Современная стратегия лечения фебрильной нейтропении у онкологических больных. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, доктор медицинских наук Варлан, Геннадий Валентинович

• Варлан, Геннадий Валентинович
• доктор медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Варлан, Геннадий Валентинович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ЗНАЧЕНИЕ И ЧАСТОТА ВОЗНИКНОВЕНИЯ ФЕБРИЛЬНОЙ НЕЙТРОПЕНИИ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ (обзор литературы).

1.1. Причины развития и особенности инфекции у больных с нейтропенией.

1.2. Частота возникновения фебрильной нейтропении у больных солидными опухолями.

1.3. Влияние развития нейтропении III-IV степени и фебрильной нейтропении на результаты лечения онкологических больных

1.4. Факторы и группы риска развития инфекции при нейтропении

1.5. Современные подходы к антибактериальной терапии при лечении фебрильной нейтропении низкого риска развития инфекции.

1.6. Место колониестимулирующих факторов в профилактике и лечении фебрильной нейтропении.

1.7. Роль кислородзависимой антимикробной активности нейтрофильных лейкоцитов в развитии инфекции у больных с нейтропенией.

1.7.1. Значение и роль нейтрофильных лейкоцитов в защите организма от инфекции.

1.7.2. Действие антибактериальных препаратов на функциональную активность нейтрофилов.

1.7.3. Колониестимулирующие факторы в регуляции функциональной активности нейтрофильных лейкоцитов.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Определение фебрильной нейтропении.

2.2. Исследование частоты возникновения фебрильной нейтропении у больных солидными опухолями.

2.3. Однофакторный анализ факторов риска развития фебрильной нейтропении у больных раком молочной железы.

2.4. Анализ этиологической структуры возбудителей инфекции у больных с фебрильной нейтропенией.

2.5. Изучение эффективности антибиотикотерапии в лечении фебрильной нейтропении и методология оценки риска развития тяжелой инфекции.

2.6. Субъективная оценка больными комплаэнтности и переносимости антибиотикотерапии (по данным анкетирования).

2.7. Изучение эффективности использования гранулоцитарных колониестимулирующих факторов в профилактике и лечении фебрильной нейтропении.

2.8. Использовавшиеся в лечении/профилактике фебрильной нейтропении антимикробные препараты и колониестимулирующие факторы.

2.9. Клинико-лабораторные и микробиологические исследования.

2.10. Изучение кислородзависимой антимикробной активности нейтрофилов методом хемилюминесценции.

ГЛАВА III. ЧАСТОТА ВОЗНИКНОВЕНИЯ НЕЙТРОПЕНИИ III-IV

СТЕПЕНИ И ФЕБРИЛЬНОЙ НЕЙТРОПЕНИИ У БОЛЬНЫХ СОЛИДНЫМИ ОПУХОЛЯМИ (РЕТРОСПЕКТИВНОЕ

ИССЛЕДОВАНИЕ).

3. 1. Ретроспективный анализ частоты возникновения нейтропении III-IV ст. и фебрильной нейтропении у больных раком молочной железы и другими солидными опухолями.

3.1.1. Анализ частоты возникновения нейтропении III-IV ст. и фебрильной нейтропении у больных раком молочной железы.

3.1.2. Анализ частоты возникновения нейтропении III-IV ст. и фебрильной нейтропении у больных другими злокачественными новообразованиями.

3.1.3. Сравнительный анализ характеристик нейтропении III ст., IV ст. и фебрильной нейтропении, а также временные характеристики развития нейтропении III-IV ст. и фебрильной нейтропении у больных раком молочной железы и другими солидными опухолями.

3.2. Однофакторный анализ факторов риска развития фебрильной нейтропении у больных раком молочной железы.

ГЛАВА IV. ЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА ВОЗБУДИТЕЛЕЙ ИНФЕКЦИИ У БОЛЬНЫХ С ФЕБРИЛЬНОЙ НЕЙТРОПЕНИЕЙ.

4.1. Таксономическая структура микроорганизмов, выделенных от больных солидными опухолями в период фебрильной нейтропении в отделении химиотерапии ГКБ N33 в

2000-2002 гг.

4.2. Различия таксономической структуры микроорганизмов, выделенных у больных солидными опухолями и гемобластозами (ГУ РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН, 2004-2006 гг.).

4.2.1. Сравнительный анализ таксономической структуры микроорганизмов, выделенных из крови больных солидными опухолями с фебрильной нейтропенией в ГКБ N33 и подразделениях ГУ РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН (2004-2006 гг.).

4.2.2. Сравнительный анализ результатов посевов крови у больных с фебрильной нейтропенией низкого и высокого риска развития инфекции.

ГЛАВА V. ЭФФЕКТИВНОСТЬ АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ

С ФЕБРИЛЬНОЙ НЕЙТРОПЕНИЕЙ.

5.1. Характеристики больных с фебрильной нейтропенией.

5.2. Результаты антибиотикотерапии цефтриаксоном с или без амикацина.

5.3. Результаты антибиотикотерапии амоксициллином/ клавуланатом и ципрофлоксацином.

5.4. Субъективная оценка больными комплаэнтности и переносимости антибиотикотерапии (по данным анкетирования).

ГЛАВА VI. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ КОЛОНИЕ

СТИМУЛИРУЮЩИХ ФАКТОРОВ В ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ФЕБРИЛЬНОЙ НЕЙТРОПЕНИИ.

6.1. Результаты профилактического использования филграстима и пегфилграстима.

6.2. Результаты использования филграстима в лечении фебрильной нейтропении в сочетании с антибиотиками.

ГЛАВА VII. ИЗУЧЕНИЕ КИСЛОРОДЗАВИСИМОЙ АКТИВНОСТИ НЕЙТРОФИЛОВ КАК МАРКЕРА СОСТОЯНИЯ НЕЙТРОФИЛОВ У БОЛЬНЫХ С НЕЙТРОПЕНИЙ.

7.1. Состояние кислородзависимой антимикробной активности нейтрофилов больных раком молочной железы, получавших химиотерапию.

7.1.1. Образование активных форм кислорода неактивированными нейтрофилами.

7.1.2.0бразование активных форм кислорода после стимуляции нейтрофилов ФМЛП.

7.1.3.Образование активных форм кислорода нейтрофилами после стимуляции ФМА.

7.1.4. Образование активных форм кислорода нейтрофилами, стимулированными опсонизированным зимозаном.

7.2. Влияние цефтриаксона на образование активных форм кислорода нейтрофилами доноров in vitro.

7.3. Влияние гранулоцитарного колониестимулирующего фактора на образование АФК нейтрофилами доноров в опытах in vitro.

7.4. Образование активных форм кислорода нейтрофилами у больных раком молочной железы с фебрильной нейтропенией при терапии гранулоцитарным колониестимулирующим фактором и цефтриаксоном

7.4.1. Клинические характеристики больных с фебрильной нейтропенией, которым проводилась терапия колониестимулирующими факторами.

7.4.2. Образование активных форм кислорода неактивированными нейтрофилами при терапии рчГ-КСФ и цефтриаксоном.

7.4.3. Действие терапии рчГ-КСФ и цефтриаксоном на генерацию активных форм кислорода нейтрофилами, стимулированными ФМЛП.

7.4.4.Действие терапии с применением рчГ-КСФ и цефтриаксона на генерацию активных форм кислорода нейтрофилами, стимулированными ФМА.

7.4.5. Действие терапии с использованием рчГ-КСФ и цефтриаксона на генерацию активных форм кислорода нейтрофилами, стимулированными опсонизированным зимозаном.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Современная стратегия лечения фебрильной нейтропении у онкологических больных.»

Цитостатическая химиотерапия, используемая в лечении солидных опухолей, в том числе рака молочной железы, рака легкого и других злокачественных новообразований, способна вызывать нейтропению различной глубины и длительности. При использовании стандартных режимов химиотерапии частота нейтропении III-IV степени по разным данным составляет от 5 до 79%, в среднем 30-40% (Bow E.J., 1998; Viscoli С.& Castagnola Е., 2002; Lyman G.H., 2005).

Повышенный риск развития инфекции на фоне нейтропении обусловил выделение симптомокомплекса - фебрильной нейтропении (ФН), требующей применения системы лечебных и диагностических мероприятий и пристального внимания к больному ввиду повышенной частоты развития жизнеугрожающих осложнений и смертельного исхода. Микробиологически подтвержденные инфекции в период нейтропении наблюдаются у 8-32% больных, бактериемии -у 12-26% больных, а лихорадка, которая нередко является единственным признаком инфекции, - у 29-50% больных (Bow E.J., 1998; Talcott J.А. & Wingard J.R., 2003).

Фебрильная нейтропения является серьезным фактором, ограничивающим планируемую интенсивность противоопухолевой химиотерапии, и, как правило, требует отсрочки проведения очередного курса лечения или снижения доз цитостатиков, что сказывается на эффективности противоопухолевого лечения (Птушкин В.В., 2004; Dale D. et al., 2003; Lyman G.H. et al., 2005). В результате 20-летнего наблюдения больных, получавших адъювантную химиотерапию циклофосфамидом, метотрексатом, 5-фторурацилом (CMF) при ранних стадиях рака молочной железы, было показано, что больные, получившие свыше 85% запланированной интенсивности доз химиотерапии, имели лучшую безрецидивную (42% против

26%) и общую выживаемость (40% против 21%) (Bonadonna J. et al., 1995). A применявшиеся с адъювантной целью антрациклин-содержащие режимы химиотерапии уменьшают ежегодную летальность от рака молочной железы у женщин моложе 50 лет на 38% и у женщин старше 50 лет на 20% (Early Breast Cancer Trialists^ Collaborative Group, 2005).

Большинство больных с фебрильной нейтропенией требуют госпитализации для проведения немедленной клинической оценки и назначения эмпирической терапии антибиотиками широкого спектра действия, чтобы снизить смертность, связанную с запоздалым лечением серьезных инфекций, возникших на фоне нейтропении (Caggiano V. Et al., 2005; Kuderer N.M. et al., 2004).

К основным факторам риска развития инфекции относится глубина и длительность нейтропении. Последняя вкупе с другими факторами позволяет отнести больного в группу высокого или низкого риска развития инфекции в соответствии со шкалой MASCC, которая с точностью прогноза, равной 91%, специфичностью 68% и чувствительностью 71%, позволяет выявлять больных с низким риском развития инфекции (Klastersky J. Et al., 2000).

Риск развития инфекционных осложнений у больных с нейтропенией обусловлен не только уменьшением абсолютного количества нейтрофильных лейкоцитов, но и нарушением функциональных свойств нейтрофилов (хемотаксис; фагоцитоз; нарушение экзогенной продукции ростовых факторов, таких как ИЛ-1, ИЛ-3, ГМ-КСФ, Г-КСФ; изменение активности ферментов; снижение образования активных форм кислорода (Flora S.J., 2007; Valko М. et al., 2006). Тем не менее, механизмы этих дисфункций и их роль в антимикробной активности нейтрофилов в настоящее время недостаточно ясны.

Антибиотикотерапия оказывает модифицирующее действие на функциональную активность нейтрофилов, активируя или угнетая их антимикробную активность (Bialasiewicz P. et al., 2000; Gressier В. et al., 1998).

При этом изменения кислородзависимой антимикробной активности нейтрофильных лейкоцитов под воздействием некоторых антибиотиков не всегда однозначны.

Несмотря на широкие клинические испытания, проводимые с начала 1970-х годов, единого режима эмпирической антибиотикотерапии, используемого в первой линии лечения фебрильной нейтропении, не существует. Специалисты согласны, что имеется ряд эффективных в контроле инфекции при нейтропении и минимально токсичных режимов антибиотикотерапии (Клясова Г.А. & Савченко В.Г., 1998; Buchheidt D. Et al., 2003; Crawford J., et al. 2004).

Выбор антибиотиков, основанный на данных о структуре инфекции и антибиотикочувствительности в конкретном лечебном учреждении, а также исключении развития возможной кумулятивной токсичности на фоне одновременного их использования с цитостатиками или другими антибиотиками, способствует эффективности, безопасности и минимизации стоимости лечения.

Появление современных пероральных антибиотиков широкого спектра действия дало основание у больных с фебрильной нейтропенией низкого риска развития инфекции применять внутривенную терапию с последующим переходом на пероральные антибиотики, либо сразу пероральную терапию (Дмитриева Н.В. & Петухова И.Н., 2003; Freifeld A., et al., 1999; Vidal L. Et al., 2004).

В последние 10-15 лет накоплен большой опыт использования колоние-стимулирующих факторов у больных с глубокой и фебрильной нейтропенией (Мелкова К.Н. и др., 2006; Aapro M.S. et al, 2006; Berghmans Т. Et al., 2002; Clark O.A. et al., 2005; Smith T.J. et al., 2006). Отмечено, что использование гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) в качестве дополнения к антимикробной терапии достоверно снижало риск развития и фебрильной нейтропении (р<0,0001) и документированной инфекции (р<0,001) (Lyman G.H. et ah, 2002).

Показано, что колониестимулирующие факторы стимулируют функциональную активность нейтрофильных лейкоцитов (усиливая их антителозависимую цитотоксичность по отношению к опухолевым клеткам; фагоцитоз бактерий и грибов; способствуя миграции нейтрофилов из периферической крови в очаги инфекции и воспаления (Alp Е. et al., 2004; Agalar С. et al., 2005; Bauhofer A. et al., 2004).

Миелоцитокины могут не только восстанавливать функции нейтрофильных лейкоцитов, но и увеличивать активность некоторых антибиотиков при инфекционных заболеваниях (Bauhofer A. et al., 2004; Ay din S. et al., 2005). Было установлено, что Г-КСФ может усиливать действие антибиотиков за счет повышения внутриклеточной концентрации антибиотика в нейтрофилах (Labro М.Т., 2000; Nelson S., 2001), что приводит к более эффективному лечению инфекций.

Несмотря на то, что на модели минимизации затрат было подсчитано, что использование колониестимулирующих факторов на 20-25% снижало суммарные затраты на лечение больных, у которых риск развития фебрильной нейтропении превышал 40% (Crawford J., et al., 2004), тем не менее при решении вопроса о применении колониестимулирующих факторов при фебрильной нейтропении до сих пор нередко, пользуются лишь экономическими соображениями (Lyman G.H. et al., 2004).

В связи с этим существует настоятельная необходимость тщательной оценки миелотоксического потенциала современных режимов химиотерапии, выявление групп больных, обладающих максимальным риском развития фебрильной нейтропении, что требует разработки и оценки современных подходов к использованию колониестимулирующих факторов в лечении инфекционных осложнений на фоне нейтропении.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Разработка стратегии антимикробной терапии и профилактики/лечения колоние-стимулирующими факторами больных солидными злокачественными опухолями с фебрильной нейтропенией.

ЗАДАЧИ:

1. Анализ частоты и факторов риска возникновения фебрильной нейтропении при стандартных режимах химиотерапии у больных раком молочной железы и другими солидными опухолями.

2. Сравнительный анализ этиологии инфекционных осложнений при фебрильной нейтропении низкого и высокого риска развития инфекции.

3. Сравнительная оценка в проспективном рандомизированном исследовании эффективности и безопасности парентеральных и пероральной схем антибиотикотерапии у больных солидными опухолями с фебрильной нейтропенией.

4. Анкетирование больных с целью изучения комплаэнтности и предпочтения больными пероральной или парентеральной схем антибиотикотерапии.

5. Проспективная оценка эффективности использования гранулоцитарных колониестимулирующих факторов (филграстима и пегфилграстима) в профилактике фебрильной нейтропении.

6. Проспективное клиническое изучение эффективности использования гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в лечении фебрильной нейтропении в сочетании с антибиотиками.

7. Исследование кислородзависимой антимикробной активности нейтрофилов у больных раком молочной железы под действием химиотерапии.

8. Изучение влияния антибиотиков и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора на кислородзависимую антимикробную активность нейтрофилов in vitro.

9. Оценка закономерностей изменения кислородзависимой антимикробной активности нейтрофилов при сочетанной терапии гранулоцитарными колониестимулирующими факторами и антибиотиками с целью разработки подходов к рациональному использованию КСФ у больных солидными опухолями с фебрильной нейтропенией.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в России проанализирована частота развития фебрильной нейтропении у больных солидными опухолями в зависимости от режима химиотерапии, проведен однофакторный анализ факторов риска развития фебрильной нейтропении, а также изучена этиологическая структура возбудителей инфекционных осложнений, развившихся на фоне нейтропении у больных солидными злокачественными опухолями.

В рандомизированном исследовании показана равная эффективность антибактериальной терапии цефтриаксоном с или без амикацина, что свидетельствует об эффективности и целесообразности использования монотерапии цефтриаксоном в условиях низкой частоты выявления синегнойной инфекции. Также в рандомизированном исследовании продемонстрирована равная эффективность парентеральной и пероральной антибиотикотерапии.

Впервые проведено анкетирование больных и оценка комплаэнтности, переносимости и предпочтения больными парентеральной или пероральной антибиотикотерапии.

Впервые получены и проанализированы результаты исследования образования активных форм кислорода нейтрофилами больных раком молочной железы на фоне химиотерапии, что позволило достоверно определить сроки наибольшей уязвимости больного в отношении развития инфекции на фоне нейтропении.

Предложено введение определения кислородзависимой антимикробной активности нейтрофилов в алгоритм обследования больных с фебрильной нейтропенией.

В опытах in vitro выявлены характерные закономерности в изменении кислородзависимой антимикробной активности нейтрофилов доноров под действием антибиотиков и колониестимулирующих факторов.

Впервые показано стимулирующее действие гранулоцитарного колониестимулирующего фактора на функциональную (антимикробную) активность нейтрофилов у пациентов раком молочной железы, обосновывающее их использование в профилактике и лечении фебрильной нейтропении. Показана целесообразность назначения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора у больных с низкими показателями кислородзависимой антимикробной активности нейтрофилов.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

На основании результатов исследования разработана стратегия лечения больных солидными опухолями с фебрильной нейтропенией.

Показана эффективность как парентеральной, так и пероральной антибактериальной терапии фебрильной нейтропении, а также представлена субъективная оценка режимов антибиотикотерапии больными, позволяющая максимально учитывать их предпочтения.

Путем однофакторного анализа факторов риска определена группа больных, наиболее уязвимых в отношении развития инфекции на фоне нейтропении.

Выявлена равная клиническая эффективность профилактического использования гранулоцитарных колониестимулирущих факторов (филграстим, пегфилграстим), применение которых позволяет не только в полном объеме проводить химиотерапевтическое лечение, что в конечном итоге способствует улучшению качества жизни и отдаленных результатов лечения больных.

Путем анализа биохимических закономерностей в изменении кислородзависимой антимикробной активности нейтрофилов у больных раком молочной железы с фебрильной нейтропенией достоверно показана обоснованность назначения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора при наличии у больных факторов риска.

Применявшиеся режимы антибиотикотерапии и использования колониестимулирующих факторов с целью профилактики и лечения фебрильной нейтропении низкого риска у больных солидными опухолями могут быть использованы в практике российских онкологических стационаров.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ

Результаты настоящего исследования и основные положения диссертации использованы в практической работе отделения химиотерапии ГКБ N 33 г.Москвы.

По результатам диссертации опубликовано 27 печатных работ.

Материалы диссертации доложены на 9 отечественных и зарубежных симпозиумах и конференциях: 1) V Российская Онкологическая Конференция, 21-23 ноября 2001 г., Москва; 2) Международная конференция «Хирургические инфекции: профилактика и лечение», 29-30 мая 2003 г., Москва; 3) 6-th European Congress of Chemotherapy and Infection, 1-3 December, 2004, Paris, France; 4) VIII Российский Онкологический Конгресс, 23-25 ноября 2004 г., Москва; 5) 2-ая Международная конференция «Инфекции и сопроводительная терапия в онкологии», 10-11 ноября 2004 года, Москва; 6) VII Международная конференция MAKMAX/ESCMID, 24-26 мая 2005 г., Москва. 7) ESMO Scientific and Educational Conference, 2-5 June, 2005, Budapest, Hungary; 8) Региональная конференция «Инфекции и сопроводительная терапия в онкологии и общей хирургической практике», 20 марта 2007 г., Санкт

Петербург; 9) Региональная конференция «Инфекции и сопроводительная терапия в онкологии и общей хирургической практике», 18 октября 2007г., Томск.

С целью практического внедрения в соавторстве с Дмитриевой Н.В. и И.Н.Петуховой написана глава «Фебрильная нейтропения. Рациональные подходы к профилактике и лечению» в издании «Инфекции в онкологии» под редакцией академика М.И.Давыдова, профессора Н.В.Дмитриевой, Москва, Практическая медицина, 2008.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Заключение диссертации по теме «Онкология», Варлан, Геннадий Валентинович

ВЫВОДЫ:

1. Частота фебрильной нейтропении при стандартных режимах химиотерапии у больных солидными злокачественными опухолями с нейтропенией III-IV степени составляет 28,2%. Достоверными факторами риска развития фебрильной нейтропении являлись общее состояние по шкале ECOG, равное 2; гипопротеинемия/гипоальбуминемия; прогрессирование опухоли; наличие в анамнезе хронических неспецифических заболеваний легких и анемии (для всех сравнений р<0,05); предшествующая нейтропения III-IV ст. при проведении той же схемы химиотерапии (р<0,0001); использование таксан-содержащих режимов химиотерапии (р<0,002) и > 4 курсов предшествующей химиотерапии (р<0,0001).

2. Частота бактериемий у больных солидными опухолями с фебрильной нейтропенией составляет 10,0%-18,5%. Наиболее частыми этиологическими агентами при бактериемии являлись коагулазо-негативные (35,7%) и золотистые стафилококки (21,4%). В отличие от } онкогематологических пациентов, у больных солидными опухолями с фебрильной нейтропенией реже высеваются резистентные микроорганизмы (метициллин-резистентные стафилококки, беталактамазо-продуцирующие кишечные палочки и синегнойные палочки).

3. Пероральная антибиотикотерапия амоксициллином/клавуланатом равноэффективна парентеральным схемам антибиотиков — комбинации цефтриаксона и амикацина либо монотерапии цефтриаксоном (100%, 96,6% и 100%, соответственно, р>0,05). Сопоставимая активность цефтриаксона в монотерапии и комбинации цефтриаксона и амикацина позволяет использовать монотерапию при низком риске инфицирования синегнойной палочкой.

4. По данным анкетирования пациентов 41,8% больных предпочитали парентеральную терапию, 13,4%) - таблетированную терапию, а 44,8% больных не имели предпочтений по форме введения химиопрепаратов. Учитывая равную эффективность схем антибиотикотерапии, это позволяет учитывать просьбу больного о предпочтительном для него виде антибиотиков.

5. Профилактическое использование гранулоцитарных колониестимулирующих факторов (филграстима, пегфилграстима) у больных с фебрильной нейтропенией было эффективно в 95,2% и 100% случаев, соответственно. Нейтропении IV степени зафиксировано не было, отмечено уменьшение длительности нейтропении с 5-7 суток (5,6 суток) до 3-5 суток (в среднем 3,8 суток) (р < 0,05).

6. Терапевтическое использование филграстима у больных с развившейся фебрильной нейтропенией в сочетании с антибиотиками позволяет в среднем на 1,4 суток быстрее достичь нормализации температуры (р<0,05) и ускорить восстановление числа нейтрофилов в сравнении с больными, не получающими гранулоцитарных колониестимулирующих факторов.

7. Нарушение кислородзависимых механизмов антимикробной активности нейтрофильных лейкоцитов является одним из предрасполагающих факторов развития инфекционных осложнений. При проведении химиотерапии способность генерации активных форм кислорода нейтрофилами пациентов супрессирована по сравнению с донорами на 25-68% (р<0,05). Максимальное снижение кислородзависимой антимикробной активности нейтрофилов наблюдается на восьмые сутки после введения химиопрепаратов (максимальная амплитуда для люминол-усиленной — и люцегинин-усиленной хемилюминесценции снижена по сравнению с начальными значениями в 3 и 7 раз, а светосумма в 11 и 2,4 раза, соответственно, р<0,05).

8. При in vitro исследовании влияния цефтриаксона на кислородзависимую активность нейтрофилов доноров отмечено существенное подавление антибиотиком миелопероксидазной и НАДФН-оксидазной активности снижение максимальной амплитуды и светосуммы люминол-усиленной (8л,оз=51%, Ал, оз=73%, р<0,05) и люцегинин-усиленной хемилюминесценции (8лц,оз=68%, Алц,оз=71%, р<0,05) по сравнению с контролем). А при инкубации нейтрофилов доноров с гранулоцитарным колониестимулирующим фактором миелопероксидаз-зависимая одномоментная и суммарная генерация активных форм кислорода увеличивалась по сравнению с контролем на 71%> и 76%, соответственно, НАДФН-зависимая-на 75% и 62%, соответственно (р<0,05).

9. Сочетанное применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора и цефтриаксона у больных раком молочной железы с фебрильной нейтропенией способствует возрастанию образования активных форм кислорода (амплитуда для люминол-усиленной хемилюминесценции увеличивалась по сравнению с начальным уровнем в 25 раз и достигала значений для доноров) После отмены препаратов наблюдается сохранение эффекта проводимой терапии: через 144 часа после начала терапии миелопероксидаз-зависимая генерация активных форм кислорода нейтрофилами больных превышала начальные значения Бинд и Аинд в 6 и 16 раз (р<0,05). Показанием к сочетанному использованию антибиотиков и колониестимулирующих факторов является фебрильная нейтропения при наличии факторов риска развития тяжелой инфекции у пациентов с выраженным подавлением функциональной активности нейтрофилов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Прогноз развития у пациента фебрильной нейтропении должен строиться, во-первых, на оценке миелосупрессивности режима, а во-вторых, на наличии или отсутствии у больного факторов риска, которые могут усугубить состояние больного и привести к развитию тяжелой инфекции и/или смертельного исхода на фоне нейтропении.

Несмотря на то, что у больных солидными злокачественными опухолями, в отличие от онкогематологических больных, риск развития фебрильной нейтропении (ФН), как правило, невысок, тем не менее, точный анализ самих осложнений и ситуаций, в которых они возникают, позволит выделить группу больных, являющихся наиболее уязвимыми в отношении инфекции.

По данным нашего исследования достоверными факторами риска развития ФН являлись общее состояние >2 по шкале ECOG, равное 2 (55,9% против 36,8% в группах больных с и без фебрильной нейтропении, р<0,05); гипопротеинемия/гипоальбуминемия (44,1% против 24,8%, р<0,05); прогрессирование опухоли (64,7% против 46,.6%, р<0,05); наличие в анамнезе хронических неспецифических заболеваний легких (20,6% против 6,0%, р<0,05) и анемии (38,2% против 20,7%, р<0,05).

Характеризуя проведенное лечение, можно отметить, что факторами риска развития фебрильной нейтропении являлись предшествующая нейтропения III-IV степени при проведении той же схемы химиотерапии (61,7% против 18,9%о, р<0,0001); использование таксан-содержащих режимов химиотерапии (44,1%) против 18,3%), р<0,002) и предшествующее проведение >4 курсов химиотерапии (70,6% против 31,0%, р<0,0001).

По литературным данным до 70% (а в нашем исследовании - 96,6%) эпизодов фебрильной нейтропении у больных солидными опухолями протекают как лихорадка без установленного первичного очага. В связи с этим особое значение приобретают посевы крови (из катетера и из периферической вены). Частота бактериемии у больных солидными опухолями с фебрильной нейтропенией колеблется от 10,0% до 18,5%. Наиболее частыми ее возбудителями являются стафилококки (57,1%), реже - энтеробактерии (21,4%) и др. Выделение из крови дрожжеподобных грибов рода Candida (14,3%) на фоне нейтропении у больных солидными опухолями ассоциируется с наличием центральных венозных катетеров и массивной антибиотикотерапией.

Если при оценке по шкале Multinational association for supportive care in cancer (MASCC) больной имеет низкий риск развития инфекции (>21 балла), он может получать антибиотики как парентерально, так и per os. Пероральная антибиотикотерапия (комбинация амоксициллина/клавуланата 625 мгхЗ раза в сутки и ципрофлоксацина 500 мгхЗ раза в сутки) равноэффективна парентеральной схеме антибиотиков (комбинация цефтриаксона 2г><1 раз в сутки и амикацина 15 мг/кг/сутки) (100% и 96,6%, соответственно, р>0,05). Сопоставимая активность цефтриаксона в дозе 2 гх 1 раз в сутки в монотерапии в сравнении с таковой комбинации цефтриаксона и амикацина (100% и 96,6%, р>0,05) позволяет использовать монотерапию цефтриаксоном в лечении фебрильной нейтропении в стационарах, где имеется низкий риск инфицирования синегнойной палочкой (Psendomonas aeruginosa).

Использование пероральной схемы антибиотикотерапии удобно для больных, требующих лишь кратковременной госпитализации для оценки их общего состояния, что позволяет продолжить лечение в амбулаторных условиях под наблюдением врачей. Кроме того, учитывая равную эффективность предложенных схем антибиотикотерапии, можно учитывать предпочтение больным перорального или парентерального пути введения препаратов.

Применение первичной профилактики колониестимулирующими факторами оправдано у больных с ожидаемой нейтропенией IV ст. и/или фебрильной нейтропенией у пациентов, у которых на фоне проведения предшествующего противоопухолевого лечения развивались эпизоды нейтропении IV ст., что требуется в первую очередь для проведения химиотерапии в запланированных дозах. Эффективность данного подхода с использованием филграстима и пегфилграстима - 95,2% и 100%, соответственно. Нейтропении IV степени зафиксировано не было, отмечалось уменьшение длительности нейтропении в среднем с 5,6 суток до 3,8 суток (р < 0,05). Преимуществом пегфилграстима является однократное введение, что удобнее для больного и персонала.

Терапевтическое использование филграстима у больных с развившейся фебрильной нейтропенией в сочетании с антибиотиками позволяет в среднем на 1,4 суток быстрее достичь нормализации температуры (р<0,05) и ускорить восстановление числа нейтрофилов в сравнении с больными, не получающими гранулоцитарных колониестимулирующих факторов. Однако, несмотря на достоверную разницу в длительности периода времени до исчезновения лихорадки, учитывая малые абсолютные значения периода лихорадки (в среднем 3,8 и 2,4 дня), быстрое восстановление показателей, малую выборку пациентов и высокую стоимость гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, на основании только клинических данных мы не можем рекомендовать широкое использование филграстима с терапевтической целью для лечения фебрильной нейтропении у больных с невысоким риском инфекции, каковыми являются больные солидными опухолями, в частности больные раком молочной железы.

При развитии глубокой нейтропении (III-IV ст.) отмечается не только количественное уменьшение числа гранулоцитов, но и нарушение их функциональной активности. При проведении химиотерапии способность генерации активных форм кислорода нейтрофилами пациентов супрессирована по сравнению с донорами на 25-68% (р<0,05), а максимальное снижение кислородзависимой антимикробной активности нейтрофилов, также предрасполагающее к развитию инфекционных осложнений, наблюдается в среднем на восьмые сутки после введения химиопрепаратов.

Данные in vitro исследования свидетельствуют о том, что антибиотик (в частности, цефтриаксон) способен вызывать существенное подавление миелопероксидазной и НАДФН-оксидазной активности в нейтрофилах, а при инкубации нейтрофилов доноров с гранулоцитарным колониестимулирующим фактором миелопероксидаз-зависимая генерация активных форм кислорода увеличивается по сравнению с контролем более чем на 70% (р<0,05).

Сочетанное применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора и цефтриаксона у больных раком молочной железы с фебрильной нейтропенией способствует возрастанию образования активных форм кислорода в 25 раз с сохранением этого эффекта в течение нескольких дней (через 144 часа после начала терапии миелопероксидаз-зависимая генерация активных форм кислорода нейтрофилами больных превышала начальные значения 6-16 раз, р<0,05).

Показанием к сочетанному использованию антибиотиков и колониестимулирующих факторов является фебрильная нейтропения при наличии факторов риска развития тяжелой инфекции у пациентов с выраженным подавлением функциональной активности нейтрофилов. Подобная тактика позволит ускорить выход больного из глубокой и фебрильной нейтропении и соблюсти сроки лечения и дозы, необходимые для получения максимального ответа со стороны опухоли.

Отбору больных, требующих использования в лечении фебрильной нейтропении гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, может способствовать определение кислородзависимой активности нейтрофилов методом хемилюминесценции.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Варлан, Геннадий Валентинович, 2008 год

1. Багирова Н.С. Микробиологическая диагностика и рациональные подходы к терапии сепсиса у онкогематологических больных // Автореф. Дисс. . докт. мед.наук. Москва. - 2003. - 54с.

2. Белогурова М.Г. Клиническое использование гемопоэтических ростовых факторов. // Практическая онкология. 2003. - т.4 N.3 - с. 183 - 190.

3. Дашян Г.А., Семиглазов В.Ф., Палтуев P.M. и др. «Значение плотно-дозовой химиотерапии у больных раком молочной железы» // Маммология. 2006. -N4.-с. 50-52.

4. Дмитриева Н.В., Петухова И.Н. «Рациональные подходы к лечению фебрильной нейтропении у онкологических больных» // Москва, Боргес. -2003. 76 с.

5. Долгушин И.И., Бухарин О.В. Нейтрофилы и гомеостаз. // Екатеринбург, УрО РАН.-2001.-278 с.

6. Клясова Г.А., Савченко В.Г. Тактика антибиотической терапии инфекционных осложнений у больных с критической нейтропенией. // Проблемы гематологии. 1998. - т.4. - с. 54-60.

7. Маянский А. Н., Маянский Д. Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. // Новосибирск, Наука. 1983. - 255 с.

8. Мелкова К.Н., Пушкарева С.Г., Горбунова Н.В., Фролов Г.П. Цитокины в широкой клинической практике: чем уже, тем лучше. // Эффективная фармакотерапия в онкологии, гематологии и радиологии. — 2006. — N 2. — с.6-12.

9. Минимальные клинические рекомендации Европейского Общества Клинической Онкологии (Пособие для врачей-онкологов). // Москва. 2002. -С. 46-49.

10. Миненко С.В. «Новые подходы к лечению и профилактике инфекций у онкологических больных с нейтропенией после проведения цитотоксической химиотерапии» // Автореф. Дисс. . канд мед.наук. Москва. - 2000. - 22с.

11. Нестерова И.В., Колесникова Н.В. Цитокиновая регуляция и функционирующая система нейтрофильных гранулоцитов. // Гематол. и трансфузиол. 1999. - т.44, N2. - с. 43-47.

12. Никифорова З.Н. Гранулоцитарный и гранулоцитарно-макрофагальный колоние-стимулирующие факторы в антикандидозной и антимикробной акативности нейтрофилов у онкогематологических больных. // Дисс. .канд. мед. наук. -Москва. 2003. - 133 с.

13. Переводчикова Н.И. Колоние-стимулирующие факторы (глава 5). // В: «Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний» под ред. проф. Н.И.Переводчиковой. 2-е изд. // Москва, Практическая медицина. 2005. -сс.76-84.

14. Птушкин В.В Профилактика осложнений химиотерапии. // РМЖ. 2004. -т.12, N 11. - с. 680-684.

15. Рациональная антимикробная фармакотерапия (Руководство для практикующих врачей) под ред. В.ПЛковлева, С.В.Яковлева. // Москва, Литгерра, 2003. - с. 708-709, 945-946, 951-952, 709-712.

16. Скобин В.Б. Влияние колоние-стимулирующих факторов на эффективность цитостатических препаратов при остром миелобластном лейкозе: лабораторные и клинические исследования. // Гематол. и трансфузиол. 1999. - т.44, N1. - с. 34-37.

17. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапия (Руководство для врачей). // Москва, Боргес. 2002. - с. 38-39, 57-58, 82, 87-88.

18. Чердынцева Н.В., Богданин Н.В., Небера С.А., Васильев Н.В. Состояние нейтрофильных гранулоцитов у больных со злокачественными новообразованиями. // Вопросы онкологии. 1992. - т. 38. - с. 182 - 187.

19. Agalar C., Eroglu E., Sari M., Sari A., et al. The effect of G-CSF in an experimental MRS A graft infection in mice. //J Invest Surg. 2005. - Vol. 5. -pp.227-31.

20. Alp E., Gozukucuk S., Canoz O., et al. Effect of granulocyte colony-stimulating factor in experimental methicillin resistant Staphylococcus aureus sepsis. // BMC Infect Dis. 2004. - Vol.4. - p.43.

21. Aquino V.M., Herrera L., Sandler E.S. et al. Feasibility of oral ciprofloxacin for the outpatient management of febrile neutropenia in selected children with cancer. // Cancer. 2000. - V.88 (7). - pp. 1710-1714.

22. Aydin S., Caylan R., Aydin K., et al. The influence of G-CSF addition to antibiotic treatment of experimental sepsis on pulmonary tissue. // J Natl Med Assoc. 2005. - Vol. 97(11). - pp.1489-95.

23. Babior B.M. NADPH oxidase: an update. // Blood. 1999. - V.93 (5). -pp.1464-1476.

24. Baldini E., Ardizzoni A., Prochili T. Et al. Gemcitabine, ifosfamide, and navelbine (GIN): a platinum-free combination in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). // Cancer Chemother Pharmacol. 2002. - V.49 (Suppl.l). -S25-28.

25. Bauhofer A., Torossian A., Lorenz W., et al. Dependence of positive effects of granulocyte colony-stimulating factor on the antibiotic regimen: evaluation in rats with polymicrobial peritonitis. // World J Surg. 2004. - Vol. 28(8). - pp.834-44.

26. Bennett C.L., Stinson T.J., Bhoopalam N. et al. A double-blind, ramdomized trial of toxicity, resource use and costs for filgrastim and sargramostin. // Proc. Am Soc Clin Oncol. 36-th Ann Meeting, May 20-23, New Orleans, USA. 2000. - Abstr. 1712.

27. Blay J.Y., Chauvin F., Le Cesne A. et al. "Early lymphopenia after cytotoxic chemotherapy as a risk factor for febrile neutropenia". // J Clin Oncol. 1996. -V. 14-pp. 636-643.

28. Bober L.A., Grace M.J., Pugliese-Sivo C. Et al. The effect of GM-CSF and G-CSF on human neutrophil function. // Immunopharmacology. 1995. - V.29. -111-119.

29. Bodey G.P., Buckley M., Sathe Y.S., et al. Quantitative relationships between circulating leukocytes and infection in patients with acute leukemia. // Ann Intern Med. 1966. - V.64. - pp. 328 - 340.

30. Bohlius J., Reiser M., Schwarzer G., et al. Granulopoiesis-stimulating factors to prevent adverse effects in the treatment of malignant lymphoma. // Cochrane Database Syst Rev 2004. CD003189.

31. Bonadonna G., Valagussa P., Moliterni A., et al. Adjuvant node-positive breast cancer: the results of 20 years of follow-up. // N Engl J Med. 1995. -V.332. - pp. 901 -906.

32. Bow E.J. Infection risk and cancer chemotherapy: the impact of the chemotherapeutic regimen in patients with lymphoma and solid tissue malignancies // JAC. 1998. -V. 41, Suppl D. - pp. 1-5.

33. Budman D.R., Berry D.A., Cirrincione C.T., et al. Dose and dose intensity as determinants of outcome in the adjuvant treatment of breast cancer. The Cancer and Leukemia Group B. // J Natl Cancer Inst. 1998. - V. 90. - pp. 1205-1211.

34. Caggiano V., Weiss R.V., Rickert T.S., et al. Incidence, cost, and mortality of neutropenia hospitalization associated with chemotherapy. // Cancer. 2005. — V.103. -pp.1916-1924.

35. Cao D.X., Qiao В., Ge Z.Q., Yuan YJ. Comparison of burst of reactive oxygen species and activation of caspase-3 in apoptosis of K562 and HL-60 cells induced by docetaxel. //Cancer Lett.- 2004. V.214 (1) - pp.l03-113.

36. Cebon J., Layton J.E., Maher D., Morstyn G. Endogenous hemopoietic growth factors in neutropenia and infection. // Br. J. Haematology. 1994. - v. 86. - pp. 265-274.

37. Chamilos G., Bamias A., Efstathiou E. Et al. Outpatient Treatment of Low-risk neutropenic Fever in Cancer Patients Using Oral Moxifloxacin. // Cancer. 2005. - v.103, N 12. - pp. 2629 - 2635.

38. Chan S., Friedrichs K., Noel D., et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus doxorubicin in patients with metastatic breast cancer. // J Clin Oncol.-1999.-V. 17.-pp. 2341 -2354.

39. Chu E., De Vita A. Principles of Medical Oncology. // In: Cancer: Principlesthand Practice of Oncology, 7 ed. Philadelphia: Lippincott. - 2005. - pp.295-306.

40. Clark O.A., Lyman G., Castro A.A., et al. Colony stimulating factors for chemotherapy induced febrile neutropenia. A meta-analysis of randomized controlled trials. // J Clin Oncol. 2005. - V.23. - pp.4198 - 4214.

41. Constenla M., Lorenzo I., Carrete N. Et al. Docetaxel (TXT) monotherapy & G-CSF for advanced breast cancer (ABC) in elderly patients (EP). // Proc. Am Soc Clin Oncol. 36-th Ann Meeting, May 20-23, New Orleans, USA. 2000,- Abstr. 425.

42. Cosier L.E., Eldar Lissai A., Dale D.C., et al. Economic analysis of pegfilgrastim in patients receiving cancer chemotherapy. // J Clin Oncol. 2005. -V. 23 (Suppl. 16).-S 538.

43. Cosier L.E., Sivasubramanian V., Agboola O., et al. Effect of outpatient treatment of febrile neutropenia on the risk threshold for the use of CSF in patients with cancer treated with chemotherapy. //Value in Health. 2005. - V.8. - pp. 47 -52.

44. Crawford J. Once-per-cycle pegfilgrastim (Neulasta) for the management of chemotherapy-induced neutropenia. // Semin Oncol. 2003. - V.30 (Suppl.13) -pp. 24-30.

45. Crawford J., Dale D.C., Lyman G.H. Chemotherapy-induced neutropenia: risks, consequences, and new directions for its management. // Cancer. 2004. -V.100. -pp.228 -237.

46. Crawford J., Ozer H., Stoller R., et al. Reduction by granulocyte colony-stimulating factor of fever and neutropenia induced by chemotherapy in patients with small-cell lung cancer.//N Engl J Med. 1991.-V. 325.-pp. 164-170.

47. Crawford J., Wolff D., Dale D.C., et al. First-cycle risk of severe and febrile neutropenia in cancer patients receiving systemic chemotherapy: results from a prospective nationwide study. // Blood. 2004. - V.104. - p.l 1.

48. Dagner R., Li N., Abraham S. Et al. Approval summary: docetaxel in combination with prednisone for the treatment of androgen-independent hormone-refractory prostate cancer. // Clin Cancer Res. 2004. - V.10 (24) - pp. 81478151.

49. Dale D.C. Colony-stimulating factors for the management of neutropenia in cancer patients. //Drugs. -2002. -V. 62, Suppl 1. — pp. 1-15.

50. Dale D., Crawford J., Lyman G.H. Myelotoxicity and dose intensity of chemotherapy: Reporting practices from randomized clinical trials. // J National Comprehensive Cancer Network. 2003. - V.l. - pp. 440-454.

51. Dale D.C., McCarter G.C., Crawford J., et al. Myelotoxicity and dose intensity of chemotherapy: reporting practices from randomized clinical trials. // J Natl Compr Cancer Network. 2003. - V.l. - pp. 440 - 454.

52. Dana B.W., Dahlberg S, Miller T.P. et al. m-BACOD treatment for intermediate- and high-grade malignant lymphomas: a Southwest Oncology Group phase II trial. //J Clin Oncol. 1990. - V. 8. - pp. 1155-1162.

53. Dang C.T., Fornier M.N., Hudis C.A. Risk models for neutropenia in patients with breast cancer. // Oncology (Huntingt). 2003. -V.17, N 11, Suppl.ll. -pp. 14-20.

54. Doorduijn J.K, van Der H.B., van Imhoff G.W., et al. CHOP compared with CHOP plus granulocyte colony-stimulating factor in elderly patients with aggressive non-Hodgkin's lymphomas. // J Clin Oncol. 2003. - V. 21. - pp. 3041 - 3050.

55. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomized trials. // Lancet. 2005. - V. 365. — pp. 1687 -1717.

56. Elting L.S., Rubenstein E.B., Rolston K., et al. Time to clinical response: an outcome of antibiotic therapy of febrile neutropenia with implications for quality and cost of care. // J Clin Oncol. 2000. -V. 18. - pp. 3699-3706.

57. Ergonul O., Willke A., Azap A., Tekeli E. Revised definition of "fever of unknown origin" limitations and opportunities. // J Infect. — 2005. V.50, N1. — pp. 1-5.

58. Finiewicz K.J., Wingard J.R. Cytokines and WBC transfusions. // In: Management of infections in oncology patients. Ed. J.R.Wingard, R.A.Bowden. - London, New York, Martin Dunitz. - 2003. - pp. 245-274.

59. Fisher R.I., Gaynor E.R., Dahlberg S. et al. "Comparison of a standard regimen (CHOP) with three intensive chemotherapy regimens for advanced non-Hodgkin s lymphoma". // N Engl J Med. 1993. - V.328. - pp.1002-1006.

60. Fizazi К., Zelek L. Is one cycle every three or four weeks' obsolete? A critical review of dose-dense chemotherapy in solid neoplasms. // Ann Oncol. 2000. -V. 11. -pp.133-149.

61. Flora SJ. Role of free radicals and antioxidants in health and disease. // Cell Mol Biol. 2007. - Vol.53(l).- pp. 1-2.

62. Fortner B.V., Stolshek B.S., Tauer K.W., et al. Final analysis: Chemotherapy induced neutropenia (CIN) is associated with lower quality of life (QoL) in patients (pts) with cancer (Abstr#640P32). // Ann Oncol. 2002. - V. 13 (Suppl). -p. 174.

63. Freifeld A., Marchigiani D., Walsh Т., et al. A double-blind comparison of empirical oral and intravenous antibiotic therapy for low risk febrile patients with neutropenia during cancer chemotherapy // N Engl J Med. — 1999. V.341 - pp. 305-311.

64. Freyer G., Ligneau В., Trillet-Lenoir V. Colony-stimulating factors in the presentation of solid tumors induced by chemotherapy in patients with febrile neutropenia. // Intern J Antimicrob Agents. 1998. - V. 10 - pp. 3-9.

65. Furno P., Bucaneve G., Del Favero A. Monotherapy or aminoglycoside-containing combinations for empirical antibiotic treatment of febrile neutropenic patients: a meta-analysis. // Lancet Infect Dis. 2002. - V.2. — pp. 231-42.

66. Gafter-Gvilli A., Fraser A., Paul M., Leibovici L. Meta-analysis: Antibiotic Prophylaxis reduces mortality in neutropenic patients. // Ann Intern Med. 2005. - v. 142, N 12 (part 1). - pp. 979-995.

67. Geller R.B. The Use of cytokines in the treatment of patients with acute myelocytic leukemia. // Top. Supp. Care. Oncology. 1997. - V.2 (23). - pp. 4 -7.

68. Georgoulias V., Ardavanis A., Tsiafaki X. et al. Vinorelbine plus cisplatin versus docetaxel plus gemcitabine in advanced non-small-cell lung cancer : A Phase III randomized trial. // J Clin Oncol. 2005. - V.23 (13) - pp. 2937-2945.

69. Glasmacher M. An evidence-based evaluation of important aspects of empirical antibiotic therapy in febrile neutropenic patients. // Clin Microbiol Infect. -2005. -V. 11, Suppl.5. pp. 17-23.

70. Glaspy J.A., Bleeker G., Crawford J., et al. The impact of therapy with Filgrastim (recombinant granulocyte colony-stimulating factor) on health care costs associated with cancer chemotherapy. // Eur J Cancer. 1993. - V. 29A. -pp.23- 30.

71. Glaspy J., Hackett J., Flyer P., et al. Febrile neutropenia is associated with increase in the incidence, duration, and severity of chemotherapy toxicities. // Blood. 2001. - V.98. - p. 432.

72. Glauser M.P., Calandra T. Infections in Patients with Hematologic Malignancies // In: Management of Infections in Immunocompromised Patients, Ed. By M.A.Glauser, P.A.Pizzo W.B.Sounders Company Ltd. - 2000.- pp. 141188.

73. Gressier В., Brunet C., Dine Т., et al. In vitro activity of aminoglycosides on the respiratory burst response in human polymorphonuclear neutrophils. // Methods Find Exp Clin Pharmacol. 1998. - Vol.20(10). -pp.819-24.

74. Griggs J.T., Sorbero M.E.S., Lyman G.H; Undertreatment of obese women receiving breast cancer chemotherapy. // Arch Intern Med. 2005. - V.165. -pp. 1267-1273.

75. Hampton M.B., Kettle A.J., Winterbourn C.C. Inside the neutrophil phagosome: oxidants, myeloperoxidase and bacterial killing. // Blood. — 1998. V. 92 (9).-pp. 3007-3017.

76. Heinle H., Eldessouki J. Luminol-enhanced chemiluminescence after reaction of hydroperoxides with opsonized zymosan. // J Biolum Chemilum. 1995. — Vol 10, N2.-pp.71-76.

77. Hertzberg M.S., Crombie C., Benson W. Et al. Outpatient fractionated ifosfamide, carboplatin and etoposide as salvage therapy in relapsed and refractory non-Hodgkin's and Hodgkin's lymphoma. // Ann Oncol. 2006. - Suppl.4. - pp. 25-30.

78. Hidalgo M. Outpatient therapy with oral ofloxacin for patients with low risk neutropenia and fever: a prospective, randomized clinical trial. // Cancer. — 1999. V.85, N 1. -pp. 213-219.

79. Hoglund M., Hakansson L., Venge P. Effects of in vivo administration of G-CSF on neutrophil functions in healthy volunteers. // Eur J haematol. 1997. - V. 58.-pp. 195-202.

80. Homing S.J., Hoppe R.T., Breslin S. et al. Stanford V and radiotherapy for locally extensive and advanced Hodgkin's disease : mature results of a prospective clinical trial. // J Clin Oncol. 2002. - V.20 (3) - pp. 630-637.

81. Homsi J., Walsh D., Panta R. Et al. Infectious complications of advanced cancer. Support Care Cancer - 2000. - V.8. - 487-92.

82. Hughes W.T., Armstrong D., Bodey G.P. et al. "2002 Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer" // CID. 2002. - V. 34-pp. 730-751.

83. Johnston E., Crawford J., Blackwell S. et al. Randomized, dose-escalation study of SD/01 compared with daily Filgrastim in patients receiving chemotherapy. J Clin Oncol. - 2000. - V. 18. - pp. 2522-2528.

84. Juan О., Campos J.M., Caranana V. et al. A randomised crossover comparison of standard-dose versus low-dose lenograstim in the prophylaxis of post-chemotherapy. // Support Care Cancer. 2001. - V.9. - pp. 241-246.

85. International Union Against Cancer (UICC) TNM Classification of malignant tumors. Sixth edition. Ed. By L.H.Sobin, Ch.Wittekind. - Wiley-Liss. - 2002. -169 pp.

86. Karthaus M., Wolf HH, Kampfe D. et al. Ceftriaxone monotherapy in the treatment of low-risk febrile neutropenia. // Chemotherapy. 1998. - V. 44. - pp. 343-354.

87. Karthhaus M., Egerer G., Sudhoff Т., et al. Treatment of febrile neutropenia with ceftriaxone monotherapy. Analysis of risk factors. // Eur J Cancer. 1999. -V.35, Suppl. 4.-pp. 361-362.

88. Katsura Y., Tsuru S., Noritake M., et al. Granulocyte colony-stimulating factor enhances the extracellular emission of reactive oxygen from neutrophils stimulated with formylmethionylleucylphenylalanine. // Cell Immunol. 1993. -v.148 (1).-pp. 10-17.

89. Kawakami M., Tsutsumi H., Kumakawa Т., et al. Levels of serum granulocyte colony stimulating factor in patients with infection. // Blood. - 1990. - V.76. — pp. 1962-1964.

90. Kern W.V., Cometta A., DeBock R., et al. "Oral versus intravenous empirical antimicrobial therapy for fever in patients with granulocytopenia who are receiving cancer chemotherapy". N Engl J Med. - 1999. - V. 341. - pp. 312318.

91. Khwaja A., Carver J.E., Linch D.C. Interactions of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (CSF), granulocyte CSF, and tumor necrosis factor a in the priming of the neutrophil respiratory burst. // Blood. 1992. - V.79. - pp. 745753.

92. Klaasseen R.J., Goodman R., Pham B.A., Doyle J.J. "Low-risk" prediction rule for pediatric oncology patients presenting with fever and neutropenia" // J Clin Oncol. 2000. - V. 18. - pp. 1012-1019.

93. Klastersky J., Aoun M. Opportunistic infections in patients with cancer. // Ann Oncol. — 2004. Suppl.4. - pp. 329-335.

94. Komrokji R.S., Lyman G.H. The colony-stimulating factors: use to prevent and treat neutropenia and its complications. // Expert Opin Biol Ther. 2004. - V.4 (12)-pp. 1897-910.

95. Kornek G.V., Ulrich-Pur H., Penz M. et al. Treatment of advanced breast cancer with vinorelbine and docetaxel with or without human granulocyte colony-stimulating factor. //J Clin Oncol. 2001.- Vol. 19, N1. - pp. 621-627.

96. Kuderer N.M., Cosier L., Crawford J., et al. Cost and mortality associated with febrile neutropenia in adult cancer patients (Abstr). // Proc Am Soc Clin Oncol. — 2002.-V.21.-p. 250.

97. Kuderer NM, Crawford J, Dale DC, Lyman GH. Meta-analysis of prophylactic granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) in cancer patients receiving chemotherapy (Abstr #8117). // J Clin Oncol. 2005. - V. 23 (16S). - S.758.

98. Kuderer NM, Dale D, Crawford J, Lyman GH. The impact of febrile neutropenia in hospitalized cancer patients: morbidity, mortality, and cost. // J Clin Oncol.-2004.-V.22. -S14.

99. Kuritzkes D.R. Neutropenia, neutrophyl dysfunction, and bacterial infection in patients with human immunodeficiency virus disease: the role of granulocyte colony stimulating factor. // Clin. Infect. Dis. - 2000. - V.30 (2). - pp. 256 - 260.

100. Labro M.T. Interference of Antibacterial Agents with Phagocyte Functions: Immunomodulation or "Immuno-Fairy Tales"? // Clin Microb Rev. 2000. - V.3. -pp. 615-650.

101. Labro M.T., El Benna J., Charlier N., Hakim J. Cefdinir (Cl-983), a new oral amino-2-thiazolyl cephalosporin, inhibits human neutrophil myeloperoxidase in the extracellular medium not the phagolysosome. // J Immunol . 1994. - V.152. -pp. 2447-2455.

102. Labro M.T., Pochet I., Babin-Chevaye C., Hakim J. Effect of ceftriaxone-induced alterations of bacteria on neutrophil bactericidal function. // J Antimicrob Chemother. 1987. -Vol.20(6). - pp.857-69.

103. Leavey P.J., Sellins K.S., Thurman G., et al. In vivo treatment with granulocyte colony stimulating factor results in divergent effects on neutrophil functions measured in vitro. // Blood. - 1998. - v.92 (11). - pp. 4366 - 4374.

104. Leighi N., Feld R. Clinical practical guidelines in patients with fever and neutropenia. // In: Textbook of febrile neutropenia. Ed by K.V.I. Rolston, E.B.Rubenstein-Martin Dunitz.- 2001. - pp. 289-299.

105. Lewis R.E., Prince R.A. Overview of pharmacokinetic and pharmacodynamic principles of antiinfective dosing in the neutropenic patient. // In: Textbook of febrile neutropenia. Ed by K.V.I. Rolston, E.B.Rubenstein. Martin Dunitz. -2001.-pp. 27-44.

106. Limbert M., Bartlett R., Dickneite G., et al. Cefodizime, an aminothiazolyl cephalosporin. IV. Influence of the immune system. // J. Antibiot. 1984. - v. 37. -pp. 1719-1726.

107. Lindemann A., Herrmann F., Oster W. et al. Hematologic effects of recombinant human granulocyte colony stimulating factor in patients with malignancy. // Blood . - 1989. - V.74 (8). - pp. 2644 - 2651.

108. Lindemann R.A., Lala A., Miyasaki K.T. The in-vitro effect of human polymorhonuclear leukocyte azurophil granule components on natural-killer-cell cytotoxicity. // Oral Microbiol Immun . 1994. - V.9, Iss.3. - pp. 186 - 192.

109. Lokich J.J. Same day pegfilgrastim and CHOP chemotherapy for non-Hodgkin lymphoma. // J Clin Oncol. 2006. - V. (4) - pp. 361-363.

110. Lopez A.F., Williamson D.J., Gamble J.R., et al. Recombinant human GM-CSF stimulates in vitro mature human neutrophil and eosinophil function, surface receptor expression, and survival. // J Clin Invest. 1986. - V. 78. - pp. 1220 -1228.

111. Lyman G.H. A predictive model for neutropenia associated with cancer chemotherapy. // Pharmacotherapy. 2000. - V.20. — pp. 104 -111.

112. Lyman GH. Guidelines of the National Comprehensive Cancer Network on the Use of Myeloid Growth Factors with Cancer Chemotherapy: a Review of the Evidence. // J Natl Cancer Compr Network. 2005. - V.3, N4. - pp. 557 - 571.

113. Lyman G.H. Risk assessment in oncology clinical practice: from risk factors to risk models (GH Lyman, ed.) // Oncology. 2003. - V.17. - pp. 8 -13.

114. Lyman G.H., Crawford J., Wollf D., et al. A risk model for first cycle febrile neutropenia in cancer patients receiving systemic chemotherapy. // J Clin Oncol. -2005. V.23. - S759.

115. Lyman G.H., Dale D.C„ Crawford J. Incidence and predictors of low dose-intensity in adjuvant breast cancer chemotherapy: a nationwide study of community practices. // J Clin Oncol. 2003. - V. 21. - pp. 4524 - 4531.

116. Lyman G.H., Dale D.C., Friedberg J., et al. Incidence and predictors of low chemotherapy dose-intensity in aggressive non- Hodgkin's lymphoma: a nationwide study. // J Clin Oncol. 2004. - V.22. - pp. 4302 - 4311.

117. Lyman G.H., Delgado D.J. Risk and timing of hospitalization for febrile neutropenia in patients receiving CHOP, CHOP-R, or CNOP chemotherapy for intermediate-grade non- Hodgkin lymphoma. // Cancer. 2003. - V. 98. — pp. 2402 - 2409.

118. Lyman G.H., Kuderer N.M. Cost effectiveness of myeloid growth factor in cancer chemotherapy. // Curr Hemat Report. 2003. - V.2. - pp. 471 - 479.

119. Lyman G.H., Kuderer N.M. Epidemiology of febrile neutropenia. // Support Cancer Ther. -2003.-V.I.-pp. 1-12.

120. Lyman G.H., Kuderer N.M. Filgrastim in patients with neutropenia. Potential effects on quality of life. // Drugs. 2002. - V.62. - pp. 65-78.

121. Lyman G.H., Kuderer N.M. The economics of the colony-stimulating factors for the prevention and treatment of febrile neutropenia. // Crit Rev Oncol Hematol. -2004. V. 50.-pp. 129-146.

122. Lyman G.H., Kuderer N.M., Djulbegovic B. Prophylactic granulocyte colony-stimulating factor in patients receiving dose-intensive cancer chemotherapy: a meta-analysis. // Am J Med. 2002. - V.l 12. - pp. 406 - 411.

123. Lyman G.H., Kuderer N.M., Crawford J. et al. Prospective validation of a risk model for first cycle neutropenic complications in patients receiving cancer chemotherapy. // J Clin Oncol. 2006. - V. 24 (8S) - p. 8561.

124. Lyman G.H., Lyman C.H., Agboola O. Risk models for predicting chemotherapy chemotherapy-induced neutropenia. // Oncologist. 2005. — V.10. -pp. 427-437.

125. Lyman G.H., Morrison V.A., Dale D.C., et al. Risk of febrile neutropenia among patients with intermediate-grade Non-Hodgkin's lymphoma receiving CHOP chemotherapy. // Leuk Lymph. 2003. - V. 44. - pp. 2069-2076.

126. Masaoka T. Evidence-based recommendations for antimicrobial use in febrile neutropenia in Japan: executive summary. // Clin Infect Dis. 2004. - V.39 (Suppl. 1). - S49-52.

127. Merino M., Mackall C.L. Treatment strategies for solid tumors and impact on host defenses. // In: Management of infections in oncology patients. Ed. J.R.Wingard, R.A.Bowden. - London, New York, Martin Dunitz. - 2003. - pp. 315.

128. Meza L., Baselga J., Holmes F.A., et al. Incidence of febrile neutropenia (FN) is directly related to duration of severe neutropenia (DSN) after myelosuppressive chemotherapy. // Proc Am Soc Clin Oncol. 2002. - V.21. - p. 255.

129. Meza L.A., Green M.D., Hackett J.R. et al. Filgrastim-mediated neutrophil recovery in patients with breast cancer treated with docetaxel and doxorubicin. // Pharmacotherapy. 2003. - Vol. 23, N 11. -pp. 1424-1431.

130. Milward M.J., Boyer M.J., Lehner M. et al. Docetaxel and carboplatin is an active regimen in advanced non-small-cell lung cancer: a phase II study in Caucasian and Asian patients. // Ann Oncol. 2003. - V.l4. - pp. 449-454.

131. Misset J.L., Dieras V., Gruia G., et al. Dose-finding study of docetaxel and doxorubicin in first-line treatment of patients with metastatic breast cancer. // Ann Oncol. 1999. -V.10.- pp. 553 -560.

132. Mucenski J.W., Shogan J.E. Maximizing the outcomes in cancer patients receiving chemotherapy through optimal use of colony-stimulating factor. // J Manag Care Pharm. 2003. - V. 9, 2 Suppl. - pp. 10-14.

133. Mullen C.A., Petropoulos D., Roberts W.M. et al. Outpatient treatment of fever and neutropenia for low-risk pediatric cancer patients // Cancer. 1999. - V.86 (l).-pp. 126-134.

134. Nasr F.L., Chanine G.Y., Kattan J.G. et al. Gemcitabine plus carboplatin combination therapy as second-line treatment in patients with relapsed breast cancer. // Clin Breast Cancer 2004. -V. 5 (2) - pp. 117-22.

135. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events (version 3.0). July 16, 2003. http://ctep.cancer.gov/reporting/ctc.html.

136. Nelson S. Novel Nonantibiotic Therapies for Pneumonia with Cytokines and Host Defense. // Chest. 2001. - V.l 19. - S.419-425.

137. Newburger P.E., Erekowitz A.B., Witney C. et al. Induction of phagocyte cytochrome by heavy chain gene expression by integring PNAS // Infect Immun -1988.- V.85.-5215-219.

138. Nistico C., Bria E., Cuppone F., et al. Preliminary results of a phase II study with weekly Paclitaxel and Gemcitabine plus G-CSF in advanced breast cancer (ABC). //29-th ESMO Congress, 29 Oct-2 Nov, 2004; Vienna, Austria. 2004. -Abstr. 180 P.

139. Окоп T.A., Fortner B.V., Schwartzberg L., et al. Quality of life (QOL) in patients with grade IV chemotherapy-induced neutropenia (CIN). // Proc Am Soc Clin Oncol. 2002. - V.21. - p.275.

140. Othieno-Abinya N.A., Nyabola L.O., Nyong'o A.O., et al. Nadir neutrophil counts in patients treated for breast cancer with doxorubicin and cyclophosphamide. // East Afr Med J. 2001. - Vol.78, N 7. - pp. 370-372.

141. Padilla G., Ropka M. Quality of life and chemotherapy-induced neutropenia. // Cancer Nurs. 2005. - V.28. - pp. 167-171.

142. Paganini H., Rodriguez-Brieshcke Т., Zubizarreta P., et al. Oral ciprofloxacin in the management of children with cancer with lower risk febrile neutropenia. // Cancer. 2001. - V. 91 (8) - pp. 1563-1567.

143. Papa L., Guida G., Morano C.M., et al. In vitro and in vivo effects of cefodizime and ceftriaxone on oxygen-dependent killing of neutrophils of elderly patients with exacerbation of chronic bronchitis. Infez Med. - 1996. - Vol.4(4). -pp. 228-33.

144. Park J.R., Coughlin J., Hawkins J., et al. Ciprofloxacin and amoxicillin as continuation treatment of febrile neutropenia in pediatric cancer patients. // Med Pediatr Oncol. 2003. - V.40, N2. - pp. 93-98.

145. Paul M., Borok S., Fraser A., Et al. Empirical antibiotics against Gram-positive infections for febrile neutropenia: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. // J Antimicrob Chemother. 2005. - V.55., N 4. -pp. 436-44.

146. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing: Sixteenth Informational Supplement (M100-S16). 2006 - 89 pp.

147. Polednak A.P. Surveillance for Hospitalizations with Infectious-related diagnoses after chemotherapy among breast cancer patients diagnosed before age 65. // Chemotherapy. 2004. - V. 50. - pp. 157-161.

148. Raja M.A., Bazarbashi S. M., Twegieri T.A., et al. Prospective utilization of clinical pathway to analyze management of febrile neutropenia in adult solid tumours. // 29-th ESMO Congress, 29 Oct-2 Nov, 2004; Vienna, Austria. 2004. -Abstr. 846 P.

149. Rolston K.V. Challenges in the treatment of infections caused by Gram-positive and GramOnegative bacteria in patients with cancer and neutropenia. // Clin Infect Dis. 2005. - V.40 (Suppl.4). - S246-252.

150. Rolston K.V.I. "New trends in patient management: risk-based therapy for febrile patients with neutropenia". // Clin Infect Dis. 1999. - V. 29. - pp. 515521.

151. Roth P. Prevention of infection in cancer patients. // In: Infections in cancer patients. Ed. By J.N.Greene. -New York-Basel, Marcel Dekker Inc. - 2004. -pp.477-495.

152. Rubenstein E.B. Colony-stimulating factors in patients with fever and neutropenia. //Int J Antimicrob Agents. -2000. -V.16, N2. -pp. 117-121.

153. Rubin M., Hathorn J.W., Pizzo P.A. Controversies in the management of febrile neutropenic cancer, patients. // Cancer Invest. 1988. - V.6. - pp.167-184.

154. Samuelsson В., Borgeat P., Hammarstrom S., Murphy R.C. Leukotrienes: a new group of biologically active compounds. // Adv Prostaglandin Thromboxane Res. -1980. V.6. - pp.1-18.

155. Santolaya M.E., Alvarez A.M., Aviles C.L., et al. Prospective evaluation of a model of prediction of invasive bacterial infection risk among children with cancer, fever, and neutropenia. // Clin Infect Dis. 2002. - V.35. - pp. 678-83.

156. Saunders G. G-CSFs in daily pharmaceutical practice. // Eur J Clin Pharm. -2001.-V.3, N4.- pp.3-7.

157. Schiller J.H., Harrington D., Belani C.P. et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small cell lung cancer. // N Engl J Med. -2002. V. 346.-pp. 92-98.

158. Scott S. Identification of cancer patients at high risk of febrile neutropenia. // Am J health Syst Pharm,. 2002. V. 59, N15, Suppl.4. - S 16-19.

159. Sewell W.A.C., Webster A.D.B. Infection in patients with congenital immune deficiensis. // Curr Opin Infect Dis. 1998. - V.l 1. - pp. 419-423.

160. Shenep J.L., Flynn P.M., Baker D.K., et al. Oral cefixime is similar to continued intravenous antibiotics in the empirical treatment of febrile neutropenic children with cancer // Clin Infect Dis. 2001. - V. 32 - pp. 36-43.

161. Shin D.M., Khuri F.R., Glisson B.S., et al. Phase II study of paclitaxel, ifosfamide and carboplatin in patients with recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma. // Cancer. 2001. - V.91, N 7. - pp. 1316-1323.

162. Silber JH, Fridman M., DiPaola R.S., et al. First-cycle blood counts and subsequent neutropenia, dose reduction, or delay in early-stage breast cancer therapy. // J Clin Oncol. 1998. -Vol. 26, N.7. - pp. 2392-2400.

163. Smith T.J Chair, Khatcheressian J., Lyman G.H. et al. 2006 Update of Recommendations for the Use of White Blood Cell Growth Factors: an Evidence-Based Clinical Practice Guideline. // J Clin Oncol. 2006. - V. 24 (19) - pp. 31873205.

164. Sohn L., Masters G., Locker G. Outpatient treatment of neutropenic fever in Illinois. // Proc. Am Soc Clin Oncol. 36-th Ann Meeting, May 20-23, 2000, New Orleans, USA. 2000. - Abstr. 2421.

165. Stockmeyer В., Beyer Т., Neuhuber W., et al. Polymorphonuclear granulocytes induce antibody-dependent apoptosis in human breast cancer cells. // J Immunol. -2003. V.171, N10. - pp. 5124-5129.

166. Sylvester R.K. Ten years of colony-stimulating factors: what have we learned? // Am J Health Syst Pharm. 2002. -V.59, N7 (Suppl.2). - S3-5.

167. Talcott J.A., Wingard J.R. Infectious syndromes in solid tumors therapy. Ch.4. // In: «Management of infection in oncology patients. Ed. By J.R.Wingard, R.A.Bowden. -"Martin Dunitz" London, New York. 2003. - pp. 55-70.

168. Thrasher A.J., Keep N.H., Wientjes F., Segal A.W. Chronic granulomatous disease. // Biochim Byophys Acta . 1994. - V. 1227. - pp. 1-24.

169. Trillet-Lenoir V., Green J., Manegold C., et al. Recombinant granulocyte colony stimulating factor reduces the infectious complications of cytotoxic chemotherapy. // Eur J Cancer. 1993. - V. 29A. - pp. 319 - 324.

170. Tsuda S., Nakai H., Murakami Т., et al. Clinical evaluation of imipenem/cilastatin sodium as a second line regimen in severe infections associated with hematologic disorders. // Japan J Antibiot. 1991. - V. 44. -pp.74-86.

171. Valko M., Rhodes C.J., Moncol J. et al. Free radicals, metals and antioxidants in oxidative stress-induced cancer. // Chem Biol Interact 2006. - Vol. 160(1). -pp. 1-40.

172. Van Zyl J.M., Basson K., Kriegler A., Van der Walt B.J. Mechanisms by which clofazimine and dapsone inhibit the myeloperoxidase system. // Biochem Pharmacol. 1991. - V.42. - pp. 599-608.

173. Varbiro G., Veres В., Gallyas F Jr., Sumegi B. Direct effect of Taxol on free radical formation and mitochondrial permeability transition. // Free Radic Biol Med.-2001.-V.31 (4)-pp. 548-558.

174. Verbist L. Relevance of antibiotic susceptibility testing for clinical practice. // Eur J Clin Microb Infect Dis. 1993. - Suppl. 1. - pp. 2-5.

175. Verschraegen C.F., Sittisomwong Т., Kudelka A.P. et al. Docetaxel for patients with paclitaxel-resistant Mullerian carcinoma. // J Clin Oncol. 2000. - V.18, N 14.-pp. 2733-2739.

176. Vidal L., Paul M., Ben dor I., et al. Oral versus intravenous antibiotic treatment for febrile neutropenia in cancer patients: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. J Antimicrob Chemother. - 2004. - V.54, N 1. - pp.29-37.

177. Viscoli C. "The evolution of the empirical management of fever and neutropenia in cancer patient. // JAC. 1998. - V. 41, Suppl D - pp. 65-80.

178. Viscoli C., Castagnola E. Treatment of febrile neutropenia: what is new? // Curr Opin Infect Dis. 2002. - V.15, N4. - pp. 377-82.

179. Volk J., Kleine H.-D., Buthmann U., Freund M. Oxidative burst measurement in patients treated with cytostatics: influuence of G-CSF and role as a prognostic factor. // Ann.Hematol. 2000. - V.79. - pp. 187-197.

180. Yong K.L., Linch D.C. Differencial effect of granulocyte and granulocytomacrophage colony-stimulating factoes (G- and GM-CSF) on neutrophil adhesion in vitro and in vivo. // Eur J Haematol. 1992. - V.49. - pp. 251-259.

181. Yourtee E.L., Root R.K. Antibiotic-neutrophil interactions in microbial killing. // In: J.I.Gallin, A.S.Fauci (ed), Advances in host defence mechanisms. Vol. 1. Phagocytic cells. Raven Press, New York. - 1982. - pp. 102-121.

182. Yowell S., Demetri G.D., Crawford J. Hematopoietic growth factors. // In: Cancer management: a multidisciplinary approach. 8-th edition. Ed. By R.Pazdur, L.R.Coia, W.J.Hoskins, L.D.Wagman. - 2004. - pp. 883-898.

183. Weisbert R.H., Gasson J.C., Golde D.W. "Colony-stimulating factor and host defence". // Ann Intern Med. 1989. - V. 110. - pp. 297-303

184. Wenisch C., Parschalk В., Hasenhundl M., et al. Effect of Cefodizime and Ceftriaxone on Phagocytic Function in Patients with Severe Infections. AAC. — 1995. - 672-676.