линии. Данное направление требует дальнейшего изучения в проспективных исследованиях.

Нами не получено убедительных данных, что раннее удаление устойчивой к химиотерапии опухоли и переход на альтернативный режим может улучшить прогноз. Однако, учитывая то, что анализировался в основном протокол НЕО-1, мы не считаем эти результаты окончательными. О действенности этой тактики можно будет высказаться только после использования современных режимов второй линии химиотерапии.

Нам также не удалось доказать, что продление индукции у больных с химио-резистентными опухолями оказывает неблагоприятное влияние на прогноз. Тем не менее, ретроспективно можно считать, что дополнительные курсы лечения по той же схеме были необоснованными.

Хирургический метод продолжает оставаться основным в локальном лечении остеосаркомы конечностей. Об эффективности локального контроля судят по частоте местных рецидивов, зависящей от двух ключевых факторов - радикальности операции и эффекта химиотерапии. Проведенный анализ убедительно продемонстрировал эти закономерности. При неадекватном с онкологических позиций удалении опухоли вероятность возникновения рецидива приближалась к 60%, а в сочетании со слабо выраженным патоморфозом - к 70%.

Несмотря на то, что органосохраняющие операции в условиях высокоэффективной индукционной химиотерапии стали методом выбора, наши, а также зарубежные данные показывают, что они сопряжены с повышенным риском рециди-вирования. Причиной этому является большая вероятность нерадикального удаления опухоли. По нашим данным более чем у 1Л пациентов эти операции оказались неадекватными с точки зрения онкологического радикализма.

Ретроспективный анализ показал, что оценка риска местного прогрессирова-ния возможна до того как будут известны радикальность операции и патоморфоз. Органосохраняющие вмешательства оказывались безопасными только у больных с полным клиническим ответом (исчезновение болевого синдрома, четко пальпируемой опухоли, восстановление функции конечности) и регрессией опухоли до 300 см .В противном случае пятилетняя выживаемость без местного рецидива не превышала 50%. Улучшение этого показателя возможно за счет совершенствования планирования операции, использования современных диагностических технологий. Важная роль принадлежит и дооперационной оценке эффекта химиотерапии. С этой целью используются МРТ с контрастным усилением, ангиография, сцинтиграфия с таллием-201 и ПЭТ. В данном исследовании максимальной специфичностью обладали выраженная регрессия опухоли, исчезновение внекостно-го компонента, рентгенологический, ангиографический ответы, показатели костного метаболизма. Создана модель, которая достаточно точно прогнозировала отсутствие эффекта (94%) и примерно в 50% случаев правильно предсказывала патоморфоз III-IV степени. В целом, прогнозирование выраженного и полного некроза опухоли in vivo остается сложной задачей. Ее решение позволит вплотную приблизится к разработке показаний к экономным резекциям кости или консервативному лечению остеосаркомы (Machak et al., 2003). Ни один из современных методов визуализации в силу низкой специфичности или разрешающей способности не позволяет уверенно дифференцировать жизнеспособную опухолевую ткань от некротической или реактивной. Наибольшей точностью в этом отношении обладает МРТ с контрастным усилением (Hanna et al., 1993, van der Woude et al., 1995). Ее чувствительность составляет 93-100%, а специфичность - 86-100%

Kawai et al., 1997, Torricelli et al., 2001). Метод плохо предсказывает эффект на промежуточном этапе индукции и только по ее окончании его точность превышает 90% (Ongolo-Zogo et al., 1999). По некоторым экспериментальным данным более информативна для дифференцировки некроза от жизнеспособной опухоли диффузионно-взвешенная (diffusion weighed) MPT (Lang et al., 1998). Определенные перспективы связанны с ПЭТ и ПЭТ/КТ, однако таких исследований мало.

Таким образом, при отсутствии клинического ответа и регрессии опухоли до 300 см при планировании органосохраняющих операций требуется особо тщательная оценка возможности достижения онкологического радикализма. В аналогичных ситуациях некоторые исследователи придерживаются достаточно радикальных взглядов, рекомендуя при неэффективной химиотерапии ампутацию, даже если возможна радикальная резекция (Schulte et al., 1999). Мы полагаем, что этот подход не вполне оправдан, поскольку наши данные показывают, что при радикальном удалении резистентной опухоли объемом до 300 см , безрецидивная выживаемость к пяти годам составляет 84%, что вполне приемлемо. Этот контингент больных должен быть подвергнут более тщательному мониторингу. Отдельного анализа в этом же контексте требует оценка роли лучевой терапии, рекомендуемой некоторыми авторами (Fergusson, 2001). В то же время при опухолях большего объема позиция немецких представляется достаточно обоснованной, поскольку в этой группе, как показывает наш опыт, безрецидивная выживаемость прогнозируется на уровне 62%.

Резюмируя этот раздел, отметим, что органосохраняющее лечение остеосар-комы показано пациентам, у которых объем опухоли не превышает 300 см3, прогнозируется выраженный патоморфоз и достижим онкологический радикализм. В остальных случаях эти операции сопряжены с высоким риском рецидивирования. Если же удаление местно-распространенной опухоли (>300 см3) с резекцией кости и эндопротезированием окажется нерадикальным и патоморфоз будет выражен слабо, в первую очередь необходимо ставить вопрос об ампутации конечности.

Разработанные по окончании индукции критерии риска могут служить обоснованием к ее продлению, в частности при клинико-рентгенологическом эффекте ± нормальной ЩФ. Этот аспект требует изучения в проспективных протоколах.

Для оценки риска после удаления опухоли чаще используется гистологический ответ. На прогностическую точность критерия влияют биологические особенности остеосаркомы, методика морфологического исследования, в частности, субъективизм при заборе материала и интерпретации данных. Наблюдения показывают, что у больных с выраженным гистологическим ответом нередко наступает прогрессирование. По данным Lawrence et al., 1993 точность прогнозирования с помощью патоморфоза составила лишь 66%. По мнению Meyers et al., 1998 риск может быть оценен точнее, если в качестве критерия эффективности использовать полный некроз опухоли. Этому может способствовать и включение в модели до-терапевтических критериев и факторов, связанных с лечением. В протоколе COSS-96 кроме гистологического ответа использовался исходный объем опухоли, при этом риск считался высоким при некрозе менее 90% и объеме более 150 см . К группе стандартного риска относились опухоли более 150 см3, но с выраженным ответом или до 150 см и некрозом менее 90%. При объеме до 150 см и выраженном гистологическом ответе риск расценивался как минимальный. В модели Rehan et al., 1993 объем опухоли был на первом месте по информативности, а гистологический ответ - на втором. По данным Bielack et al., 2002 независимыми факторами прогноза были радикальность удаления опухоли, степень некроза, стадия, локализация и объем. В работе Sluga et al., 1999 факторам прогноза были объем, стадия и гистологический ответ. В протоколах IOR на прогноз влияли только исходный уровень ЩФ и некроз опухоли (Bacci et al., 2002).

В разработанных нами моделях при прогнозировании общей выживаемости использованы стадия, степень регрессии и гистологический ответ. Примечательно, что патоморфоз уступал по статистической значимости степени регрессии опухоли. Самая высокая выживаемость (около 80%) ожидается при локализован

-J ной форме опухоли с регрессией до 300 см и патоморфозе III-IV степени. В остальных ситуациях риск высок и крайне высок. При оценке вероятности метаста-зирования в дополнение к регрессии и патоморфозу в модель вошел рентгенологический ответ. Стандартный риск ожидается у больных с тремя или двумя (обязательна рентгенологическая репарация) видами ответа. Остальные ситуации предсказывают крайне высокий риск. Важно отметить, что выраженный патоЛ морфоз, но без регрессии до 300 см и рентгенологического ответа не предсказывает, как это традиционно считается, более благоприятного течения. Данный контингент должен быть отнесен к группе риска, для которой необходимы альтернативные терапевтические решения. При IIIB стадии, выраженном клиническом и морфологическом ответе пятилетняя выживаемость может превышать 50%.

Если проблему предсказания риска можно считать в общих чертах решенной, то улучшение прогноза при отсутствии ответа на первую линию химиотерапии остается сложной задачей. Режимы второй линии пока не отличаются высокой эффективностью. Выказывается идея о том, что результаты лечения зависят в большей степени от инерентной (врожденной) чувствительности опухоли к химиотерапии вообще, нежели от выбора конкретной комбинации, интенсивности или длительности индукции (Bacci et al., 2003b, Meyers et al., 1998, Patel et al., 2002). Тем не менее, в качестве перспективных изучаются схемы с карбоплатином (Weigel et al., 1998), таксаны с гемцитабином (Leu et al., 2003), интерфероны (Smeland et al., 2004, Todesco et al., 2000). Доклинические испытания проходят триметрексат и PNU 159548, которые показали в эксперименте высокую активность против клеток остеосаркомы, резистентных к метотрексату и доксорубици-ну (Serra et al., 2002). Определенные надежды связаны с «таргетными» препаратами, индукторами апоптоза, ингибиторами ангиогенеза и др.

Другой аспект в данной проблеме связан с выбором тактики адъювантной химиотерапии, предполагающей либо исключение препаратов первоначальной схемы, либо сочетание цитостатиков первой и второй линий. Анализ не показал преимуществ какого-либо из этих подходов, однако небольшое количество больных и короткие сроки наблюдения не позволяют поставить точку в этом вопросе. Примечательно, что новый европейско-американский протокол EURAMOS-1 предусматривает адъювантную химиотерапию альтернирующими курсами (Smeland et al., 2003). Впервые у больных, не ответивших на индукцию MAP (ме-тотрексат, доксорубицин, цисплатин), в режиме рандомизации будут сравнены режимы MAP и MAP-IE (этопозид - ифосфамид) в виде альтернирующих курсов.

Хотелось бы остановиться и на тактике адъювантной химиотерапии при выраженном гистологическом ответе. Продолжение лечения препаратами первой линии, как изначально предусматривала неоадъювантная стратегия, в протоколе НЕО-2 оказалось не столь успешным, что отчасти может быть связано с неточной оценкой прогноза. Более благоприятное течение отмечено среди больных, которые независимо от эффекта были отнесены к группе высокого риска и получили чередующиеся курсы доксорубицина - цисплатина и этопозида - ифосфамида.

В заключение следует отметить, что проведенное исследование демонстрирует современные возможности комбинированного лечения остеосаркомы, которые характеризуются тем, что большинство пациентов могут быть излечены с сохранением функционально полноценной конечности. Перспективы лечения этой опухоли наряду с поиском новых классов препаратов связаны с внедрением методологии дифференцированного лечения с учетом риска (табл. 7.1) как на этапе установления диагноза, так и в процессе неоадъювантной терапии. Основанные задачи на ближайшие годы заключаются в применении на практике индивидуализированной терапии остеосаркомы и, самое главное, доказательстве ее преимуществ перед эмпирической химиотерапией, как в отношении непосредственных, так и отдаленных результатов.

Система оценки риска прогрессирования до и в процессе неоадъювантного лечения остеосаркомы

Степень риска (5-летняя безрецидивная выживаемость) До лечения После двух курсов После химиотерапии После операции/ облучения

Стадия О Т ЩФ РЕГ РО БО РЕГ РО БО РЕГ РО ГО

Стандартный (>60%) ПВ <150 <80 N ± + ± + + ± ± + +

Высокий (40-60%) ИВ >150 <80 N + - + - + + - +

1000 >80 N + - + - +

150 <80 - + -

Крайне высокий (<40%) ПВ >1000 >80 N - - + - - + - - +

150 <80 тк ± - - ± - - ± - любой >80 шв любой любой любая

О - объем в см3, Т - темп роста в см3/мес., рентгенологический ответ, БО - биохимический отв( нет, «±» - любое значение. - норма, РЕГ — регрессия опухоли до 300 см3, РО -гт, ГО - гистологический ответ, «+» - ответ есть, «-» - ответа

КЗ

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Мачак, Геннадий Николаевич, 2007 год

1. Алиев М.Д. Становление и современное состояние отечественной онкологической ортопедии // Вопросы онкологии. - 2005 №3 (51). - С. 283-287.

2. Богатырев В.Н. Значение количественных методов исследования (морфо-метрия, проточная цитометрия, микроденситометрия) в клинической онкоцитоло-гии: Дис. . докт. мед. наук. Москва. 1991.

3. Виноградова Т.П. Опухоли костей. М.: Медицина, 1973.

4. Габуния Р.И. Клиническая рентгенрадиология. М.: Медицина, 1985.

5. Маннанов И.С. Ангиография в костной онкологии: Автореф. дис. . докт. мед. наук. Москва. 1978.

6. Рыбакова Н.И., Рассохин Б.М. Динамические рентгенологические наблюдения за течением костных изменений в процессе лечения миеломной болезни. Опухоли опорно-двигательного аппарата. М.: Медицина, 1969. - С.49-67.

7. Рыжков А.Д. Комплексная радионуклидная диагностика остеогенной саркомы: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Москва. 1997.

8. Синюков П.А. Современные подходы к химиотерапии остеогенной саркомы: Автореф. дис. . докт. мед. наук. Москва. 1993.

9. Соловьев Ю.Н. Опухоли костей. В книге: Патологоанатомическая диагностика опухолей человека. Руководство в 2 томах под ред. H.A. Краевского. Медицина, 1993.

10. Трапезников Н.Н., Еремина Л.А., Кондратьев В.Г. и др. Комбинированные методы лечения остеогенной саркомы: прошлый опыт и перспективы на будущее //Вестник АМН СССР. 1981. № 7. - С. 65-69.

11. Трапезников H.H., Еремина Л.А., Кутателадзе Т.О. и соавт. Выживаемостьи прогноз в условиях адъювантной химиотерапии у больных остеогенной саркомой // Вопросы онкологии. 1984. №30(7). - С.33-40.

12. Трапезников Н.Н., Еремина Л.А., Амирасланов А.Т., Синюков П.А. Опухоли костей. М: Медицина, 1986

13. Трапезников Н.Н., Долгушин Б.И., Ишанходжаев У.У. и др. Внутриартери-альная инфузия и степень кровообращения опухоли при остеогенной саркоме // Вестник ОНЦ РАМН. 1993. - №1. - С. 40-42.

14. Трапезников Н.Н. Соловьев Ю.Н., Еремина JI.A., и др. Прогресс в лечении остеогенной саркомы // Вестник ОНЦ РАМН. 1993а. №1. - С.3-9.

15. Трапезников Н.Н., М.Д. Алиев, Ю.Н. Соловьев и др. Лечение остеосаркомы конечностей на рубеже столетий (полувековой опыт исследований) // Вестник РАМН. 2001. №9. - С.46-49.

16. Трофаила И.А. Клиническое значение определение содержания ДНК в ос-теосаркомах: Дис. . .канд. мед. наук. Москва. 2002.

17. Цешковский М.С. Первичные злокачественные опухоли костей (клинико-рентгено-морфологическое исследование): Дис. .докт. мед. наук. Москва. 1978.

18. Abe S, Higaki S, Ogawa К et al. Long term intensive chemotherapy for osteosarcoma around the knee- can we minimize the surgical margins and preserve the joint?: Proc. ISOLS meeting, New York. 1997. - P.179-180.

19. Abe S, Tateishi A, Ogawa К et al. Long term intensive chemotherapy and joint -preserving conservative surgery for osteosarcoma around the knee // Orthopedics. -2001 Jul; Vol. 24 (7). -P. 671-676.

20. Abe S, Nishimoto Y, Isu К et al. Preoperative cisplatin for initial treatment of limb osteosarcoma: its local effect and impact on prognosis // Cancer Chemother Pharmacol. 2002 Oct; Vol. 50 (4). - P. 320-324.

21. Anderson P. Effectiveness of radiotherapy for osteosarcoma that responds to chemotherapy // Mayo Clin Proc 2003. Vol.78. - P. 145-146.

22. Aparicio J, Segura A, Montalar J et al. Long-term results after combined modality treatment for non-metastatic osteosarcoma // Med Oncol 1999 Dec. Vol. 16(4). -P.255-260.

23. Arndt C, Mayo clinic experience: Proc. "Toward the eradication of osteosarcoma metastases" meeting, Oslo, 1998. P. 38-40.

24. Assi H, Le Deley MC, Missenard G et al. Intensive induction chemotherapy without methotrexate in adult patients with localized osteosarcoma: Updated results of the Institut Gustave Roussy phase II trial: Proc. ASCO meeting, 2004. A9020.

25. Aung L, Gorlick R, Thaler H, Second malignant neoplasms in long-term survivors of osteosarcoma: Memorial Sloan-Kettering Cancer Center experience: Proc. ASCO meeting, 2002. A1618.

26. Ayala AG, Ro Jy, Raymond AK et al. Chemotherapy induced tumor necrosis in conventional osteosarcoma of bone: an important prognostic factor: Proc 2nd Osteosarcoma Research Conference, Bologna 1996. P. 91

27. Bacci G, Picci P, Ruggieri P et al. Primary Chemotherapy and Delayed Surgery (Neoadjuvant Chemotherapy) for Osteosarcoma of the Extremities // Cancer. 1990b. -Vol.65. P. 2539-2553.

28. Bacci G, Picci P, Ferrari S et al. A prognostic significance of serum alkaline phosphatase measurement in patients with osteosarcoma treated with adjuvant or neoadjuvant chemotherapy // Cancer. 1993. - Vol. 71(4). - P. 1224-1230.

29. Bacci G, Picci P, Ferrari S et al. Primary chemotherapy and delayed surgery for nonmetastatic osteosarcoma of the extremities // Cancer. 1993a. - Vol 72. - P.3227-3238.

30. Bacci G, Picci P, Ferrari S et al. Influence of adriamycin dose in the outcome of patients with osteosarcoma treated with multidrug neoadjuvant chemotherapy: results oftwo sequential studies // J Chemother. 1993b. - Vol. 5(4). -P. 237-246.

31. Bacci G, Ferrari S, Mercuri M et al. Local relapse in primary high grade osteosarcoma of the extremities treated with neoadjuvant chemotherapy: Risk factors and prognosis in the Rizzoli-experience: 2nd osteosarcoma conference Bologna 1996. -P. 142

32. Bacci G, Ruggieri P, Bertoni F et al. Local and systemic control for osteosarcoma of the extremity treated with neoadjuvant chemotherapy and limb salvage surgery: the Rizzoli experience // Oncol Rep. 2000 Sep-Oct. - Vol. 7 (5). - P. 1129-1133.

33. Bacci G, Ferrari S, Tienghi A et al. A comparison of methods of loco-regional chemotherapy combined with systemic chemotherapy as neo-adjuvant treatment of osteosarcoma of the extremity i i Eur J Surg Oncol. 2001 Feb. - Vol. 27 (1). - P. 98-104.

34. Bacci G; Ferrari S; Bertoni F. et al. Histologic response of high-grade nonmetastatic osteosarcoma of the extremity to chemotherapy // Clin Orthop. 2001a. - Vol. 386. -P. 186-96.

35. Bacci G, Ferrari S, Ruggieri P et al. Telangiectatic osteosarcoma of the extremity: neoadjuvant chemotherapy in 24 cases. Acta Orthop Scand // 2001c. Vol. 72 (2). -P. 167-172.

36. Bacci G, Briccoli A, Ferrari S et al. Neoadjuvant chemotherapy for osteosarcoma of the extremity: long-term results the Rizzoli"s 4th protocol // Eur J Cancer. 200Id Nov. - Vol. 37 (16). - P. 2030-2039.

37. Bacci G, Ferrari S, Longhi A et al. Pattern of relapse in patients with osteosarcoma of the extremities treated with neoadjuvant chemotherapy // Eur J Cancer. -2001e.-Vol. 37.-P. 32-38.

38. Baldini N, Scotlandi K, Serra M et al. Adriamycin binding assay: a valuablechemosensitivity test in human osteosarcoma // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1992. -Vol. 119.-P. 121-126.

39. Baldini N, Manara M.C., Scotlandi K, Sangiorgi L, and Serra M. Analysis of DNA content in high-grade osteosarcoma. Frontiers of Osteosarcoma Research. Hogrefe & Huber Publishers, 1993. P. 243-244.

40. Baldini N, Scotlandi K, Barbanti-Brodano G. Expression of P-glycoprotein in high-grade osteosarcoma in relation to outcome // N Engl J Med. 1995. - Vol. 333. P. 1380-1385.

41. Baldini N, Scotlandi K, Manara M.C., Maurici D., Barbanti-Brodano G. et al. Biologic markers of prognosis in high-grade osteosarcoma: Proc. EMSOS-AMSTS joint meeting. Florence 1995a. P.27.

42. Baldini N., Longhi A, Sottili S et al. Tumor size and prognosis in osteosarcoma: Proc. Combined Meeting of the American and European musculoskeletal tumor societies. Washington, USA, 1998. P. 83.

43. Bauer HCF. DNA cytometry of osteosarcoma // Acta Orthop Scand. 1988. -Vol. 59 (Suppl. 228). - P. 1-39.

44. Bauer HCF. Current status of DNA cytometry in osteosarcoma. Osteosarcoma in Adolescent and Young Adults: New Developments and Controversies. Kluwer Academic Publishers, 1993.-P. 151-161.

45. Beck JC, Wara WM, Bovil EG Jr et al. The role of radiation therapy in the treatment of osteosarcoma // Radiology. 1976. - Vol. 120. - P. 163-165.

46. Ben Arush M, Meller I, Rosenthal J et al. Postsurgical etoposide and ifosfamide in osteogenic sarcoma: ASCO meeting, 1993. P. 12:A1481

47. Benini S, Scotlandi K, Serra M et al. Sensitivity of multidrug-resistant human osteosarcoma cell lines to tumor necrosis factor-a and interferons: Proc 2nd osteosarcoma research conference. Bologna 1996. P. 126.

48. Benjamin RS, Patel SR, Armen T et al. Primary chemotherapy of osteosarcoma of the extremities long-term follow-up: ASCO meeting, 1993. -P. 12:A1639

49. Benjamin RS, Chawla SP, Carrasco CH, et al. Preoperative chemotherapy for osteosarcoma with intravenous Adriamycin and intra-arterial cis-platinum // Ann Oncol. -1992.-Vol. 3.-P. 3-6.

50. Benjamin RS, Patel SR, Armen T et al. Postoperative neoadjuvant chemotherapy of osteosarcoma: Proc. 5th International Congress of anticancer chemotherapy, Paris, France, 1996. P.96

51. Bielack S, Kempf-Bielack B, Epler D, et al. A randomized trial COSS-86C comparing two cisplatinum schedules within multiagent chemotherapy for osteosarcoma: Proc. EMSOS meeting, Istanbul, 1996. P.51.

52. Bielack S, Osteosarcoma: Evolution of the strategy pursued by the cooperative German-Austrian-Swiss osteosarcoma study group: Proc. "Toward the eradication of osteosarcoma metastases" meeting, Oslo, 1998. P. 41-43.

53. Bielack S, Kempf-Bielack B, Schwenzer D, et al. Neoadjuvant therapy for localized osteosarcoma of extremities. Results from Cooperative osteosarcoma study group COSS of 925 patients // Klin Padiatr. 1999 Jul-Aug. - Vol. 211 (4). - P.260-270.

54. Bielack S, Pilz T, Fröhlich B et al. Secondary malignancy following therapy for sarcoma in the COSS, CWS, or CESS studies: Proc. EMSOS meeting, London, 2000. -P. 11.

55. Bielack S, Delling G, Kotz R et al. Cooperative Osteosarcoma Study Group trial COSS-96 of intensive, risk-stratified chemotherapy of osteosarcoma: Proc. International

56. Sarcoma Meeting, Stuttgart, 2005. P. 103.

57. Biron P, Rolland F, Thyss A et al. OSAD 93: A multicentric prospective phase II study of preoperative high dose Ifosfamide and CDDP in adult patients with non metastatic osteosarcoma: Proc. ASCO meeting, 2004. A9019.

58. Blay A", Biron P, Belouineau F et al. Multivariate analysis of prognostic factors in patients with nonmetastatic osteosarcoma (meeting abstract): Proc. ASCO meeting, 1994.-A1631.

59. Boussen H, Mezzi F, Gamoudi A et al. Primary chemotherapy with the Rosen T10 protocol before conservative surgery in limb primitive osteosarcomas: results about 56 cases // Bull Cancer. 2000 Feb. - Vol. 87(2). - P. 183-188.

60. Braly PS, Klevecz RR. Flow cytometry evaluation of ovarian cancer // Cancer 1993.-Vol. 71. P.1621-1628.

61. Bramer JAM, Veth MJJ. Bras J et al. Survival and prognostic factors in osteosarcoma, a retrospective analysis // Sarcoma. 2002, May. - Vol. 6 (suppl. 1). - El06.

62. Bramer JAM, Gubler FM, Maas M et al. Color Doppler ultrasound as a prognostic factor in osteosarcoma // Sarcoma. 2002a, May. - Vol. 6 (suppl. 1). - D51.

63. Bramer J, Abudu A, Carter S et al. Survival in osteosarcoma is influenced by pathological fracture, especially when it occurs after biopsy: Proc. EMSOS meeting, 2004. P.22.

64. Bramer J A, Gubler FM, Maas M, et al. Colour Doppler ultrasound predicts chemotherapy response, but not survival in paediatric osteosarcoma // Pediatr Radiol. -2004a Aug. Vol. 34(8). - P.614-619.

65. Bramer JA, Grimer RJ, Abudu AA, et al. Alkaline phosphatase levels before and after chemotherapy as indications of chemotherapy response and survival in adults with localized osteosarcoma: Proc. EMSOS meeting, 2005. P. 65.

66. Bramwell VH The role of chemotherapy in the treatment of non-metastatic operable extremity osteosarcoma // Semin Oncol. 1997. - Vol. 24(5). - P.561-571.

67. Bramwell VH Osteosarcoma and other cancers of bone // Curr Opin Oncol.2000 Jul. Vol. 12(4). - P.330-336.

68. Brisse H, Ollivier L, Edeline V et al. Imaging of malignant tumours of the long bones in children: monitoring response to neoadjuvant chemotherapy and preoperative assessment // Pediatr Radiol. 2004 Aug. - Vol.34(8). - P.595-605.

69. Brosjo O, Alvegard T, Folleras G et al. Surgical procedures and margins in osteosarcoma and Ewing's sarcoma. The Scandinavian Sarcoma Group experience: Proc. ISOLS meeting, New York, 1997. P. 304.

70. Brosjo O. Surgical procedure and local recurrence in 223 patients treated 19821997 according to two osteosarcoma chemotherapy protocols. The Scandinavian Sarcoma Group experience // Acta Orthop Scand Suppl. 1999 Jun. - Vol. 285. - P. 58-61.

71. Brosjo O, Bauer HCF. Diagnostic procedures and surgical treatment of bone sarcomas // Acta Orthop Scand (Supl. 311). 2004. - Vol.75. - P:57-61.

72. Brostrom LA, Strander H, Nilsonne U. Survival in osteosarcoma in relation to tumor size and location // Clin Orthop. 1982 Jul. - Vol. (167). - P.250-254.

73. Bruland OS and Pihl A. On the current management of osteosarcoma. A critical evaluation and a proposal for a modified treatment strategy // Eur J Cancer. 1997. -Vol. 33(1). -P.1725-1731.

74. Brunat-Mentigni M, Démaillé MC, Quintana E et al. La reproduction en France du protocol Rosen pour les osteosarcomes // Bull Cancer. 1988. - Vol. 75. - P.201-206.

75. Brunat-Mentigni M, Biron P, Kohler R et al. Evolution du traitement de F osteosarcoma depuis 1979. A propos de la statistique du Centre Leon-Berard // Bull Cancer. 1990. - Vol.77. - P.933-940.

76. Cade S. Osteogenic sarcoma a study based on 133 patients // J. R. Coll. Surg. Edinb. - 1955. -VoLl.-P.79-l 11.

77. Campanacci M, Cervellati G. Osteosarcoma: A review of 345 cases // Ital J Orthop Traumatol. 1975 Apr. - Vol. 1(1). - P.5-22.

78. Campanacci M. Guidelines for surgery: Proc. 2nd Osteosarcoma research conference, Bologna, Italy 1996. P4.

79. Carrasco CH, Chawla SP Benjamin RS et al. Artériographie prediction of tumor necrosis after primary treatment of osteosarcoma in adults: Proc. ASCO meeting, 1987. A129.

80. Carrasco CH, Charnsangavej C, Raymond AK et al. Osteosarcoma: angiographic assessment of response to preoperative chemotherapy // Radiology. 1989. - Vol. 170. -P. 839-842.

81. Casadei R, Picci P, Ruggieri P et al. Statistical analysis on 356 osteosarcomas to define prognostic factors: Proc. 2nd Osteosarcoma research conference, Bologna, Italy 1996.- P.99.

82. Cefalo GS, Luksch R, Casanova M et al. Neoadjuvant chemotherapy +/- immunotherapy in newly diagnosed metastatic osteosarcoma of childhood: Proc. EMSOS meeting, Budapest, 2003. P. 137

83. Chawla SP, Rosen G, Lowenbraun S et al. Role of high dose ifosfamide in recurrent osteosarcoma: Proc. ASCO meeting, 1990. A1201.

84. Chuang VP, Benjamin R, Jaffe N et al. Radiographic and angiographic changes in osteosarcoma after intraarterial chemotherapy // AJR. 1982. - Vol.1. -P. 1039-1065.

85. Cohen P, Röntgenbeeld en prognose bij osteosarcoma // Yearbook Cancer Res. -1973.-Vol. 22.-P.11-15.

86. Conrad EU, Shuman WP, Striplin D et al. Radiographic evaluation of the response of osteosarcoma to induction chemotherapy. Limb Salvage Major Reconstruction in Oncologic and Nontumoral Conditions, Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 1991.-P. 775-780.

87. Copeland MM, Sutow WW. Osteogenic sarcoma: the past, present, and future. Int Adv Surg Oncol // 1979. Vol. 2. - P. 177-200.

88. Cortes EP, Holand JF, Wang JJ. Doxorubicin in disseminated osteosarcoma // JAMA. 1972. - Vol. 221. - P.l 132-1138.

89. Davis AM, Bell RS, Goodwin PJ Prognostic factors in osteosarcoma: A criticalreview // Journal of Clinical Oncology. 1994. - Vol. 12. - P.423-431.

90. Delepine N, Delepine G, Laval-Jeantet B et al. Comparaison des différentes méthodes d'imageries médicales dans le bilan d'extension locale des sarcomes ostéogènes // Revue du Rhumatisme. 1985. - Vol. 52 (7-9). - P. 463-471.

91. Delepine N, Trifaud A, Jasmin C et al. Chimiothérapie de rosteosarcome par l'association adriamycine-cisplatinum pre et postopératoire // Bull Cancer. 1986. -Vol. 73 (3). - P. 288-293.

92. Delepine N, Delepine G, Roger B et al. Intérêt de l'angiographie digitalisée dans les sarcomes osseux de l'enfant // Biomedicine & Pharmacotherapy. 1986a. - Vol. 40. -P. 175-178.

93. Delepine G, Delepine N, Voisin MC et al. The response of osteosarcoma to highdose methotrexate: a monocentric study of 69 cases: Proc. ASCO meeting, 1994. -A1417.

94. Delepine N, Delepine G, Cornille H et al. Dose Escalation with Pharmacokinetics Monitoring in Methotrexate Chemotherapy of Osteosarcoma // Anticancer Research. 1995.-Vol. 15.-P. 489-494.

95. Delepine N, Delepine G, Alkallaf S et al. Local relapses following limb sparing salvage surgery for osteosarcoma. Prognostic factors and influence of chemotherapy: Proc. ASCO meeting, 1996. P.526

96. Delepine N, Delepine G. Importance de la chimiothérapie dans le controletumoral local apres Chirurgie consrvatrice de Tosteosarcoma. In. Protheses de reconstruction pour tumeurs osseuses, 8eme seminaire PERFECTO 1996a. P. 15-20.

97. Delepine N, Cornille H, Brun B et al. Long-term results of comprehensive treatment for non-metastatic primary limb high-grade osteosarcoma. Emphasis of escalating high dose methotrexate: Proc. UICC Congress, Oslo, Norway, 2002. P. 275-276.

98. Digue L, Volot F, Garbe L et al. Osteosarcoma in adolescent and adults: does the histologic response to preoperative chemotherapy really matter?: Proc. ASCO meeting, 2000. A2210.

99. Djerassi I. High-dose methotrexate (NSC-740) and citrovorum factor (5NCR-3 590) rescue: Background and rationale // Cancer Chemotherapy. 1975. - rep. 6. - P.3-6.

100. Eckard JJ, Wirganowicz P, Dory F et al. Tumor endoprosthesis implant failure: the etiology and results of 73 revisional surgeries in 64 patients: Proc. ISOLS meeting, 1997, New York.-P. 86.

101. Edeline V, Frouin F, Bazin JP et al. Factor analysis as a means of determining response to chemotherapy in patients with osteogenic sarcoma // Eur J Nucl Med. 1993. -Vol.20. -P.l 175-1185.

102. Eilber FR, Morton DL, Eckardt J et al. Limb salvage for skeletal and soft tissue sarcomas multidisciplinary preoperative therapy // Cancer. 1984a. - Vol. 53. - P.2579-2584.

103. Eilber FR, Caulikins E. Bone tumors: clinical and radiological investigation. In Uhthof HD, editor. Current concepts of diagnosis and treatment of bone and soft tissue tumors. Berlin: Springer-Verlag, 1984b. P. 47-53.

104. Eilber FR, Guiliano AE, Huth JF, Eckhardt J. Limb salvage for malignant tumors of bone // Prog Clin Biol Res. 1985. - Vol. 201. - P.25-37.

105. El-Naggar; Hurr K; Tu ZN et al. DNA and RNA content analysis by flow cytometry in the pathobiologic assessment of bone tumors // Cytometry. -1995. Vol. 19(3).-P. 256-262.

106. Enneking WF, Kagan A. "Skip" metastases in osteosarcoma 11 Cancer. 1975 Dec. - Vol. 36(6). - P.2192-2205.

107. Enneking WF, Spanier SS, Goodman MA: A system for the surgical staging of musculoskeletal sarcomas // Clin. Orthop. 1980. - Vol.153. - P. 106-120.

108. Enneking WF. A system of staging musculoskeletal neoplasms // Clin Orthop. -1986 Mar. Vol. (204). - P.9-24.

109. Ettinger LJ, Douglas HO, Higby DJ. Adjuvant adriamycine and cis-diamminedichloroplatinum in primary osteosarcoma // Cancer. 1981. - Vol. 47. -P.248-254.

110. Ferguson WS, Goorin AM. Current treatment of osteosarcoma // Cancer Invest. -2001.-Vol.19 (3).-P. 292-315.

111. Ferrari S, Sassoli V, Orlandi M et al. Serum methotrexate concentrations and prognosis in patients with osteosarcoma of the extremities treated with a multidrug neoadjuvant regimen // Journal of Chemotherapy. 1993. - Vol. 5. -P.135-141.

112. Ferrari S, Bacci G, Picci P et al. Long-term follow-up and post-relapse survival in patients with non-metastatic osteosarcoma of the extremities treated with neoadjuvant chemotherapy // Ann Oncol. 1997. - Vol. 8(8). - P.765-771.

113. Forrest LJ et al. Relationship between quantitative tumor scintigraphy and time to metastasis in dogs with osteosarcoma // JNucl Med. 1992. - Vol. 33(8). -P. 1542-1547.

114. Franzius C, Sciuk J, Brinkschmidt C et al. Evaluation of chemotherapy response in primary bone tumors with F-18-FDG-PET compared with histologically assessed tumor necrosis // Clin Nucl Med. 2000 Nov. - Vol. 25(11). - P.874-881.

115. Franzius C, Bielack S, Flege S et al. Prognostic significance of (18)F-FDG and (99m)Tc-methylene diphosphonate uptake in primary osteosarcoma // J Nucl Med. -2002 Aug. Vol.43(8). - P.1012-1017.

116. Fujii J, Ozaki T, Kunisada T et al. Angiography for assessment of preoperative chemotherapy in musculoskeletal sarcomas // Clin Orthop. 1999. - Vol. 360. - P. 197206.

117. Fujisaki T, Wada T, Takahashi M, Yamawaki S, Ishii S. In vitro chemosensitivity assay for human osteosarcoma using tumor xenografts // Clin Orthop. 1995 Vol. 313. -P.279-285.

118. Fukuma H, Beppu Y, Yokoyama R, Omiya K TNM classification of bone and soft tissue sarcomas. // Gan To Kagaku Ryoho. 1997. - Vol. 24(8). - P. 1035-1040 .

119. Furuse K, Masuda S, Yamawaki S et al. A cooperative study on limb-salvage treatment for osteosarcoma: Proc. ISOLS meeting, Kyoto, Japan, 1987. P. 39-40.

120. Gandsman EJ and McCullough RW. Dynamic Bone Imaging in the Differential Diagnosis of Skeletal Lesions // Nucl Med Biol. 1990. - Vol. 17(6). - P. 533-541.

121. Ger LP , Wang JW, Lin CC, Wang J. Prognostic factors in 43 cases of osteosarcoma // J. Formos. Med. Assoc. 1993. - Vol. 92 (11). - P.962-968.

122. Glasser DB, Lane JM, Huvos AG et al. Survival, prognosis and therapeutic response in osteogenic sarcoma: the Memorial Hospital Experience // Cancer. 1992. -Vol. 69. - P.698-708.

123. Goorin AM, Harris MB, Bernstein M et al. Phase II/III trial of etoposide and high-dose ifosfamide in newly diagnosed metastatic osteosarcoma: a pediatric oncology group trial // J Clin Oncol. 2002 Jan 15. - Vol. 20(2). - P.426-433.

124. Graf N, Winkler K, Betlemovic M et al. Methotrexate pharmacokinetics and prognosis in osteosarcoma // Journal of Clinical Oncology. 1994. - Vol.12. - P. 14431451.

125. Grimer RJ. Outcome after local recurrence in osteosarcoma: Proc EMSOS 2000 meeting, London. P.8.

126. Grimer RJ, Taminiau AM, Cannon SR Surgical outcomes in osteosarcoma // J Bone Joint Surg Br. 2002 Apr. - Vol. 84(3). - P.395-400.

127. Grimer RJ. The long and the short of it!: Proc. EMSOS meeting, Budapest, 2003. P. 78.

128. Grimer RJ. What's the significance of a marginal margin?: Proc. EMSOS meeting, Oslo, 2004. P. 48.

129. Guo W, Ladanyi M, Ghossein R, Healey J. Quantitative RT-PCR Analysis of Osteoblastic Marker Expression in Osteosarcoma: Proc. ISOLS meeting; New York, 1997.

130. Guo W, Yang RL, Tang XD, et al. Neoadjuvant chemotherapy for osteosarcoma

131. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2004 Jul 17. - Vol. 84(14). - P. 1186-1190.

132. Hanna SL, Reddick WE, Parham DM et al. Automated pixel-by-pixel mapping of dynamic contrast-enhanced MR images for evaluation of osteosarcoma response to chemotherapy: preliminary results // J Magn Reson Imaging. 1993. - Vol. 3(6). -P.849-853.

133. Hawkins DS, Rajendran JG, Conrad EU et al. Evaluation of chemotherapy response in pediatric bone sarcomas by F-18.-fluorodeoxy-D-glucose positron emission tomography // Cancer. 2002 Jun 15. - Vol. 94(12). - P.3277-3284.

134. Hayashi K Histopathological study of the effectof preoperative chemotherapy in osteosarcoma //Nippon Seikeigeka Gakkai Zasshi. 1994. - Vol. 68(4). - P.151-161.

135. Healey JH An overview of prognostic factors in osteogenic sarcoma: Proc. 2nd Osteosarcoma research conference, Bologna, Italy, 1996. P. 90.

136. Helio H., Karaharju E., Nordling S. Flow cytometric determination of DNA content in malignant and benign bone tumours // Cytometry. 1985. - Vol. 6. P. 165-171.

137. Helliwell WB Pathology of Bone and Joint Neoplasms. Edited by T.R. Saunders Company, 1999.

138. Hernandez-Rodrigez NA, Correa E. Sotelo R et al. Ki-67: a proliferative marker that may predict pulmonary metastases and mortality in primary osteosarcoma // Cancer Detect. Prev. -2001. Vol. 25(2). P.210-215.

139. Hiddemann W, Roessner A, Wormann B et al. Tumor heterogeneity in osteosarcoma as identified by flow cytometry // Cancer. 1987. - Vol. 59. - P.324-328.

140. Hirata M., Kusuzaki K., Murata H. et al. Relationship between DNA ploidy alteration and histological response after preoperative chemotherapy in human osteosarcoma: Proc. 2nd Osteosarcoma research conference, Bologna, Italy, 1996. P. 111.

141. Hirata M, Kusuzaki K, Hashiguchi S et al. Relationship between adriamycin binding ability, P-glycoprotein expression, DNA ploidy and chemosensitivity in malignant bone and soft tissue tumors: Proc. ISOLS meeting, New York, 1997. P. 301.

142. Holmstrom T, Bohling T, Akerman M et al. Diagnosis and tumor response in osteosarcoma and Ewing's sarcoma, according to treatment protocols SSG II, SSG VIII, ISG/SSG I, SSG IV and SSG IX // Acta Orthop Scand Suppl. 1999 Jun. - Vol. 285. -P.27-29.

143. Holscher HC, Bloem JL, van der Woude HJ et al. Can MRI predict the histopa-thological response in patients with osteosarcoma after the first cycle of chemotherapy? // Clin Radiol. 1995; Jun. - Vol. 50(6). - P. 384-390.

144. Holscher HC, Hermans J, Nooy MA et al. Can conventional radiographs be used to monitor the effect of neoadjuvant chemotherapy in patients with osteogenic sarcoma? // Skeletal Radiol. 1996; Jan. - Vol. 25(1). - P.19-24.

145. Hughes C, Hughes T, Bramer J, Grimer R. Radiotherapy after limb salvage surgery on osteosarcoma does it prevent local recurrence or just increase complications? Proc. EMSOS meeting, Oslo, 2004. - P. 44.

146. Huvos AG. Bone Tumors W.B. Saunders Company. 1993

147. Humphrey GB, Molenaar WM, Koops HS, Postma A. Osteosarcoma at the end of the 20th century. G. Bennett Humphrey (ed.) Osteosarcoma in adolescents and young adults. Kluwert Academic Publishers, Boston, 1993.

148. Ilhan I, Vural G, Berberoglu S et al. Correlation of quantitative thallium scintigraphy and MRI with pathologic response to neoadjuvant chemotherapy in childhood osteosarcoma: Proc. ASCO meeting, 1999. A561a.

149. Ilhan I, Berberoglu S, Unsal I et al. Bone-specific alkaline phosphatease in plasma as tumor marker for osteosarcoma in childhood: Proc. ASCO meeting, 2002. -A2344.

150. Imbriaco M, Yeh SD, Yeung H et al. Thallium-201 scintigraphy for the evaluation of tumor response to preoperative chemotherapy in patients with osteosarcoma // Cancer. 1997.-Vol. 80(8). - P.1507-1512.

151. Ishii T, Tatezaki S, Yamawaki S et al. The results of Japanese cooperative study of neoadjuvant chemotherapy for osteosarcoma (ÑECO 93J) a preliminary report: Proc. 2nd osteosarcoma research conference, Bologna, 1996. - P.28.

152. Jaffe N, Farber S, Traggis D et al. Favorable response of metastatic osteogenic sarcoma tu pulse high-dose methotrexate with citrovorum rescue and radiation therapy // Cancer. 1973. - Vol. 31. - P.1367-1373.

153. Jaffe N, Frei E, Traggis D. et al. Adjuvant methotrexate and citrovorum factor treatment for osteosarcoma // N. Eng. J. Med. 1974. - Vol. 291. - P.994-997.

154. Jaffe N, Frei E, Traggis D, Watts H. Weekly high-dose methotrexate-citrovorum factor in osteogenic sarcoma: pre-surgical treatment of primary tumor and of overt pulmonary metastases // Cancer. 1977 Jan. - Vol. 39(1). - P.45-50.

155. Jaffe N, Raymond AK, Ayala A et al. Effect of cumulative courses of intraarterial cis-diamminedichloroplatinum-II on the primary tumor in osteosarcoma // Cancer. -1989.-Vol. 63. P.63-67.

156. Jaffe N. Pearson P, Smith T et al. Limb salvage in pediatric osteosarcoma: local recurrence, treatment and outcome: Proc. ASCO meeting, 1999. A 2162.

157. Jenkin RD, Allt WE, Fitzpatrick PJ. Osteosarcoma. An assessment of management with particular reference to primary irradiation and selective delayed amputation // Cancer. 1972 Aug. - Vol. 30(2). -P. 393-400.

158. Kalifa C, Brunat-Mentigny M, Pacquement H et al., Treatment of osteosarcoma with an intensive chemotherapy regimen (OS 87 protocol): Proc. ASCO meeting, 1993.- A1464.

159. Kang YK, Lee SH, Park IH Limb salvage in pathological fracture of the femur with high grade osteosarcoma: Proc. ISOLS meeting, New York, 1997. P. 67.

160. Kaste SC, Liu T, Billups CA et al. Tumor size as a predictor of outcome in pediatric non-metastatic osteosarcoma of the extremity // Pediatr Blood Cancer. 2004 Dec. -Vol. 43(7). - P.723-728.

161. Katagiri H, Cannon SR, Briggs TWR et al. Local recurrence of osteosarcoma; survival rate and management: Proc. EMSOS meeting, London, 2000. P. 6.

162. Kawai A, Sugihara S, Kunisada T et al. Imaging assessment of the response of bone tumors to preoperative chemotherapy // Clin Orthop Relat Res. 1997. - Vol. 337.- P.216-225.

163. Kempf-Bielack B, Bielack S, Bieling P et al. Local failure of osteosarcoma: risk factors and prognosis. Results of the cooperative osteosarcoma study group COSS: Proc. ASCO meeting, 1996.-Al 674.

164. Kempf-Bielack B, Branscheid D, Flege S et al. Prognosis after recurrence of osteosarcoma. A COSS report on 547 patients with relapse following complete remission: Proc. EMSOS meeting, London, 2000. P. 7.

165. Khan S, Gilchrist A, McLeod G. et al. Magnetic resonance imaging does not predict tumor response to neoadjuvant chemotherapy in the treatment of osteosarcoma (meeting abstract): Proc. ASCO meeting, 1994. A1437.

166. Kneisl J, Scott L, Smith MD et al. Positron emission tomography with FDG inthe evaluation of suspected musculoskeletal malignancies: Proc. ISOLS meeting, New York, 1997.-P. 210.

167. Knop J, Stritzke P, Montz R, Delling G, Winkler K. Bone scintigraphy in assessing the success of chemotherapy in osteosarcoma // Nuklearmedizin. 1985 Apr. - Vol. 24(2). -P.75-81.

168. Kotz R, Dominkus M, Zettl T et al. Advances in bone tumour treatment in 30 years with respect to survival and limb salvage. A single institution experience // Int Orthop. 2002. - Vol. 26(4). - P. 197-202.

169. Kreicbergs A., Silvfers-Warol C., Tribukait B. Flow DNA analysis of primary bone tumors, relationship between cellular DNA content and histopathologic classification // Cancer. 1984. - Vol. 53. - P.129-136.

170. Kudawara I, Ieguchi M, Aoki Y et al. Neoadjuvant chemotherapy with high-dose ifosfamide, doxorubicin and cisplatin in nonmetastatic osteosarcoma of the extremity: Proc. ASCO meeting, 2004. A9039.

171. Kumpan W, Lechner G, Wittich GR et al. The angiographic response of osteosarcoma following pre-operative chemotherapy // Skeletal Radiol. 1986. - Vol. 15(2). - P.96-102.

172. Kumta SM, Leung PC, Chow L et al. Assessment of chemosensitivity in patients with osteogenic sarcoma using the doxorubicin binding assay // J Surg Oncol. 1998. -Vol. 68. - P. 169-172.

173. Kumta SM, Zhu QS, Lee KM et al. Clinical significance of P-glycoprotein im-munohistochemistry and doxorubicin binding assay in patients with osteosarcoma // Int Orthop. 2001. - Vol. 25(5). - P.279-282.

174. Kunisada T, Ozaki T, Kawai A et al. Imaging assessment of the response of osteosarcoma patients to preoperative chemotherapy // Cancer. 1999. - Vol. (86). -P.949-956.

175. Kusuzaki K, Litwak Gl, Gebhardt MC et al. Assessment of intracellular Adriamicin binding in bone and soft-tissue tumor cells by fluorescence microscopy //

176. Trans Orthop Soc. 1989. - Vol.14. - P.549.

177. Kusuzaki K, Ashihara T, Hirasawa Y. Assessment of malignancy of bone and soft tissue tumors using DNA cytofluorometry. В книге Recent Advances in Musculoskeletal Oncology. Springer-Verlag, Tokyo, 1992. P. 221-228.

178. Kusuzaki K, Fukumoto K, Takeshita H et al. Relationship between Adriamicin binding ability and histological effect of preoperative chemotherapy in osteosarcoma: Proc. 2nd osteosarcoma research conference, Bologna, 1996. P. 101.

179. Kusuzaki K, Hirata M, Takeshita H et al. Relationship between P-glycoprotein positivity, doxorubicin binding ability and histologic response to chemotherapy in osteosarcomas // Cancer Lett. 1999 Apr 26. - Vol. 138(1-2). - P.203-208.

180. Kusuzaki K, Takeshita H, Murata H et al. Prognostic value of DNA ploidy response to chemotherapy in human osteosarcomas // Cancer Lett. 1999a, Jul 1. - Vol 141(1-2).-P.131-138.

181. Kusuzaki K, Takeshita H, Murata H et al. Prognostic significance of DNA ploidy pattern in osteosarcomas in association with chemotherapy // Cancer Lett. 1999b, Mar 22.-Vol. 137(1).-P.27-33.

182. Kuznetsov VA, Ivshina AV, Senko OV, Kuznetsova AV Syndrome approach for computer recognition of fuzzy sustems and its application to immunological diagnostics and prognosis of human cancer // Mathl. Computer Modelling. 1996. - Vol.:25(6). -P. 95-119.

183. Lackman R, Weiss A. Results of Intra-arterial preoperative chemotherapy for Osteosarcoma: Proc. ASCO meeting, 1994. A1664.

184. Lackman & Weiss Long-term results of intra-arterial pre-operative chemotherapy for osteosarcoma: Proc. ASCO meeting, 1996. A1697.

185. Laguerre B, Dieras V, Palangie T et al. Treatment of high-grade adult osteosarcoma including intraarterial course of doxorubicine and cisplatin: an open phase II study: Proc. 2nd osteosarcoma research conference, Bologna, 1996. P. 108.

186. Lang P, Grampp S, Vahlensieck M et al. Primary bone tumors: value of MR angiography for preoperative planning and monitoring response to chemotherapy // American Journal of Roentgenology. 1995. - Vol. 165(1). P.135-142.

187. Lang P, Wendland M, Saeed B et al. Osteogenic sarcoma: noninvasive in vivo assessment of tumor necrosis with diffusion-weighed MR imaging // Radiol. 1998. -Vol 206. - P.227-235.

188. Larsson SE, Lorentzon R, Wedren H, Boquist L. The prognosis in osteosarcoma//Int Orthop. 1981. - Vol. - 5(4). - P.305-310.

189. La Rue SM, Fox MH, Withrow SW et al. Impact of heterogeneity in the predictive value of kinetic parameters in canine osteosarcoma // Cancer Res. 1994. - Vol. 54 (14). -P. 3916-3921.

190. Lawrence JA; Babyn PS; Chan HS et al. Extremity osteosarcoma in childhood: prognostic value of radiologic imaging // Radiology. 1993. - Vol. 189(1). - P.43-47.

191. Leber H, Kotz R, Chiari K et al. Controlled ultra-high dosage methotrexate therapy in three patients with metastatic osteosarcoma // Wien Klin Wochenschr. 1981 Apr 3. - Vol 93(7). - P236-240.

192. Leu K, Ostruszka LJ, Biermann JS et al. Laboratory and clinical evidence of synergistic cytotoxicity of sequental treatment with gemcitabine followed by docetaxel in the treatment of osteosarcoma: Proc. ASCO meeting, 2003 -: A3278.

193. Leung KS, Fung KP, Sher AH et al. Plasma bone-specific alkaline phosphatase as an indicator of osteoblastic activity // J Bone Joint Surg Br. 1993. - Vol. 75(2). -P.288-292 .

194. Levine AM and Rosenberg S. Alkaline phosphatase levels in osteosarcoma tissue are related to prognosis // Cancer. 1979. - Vol. 44. - P.2291-2293.

195. Lin J, Leung WT, Ho SK Quantitative evaluation of thallium-201 uptake in predicting chemotherapy response of osteosarcoma // Eur J Nucl Med. 1995 Jun. - Vol. 22(6).-P.553-555.

196. Lindner NJ, Hillmann A, Rodl R et al. Limb salvage, clinical and oncological outcome of osteosarcoma. The University of Muenster experience: Proc. ISOLS meeting, New York, 1997. P .95.

197. Lindner NJ, Ramm O, Hillmann A, et al. Limb salvage and outcome of osteosarcoma. The University of Muenster experience // Clin Orthop. 1999 Jan. - Vol. 358. -P. 83-89.

198. Link MP, Goorin AM, Miser AW et al. The effect of adjuvant chemotherapy on relapse-free survival in patients with osteosarcoma of the extremity // The N Engl J Med. 1986. - Vol. 314. - P.1600-1606.

199. Longhi A, Fabbri N, Donati D et al. Neoadjuvant chemotherapy for patients with synchronous multifocal osteosarcoma. Results in eleven cases // J. Chemother. 2001. -Vol. 13(3). - P.324-330.

200. Machak GN, Tkachev SI, Solovyev YN et al. Neoadjuvant chemotherapy and local radiotherapy for high-grade osteosarcoma of the extremities // Mayo Clin Proc. -2003.-Vol. 78. P.147-155.

201. Manfrini M, Bacci G, Bertoni F et al. Osteosarcoma about the knee area in children. The role of skip metastases: EMSOS-MSTS Meeting, Washington, 1998. P.213.

202. Mankin H. J., Connor J.F., Schiller A.L. et al. Grading of bone tumors by analysis of nuclear DNA content using flow cytometry // J. Bone Joint Surg. 1985. - Vol. 67A. -P.404-413.

203. Marcove RC-1, Sheth DS, Healey J et al. Limb-sparing surgery for extremity sarcoma // Cancer Invest. 1994. - Vol. 12(5). P. 497-504.

204. Mascard E, Violas P, Kohler R et al. Local relapses in osteosarcoma patients : the experience of the french society of pediatric oncology (SFOP): Proc. EMSOS meeting, London, 2000. P. 5.

205. Mendes GLQ, Ferreira MLP Treatment of localized limb osteosarcoma the experience of the Instituto National do Cancer: Proc. 17th UICC Congress, 1998. - P. 311.

206. Meyers PA, Gorlick R, Heller G et al. Intensification of preoperative chemotherapy for osteogenic sarcoma: Results of the Memorial Sloan-Kettering (T12) protocol // J Clin Oncol. 1998. - Vol. 16(7). - P.2452-2458.

207. Meyers P. Osteosarcoma clinical trials: Proc. UICC Congress, Oslo, Norway, 2002. P.37.

208. Miser J, Arndt C, Smithson W et al. Treatment of High-Grade Osteosarcoma with Ifosfamid, Mesna, Adriamycin, High-Dose Methotrexate with or without Cisplatin. Results of two pilot trials: Proc. ASCO meeting, 1994. A1442.

209. Miser J, Arndt C, Smithson W et al. Long term follow-up of High-Grade Osteosarcoma treated with preoperative Ifosfamid, Adriamycin and High-Dose Methotrexate with Cisplatinum added postop for poor responders: Proc. ASCO meeting, 1998.- A2054.

210. Munos VA, Ocete G, Aymerich ML et al. Preoperative and postoperative chemotherapy of osteogenic sarcoma of the limbs in children // Med.Clin Bare. 1996. - Vol. 107(5). -P. 161-164.

211. Nachman J, Simon MA, Dean L et al. Disparate histologic responses in simultaneously resected primary and metastatic osteosarcoma following intravenous neoadjuvant chemotherapy // J Clin Oncol. 1987. - Vol.5. P. 1185.

212. Neuburger M, Xia Y, Herget G.W. h coaBT. Prognostic significance of DNA image cytophotometry for osteosarcoma // Anal. Quant. Cytol. Histol. 1999, Dec. - Vol. 21(6).-P. 461-467.

213. Odom L, Wilkins R, Greffe B et al. Preoperative intra-arterial cisplatin and intravenous doxorubicin for treatment of pediatric and adolescent osteogenic sarcoma (OS): Proc. ASCO meeting, 1995. A1444.

214. Ohtomo K, Terui S, Yokoyama R et al. Thallium-201 scintigraphy to assess effect of chemotherapy in osteosarcoma // J Nucl Med. 1996 Sep. - Vol. 37(9). - P. 14441448.

215. Ozcan Z, Burak Z, Kumanlioglu K et al. Assessment of chemotherapy-induced changes in bone sarcomas: clinical experience with 99Tcm-MDP three-phase dynamic bone scintigraphy // Nucl Med Commun. 1999 Jan. - Vol. 20(1). - P. 41-48.

216. Pallotta MG, Specterman S, Gioseffl H et al. Tumor size as prognostic factor in osteosarcomas: Proc. ASCO meeting, 2004. A9061.

217. Patel SR, Benjamin RS. Current therapeutic strategies for adult patients with conventional and poor prognosis osteosarcoma: Proc. towards the Eradication of Osteosarcoma Metastases. An Odyssey, Norway, Oslo, 1998. 30.8-1.9. - P. 54-55.

218. Patel SJ, Lynch JW, Johnson T et al. Dose-intense ifosfamide/doxorubicin/ cisplatin based chemotherapy in adults // Am J Clin Oncol. 2002 Oct. - Vol. 25 (5). -P.489-495.

219. Patino-Garcia A, Jansen N, Winkelhagen A et al. Characterization and clinical value of the methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism in osteosarcoma pediatric patients: Proc EMSOS meeting, Budapest, 2003. P. 30

220. Petrilli AS, Kechichian R, Broniscer A et al. Activity of intraarterial carboplatin as a single agent in the treatment of newly diagnosed extremity osteosarcoma // Med Pediatr Oncol. 1999 Aug. - Vol.33 (2). - P.71-75.

221. Picci P and Baldini N Assessment of the effects of treatment on bone neoplasms in: Helliwell WB Pathology of Bone and Joint Neoplasms. Edited by T.R. Saunders Company, 1999. P. 157-167.

222. Posl M, Amling M, Grahl K et al. P-glycoprotein expression in high-grade central osteosarcoma and normal bone cells. An immunohistochemical study // Gen Diagn Pathol. 1997. - Vol.l42(5-6). - P.317-325.

223. Potratz J, Delling G, Flege S et al. No evidence of altered outcomes with Car-boplatin/Etoposide salvage for large osteosarcomas with very poor response to preoperative chemotherapy: Proc. EMSOS meeting, Trieste, Italy, 2005. P.91.

224. Provisor AJ, Ettinger LJ, Nachman JB et al. Treatment of nonmetastatic osteosarcoma of the extremity with preoperative and postoperative chemotherapy: a report from the Children's Cancer Group // J Clin Oncol. 1997. - Vol. 15(1). - P.76-84 .

225. Ragsdale B D Madewell JE, Sweet DE. Radiologic and pathologic analysis of solitary bone lesions. Part II: periosteal reactions // Radiologic Clinics of North America. 1981. - Vol.19 №4. - P.749-783.

226. Raymond AK, Ayala AG, Carrasco CH et al. Osteosarcoma preoperative chemotherapy: Specimen management// Cancer Bull. 1990. - Vol. 42. - P.318-331.

227. Rech A, Castro CG Jr, Mattei J et al. Clinical features in osteosarcoma and prognostic implications // J Pediatr (Rio J). 2004 Jan-Feb. - Vol. 80(1). - P.65-70.

228. Reddick WE, Wang S, Xiong X et al. Dynamic magnetic resonance imaging of regional contrast access as an additional prognostic factor in pediatric osteosarcoma // Cancer. 2001 Jun 15. - Vol. - 91 (12). - P.2230-2237.

229. Rehan N, Bieling P, Winkler P et al. The prognostic significance of tumor volume in osteosarcoma with neoadjuvant chemotherapy // Klin.Pediatr. 1993. - Vol. 205 (4). - P. 200-209.

230. Renard AJ, Veth RP, Schreuder HW et al. Osteosarcoma: oncologic and functional results. A single institutional report covering 22 years // J Surg Oncol. 1999 Nov.-Vol. 72(3).-P. 124-129.

231. Rha SY, Chung HC, Gong SJ. Combined pre-operative chemotherapy with intraarterial cisplatin and continuous intravenous adriamycin for high grade osteosarcoma // Oncol Rep. 1999 May-Jun. - Vol. 6 (3). - P 631-637.

232. Rodriguez-Galindo C, Shah N, McCarville MB et al. Outcome after local recurrence of osteosarcoma: the St. Jude Children's Research Hospital experience (1970-2000)//Cancer. 2004 May 1. - Vol. 100(9). - P. 1928-1935.

233. Rosen G, Marcove RC, Caparros B et al. Primary osteogenic sarcoma. The rationale for preoperative chemotherapy and delayed surgery // Cancer. 1979. - Vol. 43. - P.2163-2177.

234. Rosen G, Caparros B, Huvos AG et al. Preoperative chemotherapy for osteogenic sarcoma: Selection of postoperative adjuvant chemotherapy based on the response to primary tumor to preoperative chemotherapy // Cancer. 1982. - Vol.49. - P.1221-1230.

235. Rosen G. Preoperative (Neo-adjuvant) chemotherapy for osteogenic sarcoma: a ten-year experience // Orthopedics. 1985. - Vol. 8 (5). - P. 659-664.

236. Rosen G, Loren GJ, Brien EW et al. Serial Thallium-201 scintigraphy in osteosarcoma. Correlation with tumor necrosis after preoperative chemotherapy // Clin Orthop. 1993. - Vol. (293). - P.302-306.

237. Rosen G, Forscher CA, Eilber F, Eckardt J. Guidelines for chemotherapy of osteosarcoma: Proc. of 2nd Osteosarcoma Conference, Bologna, Italy, 1996. P.5.

238. Rytwinski K, Wnuk A, Klepacka T et al. Analysis of DNA histograms and histopathologic assessment of necrosis after preoperative chemotherapy of osteosarcoma in children and youth // Med Wieku Rozwoj. 2000 Apr-Jun. - Vol. 4(2 suppl 2). - P.36-43.

239. Saeter G, Elomaa I, Wahlqvist Y et al. Prognostic factors in bone sarcomas // Acta Orthopaedica Scand Supplement. 1997. - Vol.68(273). - P.156-160.

240. Salzer M, Salzer-Kuntschik M, Zhuber K et al. Treatment and prognosis of osteosarcoma in childhood // Arch Orthop Unfallchir. 1976 Aug 19. - Vol.85(3). - P. 279-287.

241. Schulte M, Brecht-Krauss D, Werner M et al. Evaluation of neoadjuvant therapy response of osteogenic sarcoma using FDG PET // J Nucl Med. 1999 Oct. - Vol. 40(10). - P. 1637-1643.

242. Scotland! K, Serra M., Manara M. et al. Clinical relevance of Ki-67 expression in bone tumors // Cancer. 1995. - Vol. 75(3). - P.806-814.

243. Scotlandi K, Serra M, Nicoletti G et al. Multidrug resistanse and malignancy in human osteosarcoma // Cancer Res. 1996. - Vol. 56. - P. 2434.

244. Scully SP The prognostic significance of pathological fracture in osteosarcoma: Proc. ISOLS meeting, New York, 1997. P. 163.

245. Scully SP, Ghert MA, Zurakowski D et al. Pathologic fracture in osteosarcoma: prognostic importance and treatment implications // J Bone Joint Surg Am. 2002 Jan. -Vol. 84-A (1). - P. 49-57.

246. Shin KH, Moon SH, Suh JS, Yang WI Tumor volume change as a predictor of chemotherapeutic response in osteosarcomas // Clin orthop. 2000 Jul. - Vol. (376). -P. 200-208.

247. Shirkhoda A, Jaffe N, Wallace S, et al. Computed tomography of osteosarcoma after intraarterial chemotherapy // AJR Am J Roentgenol. 1985 Jan. - Vol. 144(1). - P. 95-99.

248. Sim FH, Bowman WE, Chao EYS. Limb-salvage for primary malignant bone tumors: Proc. 2nd International Workshop on the Design and Application of Tumor Prostheses for Bone and Joint Reconstruction, Vienna (Austria), 1983. P. 153-59.

249. Sluga M, Windhager R, Lang S et al. Local and systemic control after ablative and limb sparing surgery in patients with osteosarcoma // Clin Orthop. 1999 Jan. -Vol. 358.-P. 120-127.

250. Smeland S, Wiebe T, Bohling T et al. Chemotherapy in osteosarcoma // Acta Orthop Scand. 2004. - Vol. - 75 (suppl 311). - P. 92-98.

251. Smith J, Heelan RT, Huvos AG et al. Radiographic changes in primary osteogenic sarcoma following intensive chemotherapy. Radiological-Pathological correlation in 63 patients // Radiology. 1982. - Vol. 143/2. - P.355-360.

252. Smith MA, Ungerleider RS, Horowitz ME, Simon R. Influence of Doxorubicin Dose Intensity on Response and Outcome for Patients With Osteogenic Sarcoma and Ewing's Sarcoma // Journal of the National Cancer Institute. 1991. - Vol. 83. - P. 1460-1470.

253. Sommer HJ, Knop J, Heise U et al. Histomorphometric changes of osteosarcoma after chemotherapy // Cancer. 1987. - Vol. 59. - P. 252-258.

254. Souhami R, Craft A, Van der Eijken et al. Randomized trial of two regimens of chemotherapy in operable osteosarcoma: a study of the European Osteosarcoma Inter-group // The Lancet. 1997 Sept. - Vol. 350. - P.911-917.

255. Spanier S, Shuster J, Griend R. The effect of local extent of the tumor on prognosis in osteosarcoma // Journal of Bone and Joint Surgery. 1990. - Vol. 5,72A. - P. 643653.

256. Spina V, Torricelli P, Manfrini M et al. Osteosarcoma: Magnetic resonance imaging of the effects of preoperative chemotherapy // Radiol. Med (Torino). 1993. - Vol. 85(6). - P. 725-732.

257. Stokkel MP, Linthorst MF, Borm JJ et al. A reassessment of bone scintigraphy and commonly tested pretreatment biochemical parameters in newly diagnosed osteosarcoma // J Cancer Res Clin Oncol. 2002 Jul. - Vol. 128(7). - P. 393-399.

258. Sugihara M, Tomita K, Tokuumi Y et al. Chemosensitivity test for human bone and soft tissue tumors by using of chick embryo assay: Proc. ISOLS Meeting, Florence, 1995. P. 171.

259. Takeshita H., Kusuzaki, K. Kuzuhara et al. Relationship between histologic grade and cytofluorometric cellular DNA and RNA content in primary bone tumors // Anticancer Res. 2001 Mar-Apr. - Vol. 21(2B). - P. 1271-1277.

260. Taksdal I. SSG diagnostic radiology and nuclear medicine experiences: Proc. 30th Meeting of the Scandinavian Sarcoma Group. St-Petersburg, 2004. P.7.

261. Taylor WF, Ivins JC, Unni KK et al. Prognostic variables in osteosarcoma: a multi-institutional study // J. Natl. Cancer Inst. 1989. - Vol. 81. - P. 21-30.

262. Torricelli P, Montanari N, Spina V et al. Dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging subtraction in evaluating osteosarcoma response to chemotherapy // Radiol Med (Torino). 2001 Mar. - Vol. 101(3). - P. 145-151.

263. Tsuchiya H, Tomita K, Mori Y et al. Caffeine-assisted chemotherapy and minimised tumour excision for nonmetastatic osteosarcoma // Anticancer Research. 1998. -Vol. 18/1 B. - P. 657-666.

264. Unni K Updated classification of osteosarcoma: Proc. 2nd osteosarcoma research conference, Bologna, 1996. P. 132-134.

265. Uribe-Botero G, Russell WO, Sutow WW, Martin RG. Primary osteosarcoma of bone. Clinicopathologic investigation of 243 cases, with necropsy studies in 54 // Am J Clin Pathol. 1977 May. - Vol. 67(5). - P. 427-435.

266. Voute PA, Souhami RL, Nooij M et al. A phase II study of cisplatin, ifosfamideand doxorubicin in operable primary, axial skeletal and metastatic osteosarcoma. European Osteosarcoma Intergroup // Ann Oncol. 1999 Oct. - Vol. 10(10). - P. 1211-1218.

267. Wallach J. Interpretation of diagnostic tests. 4th ed. Little, Brown & Co, 1986.

268. Weber KL, Carsi B, Conner MO, Sim FH. Local Recurrence in Conventional Osteosarcoma: Proc. ISOLS meeting, New York, 1997. P. 161.b

269. Weeden S, Grimer R, Cannon S et al. The effect of local recurrence on survival in resected osteosarcoma // Eur J Cancer. 2001. - Vol. 37. - P. 39-46.

270. Weiss AB, Adams G, Brackin В et al. Osteosarcoma: a review of 50 patients treated at the University of Alabama in Birmingham Medical Center between 1944 and 1975 // Clin Orthop. 1978 Sep. - Vol. 135. - P. 137-147.

271. Wellings RM, Davies AM, Pynsent PB et al. The value of computed tomographic measurement in osteosarcoma as a predictor of response to adjuvant chemotherapy // Clinical Radiology. 1994. - Vol. 49. - P. 19-23.

272. Werner M., Heintz A., Kempf-Bielak B. et al. Pattern of DNA- ploidy in osteosarcoma relationship to chemotherapy-induced tumor destruction: Proc. 2nd Osteosarcoma research conference, Bologna, Italy, 1996. - P. 112.

273. Whelan J, Weeden S, Uscinska B, McTiernan A. Localized extremity osteosarcoma: mature survival data from two European osteosarcoma intergroup randomized clinical trials: Proc. ASCO meeting, 2000. A2175.

274. Winkler K, Beron G, Schellong G et al. Cooperative osteosarcoma study COSS-77: results after 4 years // Klin Padiatr. 1982 Jul-Aug. - Vol. 194(4). - P. 251-256.

275. Winkler K, Beron G, Kotz R et al. Neoadjuvant chemotherapy of osteogenic sarcoma: Results of a cooperative German/Austrian study // J Clin Oncol. 1984. - Vol. 2. - P. 617-624

276. Winkler K Chemotherapy of osteosarcoma // Sem in Ortop. 1988. - Vol. 3(1). -P. 48-58.

277. Winkler K, Beron G, Delling G et al. Neoadjuvant chemotherapy of osteosarcoma: Results of a randomized cooperative trial (COSS-82) with salvage chemotherapy based on histological tumor response // J Clin Oncol. 1988a. - Vol. 6. - P. 329-337.

278. Winkler K, P.Bieling, S.Bielack, et al. Local control and survival from the cooperative osteosarcoma study group studies of the German Society of Pediatric Oncology and the Vienna Bone Tumor Registry // Clin.Orthop. 1991. - Vol. 270. - P. 79-86.

279. Wuisman P and Enneking WF Prognosis for patients who have osteosarcomawith skip metastasis // Journal of Bone and Joint Surgery, Incorporated. 1990. - Vol. 72A (1). - P. 60-70.

280. Wunder JS, Bull SB, Aneliunas V et al. MDR1 gene expression and outcome in osteosarcoma: a prospective multicenter study // J Clin Oncol. 2000 Jul. - Vol. 18(14). - P. 2685-2694.

281. Wurtz D, Peabody TD, Simon MA Oncologic outcomes of patients who have pathological fractures of high-grade conventional osteosarcoma: Proc. ISOLS meeting, New York, 1997.-P. 227.

282. Xiang J., Spanier S.S., Benson N.A., Braylan R.C. Flow cytometric analysis of DNA in bone and soft-tissue tumors using nuclear suspensions // Cancer. 1987. - Vol. 59. - P.1951-1958.

283. Zalupski MM, Rankin C, Ryan JR et al. Adjuvant therapy of osteosarcoma. A Phase II trial: Southwest Oncology Group study 9139 // Cancer. 2004 Feb 15. - Vol. 100(4). - P. 818-825.

284. Zelcer SM, Gorlick R, Wexler LH et al. Relationship between serum methotrexate levels and chemotherapy induced necrosis in the treatment of osteosarcoma. Proc. ASCO meeting, 2003. A3220.