Эффективность и безопасность отечественного рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат медицинских наук Строяковский, Даниил Львович

• Строяковский, Даниил Львович
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Строяковский, Даниил Львович

Введение.

Актуальность темы

Цель работы

Задачи исследования

Научная новизна

Практическое значение

Глава 1.

Обзор литературы

1.1. Влияние интенсивности химиотерапии на ее эффективность

1.2. Гемопоэтические факторы роста

1.2.1. Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор

1.2.2. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

1.2.3. Клиническое применение рекомбинантных гранулоцитарных колониестимулирующих факторов

1.3. Лейкостим - новый отечественный рекомбинантный колониестимулирующий фактор

Глава 2.

Материалы и методы

2.1. Исследование эффективности применения отечественного колониестимулирующего фактора «Лейкостим» у пациентов с лимфомой Ходжкина, получавших дозоинтенсивную химиотерапию по схеме ВЕАСОРР

2.1.1. Критерии включения

2.1.2. Схема исследования

2.2. Исследование эффективности применения отечественного колониестимулирующего фактора «Лейкостим» для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с гематологическими и солидными новообразованиями

2.2.1. Критерии включения

2.2.2. Схема исследования

Глава 3.

Результаты исследования и их обсуждение.

3.1. Результаты исследования эффективности применения отечественного колониестимулирующего фактора «Лейкостим» у пациентов с лимфомой Ходжкина, получавших дозоинтенсивную химиотерапию по схеме ВЕАСОРР 14 3.1.1. Обсуждение результатов применения отечественного колониестимулирующего фактора лейкостим у больных с рапространенными стадиями лимфомы Ходжкина получающих химиотерапию по схеме ВЕАСОРР

3.2. Результаты исследования эффективности применения отечественного колониестимулирующего фактора

Лейкостим» для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток периферической крови у пациентов с гематологическими и солидными новообразованиями

3.2.1. Обсуждение результатов, полученных при исследовании эффективности применения отечественного колониестимулирующего фактора «Лейкостим» для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток периферической крови у пациентов с гематологическими и солидными новообразованиями

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность и безопасность отечественного рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора»

Актуальность темы.

Предположение о влиянии дозы химиопрепарата на кинетику роста опухолевых клеток впервые была высказана Скиппером в 1971 году. Он предложил концепцию логарифмической зависимости гибели клеток, в соответствии с которой определенная доза цитотоксического препарата убивает постоянную долю клеток опухоли. Математические модели роста опухолевых клеток были сформулированы в 1986 году Нортоном и Симоном. Их гипотеза заключается в том, что увеличение дозоинтенсивности (дозы препарата, назначаемого в единицу времени) при химиотерапии увеличивает шансы на уничтожение опухоли. [78, 67].

Моделирование эффекта химиотерапии позволило предсказать, что простое «сжатие» во времени обычной схемы применения препаратов при сокращении интервалов между курсами может привести к значительно большему терапевтическому ответу за счет снижения времени для роста опухолевых клеток между курсами лечения.

Теоретическое обоснование интенсификации химиотерапии явилось основой для использования химиопрепаратов в более высоких дозах, сокращения интервалов между проведенными курсами. Это позволило значительно улучшить результаты лечения ряда злокачественных новообразований. В то же время цитостатики не обладают специфичностью действия и кроме опухолевых клеток могут поражать клетки нормальных тканей организма. Токсическое воздействие цитостатиков на костный мозг, приводящее к подавлению его кроветворной функции, снижению количества клеточных элементов крови, является одним из наиболее значимых. В частности, уменьшается число нейтрофильных лейкоцитов, играющих ключевую роль в противоинфекционной защите организма. Развитие нейтропении нередко приводит к возникновению тяжелых и быстротекущих инфекций. Ее глубина и длительность определяют риск инфекционных осложнений, у пациентов, получивших противоопухолевую терапию. [10]. Кроме того, развитие нейтропении обуславливает необходимость редукции доз цитостатиков, увеличение интервалов между курсами, что в свою очередь, приводит к снижению эффективности химиотерапии.

Существующие механизмы регуляции гемопоэза позволяют проводить постоянную замену разрушающихся элементов крови, а таюке оперативно изменять продукцию определенных клеток в ответ на стрессорные ситуации. Одной из важнейших составляющих механизма регуляции гемопоэза является взаимодействие гемопоэтических факторов роста или гемоцитокинов на стволовые клетки. Однако, при проведении цитостатической химиотерапии резерв эндогенных цитокинов не всегда достаточен для адекватного и быстрого восстановления гемопоэза. В ряде случаев, особенно у пожилых и ослабленных пациентов, отмечается снижение продукции эндогенных цитокинов, а также неадекватный ответ клеток предшественников гемопоэза на стимуляцию эндогенными гемопоэтическими факторами.

Важнейшим фактором, регулирующим образование функционально активных нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга, является гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), продуцируемый макрофагами, фибробластами и нейтрофилами. Г-КСФ — гликопротеин с молекулярной массой 18-22 кД, который, взаимодействуя с рецепторами на поверхности гемопоэтических клеток гранулоцитарного ряда, стимулирует пролиферацию этих костномозговых клеток-предшественников. Он также регулирует некоторые функции зрелых нейтрофилов, включая хемотаксис, миграцию и образование перекисных соединений.

Эти эффекты лежат в основе многократно показанной способности экзогенного Г-КСФ уменьшать продолжительность и выраженность постхимиотерапевтической нейтропении. Оказывая такое действие, он может достоверно уменьшить частоту и тяжесть нейтропенических инфекций, тем самым снижая заболеваемость и затраты на лечение. [19, 92].

Использование рекомбинантных Г-КСФ при проведении интенсивной химиотерапии (эскалация доз, сокращение интервалов между курсами) позволяет сократить сроки восстановления гемопоэза, уменьшить частоту инфекционных осложнений. [32, 86].

Еще одной важнейшей областью использования гранулоцитарного -колониестимулирующего фактора является его применение с целью мобилизации гемопоэтических стволовых клеток в периферическую кровь, как у доноров клеток предшественников гемопоэза, так и у больных, которым планируется проведение высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией стволовых клеток периферической крови. [21]

В середине 1980-х годов были закончены лабораторные работы по созднию первого рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующиего фактора. Клиническая востребованность препарата была так высока, что спустя 4 года в США уже были завершены его клинические испытания и под названием «филграстим» в 1991 году препарат был разрешен для применения, у онкологических больных, получивших химиотерапию. В отличие от природной молекулы Г-КСФ,

12 которая подвергается О-гликозилированию в положении Тр-133 рекомбинантный Г-КСФ (филграстим) не содержит углеводного остатка, а также содержит не 174, а 175 аминокислот. Прочие характеристики -аминокислотная последовательность и конформационная структура — полностью соответствуют человеческому белку. Биологическая активность филграстима оказалась идентичной природному Г - КСФ. [82].

В 1993 г. в Европе и Японии был зарегистрирован гликозилированный Г-КСФ - ленограстим. В структуру его молекулы удалось внедрить углеводные цепи, идентичные таковым у молекулы природного Г-КСФ. Безопасность и эффективность обоих препаратов была продемонстрирована в многочисленныыых исследованиях. [19, 39, 84, 86, 92]. В настоящее время и гликозилированный рекомбинантный Г-КСФ - ленограстим (Граноцит Авентис фарма, Франция) и негликозилированный рекомбинантный Г - КСФ - филграстим (Нейпоген Ф. Хоффман-ля-Рош, Швейцария) широко применяются в клинической практике. В Российской Федерации ЗАО «Биокад» был разработан и зарегистрирован в 2006 г. отечественный негликозилированный рекомбинантный препарат Г-КСФ - Лейкостим. Лейкостим является лекарственной формой гранулоцитарного человеческого рекомбинантного колониестимулирующего фактора. Международное генерическое название — филграстим. Данный препарат является собственной разработкой центра инженерной иммунологии компании «Биокад». Лейкостим одобрен к применению в Российской федерации у взрослых и детей для лечения и профилактики нейтропении, обусловленной различными причинами, для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток.

Использование отечественного препарата Лейкостим является перспективным направлением в терапии ряда онкологических новообразований в связи с меньшей себестоимостью лечения, по сравнению с импортными аналогами. В то же время исследований с отечественным Г-КСФ подтверждающих его высокую эффективность при проведении плотно — дозовых режимов химиотерапии и при получении стволовых кроветворных клеток до настоящего времени не проводилось.

Цель работы Целью настоящего исследования является:

Изучение эффективности отечественного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора лейкостима при проведении плотно — дозовой химиотерапии в режиме ВЕАСОРР 14 у больных с рапространенными стадиями лимфомы Ходжкина и при его использовании с целью мобилизации клеток предшественников гемопоэза для проведения аутологичной трансплантации у больных с солидными или гематологическими новообразованиями.

Задачи исследования:

1. Оценка возможности проведения плотно - дозовой химиотерапии в режиме ВЕАСОРР 14 в комбинации с лейкостимом с соблюдением запланированных интервалов между курсами и дозового режима.

2. Анализ частоты возникновения и длительности лейкопении (нейтропении) у больных после проведения химиотерапии по схеме ВЕАСОРР 14 у пациентов с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина.

3. Оценка частоты и тяжести инфекционных осложнений при проведении режима ВЕАСОРР 14 в комбинации с лейкостимом

4. Определение непосредственной противоопухолевой эффективности данной комбинации при лечении больных с лимфомой Ходжкина IIB — IV стадий

5. Оценка эффективности использования лейкостима при проведении мобилизации клеток предшественников гемопоэза, у пациентов с солидными и гематологическими новообразованиями

6. Определение сроков восстановления гемопоэза после трансплантации аутологичного гемопоэтического материала, полученного с использованием лейкостима

7. Анализ инфекционных и геморрагических осложнений, возникших в пострансплантационном периоде у пациентов, получавших лейкостим с целью стимуляции клеток — предшественников гемопоэза

8. Оценка переносимости отечественного гранул оцитарного колониестимулирующего фактора лейкостима

Научная новизна: В данной работе впервые в РФ была показана высокая эффективность отечественного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора -«Лейкостим»

• при проведении плотно - дозовой химиотерапии в режиме ВЕАСОРР 14 применение «Лейкостима» позволило провести программу химиотерапии без инфекционных осложнений в 97% случаев с высокой клинической результативностью - у пациентов с рапространенными стадиями лимфомы Ходжкина полная ремиссия получена в 86,6% случаев.

• при применении «Лейкостима» для мобилизации клеток предшественников гемопоэза для аутологичной трансплантации у больных с солидными или гематологическими новообразованиями достаточное для трансплантации количество CD 34+ клеток (более 2,0 х 106/кг) было получено у 67,5% больных. Данные результаты сопоставимы с эффективностью зарубежных аналогов по количеству полученных клеток предшественников гемопоэза, сроков восстановления количества нейтрофилов, тромбоцитов, частоте инфекционных и геморрагических осложнений, возникших в пострансплантационном периоде.

Практическое значение работы.

Рекомбинантные колониестимулирующие факторы в настоящее время широко используются при лечении больных с солидными опухолями и гематологическими новообразованиями. Данные препараты активно применяются на различных этапах цитостатической терапии. Основные показания для назначения цитокинов: первичная и вторичная профилактика нейтропении и связанной с ней инфекции, применение при развившейся нейтропении и нейтропенической инфекции, для снижения гематологической токсичности при проведении плотно — дозовой химиотерапии. Кроме того, без использования Г-КСФ невозможно проведение мобилизации и получения клеток предшественников гемопоэза из периферической крови у больных и доноров. До последнего времени использовались колониестимулирующие факторы зарубежного производства, которые в силу своей высокой стоимости значительно увеличивали затраты на лечение.

Практическая значимость данной работы определяется необходимостью разработки и внедрения в практику совершенных и менее дорогостоящих методов сопроводительной терапии онкологических больных.

Отечественный рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор Лейкостим, российского производства является аналогом широко применяемого в клинической практике препарата Нейпоген («Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд», Швейцария).

Лейкостим обладая эффективностью, сравнимой с лучшими зарубежными аналогами, обладает низкой токсичностью и меньшей стоимостью. Данная работа будет способствовать внедрению в клиническую практику нового эффективного отечественного препарата.

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Строяковский, Даниил Львович

Выводы

1. Отечественный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор Лейкостим (филграстим) является высокоактивным препаратом, не уступающим зарубежным аналогам (нейпоген, нейластим, граноцит) при первичной профилактике нейтропении после дозоинтенсивной химиотерапии.

2. Проведение терапии в режиме ВЕАСОРР 14 в комбинации с лейкостимом, позволяет у большинства больных выполнить запланированную программу лечения с соблюдением интервалов и дозового режима. Большинство (86,6%) пациентов получили лечение в полном объеме (8 курсов ВЕАСОРР 14). Удлинение интервалов отмечалось после проведения 15 курсов, что составило 6% от общего числа.

3. Частота возникновения лейкопении (нейтропении) у больных после проведения химиотерапии ВЕАСОРР 14 в комбинации с лейкостимом сопоставима с данными, полученными в зарубежных исследованиях при лечении по аналогичной схеме в комбинации с филграстимом (нейпоген) и пегфилграстимом (нейластим). У 36,6% больных не было отмечено не одного эпизода нейтропении при проведении запланированных восьми курсов ВЕАСОРР 14.

4. Использование ВЕАСОРР 14 в комбинации с лейкостимом, осложнилась развитием тяжелых инфекционных осложнений (пневмонии, тяжелая инфекция кожных покровов) менее чем в 3% случаев.

5. Использование ВЕАСОРР 14 с комбинации с лейкостимом у пациентов с рапространенными стадиями лимфомы Ходжкина позволило добиться полных ремиссий в 86,6% случаев.

6. Лейкостим - является высокоэффективным препаратом, при использовании с целью мобилизации периферических стволовых клеток. Оптимальное для трансплантации количество стволовых клеток (более 2,0 х 106/кг CD 34+ клеток) было получено у 67,5% больных. Данные результаты сопоставимы с эффективностью зарубежных аналогов (нейпоген, граноцит) по количеству полученных клеток предшественников гемопоэза, сроков восстановления уровня нейтрофилов, тромбоцитов, частоте инфекционных и геморрагических осложнений, возникших в пострансплантационном периоде.

7. Лейкостим препарат, обладающий хорошей переносимостью. Его применение не сопровождалось изменениями биохимических показателей. Только у части пациентов (24%) отмечалось повышение температуры тела до субфебрильных цифр, сопровождавшееся умеренными оссалгией и миалгией, что выявляется с сопоставимой частотой и при применении зарубежных аналогов (30% оссалгий).

Практические рекомендации

1. Для проведения гемодепрессивной химиотерапии с укороченными интервалами между курсами (7-14 дней) следует использовать отечественный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор — лейкостим для профилактики нейтропении и инфекции. Использование лейкостима при проведении такой «плотно дозовой» терапии способствует соблюдению запланированных интервалов между введениями химиопрепаратов, дозового режима, сокращению сроков и выраженности нейтропении, минимизации инфекционных осложнений и сокращает в сравнении с зарубезными аналогами стоимость лечения.

2. Высокая непосредственная эффективность (86,6% полных ремиссий) и сокращение общей длительности химиотерапии на 30% при применении курса химиотерапии с укороченными интервалами между введением цитостатиков ВЕАСОРР 14 позволяет рассматривать этот режим как перспективный при лечении пациентов с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина с плохим прогнозом.

3. Лейкости может быть эффективно использован для получения клеток предшественников гемопоэза из периферической крови. Данный препарат показал высокую эффективность при мобилизации стволовых кроветворных клеток из костного мозга в периферическую кровь с получением оптимального количества кроветворного материала у 67,5% пациентов и достаточного количества кроветворного материала у 93%.

4. Применение стволовых кроветворных клеток из периферической крови полученных после мобилизации Лейкостимом позволяет успешно восстанвливать кроветворение после высокодозной химиотерапии без увеличения сроков нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с импортными гранулоцитарными колониестимулирующими факторами.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Строяковский, Даниил Львович, 2010 год

1. Болотина JI.B., Королева JI.A., Корниецкая A.JL. Отечественный препарат Г КСФ лейкостим в лечении нейтропении у онкологических больных, получающих химиотерапию. Клинические исследования. 2006, 5, с 1 — 3.

2. Воробьев А.И., Моисеева Т.Н., Габеева Н.Г., с соавт. Результаты клинического исследования рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора — лейкостима. Эффективная фармакотерапия в гематологии, онкологии и радиологии, 2006, 2, с 30 — 35.

3. Гершанович M.JI. Осложнения при химио и гормонотерапии злокачественных опухолей. Медицина. 1982.

4. Поддубная И.В., Орел Н.Ф., Смирнова Н.Б., Егоров Г.Н. Побочные реакции и осложнения противоопухолевой лекарственной терапии и борьба с ними. Химиотерапия опухолевых заболеваний. Под редакцией Переводчиковой Н.И. 2000.

5. Bailliere's Clinical Haematology. International Practice and Research. Hodgkin's Disease. Guest editor V. Diehl. 1996.

6. Bensinger W, Appelbaum F, Rowley S, et al. Factors that influence collection and engraftment of autologous peripheral-blood stem cells. J Clin Oncol; 1995, 13: 2547-2555.

7. Bensinger W, Appelbaum F, Rowley S, et al. Factors that influence collection and engraftment of autologous peripheral-blood stem cells. J Clin Oncol; 1995, 13: 2547-2555.

8. Blume KG. Thomas ED. A review of autologous hematopoeitic cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant; 2000, 6: 1-12.

9. Bodey GP, Buckley Y, Sathe YS, et al. Quantitative relationships between circulating leukocytes and infection in patients with acute leukemia, Ann.Intern.Med; 1966, 64,328 340

10. Bonadonna G, Valagussa P, Santoro A: Alternating non-crossresistant combination chemotherapy or MOPP in stage IV Hodgkin's disease. Ann Intern Med; 204:739, 1986

11. Bronchud MH, Potter MR, Morgenstern G et al. In vitro and in vivo analysis of the effects of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor in patients. Br J Cancer; 1988, 58: 64-69.

12. Budman DR, Berry DA, Cirrincione CT. Dose and dose intensity as determinants of outcome in the adjuvant treatment of breast cancer: The Cancer and Leukemia Group B. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 1205-1211.

13. Cancer. Principles & Practice of Oncology. 4th Edition. Ed. by V.T.DeVita, S. Hellman, S.A. Rosenberg//Philadelphia; 1993, V 2, 1819-1858.

14. Canellos GP, Anderson JR, Propert KJ, et al: Chemotherapy of advanced Hodgkin's disease with MOPP, ABVD, or MOPP alternating with ABVD. N Engl J Med; 1992, 327:1478

15. Carde P, MacKintosh FR, Rosenberg SA: A dose and time response analysis of the treatment of Hodgkin's disease with MOPP chemotherapy. J Clin Oncol; 1983, 1:146

16. Coldman AJ, Goldie JH. Impact of dose-intense chemotherapy on the development of permanent drug resistance Sem of Oncol; 1987, 14(Suppl.4): 29-33.

17. Crawford J, Ozer H, Stoller R et al. Reduction in the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia in patients with small cell lung cancer by granulocyte colony-stimulating factor (R-metG-CSF). N Engl J Med 1991;325:164-171

18. Crawford J, Ozer H, Stoller R et al. Reduction by granulocyte colony-stimulating factor of fever and neutropenia induced by chemotherapy in patients with small cell lung cancer. New Engi J Med; 1991, 325: 164-170

19. De Luca, Sheridan WP, Watson D et al. Prior chemotherapy does not prevent effective mobilisation by G-CSF of peripheral blood progenitor cells. Br J Cancer 1992; 66: 893-899.

20. De Vita VT, Simon RM, Hubbard SM, et al: Curability of advanced Hodgkin's disease with chemotherapy. Long-term follow-up of MOPP treated patients at the National Cancer Institute. Ann Intern Med; 92:587

21. De Vita VT, Hubbard SM: Hodgkin's disease. N Engl J Med. 1993, 328:560

22. De Witte, Muus P, Yaanen С et al. Behring Inst. Mitt. GM-CSF enhances sensitivity of leukemic clonogenic cells to long-term low dose cytosine arabinoside with sparing of the normal clonogenic cells. 1988, 83, 301- 307.

23. Diehl V., Franklin J., Hansenclever D. et al. // Ann. of Oncol. 1998. - V 9. (Suppl 5).-P. 68-71

24. Diehl V, Sieber M, Ruffer U, et al: ВЕАСОРР: An intensified chemotherapy regimen in advanced Hodgkin's disease. Ann Oncol; 1997, 8:143

25. Duhrsen U, Villeval JL, Boyd J et al. Effects of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor on hematopoietic progenitor cells in cancer patients. Blood; 1988, 72: 2074-2081.

26. Engert A, Doehner H, Ho A D., et al, and Volker Diehl. Pegfilgrastim Supports Delivery of ВЕАСОРР Chemotherapy Administered Every 14 Days J of supportive oncology; 2005, vol 3,N2, supp 1.

27. Frei E. Ill, Canellos G.P. Dose, a critical factor in cancer chemotherapy. Am J Med; 1986, 69:585

28. Frei E. Ш, Antman K, Teicher B, Eder P and Schnipper L. Bone Marrow allotransplantation for solid tumors-prospects. J Clin Oncol; 1989, 7: 515-526.

29. Frei E III, Canellos GP: Dose: A critical factor in cancer hemotherapy. Am J Med; 1980,69:585

30. Garcia-Carbonero R, Mayordomo JI, Tornamira MV, et al: Granulocyte colony-stimulating factor in the treatment of high-risk febrile neutropenia: A multicenter randomized trial. J Natl Cancer Inst; 2001, 93:31-38

31. Gisselbrecht G, Prentice HG, Bacigalupo A et al. Placebo-controlled phase III trial of lenograstim in bone marrow transplantation. Lancet; 1994; 343: 696-700.

32. Glick H, Young M, Harrington D, et al: MOPP/ABV hybrid chemotherapy for advanced Hodgkin's disease significantly improves failure-free and overall survival: The 8-years results of the Intergroup Trial. J Clin Oncol; 1998, 16:1926

33. Goldie JH, Coldman AJ: A mathematical model for relating the drug sensitivity of tumours to their spontaneous mutation rate. Cancer Treatment Reports 1979, 63:1727-1733

34. Gutierrez-Delgado F, Bensinger WI. The safety of G-CSF in normal donors. Curr Opin Hematol; 2001, 8:155-160.

35. Gutierrez-Delgado F, Maloney DG, Press OW, et al. Autologous stem cell transplantation for non-Hodgkin lymphoma: comparison of radiation-based and chemotherapy-only preparative regimens. Bone Marrow Transplant; 2001, 28: 455-61.

36. Gutierrez-Delgado F, Maloney DG, Holmberg LA, et al. Autologous stem cell transplantation for patients with Hodgkin's disease, a comparison of two high-dose chemotherapy regimens. Bone Marrow Transplant; 2003, 32: 279-85.

37. Gutierrez-Delgado F, Holmberg LA, Hooper H, et al. High-dose busulfan, melphalan and thiotepa as consolidation for non-inflammatory high-risk breast cancer. Bone Marrow Transplant; 2000, 26:51-59

38. Hamilton A and Hortobagyi G. Chemotherapy: What progress in the last 5 years. J Clin Oncol; 2005; 23: 1760-1775.

39. Hasenclever D, Loeffler M, Diehl V: Rationale for dose escalation of first line conventional chemotherapy in advanced Hodgkin's disease. Ann Oncol 7:95, 1996 (suppl 4)

40. НП1 СР., Osslund T.D., Eisenberg D. The structure of granulocyte colony stimulating factor and its relationship to other growth factors. Proc. Nat. acad. Sci. USA; 1993, Vol. 90: 5167 5171

41. Hodgkin's disease. Ed. by Mauch P.V., Armitage J.O., Diehl V. et al Philadelphia. 1999.

42. Hughes WT et al. Guideliunes for the management of neutropenia sepsis CID; 2002, 34: 730-41

43. Kissinger A., Armitage J.O. The evolving role of autologous peripheral stem cell transplantation following high dose therapy for malignancies. Blood; 1991, 211-213.

44. Klastersky J. Current attitudes for therapy for febrile neutropenia with, consideration to cost-effectiveness. Curr Opinion Oncol; 1998, 10: 284-90

45. Klastersky J, Paesmans M, Rubenstein EB, et al: The Multinational Association for Supportive Care in Cancer risk index: A multinational scoring system for identifying low-risk febrile neutropenic cancer patients. J Clin Oncol; 2000, 18: 3038-3051

46. Kuderer NM, Crawford J, Dale DC, et al: Complications and costs associated with febrile neutropenia in hospitalized adult cancer patients. J Clin Oncol 2004 (abstr 6049)

47. Lieschke GJ, Burgess AW. Granulocyte colony-stimulating factor and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. N Engl J Med. 1992;327:28-35.

48. Longo DL, Young RC, Wesley M, Hubbard SM, Duffey PL, Jaffe ES, DeVita VT: Twenty years of MOPP therapy for Hodgkin's disease. J Clin Oncol; 1986, 4:1295

49. Lorigan P, Woll PJ, O'Brien ME, et al: Randomized phase III trial of dose-dense chemotherapy supported by whole-blood hematopoietic progenitors in better-prognosis small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst; 2005, 97:666-674

50. Lord BI, Bronchud MH, Owens S et al. The kinetics of human granulopoiesis following treatment with granulocyte colony-stimulating factor in vivo. Proc Nati Acad Sci USA; 1989; 86: 9499-9503.

51. Lyman G, Delgado DJ. Risk of febrile neutropenia among patients with intermediate-grade non-Hodgkin's lymphoma receiving CHOP chemotherapy. Leukemia & Lymphoma 2003;44(12):2069-2076.

52. Maher D. et al. Proc.ASCO 1993 J.Clin.Oncol 12, abstr 434.

53. McColl, S. R., H. J. Showell. 1994. Neutrophil-derived inflammatory mediators. T. J. Williams, and P. G. Helliwell, eds. In Immunopharmacology of the Neutrophil Vol. 4:95. Academic Press, London

54. Metcalf D, MacDonald HR, Odartchenko N et al. Growth of mouse megakaryocyte colonies in vitro. Proc Natl Acad Sci USA; 1975,72:1744-1748.

55. Norton L, Simon R, Brereton J, et al. Predicting the course of Gompertzian growth. Nature; 1976: 542-555.

56. Norton L, Simon R. The Norton-Simon hypothesis revisited. Cancer Treat Rep; 1986; 70: 163-169.

57. Perez E.A., Vogel C.L., Irvin D.H. et al. Multicenter phase II trial of weekly paclitaxel in women with metastatic breast cancer. J Clin Oncol; 2001, 19(22): 4216-23

58. Piccart-Gebhart M. Mathematics and Oncology: A Match for Life? J Clin Oncol; 2003, 21: 1425-1428.

59. Rivera E, Erder MH, Moore TD, et al: Targeted filgrastim support in patients with early-stage breast carcinoma: Toward the implementation of a risk model. Cancer 98:222-228, 2003

60. Schmitz N, Linch DC, Dreger P, et al. Randomized trial of filgrastim-mobilized peripheral blood progenitor cell transplantation versus autologous bone-marrow transplantation in lymphoma patients. Lancet; 1996, 347:353-357

61. Sieber M, Franklin J, Bredenfeld H, et al: Promising results with a 14 day variant of the ВЕАСОРР regimen in advanced Hodgkin lymphoma (HL): A pilot study of the German Hodgkin's Lymphoma Study Group (GHSG). Blood; 2001, 98:2848a

62. Skipper HE, Schabel FM, Wilcox X. Experimental evaluation of potential anticancer agents. XIII: On the criteria and kinetics associated with curability of experimental leukemia. Cancer Chemother Rep 1964; 35: 1-111.

63. Talcott JA, Siegel RD, Finberg R, et al: Risk assessment in cancer patients with fever and neutropenia: A prospective, two-center validation of a prediction rule. J Clin Oncol; 1992, 10:316-322

64. Trillet-Lenoir V, Green J, Manegold С et al. Recombinant granulocyte colony-stimulating factor reduces the infectious complications of cytotoxic chemotherapy. Eur J Cancer 1993; 29A: 319-324.

65. Update of Recommendations for the Use of White Blood Cell Growth Factors: An Evidence-Based Clinical Practice Guideline. 2006

66. Viviani S, Bonadonna G, Santoro A, et al: Alternating versus hybrid MOPP and ABVD combinations in advanced Hodgkin's disease: Ten-year results. J Clin Oncol; 1996, 14:1421-1430

67. Vogel CL, Wojtukiewicz MZ, Carroll RR, et al: First and subsequent cycle use of egfilgrastim prevents febrile neutropenia in patients with breast cancer: A multicenter, double-blind, placebo controlled phase III study. J Clin Oncol; 2005,23: 1178-1184,

68. Welte К, Reiter A, Mempel К et al. A randomized phase-Ill study of the efficacy of granulocyte-colony stimulating factor in children with high-risk acute lymphoblastic leukemia. Blood; 1996

69. Winer E, Berry D, Duggan D, et al: Failure of higher dose paclitaxel to improve outcome in patients with metastatic breast cancer—Results from CALGB 9342. Proc Am Soc Clin Oncol 117:388, 1998 (abstr 101)

70. Narayanasami U, Kanteti R, Morelli J, et al. Randomized trial of filgrastim versus chemotherapy and filgrastim mobilization of hematopoietic progenitor cells for rescue in autologous transplantation Blood; 2001, Vol. 98, No. 7: 2059-2064