Совершенствование системы оказания специализированной помощи пациентам с хронической сердечной недостаточностью в республике Башкортостан тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, доктор медицинских наук карамова, Ирина Марсиловна

• карамова, Ирина Марсиловна
• доктор медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации доктор медицинских наук карамова, Ирина Марсиловна

ВВЕДЕНИЕ.'.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Хроническая сердечная недостаточность. Общие вопросы

1.2. Современные способы лечения ХСН.

1.3. Генетические особенности ХСН.

1.4. Характеристика индустриального региона Российской Федерации на примере Республики Башкортостан

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Оценка уровня, динамики и структуры заболеваемости населения РБ

2.2. Характеристика больных.

2.3. Методы исследования.

2.3.1. Общеклинические методы исследования.

2.3.2. Определение уровня МНП.

2.3.3 Электрокардиография.

2.3.4 Эхокардиографическое исследование.

2.3.5 Шестиминутный тест ходьбы.

2.3.6. Молекулярно-генетические методы.

2.3.6.1. Выделение ДНК из венозной крови человек.

2.3.6.2. Полимеразная цепная реакция синтеза ДНК и рестрикционный анализ амплифицированных фрагментов ДНК.

2.3.6.3. Методы электрофоретического разделения амплифицированных фрагментов ДНК

2.3.7. Методы исследования сосудистого эндотелия.

2.3.8. Методы исследования системы гемостаза.

2.3.9. Статистический анализ.

ГЛАВА 3. ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ ВОПРОСЫ СОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ СПЕЦИАЛИЗИРОВАННОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ С БОЛЕЗНЯМИ СИСТЕМЫ КРОВООБРАЩЕНИЯ,

ВКЛЮЧАЯ ХРОНИЧЕСКУЮ СЕРДЕЧНУЮ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

3.1. Анализ смертности от болезней системы кровообращения в Республике Башкортостан.

3.2. Республиканский кардиологический диспансер как головное специализированное учреждение для оказания медицинской помощи пациентам с хронической сердечной недостаточностью.

ГЛАВА 4. ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ И ОТВЕТА НА МЕДИКАМЕНТОЗНУЮ ТЕРАПИЮ У ПАЦИЕНТОВ С ХСН

В ИНДУСТРИАЛЬНОМ РЕГИОНЕ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ.

4.1. Клинико-статистический анализ хронической сердечной недостаточности в РКД.

4.2. Анализ состояния кардиологической службы в Республике Башкортостан на фоне внедрения системы специализированной медицинской помощи пациентам с болезнями системы кровообращения.

ГЛАВА 5. ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ И ОТВЕТА НА МЕДИКАМЕНТОЗНУЮ ТЕРАПИЮ У ПАЦИЕНТОВ С ХСН В РЕСПУБЛИКЕ БАШКОРТОСТАН.

5.1. Общая клиническая характеристика больных. Оценка влияния факторов риска на тяжесть течения заболевания.

5.2. Анализ структурно-геометрических параметров ЛЖ и показателей гемодинамики у пациентов с ХСН.

5.3. Влияние карведилола и небиволола на показатели эндотелиальной дисфункции у больных с хронической сердечной недостаточностью

5.4. Динамика показателей системы гемостаза у больных с хронической сердечной недостаточностью на фоне терапии ß-блокаторами

5.5. Оказание специализированной и высокотехнологичной медицинской помощи пациентам С декомпенсацией хронической сердечной недостаточности.

5.5.1. Терапия декомпенсированной хсн с применением инотропного средства из группы сенситизаторов кальциевых каналов левосимендана ^^

5.5.2. Высокотехнологичные методы лечения больных с ХСН

ГЛАВА 6. КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ ОСОБЕННОСТЕЙ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ИШЕМИЧЕСКОЙ ЭТИОЛОГИИ В ИНДУСТРИАЛЬНОМ РЕГИОНЕ

РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ.

6.1. Анализ ассоциаций полиморфизма 1Я) гена. АСЕ с ХСН ишемического генеза.

6.2. Анализ ассоциаций полиморфизма 1166А/С гена АТ2Я1 с ХСН ишемического генеза.

6.3. Анализ ассоциаций полиморфизма - 19030/А гена СМА с ХСН ишемического генеза.

6.4. Анализ ассоциаций полиморфизма -344Т/С гена СУР11В с ХСН ишемического генеза.

6.5. Анализ ассоциаций полиморфизма \nsiTR гена N083 с ХСН ишемического генеза.

6.6. Анализ ассоциаций полиморфизма 10350/А гена ЕО№1А с ХСН ишемического генеза.

6.7. Анализ ассоциаций полиморфизма 56650/Т гена ЕОШ с ХСН ишемического генеза.

6.8. Анализ ассоциаций по сочетаниям генотипов полиморфизмов генов-кандидатов с хсн ишемического генеза.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Совершенствование системы оказания специализированной помощи пациентам с хронической сердечной недостаточностью в республике Башкортостан»

Актуальность проблемы. Несмотря на несомненные успехи современной кардиологии, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) остается синдромом, ассоциированным с высокой заболеваемостью и смертностью. Прогноз больных с данной патологией сопоставим с прогнозом у лиц, страдающих злокачественными новообразованиями (Bel lo М., Mosca М., 2004; Goldberg, 2008).

В декабре 2008 г. на IX ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности были представлены результаты 9-летнего наблюдения пациентов, включенных в крупнейшее эпидемиологическое исследование ЭПОХА-ХСН (Фомин И.В. и соавт., 2008). Согласно полученным результатам диагноз ХСН выставлен 7,28% всех граждан Российской Федерации, то есть 9,5 млн. человек.

Наличие сердечной недостаточности повышает риск смертности в 4 раза, а госпитальная летальность находится на уровне 7-10%. По данным Фрамингамского исследования выживаемость мужчин с ХСН составляет в среднем 1,7 года, женщин - 3,2 года (Goldberg, 2008).

Лечение ХСН связано с большими финансовыми затратами. В развитых странах затраты, прямо связанные с ХСН, составляют 2-3% всего бюджетного здравоохранения, при этом львиная доля средств (70-80%) приходится на оплату стационарного лечения. Каждый год госпитализируется 15% пациентов с ХСН, при этом 30-50% больных нуждаются в повторной госпитализации уже через 36 месяцев после выписки (AHA Statistical Report, 2008). Безусловно, уменьшить затраты на лечение больных ХСН возможно только за счет снижения количества госпитализаций, используя современные схемы лечения данного заболевания (Braunwald, 2003; AHA Statistical Report, 2008).

В последнее время среди нарушений нейрогуморальной активности при ХСН особое внимание уделяется эндотелиальной дисфункции, которая характеризуется дисбалансом в синтезе вазоконстрикторных и вазо-дилататорных субстанций, приводящей к уменьшению периферического кровотока (Braunwald, 2003). Дисфункция эндотелия при ХСН оказывает существенное влияние на тонус и тромбогенность сосудистой стенки, звенья гемостаза, способна усугублять ремоделирование сердца и сосудистого русла (Yusuf, 2005) Некоторые работы свидетельствуют о том, что реологические свойства крови, определяемые состоянием системы коагуляции и ее оппозиции, являются составляющими периферического сопротивления кровотоку и обуславливают изменения гемодинамики (Yusuf, 2005). Однако данных о существовании подобных взаимоотношений между нарушениями гемодинамики и гемостаза при сердечной недостаточности в доступной нам литературе не обнаружено.

Коррекция нейрогуморальной активации у больных ХСН в настоящее время рассматривается как основа терапии. Большое внимание исследователей привлекает возможность регулирования повышенной активности САС с помощью . ß-блокаторов. Показано, что их применение у пациентов с ХСН сопровождается улучшением как клинико-гемодинамических параметров, так и прогноза. Во всех современных российских и международных рекомендациях по диагностике и лечению ХСН ß-адреноблокаторы представлены как одна из ведущих групп лекарственных препаратов (Чазов Е.И., 2006; Оганов Р.Г., 2008). Однако, несмотря на убедительные данные о клинической и прогностической эффективности и безопасности ß-блокаторов, их влияние на систему гемостаза, эндотелиальную функцию и клинико-гемодинамические параметры изучены в основном при артериальной гипертензии, атеросклерозе, тогда как аналогичные исследования у больных с ХСН малочисленны. Практически отсутствуют работы, посвященные анализу при ХСН эффекта (З-блокаторов на содержание фактора Виллебранда, Р-селектина, эндотелина-1.

Учитывая важную роль нейроэндокринных систем в патогенезе ХСН, актуальным подходом является исследование полиморфизма генов, продукты экспрессии которых играют ведущую роль в инициации и про-грессировании этого процесса. К генам, кандидатам этого заболевания, можно отнести гены аполипопротеинов, компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, цитокиновой сети и некоторые другие (Colloc-cini, 2003; Lee, 2005; Xing, 2008).

В молекулярно-генетических исследованиях любого многофакторного признака принципиально важным является учет этнической принадлежности обследованных лиц (Xing, 2008). Генетическая структура этноса включает сумму частот самых разных генов, а частота того или иного генотипа является результатом отбора по какому-либо признаку, зависящему от социально-демографических, климатических и прочих факторов (Colloccini, 2003).

Клинико-демографический анализ заболеваемости ХСН, влияние различных схем на эффективность лечения у пациентов с декомпенсацией ХСН, определение генетических предикторов смертности и качества жизни в зависимости от различных клинико-лабораторных особенностей, включая национальную принадлежность пациентов в Республике Башкортостан (РБ) ранее не проводились. Исходя из вышеизложенного, определены цель и задачи исследования.

Цель исследования. На основе комплексного анализа медико-демографических, клинических и генетических аспектов ХСН разработать эффективную систему оказания специализированной медицинской помощи пациентам с хронической сердечной недостаточностью в РБ.

Задачи исследования:

1. Изучить медико-демографические показатели и уровень заболеваемости населения болезнями системы кровообращения (БСК), в том числе хронической сердечной недостаточностью в РБ.

2. Оценить объем и качество специализированной медицинской помощи пациентам с болезнями системы кровообращения, в том числе с хронической сердечной недостаточностью.

3. Определить клинические исходы у пациентов с ХСН в зависимости от функционального класса ХСН и тяжести состояния пациентов.

4. Установить генетические предикторы возникновения и тяжести хронической сердечной недостаточности у этнических групп, проживающих в РБ.

5. Определить эффективные схемы терапии пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

6. Разработать и внедрить комплексную программу оказания медицинской помощи пациентам с ХСН в РБ, включающую медикаментозные стандарты и высокотехнологичные методы лечения больных.

Научная новизна. Впервые в РБ оценены медико-демографические показатели, характеризующие уровень, динамику и структуру заболеваемости и смертности населения от БСК, и значение ХСН в формировании смертности от БСК. Проведено комплексное изучение особенностей развития и течения ХСН у пациентов РБ.

Впервые проведено комплексное исследование состояния кардиологической службы РБ, оценены ее основные показатели, выявлены недостатки в организации медицинской помощи больным с ХСН. Установлено наличие выраженной зависимости клинических исходов ХСН от уровня оказания специализированной медицинской помощи. Доказана медицинская, социальная и экономическая эффективность организации кардиологической помощи жителям РБ в условиях Республиканского кардиологического диспансера (РКД), оказывающего высокотехнологичные виды помощи пациентам с ХСН.

На основании комплексного исследования состояния внутрисердеч-ной гемодинамики, изменений системы гемостаза и эндотелиальной дисфункции, а также определения их взаимоотношений у больных с ХСН, получены новые данные, указывающие на важную роль дисбаланса кон-стрикторных и дилатационных свойств эндотелия сосудов, активации тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза и нарушений систолической функции левого желудочка (ЛЖ) в формировании клинического течения заболевания.

Доказано, что применение неселективного ß-блокатора карведилола у больных с ХСН II-III ФК способствует более значимому, чем действие селективного блокатора ßi-рецепторов небиволола, улучшению состояния внутрисердечной гемодинамики, а также тромбоцитарно-сосудистого и коагуляционного звеньев гемостаза.

Установлены взаимосвязи показателей эндотелиальной функции и системы гемостаза с параметрами внутрисердечной гемодинамики, подтверждающими участие эндотелиальной дисфункции и нарушений системы гемостаза в изменении внутрисердечной гемодинамики при ХСН.

Впервые в этнически однородных группах РБ (русские и татары) исследованы молекулярно-генетические основы предрасположенности к развитию ХСН ишемической этиологии по 7 полиморфизмам генов-кандидатов болезней системы кровообращения. Установлено, что с риском развития ХСН у этнических русских ассоциированы полиморфизмы -1903С/А гена СМА, -344Т/С гена СУР11В2, у этнических татар -1903О/А гена СМА, -344Т/С гена СУР11В2 и -5665С/Т гена ЕОЫ1. Обнаружено, что полиморфизм генов АСЕ, АТ2Ш, ЫОБЗ и ЕВЫЯА в сочетании с факторами риска ССЗ (возраст, ожирение, гиперхолестеринемия и отягощенность семейного анамнеза по ИБС) предрасполагает к развитию ХСН ишемической этиологии. Выявлена ассоциация полиморфизмов генов АСЕ, АТ2Ш, СМА, ЕОШ с ХСН Ш-1У ФК. Показано, что с постинфарктным ремоделированием миокарда ЛЖ ассоциированы аллельные варианты генов АСЕ, СМА, СУР11В2, ЕИШ.

Установлено, что создание комплексной программы оказания медицинской помощи пациентам с ХСН в индустриальном регионе РФ улучшает клинические исходы больных, способствует снижению инвалидиза-ции и смертности от ХСН.

Практическая значимость результатов работы. Комплексный анализ заболеваемости и смертности населения РБ от БСК, в том числе от ХСН, созданный регистр больных с ХСН позволили разработать комплекс мероприятий по профилактике заболеваний сердечнососудистой системы и совершенствованию медицинской помощи больным с ХСН.

Результаты исследования, указывающие на связь показателей эндо-телиальной функции и системы гемостаза с функциональным классом ХСН и тяжестью течения заболевания, могут явиться основой для разработки дополнительных диагностических и прогностических тестов и внедрения новых методических подходов к диагностике и лечению ХСН.

Научно обоснована эффективность применения ß-адреноблокаторов карведилола и небиволола у больных с ХСН ишемического генеза, положительно влияющих на структурно-функциональные показатели ЛЖ, факторы эндотелиальной дисфункции и состояние системы гемостаза.

Обоснована целесообразность проведения медико-генетического консультирования населения с использованием в качестве прогностических тестов риска развития ХСН ишемического генеза у здоровых лиц полиморфных маркеров генов СМА, CYP11B2, EDN1, ACE, AT2R1, NOS3, ED-NRA. Определение генетического статуса больных постинфарктным кардиосклерозом позволяет прогнозировать риск развития ХСН III—IV ФК, особенности ремоделирования миокарда ЛЖ.

Доказана необходимость комплексной терапии пациентов с ХСН в условиях специализированных центров с возможностью проведения медикаментозных и высокотехнологичных методов лечения больных для достижения медицинской и социальной эффективности.

Результаты исследования использованы при разработке целевой программы «Профилактика и лечение артериальной гипертонии в Республике Башкортостан на 2003-2008 годы», республиканской целевой программы «Артериальная гипертония» на 2009-2013 гг., целевой программы «О мерах по снижению предотвратимой смертности, травматизма, а также показателей заболеваемости населения РБ болезнями системы кровообращения» на 2008—2012 годы.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Большая распространенность ХСН среди населения РБ, особенности клинико-демографической характеристики пациентов с ХСН, преимущественно ишемическая этиология данного симптомокомплекса позволили разработать новые методические подходы к диагностике и лечению больных с ХСН. Улучшение клинических исходов у пациентов с ХСН возможно при комплексном лечебно-профилактическом подходе.

2. У больных с ХСН выявляются признаки дисбаланса констрик-торных и дилатационных свойств эндотелия сосудов, активации тромбо-цитарного и коагуляционного звеньев гемостаза и снижения антикоагу-лянтного потенциала, которые зависят от функционального класса и глубины поражения миокарда.

3. У больных с ХСН П-Ш ФК длительная терапия (3-адреноблокаторами (карведилолом или небивололом), наряду с отчетливым положительным клинико-гемодинамическим эффектом, уменьшает тромбогенный потенциал, увеличивает релаксирующую способность эндотелия сосудов, стабилизирует состояние тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза и повышает антикоагулянтный потенциал.

4. Полиморфизмы -МОЗв/А гена СМА и -344Т/С гена СУР11В2 ассоциированы с ХСН ишемической этиологии и у этнических татар и у этнических русских. У татар с ХСН ишемической этиологии ассоциирован полиморфизм 5665С/Т гена £,DЛГ7. Ассоциации аллельных вариантов генов АСЕ, АТ2К1, N083, и ЕОЫЯА с ХСН ишемической этиологии наблюдаются в связи с факторами риска ССЗ (возраст, ожирение, гиперхолестеринемия, отягощенный семейный анамнез по ИБС). Полиморфизмы генов АСЕ, АТ2Я1, СМА и ЕИЫ1 ассоциированы с ХСН 1П-1У ФК, полиморфизм генов АСЕ, СМА, СУР, ЕИШ - с изменениями структурно-геометрических параметров и показателей, характеризующих постинфарктное ремоделирование миокарда ЛЖ.

Личное участие. Автором лично изучены и оценены показатели заболеваемости и смертности от БСК, деятельности РКД, рассчитаны показатели экономической эффективности, был проведен отбор и обследование 381 пациента с ХСН, включенных в исследование, осуществлены вы-копировка и анализ медицинских карт стационарного больного при оценке клинико-эпидемиологи-ческих аспектов ХСН. Статистическая обработка информации, ее анализ, формирование диссертации были проведены автором лично. Степень авторского участия составила более 75%.

Внедрение. Материалы диссертации, ее выводы и рекомендации применяются в учебном процессе кафедры скорой медицинской помощи ГОУ ВПО МГМСУ, кафедры общественного здоровья и организации здравоохранения Башкирского государственного медицинского университета (БГМУ), а также в практической деятельности РКД (Уфа).

Апробация работы проведена на совместном заседании кафедр скорой медицинской помощи ФПДО, кафедры кардиологии и общей терапии ФГУ «Учебно-научный медицинский центр Управления Делами Президента РФ», лаборатории клинической кардиологии ФГУ «НИИ физико-химической медицины Росздрава», отделения Центрального научно-исследовательского института организации и информатизации здравоохранения Минздравсоцразвития РФ и ГКБ № 68 г. Москвы 09 февраля 2010 г. и на совместном заседании кафедр кардиологии ИПО БГМУ, проблемной комиссии «кардиология» и проблемной комиссии «проблемы охраны здоровья населения и организации медицинской помощи» Башкирского государственного медицинского университета 24 марта 2010 г.

Материалы диссертации были доложены в рамках Ежегодных конференций Общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 2001; 2007), ХЗ специализированной выставки «Аптека-2004» (Москва,

2004), 4-й Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психоактивным веществам» (Москва, 2006), Российском национальном конгрессе кардиологов «От диспансеризации к высоким технологиям» (Москва, 2006).

Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликованы 62 печатные работы, в том числе 11 работ в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 394 страницах машинописного текста и состоит из введения, шести глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 284 источника, из них 39 отечественных и 245 зарубежных источников, и приложений. Работа иллюстрирована 136 таблицами и 60 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», карамова, Ирина Марсиловна

выводы

1. В Республике Башкортостан за 2003-2008 годы в 1,9 раза возросла общая и в 1,7 раза первичная заболеваемость населения БСК, что в основном связано с улучшением выявляемости заболеваний в результате выполнения целевых республиканских программ по профилактике БСК. За этот период в РБ отмечается снижение показателя смертности от БСК на 4,4%, на дому - на 7,0%, что свидетельствует об эффективности деятельности кардиологической службы РБ. Смертность населения от БСК ниже общероссийских показателей.

2. Разработка профилактических и лечебных алгоритмов для пациентов с болезнями системы кровообращения на основании проведенного анализа состояния специализированной медицинской помощи привело к улучшению ранней диагностики и выявляемости БСК, в том числе ХСН, на ранних стадиях, что значимо улучшает прогноз в данной группе населения.

3. На основании анализа заболеваемости и смертности от БСК и деятельности РКД разработана целевая республиканская программа по борьбе с болезнями системы кровообращения, внедрено новое оптимизированное штатное расписание, нормативные документы. Показателями эффективности данных организационных мероприятий являются снижение смертности от болезней системы кровообращения и уменьшение количества профильных вызовов службы скорой медицинской помощи. Снижение летальности по данным РКД, в том числе от ИМ, уменьшение временной нетрудоспособности больных от ХСН, улучшение качества жизни больных свидетельствует о высокой медицинской и экономической эффективности использования современных высокотехнологичных методов лечения больных с ХСН.

4. Развитие ХСН III—IV ФК характеризуется формированием эксцентрической гипертрофии с дилатацией полости ЛЖ. Концентрическое ремоделирование и концентрическая гипертрофия ЛЖ наиболее часто встречается при ХСН 1-П ФК. При наличии в анамнезе артериальной гипертензии у больных с ХСН ишемической этиологии регистрируется концентрическая гипертрофия и концентрическое ремоделирование.

5. Длительная терапия неселективным Р-адреноблокатором карведи-лолом приводит к более значимому улучшению систолической и диастоли-ческой функции сердца и повышению фракции выброса левого желудочка, коррекции дисфункции эндотелия за счет значимого снижения уровня эндо-телина-1 в плазме крови и повышения эндотелийзависимой вазодилатации, стабилизации состояния системы гемостаза, сопровождающейся нормализацией индуцированной коллагеном и АДФ агрегации тромбоцитов и содержания Р-селектина в плазме крови, повышением концентрации антитромбина III, более значимым, чем при лечении небивололом, снижением уровней фактора Виллебранда, фибриногена и растворимых фибрин-мономерных комплексов по сравнению с селективным ргадреноблокатора небивололом.

6. Внедрение высокотехнологичных способов лечения пациентов с ХСН, в частности проведение кардиальной ресинхронизирующей терапии и инвазивных интервенционных вмешательств позволяет улучшить как клиническую симптоматику заболевания, так и среднесрочные клинические исходы.

7. Установлено, что с риском развития ХСН у этнических русских ассоциированы: полиморфизм -1903С/А гена СМА -344Т/С гена СУР11В2. Маркерами повышающими риск заболевания является аллель СМА* (7 (011=1,58), генотип СУР11В2*Т/*Т (ОЫ=2,55) и аллель СУРПВ2*Т (СЖ=1,64). Выявлено, что у этнических татар структура наследственной предрасположенности к развитию ХСН включает аллельные варианты генов -1903в/А гена СМА, -344Т/С гена СУР11В2 и +56650/Т гена ЕИШ. Риск развития ХСН повышен у носителей генотипа СМА *(?/*(? и аллеля СМА Ю (ОЫ=2,12 и 011=1,44); генотипа СУР11В2*Т/*Т и аллеля СУР11В2*Т

Ж=2,22 и СЖ=1,57); генотипа ЕИЮ*Т/*Т (СЖ=2,32). Показано, что полиморфизм генов АСЕ, АТЖ, N083 и гена EDNRA повышают риск развития ХСН, но в сочетании с факторами риска ССЗ: возраст, ожирение, гиперхо-лестеринемия и отягощенный семейный анамнез по ИБС.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для улучшения оказания специализированной медицинской помощи пациентам с ХСН необходимо решить вопросы, связанные с недостаточной обеспеченностью врачами, слабой оснащенностью ряда ЛПУ современным медицинским оборудованием, отсутствием должной преемственности между врачами-кардиологами районов и городов и кардиохирургами, несовершенством на местах учета больных кардиохирургического профиля, нуждающихся в оперативных вмешательствах.

2. Сеть кардиологических кабинетов в поликлиниках населенных пунктов муниципального подчинения должны обеспечивать раннее выявление групп высокого риска развития ХСН, отбор больных для специализированной и высокотехнологичной медицинской помощи.

3. Необходимо обеспечивать системный подход в организации и проведении санитарно-просветительной работы по профилактике факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения, что позволит уменьшить нагрузку на специализированные учреждения и экономить финансовые ресурсы.

4. Изучение характера ремоделирования левого желудочка способствует правильной оценке функционального состояния миокарда при установлении тяжести течения заболевания и дальнейшего прогноза. Целесообразно проводить генотипирование у этнических русских и татар для определения степени риска развития хронической сердечной недостаточностью по полиморфным маркерам -1903в/А гена СМА, -344Т/С гена СУР11В2 и +56650/Т гена ЕИШ. При выявлении генетических маркеров повышенного риска развития ХСН необходимо проводить первичную профилактику практически здоровых людей и эффективную профилактику у лиц с диагностированной ишемической болезнью сердца.

5. Параметры эндотелиальной функции и системы гемостаза, коррелирующие с клинико-гемодинамическими показателями при хронической сердечной недостаточности ишемического генеза, могут быть использованы в качестве дополнительных диагностических и прогностических тестов для оценки течения заболевания.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук карамова, Ирина Марсиловна, 2010 год

1. Аульченко Ю.С., Аксенович Т.И. Методологические подходы и стратегии картирования генов, контролирующих комплексные признаки человека // Вестник ВОГИС. 2006. - Т. 10, № 1. - С. 189-202.

2. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Е. и др. Геном человека и «гены предрасположенности». Введение в предиктивную медицину. Санкт-Петербург «Интермедика». - 2000.

3. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Сердечно-сосудистый континуум // Журнал Сердечная недостаточность. 2002. - Т. 3, № 1. - С. 7—11.

4. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Хроническая сердечная недостаточность. Избранные лекции по кардиологии. // Москва. Издательская группа «Гэотар-медиа». 2006. -С. 432.

5. Белов Ю.В., Вараксин В.А. Постинфарктное ремоделирование левого желудочка сердца. От концепции к хирургическому лечению // Москва. Издательство «Де ново». 2002. - С. 194.

6. Белова JI. А. Ангиотензин П-образующие ферменты // Биохимия -2000. Т. 65, № 12. - С. 1589-1599.

7. Васюк Ю.А. Возможности и ограничения эхокардиографического исследования в оценке ремоделирования левого желудочка при ХСН // Журнал Сердечная недостаточность. 2003. - Т. 4, № 2. - С.107-110.

8. Гланц С. Медико-биологическая статистика // Москва. Издательство «Практика». 1999. - С. 459.

9. Гомазков О. А. Пептиды в кардиологии. Биохимия. Физиология. Патология. Информация. Анализ // Москва. Издательство «Материк Альфа». — 2000. С. 143.

10. Григорьева Е.В. Молекулярно-генетическое исследование инфаркта миокарда в популяции якутов // Диссертация на соискание ученойстепени кандидата мед наук. Институт биохимии и генетики УНЦ РАН. Уфа. 2006.

11. Гуревич М.А. Хроническая сердечная недостаточность. Руководство для врачей // Москва. ООО «Медицинское информационное агентство». 2005. - С. 280.

12. Елисеева Ю.Е. Ангиотензин-превращающий фермент, его физиологическая роль // Вопросы медицинской химии. 2001. - 1.

13. Животовский, JI.A. Популяционая биометрия // Москва. Наука -1991.-С. 272.

14. Журавлева И.А., Мелентьев И.А., Виноградов H.A. Роль окиси азота в кардиологии и гастроэнтерологии // Клиническая медицина. -1997.-Т. 75, №4.-С. 18-21.

15. Зиц C.B. Диагностика и лечение застойной сердечной недостаточности // Москва. Издательство «Медпресс». — 2000. - С. 128.

16. Камышников B.C., Пристром М.С., Штонда М.В. Особенности показателей липидного обмена у больных ИБС осложненной хронической сердечной недостаточностью // Форум Кардиология 2003. (сборник тезисов).

17. Комисаренко В.П., Минченко А.Г., Тронько Н.Д. Молекулярные механизмы действия стероидных гормонов // Киев «Здоров'я». 1986. - С. 192.

18. Мазур В.В., Мазур Е.С., Пун Ч.Б Особенности постинфарктного ремоделирования левого желудочка сердца у больных артериальной гипертонией // Кардиология. 2004. -7. — С. 53-56.

19. Малая JI.T. Горб Ю.Г. Хроническая сердечная недостаточность: Новейший справочник // Москва. — 2004. — С. 960.

20. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование // Москва. Мир. - 1984. - С. 399.

21. Мареев В.Ю. Фомин И.В. Агеев Ф.Т. и др. Распространенность факторов риска среди больных артериальной гипертонией в Европейской части Российской федерации// Журнал Сердечная недостаточность. 2004. -Т. 5, № 6. - С. 282-284.

22. Маркель A.JL, Якобсон Г.С. Генетика гипертензивных состояний человека: ренин-ангиотензин-альдостероновая система // Вестник РАМН. -1997.-7.-С. 59-66.

23. Насибуллин Т.Р. Особенности генетической конституции у больных эссенциальной по полиморфным ДНК-локусам // Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук// 14.00.06. 03.00.15. -Уфа.-2002.

24. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр), http://medic.ossn.ru/upload/ossnpdf/ Reco-mend/Guidelines%20SSHF%20rev.3.01%202010.pdf.

25. Обрезан А.Г. Вологодина И.В. Хроническая сердечная недостаточность // Санкт-Петербург. Издательство «Вита Нова». — 2002. — С. 320.

26. Ольбинская JT.И., Сизова Ж.М. Хроническая сердечная недостаточность // Москва. Реафарм. 2001. -С. 344.

27. Пузырев К.В. Клинико-генетическое исследование факторов предрасположенности к эссенциальной гипертензии и идиопатической кардио-миопатии // Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук// 14.00.16; 03.00.15. Томск. - 1999.

28. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica // Москва. Издательство «Медиа Сфера». 2002. - С. 312.

29. Романова Т.А., Петрова И.Р., Горошко Н.М., и др. Гены-кандидаты, ассоциированные с ишемической болезнью сердца: сравнительный анализ якутской и московской популяциях // Тезисы Российского национального конгресса кардиологов. Москва. - 2003. - С. 273.

30. Романова Т.А. Петрова И.Р. Минушкина Л.О. и др. Генетические маркеры атеросклероза коронарных артерий у больных ИБС жителей Якутии // Тезисы Российского национального конгресса кардиологов — Томск.-2004.-С. 419.

31. Флоря В.Г. Роль ремоделирования левого желудочка в патогенезе хронической сердечной недостаточности кровообращения // Кардиология. -1997.-№5. -С. 63-70.

32. Фомин И.В., Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т.,

33. ОССН Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации — данные ЭПОХА—ХСН // Сердечная Недостаточность. 2006. - Т. 7, № 3. - С. 112-115.

34. Чистяков Д.А., Кобалава Ж.Д., Терещенко С.Н. и др. Полиморфизм гена сосудистого рецептора ангиотензина II и сердечно-сосудистые заболевания // Терапевтический архив. 2000. — № 4. - С. 27-30.

35. Чистяков Д.А., Чугунова JI.A., Шамхалова М.Ш. и др.. Полиморфизм гена сосудистого рецептора ангиотензина II и микроангиопатии при ин-сулинзависимом сахарном диабете // Генетика. — 1999. — Т. 35, № 9. — С.1289-1293.

36. Abdollahi М. R., Gaunt T.R., Syddall Н.Е. et al. Angiotensin II type1 receptor gene polymorphism: anthropometric and metabolic syndrome traits // Journal of Medical Genetics 2005. - № 42. - P. 396—401.

37. Akar N., Akar E., Cin S. et al. Endothelial nitric oxide synthase intron 4, 27-bp repeat polymorphism in Turkish patients with deep vein thrombosis and cerebrovascular accidents // Thrombosis Research. 1999. - № 94. - P. 63-64.

38. Amant C., Hamon M., Bauters C. et al. The angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism is associated with coronary artery vasoconstriction // Journal of the American College of Cardiology. 1997. - № 29. - P. 486-490.

39. Anand I.S., Ferrari R., Kalra G.S. et al. Edema of cardiac origin: studies of body water and sodium, renal function, hemodynamic indexes, and plasma hormones in untreated congestive heart failure // Circulation. 1989. - 80. -P.299-305.

40. Andersson В., Blange'I., Sylven Ch. Angiotensin-II type 1 receptor gene polymorphism and long-term survival in patients with idiopathic congestive heart failure // European Journal of Heart Failure 1999. - V. 1, № 4. - P. 363-369.

41. Andersson В., Sylven Ch. The DD genotype of the angiotensin-converting enzyme gene is associated with increased mortality in idiopathicheart failure // Journal of the American College of Cardiology. 1996. - V. 28, № l.-P. 162-167.

42. Arakawa K., Urata H. Hypothesis regarding the pathophysiologycal role of alternative pathways of agiotension II formation in atherosclerosis // Hypertension. 2000. - V. 33. - P. 638-641.

43. Ashavaid T.F., Shalia K.K., Nair K.G. et al. ACE and AT1R gene polymorphisms and hypertension in Indian population // J. Clin. Lab. Anal. -2000.-V 14.-P. 230-237.

44. Barden A.E., Herbison C.E., Beilin L.J. et al. Association between the endothelin-1 gene Lysl98Asn polymorphism blood pressure and plasma endothe-lin-1 levels in normal and pre-eclamptic pregnancy // J. Hypertens. 2001. -V. 19.-P. 1775-1782.

45. Baudin B. Polymorphism in angiotensin II receptor genes and hypertension // Experimental Physiology. 2005. - V. 90, № 3. - P. 277-282.

46. Benetos A., Cambien F., Gautier S. et al. Influence of angiotensin II type 1 receptor polymorphism on the effects of perindopril and nitrendipine on arterial stiffness in hypertensive individuals // Hypertension. 1996. - V. 28. -P. 1081-1084.

47. Bishop T. Sham P. Analysis of multifactorial disease // BIOS ltd. -2000.-P. 345.

48. Bonnardeaux A., Davies E., Jeunmaitre X. et al. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism in human essential hypertension // Hypertension. -1994.-V. 24.-P. 63-69.

49. Bonvalet J.P., Regulation of sodium transport by steroid hormone // Kidney Int. 1998. - V. 53. - 549-556.

50. Brand E., Chatelain N., Mulatero P. et al. Structural analysis and evaluation of the aldosterone synthase gene in hypertension // Hypertension -1998.-V. 32.-P. 198-204.

51. Braunwald E, Bristow M.R. Congestive Heart Failure: Fifty years of progress // Circulation. 2000. - V. 102. - IV14-IV23.

52. Braunwald E. Congestive heart failure: a half century perspective // European Heart Journal 2001. V. 22. - P. 825-836.

53. Brilla C.G., Weber K.T. Mineralcorticoid excess, dietary sodium and myocardial fibrosis // J Lab Clin Med 1992 - V. 120 - P. 893-901.

54. Buraczynska M., Ksiazek P., Zaluska W. et al. Endothelial nitric oxide synthase gene intron 4 polymorphism in patients with end-stage renal disease // Nephrol Dial Transplant. 2004. - V. 19. - P. 2302-2306.

55. Cabrera C., Bohr D. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995. -V. 206.-P. 77-81.

56. Cacoub P, Dorent R., Nataf P et al. Endothelin 1 in the lungs of patients with pulmonary hypertension // Cardiovasc Res. — 1997. - V. 33, № 1. — P. 196-200.

57. Cambien F., Alhenc-Gelas F., Herbeth B. et al. Familial resemblance of plasma angiotensin-converting enzyme level; the Nancy study // Am. J. Hum. Genet. 1988. - V. 43. - P. 774-780.

58. Cambien F., Costerousse O., Tiret L. et al. Plasma Level and Gene Polymorphism of Angiotensin-Converting Enzyme in Relation to Myocardial Infarction // Circulation 1994. - V. 90. - P. 69-676.

59. Cambien F., Poirier O., Lecerf L. et al. Deletion polymorphism in the gene for angiotensin-converting enzyme is a potent risk factor for myocardial infarction //Nature. 1992. - V. 359. - P. 641-644.

60. Cameron V.A., Mocatta T.J., Pilbrow A.P. et al. Angiotensin type-1 receptor A1166C gene polymorphism correlates with oxidative stress levels in human heart failure // Hypertension. 2006. - V. 47. - P. 1155-1161.

61. Carluccio M., Soccio M., De Caterina R. Aspects of gene polymorphisms in cardiovascular disease: the renin-angiotensin system // European journal of Clinical investigation. 2001. - V. 31. - P. 476-488.

62. Casas J.P., Bautista L.E., Humphries S.E. et al. Endothelial nitric oxide synthase genotype and ischemic heart disease. Meta-analysis of 26 studies involving 23028 patients // Circulation. 2004. - V. 109. - P. 1359-1365.

63. Caughey G.H., Schaumberg T.H., Zerwek E.H. et al. The human mast cell chymase gene (CMA1): mapping to the cathepsin G/granzyme gene cluster and lineage restricted expression // Genomics. 1993. - V. 17. - P. 614-620.

64. Celentano A., Mancini F.P., Crivaro M. et al. Influence of cardiovascular risk factors on relation between angiotensin converting enzyme-gene polymorphism and blood pressure in arterial hypertension // J. Hypertens. 1998 -V. 16.-№7.-P. 985-991.

65. Charbit M., Blazy I., Gogusev J. et al. Nitric oxide and the renin angiotensin system: contributions to blood pressure in the young rat // Pe-diatr.Nephrol. 1997. - V. 11, № 5. - P. 617-622.

66. Chen A., Zhang W., Tang X. et al. The relationship of aldosterone synthase gene polymorphism with hypertension and left ventricular hypertrophy // Article in Chinese. 2002. - V. 41, № 5. - P. 298-301.

67. Clifford C.P., Nunez D.J.R. Racial differences in the frequency of restriction site polymorphism of the angiotensin converting enzyme (ACE) gene

68. Abstract 16th Sei. Meeting Internat Soc. Hypertension. Glasgow, UK, 1996. 4B.3.1598.

69. Conway MA, Bottomley PA, Ouwerkerk R. et al. Mitral regurgitation: impaired systolic function,- eccentric hypertrophy, and increased severity are linked to low phosphocreatine/ATP ratios in humans // Circulation. 1998. -V. 97.-P. 1716-1723.

70. Crisan D., Carr J. Angiotensin I-Converting Enzyme. Genotype and Disease // Associations Journal of Molecular Diagnostics. 2000. — V. 2, № 3. — P. 105-115.

71. Dai S.M., Shan Z.Z., Miao C.Y. et al. Hemodynamic responses to endothelin 1 and endothelin antagonists micro injected into the nucles tractus soli-tarius in rats // J. Cardiovasc Pharmacol. - 1997. - V. 30, № 4. - P. 475-480.

72. Delcayre C., Swynghedauw B. Molecular mechanisms of myocardial remodeling. The role of adosterone // J. Mol. Cell. Cardiol. 2002. - V. 34 -P. 1577-1584.

73. Delies Ch., Erdmann J., Jacobi J. et al. Aldosterone synthase (CYP11B2) -344 C/T polymorphism is associated with left ventricular structure in human arterial hypertension // J. Am. Coll. Cardiol. 2001. - V. 37. -P. 878-884.

74. Diet F., Graf C., Mahnke N. et al. ACE and angiotensinogen gene genotypes and left ventricular mass in athletes // European Journal of Clinical Investigation. 2001. - V. 31. - P. 836-842.

75. Doering C.W., Jalil J.E., Janicki J.S. et al. Collagen network remodeling and diastolic stiffness of the rat left ventricle with pressure overload hypertrophy // Cardiovasc Res. 1988. - V. 22. - P. 686-695.

76. Droma Y., Hanaoka M., Ota M. et al. Positive association of the endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms with high-altitude pulmonary edema // Circulation. 2002. - V. 106. - P. 826-830.

77. Du Bois D., Du Bois E.F. A formula to estimate the approximate surface area if height and weight be known // Arch Intern Med. 1976. - V. 17-P. 863-71.

78. Duncan J.A., Scholey J.W., Miller J.A. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms in humans: physiology and pathophysiology of the genotypes // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2001. - V 10, № 1. - P. 111-116.

79. Dura K., Farrow S., Wang J-M. et al. Frequency of a deletion polymorphism in gene for angiotensin converting enzyme is increased in African-Americans with hypertension // Am. J. Hypertens. 1994. - V. 7. - P. 759-762.

80. Fernandez-Areas N., Dieguez-Lucena J.L., Munoz-Moran E et al. The genotype interactions of methylenetetrahydrofolate reductase and renin-angiotensin system genes are associated with myocardial infarction // Atherosclerosis 1999. - V. 145. - P. 293-300.

81. Fernandez-Sola J., Nicolas J. M., Oriola J. et al. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism is associated with vulnerability to alcoholic cardiomyopathy // Annals of Internal Medicine. 2002. - V. 137(5 Pt 1). -P. 321-326.

82. Forstermann U., Closs E.I., Pollock J.S. et al. Nitric oxide synthase isozymes, characterization, purification, molecular cloning and function // Hypertension. 1994. -V. 23 - P. 1121-1131.

83. Treiber F., Barbeau P., Harshfield G. Endothelin-1 gene lysl98asn polymorphism and blood pressure reactivity // Hypertension. 2003. - V. 42. -P. 494-499.

84. Friedl W., Krempler F., Paulweber B. et al. A detection polymorphism in the angiotensin converting enzyme gene is not associated with coronary heart disease in an Austrian population // Atherosclerosis. 1995. - V. 112. -P.137-143.

85. Fukami H., Okunishi H., Miyazaki M. Chymase: it's pathological roles and inhibitors // Current Pharmaceutical Design. 1998. - V. 4. - P. 439-453.

86. Gardemann A., Harnami M., Katz N. The chyrnase A(-1903)G gene polymorphism is not associated with the risk and extent of coronary heart disease // Atherosclerosis. 2000. - V. 150. - P.445-446.

87. Gariepy C.E., Ohuchi T., Williams S.C. Salt-sensitive hypertension in endo-thelin-B receptor-deficient rats // J. Clin. Invest. 2000. - V. 105. - P. 925-933.

88. Ghosh S., Collins F.S. The geneticist's approach to complex disease // Annu. Rev. Med. 1996. - V. 47. - P. 333-353.

89. Giard A. Nitric oxide and endothelin 1 in pulmonary hypertension // Chest. - 1998. - V. 144 (3Suppl). - S. 208-S212.

90. Giner V., Poch E., Bragulat E. et al. Renin-angiotensin system genetic polymorphisms and salt sensitivity in essential hypertension // Hypertension -2000. V. 35, № 2. - P. 512-517.

91. Gomma A. H., Elrayess M. A., Knight C. J. The endothelial nitric oxide synthase (Glu298Asp and -786T>C) gene polymorphisms are associated with coronary in-stent restenosis // Eur. Heart J. 2002. - V. 23. - P. 1955-1962.

92. Gunthtie G.PJr. Angiotensin receptors: Physiology and pharmacology // Clin. Cardiology. 1995. -V. 8. - P. III-29-III-34.

93. Harrap S.B., Tzourio C., Cambien F. et al.; for the PROGRESS Collaborative Group. The ACE gene I/D polymorphism is not associated with the blood pressure and cardiovascular benefits of ACE inhibition // Hypertension -2003.-V. 42-P. 297-303.

94. Hasenfuss G., Schillinger W., Lehnart S.E. et al. Relationship between Na+-Ca2+ exchanger protein levels and diastolic dysfunction of failing human myocardium // Circulation. 1999. - V. 99. - P. 641-648.

95. Hatakeyama H., Miyamori I., Fujita T. et al. Vascular aldosterone. Biosynthesis and a link to angiotensin II induced hypertrophy of vascular smooth muscle cells // J. Biol. Chem. 1994. - V. 269. - P. 24316-24320.

96. Hautanen A., Toivanen P., Mänttäri M. et al. Joint efects of an aldosterone synthase (CYP11B2) gene polymorphism and classic risk factors on risk of myocardial infarction // Circulation. 1999. - V. 100. - P. 2213-2218.

97. Hein S., Kistin S., Heling A. et. al. The role of the cytoskeleton in heart failure // Cardiovasc. Res. 2000. - V. 45. - P. 272-278.

98. Hengstenberg Ch., Holmer S. R., Mayer B. et al. Evaluation of the aldosterone synthase (CYP11B2) gene polymorphism in patients with myocardial infarction // Hypertension. 2000. - V. 35. - P. 704-709.

99. Herrmann S.M., Schmidt-Petersen K.,Pfeifer J. et al. A polymorphism in the endothelin-A receptor gene predicts survival in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy // European Heart Journal. — 2001. — V. 22. -P. 1948-1953.

100. Hindorff L.A., Heckbert S.R., Tracy R. et al. Angiotensin II type 1 receptor polymorphisms in the cardiovascular health study: relation to blood pressure, ethnicity, and cardiovascular events // Am. J. Hypertens. 2002. -V. 15.-P. 1050-1056.

101. Hingorani A.D., Jia H., Stevens P.A. et al. Renin-angiotensin system gene polymorphisms influence blood pressure and the response to angiotensin converting enzyme inhibition // J. Hypertens. — 1995. V. 13. - P. 1602-1609.

102. Hingorani A.D., Liang C.F., Fatibene J. et al. A common variant of the endothelial nitric oxide synthase (Glu298.Asp) is a major risk factor for coronary artery disease in the UK // Circulation. 1999. - V.100. - P. 1515-20.

103. Hocher B., George I, Rebstock J et al. Endothelin sysem-dependent cardiac remodeling in hypertension // Hypertension. 1999. - V. 33, № 3. -P. 816-822.

104. Hou L., Osei-Hyiaman D. et al. Association of a 27-bp repeat polymorphism in ecNOS gene with ischemic stroke in Chinese patients // Neurology. -2001.-V. 56.-P. 490-496.

105. Huang W., Xie C., Zhou H. et al. Association of the angiotensin-converting enzyme gene polymorphism with chronic heart failure in Chinese Han patients // Eur. J. Heart Fail. 2004. - V. 6, № 1. - P. 23-27.

106. Hubert C., Houot A.M., Corvol P. et al. Structure of the angiotensin-converting enzyme gene. Two alternate promoters correspond to evolutionary steps of a duplicated gene // J. Biol. Chem. 1991. -V. 266. - P. 15377-15383.

107. Iemitsu M., Maeda S, Otsuki T. et al. Polymorphism in endothelin-related genes limits exercise-induced decreases in arterial stiffness in older Subjects // Hypertension 2006. - V 47. - P. 928-936.

108. Iglarz M., Benessiano J., Philip I. et al. Preproendothelin-1 gene polymorphism is related to a change in vascular reactivity in the human mammary artery in vitro // Hypertension. 2002. - V. 39. - P. 209-213.

109. Ikeda U., Kanbe T., Nakayama I. et al. Aldosterone inhibits nitric oxide synthesis in rat vascular smooth vascular cells induced by interleukin-lb // Eur. J. Pharmacol. 1995. - V. 290. - P. 69-73.

110. Innis, M.A. PCR protocols // N. Y. Academic Press. 1990. - P. 3-12.

111. Ishihara S., Yamada Y., Fujimura T., Yokota M. Association of polymorphism of the endothelial constitutive nitric oxide synthase gene with myocardial infarction in Japanese population // Am. J. Cardiol. — 1998. — V. 81. P. 83-86.

112. Iwai N., Ohmichi N., Nakamyra Y. et al. DD genotype of the angi-otensin-converting enzyme gene is a risk factor for left ventricular hypertrophy // Circulation. 1994. - V. 90. - P. 2622-2628.

113. Iyer R.S., Singh G., Rebello S. et al. Changes in the concentration of endothelin 1 during development of hypertensive rats // Pharmacology - 1995. -V 51, № 2. - P. 96-104.

114. Jalil J.E., Janicki J.S., Pick R. Fibrillar collagen and myocardial stiffness in the intact hypertrophied rat left ventricle // Circ. Res. 1988. - V. 62. -P. 757-765.

115. Jazayeri A, Meyer W. Mineralocorticoid induced increase in beta-adrenergic receptors of cultured rat arterial smooth muscle cells // J. Steroid Bio-chem. 1989. - V. 33. - P. 987-991.

116. Jeunemaitre X., Lifton R.P., Hunt S.C. et al. Absence of linkage between the angiotensin-converting enzyme locus and human essential hypertension // Nat. Genet. 1992. - V. 1. - P. 72-75.

117. Jin J.J., Nakura J., Wu Z. et al. Association of endothelin-1 gene variant with hypertension // Hypertension. 2003. - V. 41. - P. 163-167.

118. Johns, M.B., Paulus-Thomas J.E. Purification of human genomic DNA from whole blood using proteinase K treatment followed by phenol-chlorophorm extraction //Anall. Biochem. 1989. -V. 180. - P. 276-278.

119. Jones A., Dhamrait S.S., Payne J.R. et al. Genetic variants of angiotensin II receptors and cardiovascular risk in hypertension // Hypertension -2003. V. 42. - P. 500-506.

120. Juvela S. Plasma endothelin concentrations after aneurismal subarachnoid hemorrhage // J. Neurosurg. 2000. - V. 92, № 3. - P. 390-400.

121. Kainulainen K., Perola M., Terwilliger J. et al. Evidence for involvement of the type 1 angiotensin receptor locus in essential hypertension. // Hypertension. 1999. - 33. - P. 849-844.

122. Kehoe P.G., Katzov H., Feuk L. Haplotypes extending across ACE are associated with Alzheimer's disease // Human Molecular Genetics. — 2003. — V. 12.-P. 859-867.

123. Kim S., Iwao H. Molecular and cellular mechanisms of angiotensin II mediated cardiovascular and renal diseases // Pharmacol Rev. 2000. -V. 52.-P. 11-34.

124. Knox J.R., Lockett M.F. Similarity between a substance produced by the heart in vitro and the 18-monoacetyl derivative of D-aldosterone // J. Endocrinol. 1969. - V. 43. - P. 315-316.

125. Kofford M.W., Schwartz L.B., Schechter N.M. et al. Cleavage of type I procollagen by human mast cell chymase initiates collagen fibril formation and generates a unique carboxyl-terminal propeptide // J. Biol. Chem. 1997. -V. 272.-P. 7127-7131.

126. Komiya I., Yamada T., Takara M. et al. Lys 173Arg and -344T/C variants of CYP11B2 in japanese patients with low-renin hypertension // Hypertension. 2000. - V. 35. - P. 699-703.

127. Krege J.H., Kim H.S., Moyer J.S. et al. Angiotensin-Converting enzyme gene mutations, blood pressure, and cardio-vascular homeostasis // Hypertension. 1997. -V. 29.-P. 150-157.

128. Kunnas T.A., Ilveskoski E., Niskakangas T. et al. Association of the endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism with risk of coronary artery disease and myocardial infarction in middle-aged men // J. Mol. Med. 2002 -V. 80. -P. 605-609.

129. Kupari M, Koskinen P, Virolainen J: Correlates of left ventricular mass in a population sample aged 36 to 37 years // Circulation. 1994. -V. 89.-P. 1041-1050.

130. Kupari M., Hautanen A., Lankinen L. et al. Associations between human aldosterone synthase (CYP11B2) gene polymorphisms and left ventricular size, mass, and function // Circulation. 1998. -V. 97. - P. 569-575.

131. Lajemi M., Gautier S., Poirier O. et al. Endothelin Gene Variants and Aortic and Cardiac Structure in Never-Treated Hypertensives // Am. J. Hypertens. -2001.-V. 14.-P. 755-760.

132. Lampl Y., Fleminger G., Gilard R et al. Endothelin in cerebrospinal fluid and plasma of patients in the early stage of ischemic stroke // Stroke 1997. — V. 28, № 10.-P. 1951-1955.

133. Lander E.S. The new genomics: global views of biology // Science. -1996. -V. 274 (5287). P. 536-539.

134. Lee W.H., Hwang T.H. et al. Genetic factors associated with endothelial dysfunction affect the early onset of coronary artery disease in Korean males // Vascular Medicine. 2001. - V. 6. - P. 103-108.

135. Lefer D.J., Ma X.-L., Lefer A.M. Meth. Findings // Exp. Clin. Pharmacol. 1993. - V. 15. - P. 617-622.

136. Lehmann D.J., Cortina-Borja M., Wardenl D.R. et al. Large metaanalysis establishes the ACE insertion-deletion polymorphism as a marker of Alzheimer's Disease // Am. J. Epidemiol. 2005. - V. 162. - P. 305-317.

137. Malik F.S., Lavie C.J., Mehra M.R. et al. Renin-angiotensin system: genes to bedside // Am. Heart. J. 1997. - V. 134. - P. 514-527.

138. Mallamaci F., Zuccala A., Zoccali C. et al. The deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme is associated with nephroangioscle-rosis // American Journal of Hypertension. 2000. - V. 13. - P. 433-437.

139. Marsden P.A., Heng H.H., Scherer S.W. et al. Structure and chromosomal localization of the human constitutive endothelial nitric oxide synthase gene // J Biol Chem. 1993. - V. 268. - P. 17478-17488.

140. Matsumoto T., Wada A., Tsutamoto T. et al. Chymase inhibition prevents cardiac fibrosis and improves diastolic dysfunction in the progression of heart failure // Circulation 2003. - V. 107 - P. 2555-2558.

141. Mattei M.G., Hubert C., Alhenc-Gelas F. Angiotensin converting enzyme gene is on chromosome 17 // Cytogenet. Cell. Genet. 1989 - V. 51 -P. 1041.

142. McMurray J., Ray S., Abdullah I. et al. Plasma endothelin in chronic heart failure // Circulation 1992. - V. 85. - P. 1374-1379.

143. McNamara D. M., Tam W., Sabolinski M. L. et al.. Aldosterone synthase promoter polymorphism predicts outcome in african americans with heart failure. Results from the A-HeFT trial // J. Am. Coll. Cardiol. 2006. - V. 48. -P.1277-1282.

144. McNamara D.M., Holubkov R. Postava L. et al. Effect of the Asp298 variant of endothelial nitric oxide synthase on survival for patients with congestive heart failure // Circulation 2003. - V. 107. - P. 1598-1602.

145. Mentlein R. Roos T. Proteases involved in the metabolism of angiotensin II, bradykinin, calcitonin gene-related peptide CGRP and neuropeptide Y by vascular smooth muscle cells // Atherosclerosis 2000. - V 152. - P. 271-285.

146. Miller J.A., Thai K., Scholey J.W. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism predicts response to lasartan and angiotensin II // Kidney Int. -1999. V. 56. - P. 2173-2180.

147. Mitchel G.F. Pfeffer M.A. The role of geometry in left ventricular remodeling after myocardial infarction // Cardiol. Rev. 1995. - V. 3, № 2. -P. 71-78.

148. Miyamoto Y., Saito Y., Kajiyama N. et al. Endothelial nitric oxide synthase gene is positively associated with essential hypertension // Hypertension 1998. - V. 32.-P. 3-8.

149. Miyata S, Minobe W.A., Bristow M.R. et al. Myosin heavy chain isoform expression in the failing and non-failing human heart // Circ. Res. 2000. -V. 86.-P. 386-390.

150. Miyauchi T, Yorikane R, Sakai S. et al. Contribution of endogenous endothelin-1 to the progression of cardiopulmonary alterations in rats with mono-crotaline-induced pulmonary hypertension // Cir. Research. 1993. - V. 73 -P. 887-897.

151. Monge J.C. Neurohormonal markers of clinical outcome incardiovas-cular disease: Is endothelin the best one? // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998. -32(suppl 2). - S36-S42.

152. Murphy T.J., Alexander R.W., Griendling K.K. et al. Isolation of cDNA encoding the vascular type-1 angiotensin II receptor // Nature 1991. -V.351.-P. 233-236.

153. Nagase S., Suzuki H., Wang Y. et al. Association of ecNOS gene polymorphisms with end stage renal diseases // Molecular and Cellular Biochemistry -2003.-V. 244.-P. 113-118.

154. Nakahara K., Matsushita S., Matsuoka H. et al. Insertion/Deletion polymorphism in the angiotensin-converting enzyme gene affects heart weight // Circulation-2000.-V. 101.-P. 148-151.

155. Nakauchi Y., Suehiro T., Yamamoto M. et al. Significance of angiotensin I-converting enzyme and angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms as risk for coronary heart disease // Atherosclerosis 1996. - V. 125. -P. 161-169.

156. Nakayama N., Yasue H., Yoshimura M. et al. T786-C mutation in the 5'-flanking region of the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with coronary spasm // Circulation 1999. - V. 99. - P. 2864-2870.

157. Nambi P., Clozel M., Feuerstein G. Endothelin and Heart Failure // Heart Failure Reviews 2001. -V. 6. - P. 335-340.

158. Narain Y., Yip A., Murphy T. The ACE gene and Alzheimer's disease susceptibility // Journal of Medical Genetics. 2000. - V. 37. - P. 695-697.

159. Neubauer S, Horn M, Naumann A et al. Myocardial phosphocreatine-to-ATP ratio is a predictor of mortality in patients with dilated cardiomyopathy // Circulation. 1997. -V. 96. - P. 2190-2196.

160. Nickening G., Laufs U., Schnabel P. et al. Down-regulation of aortic and cardiac ATI receptor gene expression in transgenic (mRen-2)27 rats // Br. J. Pharmacol. 1997. -V. 121. - P. 134-140.

161. Nicod J., Bruhin D., Auer L. et al. A biallelic gene polymorphism of CYP11B2 predicts increased aldosterone to renin ratio in selected hypertensive patients // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. - V. 88. - P. 2495-2500.

162. Ohmichi N., Iwai N., Uchida Y. Relationship between the response to the angiotensin converting enzyme inhibitor imidapril and the angiotensin converting genotype // Am. J. Hypertens. 1997. -V. 10. - P. 951-955.

163. Omland T., Lie R., Aarsland T. et al. Plasma endothelin determination as a prognostic indicator of 1-year mortality after acute myocardial infarction // Circulation. 1994. - V. 89. - P. 1573-1579.

164. Ortlepp J. R. Hanrath P. Mevissen V. et al. Variants of the CYP11B2 gene predict response to therapy with candesartan // European Journal of Pharmacology. 2002. - V. 445.-P. 151-152.

165. Ortlepp J., Janssens U, Bleckmann F. et al. A chymase gene variant is associated with atherosclerosis in venous coronary artery bypass grafts // Coron. Artery Dis. 2001. - V. 12. - P. 493-497.

166. Osterop A.P.R.M., Kofflard M.J.M., Sandkuijl L.A. et al. ATI receptor A/C1166 polymorphism contributes to cardiac hypertrophy in subjects with hypertrophic cardiomyopathy // Hypertension. 1998. - V. 32. - P. 825-830.

167. Ott J. The Analysis of human genetic linkage // Baltimor. Johns Hopkins Press. 1991. -P. 223,

168. Paillard F., Chansel D., Brand E. et al. Genotype-phenotype relationships for the renin-angiotensin-aldosterone system in a normal population // Hypertension. 1999. - V. 34. - P. 423-429.

169. Palmieri E. A., Biondi B., Fazio S. Aldosterone receptor blockade in the management of heart failure // Heart Failure. 2002. - V. 7. - P. 205-219.

170. Patel S., Steeds R., Channer K. et al. Analysis of promoter region polymorphism in the aldosterone synthase gene (CYP11B2) as a risk factor for myocardial infarction // Am. J. Hypertens. 2000. - V. 13. - P. 134-139.

171. Paulus W.J., Vantrimpont P.J., Shah A.M. Acute effects of nitric oxide on left ventricular relaxation and diastolic distensibility in humans. Assessment by bicoronary sodium nitroprusside infusion // Circulation. 1994. - V. 89. -P. 2070-2078.

172. Pepper C.B., Shah A.M. Nitric oxide: from laboratory to bedside // Spectrum Int. 1996. - V. 6, № 2. - P. 20-23.

173. Perticone F., Ceravolo R., Cosco C. et al. Deletion Polymorphism of Angiotensin-Converting Enzyme Gene and Left Ventricular Hypertrophy in Southern Italian Patients // Journal of the American College of Cardiology -1997. V. 29, № 2. - P. 365-369.

174. Pfeffer M. A., Braunwald E. Ventricular remodeling after myocardial infarction experimental observations and clinical implications // Circulation. -1990.-V81.-P. 1161-1172.

175. Pfeufer A, Osterziel K-J., Urata H., et al. Angiotensin-converting enzyme and heart chymase gene polymorphisms in hypertrophic cardiomyopathy // Am. J. of Cardiol. 1996. -V. 78. - P. 362-364.

176. Pfeufer A., Busjahn A., Vergopoulos A. et al. Chymase gene locus is not associated with myocardial infarction and is not linked to heart size or blood pressure // Am. J. of Cardiol. 1998. - V. 82. - P. 979-981.

177. Pfohl M., Koch M., Prescod S. et al. Angiotensin I-converting enzyme gene polymorphism, coronary artery disease and myocardial infarction. An angiographically controlled study // European Heart Journal. 1999. -V. 20.-P. 1318-1325.

178. Pieske B, Beyermann B, Breu V. et al. Functional effects of endothe-lin and regulation of endothelin responses in isolated nonfailing myocardium // Circulation. 1999. -V. 99. - P. 1802-1809.

179. Pojoga L., Gautier S., Blanc H. et al. Genetic determination of plasma aldosterone levels in essential hypertension // Am. Journal of Hypertension -1998. V. 11, № 7. - P. 856-860.

180. Pool P.E., Spann J.F., Buccino R.A. et al. Myocardial high energy phosphate stores in cardiac hypertrophy and heart failure // Circ. Res. 1967. -V.21.-P. 365-373.

181. Raynolds M.V., Bristow M.R., Bush E.W. et al. Angiotensinconverting enzyme DD genotype in patients with ischaemic or idiopathic dilated cardiomyopathy // Lancet. 1993. - V. 342 (8879). - P. 1073-1075 (abstract).

182. Redmond E.M., Cahill P. A., Hodges R. et al. Regulation of endothelin receptors by nitric oxide in cultured rat vascular smooth muscle cells // J. Cell. Physiol. 1996. -V. 166. - P. 469^179.

183. Rees D.D., Palmer R.M.J., Moncada S. Role of endothelium-derived nitric oxide in the regulation of blood pressure // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. -1989. V. 86. - P. 3375-3378.

184. Reich D.E., Lander E.S. On the allelic spectrum of human disease // Trends Genet. 2001. - V. 17, № 9. - P. 502-510.

185. Rice G.I., Foy C.A., Grant P.J. Angiotensin converting enzyme and angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms and risk of ischaemic heart disease // Cardiovasc. Res. 1999. - V. 41. - P. 746-753.

186. Rigat B., Hubert C., Corvol P., Soubreir F. PCR detection of the insertion/deletion polymorphism of the angiotensin converting enzyme gene (DCP1) (depeptidyl-carboxypeptidase 1) // Nucl Acids. Res. 1992. - V. 20. - P. 1433.

187. Rish N., Zhang H. Extreme discordant sib pairs for mapping quantitative trait loci in humans. // Science. 1995. - V. 268. - P. 1584-1589.

188. Rothermund L., Paul M. Hypertension and the rennin-angiotensin system evidence from genetic and transgenic studies // Basic Res. Cardiol. - 1998. -V. 93 - P. 1-6.

189. Rychlik, W. Optimization of the annealing temperature for DNA amplification in vitro // Nucleic Acids Research. 1990. - V. 18, № 21. -P. 6409-6412.

190. Saarinen J., Kalkkinen N., Welgus H.G. et al. Activation of human interstitial procollagenase through direct cleavage of the Leu83-Thr84 bond by mast cell chymase // J. Biol. Chem. 1994. - V. 269, № 27. - P. 18134-14140.

191. Sabbah H.N. Apoptotic cell death in heart failure // Cardiovasc. Res. -2000.-V. 45.-P. 704-712.

192. Sakai S., Miyauchi T., Kobayashi M. et al. Inhibition of myocardial endothelin pathway improves long-term survival in heart failure // Nature 1996. -V. 384.-P.'353-355.

193. Sanderson J.E., Yu C.M., Young R.P. et al. Influence of gene polymorphisms of the renin-angiotensin system on clinical outcome in heart failure among the Chinese // Am. Heart Journal. 1999. - V. 137(4 Pt 1). - P. 653-657.

194. Schlesselman, J. Case-control studies. Design, conduct, analysis // Oxford: Oxford Univ. Press. 1982. - P. 350.

195. Schmidt S., Van Hooft I.M.S., Grobbee D.E. et al. Polymorphism of the angiotensin I converting enzyme gene is apparently not related to high blood pressure: Dutch Hypertension and Offspring Study. // J. hypertens. 1993; 11:345-348.

196. Schunkert H., Hengstenberg Ch., Holmer S. R. et al. Lack of association between a polymorphism of the aldosterone synthase gene and left ventricular structure // Circulation. 1999. - V. 99. - P. 2255-2260.

197. Schunkert H., Hense H.W., Holmer S.R. et al. Association between a deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene and left ventricular hypertrophy // N. Engl. J. Med. 1994. - V. 330. - P. 1634-1638.

198. Schuta A.F.C., Bleuminka G.S., Strickera B.H.Ch. et al. Angiotensin converting enzyme insertion/deletion polymorphism and the risk of heart failure in hypertensive subjects // European Heart Journal 2004 - V 25 - P. 2143-2148

199. Schwinger R.H.G., Munch G, Bolck B et al. Reduced Ca2+-sensitivity of SERCA 2a in failing human myocardium due to reduced serinel6 phospholamban phosphorylation // J. Mol. Cell. Cardiol. 1999. - V. 31 -P. 479-491.

200. Serrano N.C., Casas J.P., Diaz L.A. et al. Endothelial NO Synthase Genotype and Risk of Preeclampsia. A Multicenter Case-Control Study // Hypertension 2004. - V. 44. - P. 702-707.

201. Sharif I., Kane K.A., Wainwright C.L. Endothelin and ischaemic arr-hythmias-antiarrhythmic or arrhythmogenic? // Cardiovasc. Res. 1998. -V. 39, №3.-P. 625-632.

202. Shimasaki Y, Yasue-H, Yoshimura M et al. Association between the Glu298Asp mutation of the nitric oxide synthase gene and myocardial infarction in the Japanese // Circulation. 1996. - V. 94. (suppl I) -1-596. (abstract).

203. Siani A., Russo P., Cappuccio F. P. et al. Combination of renin-angiotensin system polymorphisms is associated with altered renal sodium handling and hypertension // Hypertension 2004 - V. 43 - P. 598-602.

204. Silvestre J.S., Robert V., Heymes C. et al. Myocardial production of aldosterone and corticosterone in the rat. Physiological regulation // J. Biol. Chem. 1998. - V. 273. - P. 4883-4891.

205. Sneddon J.M., Vane J.R. Endothelium-derived relaxing factor reduces platelet adhesion to bovine endothelial cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1988. V. 85. - P. 2800-2804.

206. Stella P., Bigatti G., Tizzoni L. et al. Association between aldosterone synthase (CYP11B2) polymorphism and left ventricular mass in human essential hypertension // J. Am.Coll. Cardiol. 2004. - V. 43. - P. 65-70.

207. Sutton M. St. J., Lee D., Rouleau J. L. et. al. Left ventricular remodeling and ventricular arrhythmias after myocardial infarction // Circulation — 2003. -V. 107.-P. 2577-2582.

208. Suzuki M., Ohte N., Wang Z. et al. Altered inotropic response of ET-1 in cardiomyocytes from rats with isoproterenol induced cardiomyopathy // Cardiovasc. Res. - 1998. - V. 39, № 3. - P. 589-599.

209. Szokodi I., Horkay F., Merkely B et al. Intrapericardial infusion of en-dothelin 1 induces ventricular arrhythmias in dog // Cardiovasc. Res. - 1998. -V. 38, №2.-P. 356-364.

210. Takai E., Akita H., Kanazawa K. et al. Association between aldosterone synthase (CYP11B2) gene polymorphism and left ventricular volume in patients with dilated cardiomyopathy // Heart. 2002. - V. 88. - P. 649-650.

211. Takai S., Shiota N., Jin D., Miyazaki M. Functional role of chymase in angiotensin II formation in human vascular tissue // J. Cardiovasc. Pharmacol. -1998. V. 32, № 5. - P. 826-833.

212. Takami S., Imai Y., Katsuya T. et al. Gene polymorphism of rennin-angiotensin system associates with risk for lacunar infarctions: the Ohasama Study // Am. J. Hypertens. 2000. - V. 13. - P. 121-127.

213. Takami S., Katsuya T., Rakugi H. et al. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism is associated with increase of left ventricular mass but not with hypertension // Am. J. Hypertens. 1998. -V. 11. - P. 316-321.

214. Takeda Y, Miyamori I, Yoneda T et al. Regulation of aldosterone synthase in human vascular endothelial cells by angiotensin II and adrenocortico-tropin // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. - Y. 81. - P. 2797-2800.

215. Takeda Y, Miyamori I, Yoneda T. et al. Production of aldosterone in isolated rat blood vessels // Hypertension. 1995. - V. 25. - P. 170-173.

216. Takeda Y, Yoneda T, Demura M. et al. Sodium-induced cardiac aldosterone synthesis causes cardiac hypertrophy // Endocrinology. — 2000. -V. 141, №5.-P. 1901-1904.

217. Tamaki Sh., Iwai N., Tsujita Y. et al. Genetic polymorphism of CYP11B2 gene and hypertension in Japanese // Hypertension. 1999. - V. 33. [part II].-P. 266-270.

218. Tanaka M., Ito H., Adachi S. et. al. Hypoxia induces apoptosis with enhanced expression of Fas antigen messenger RNA in cultures neonatal rat cardiomyocytes // Circ. Res. 1994. - V. 75. - P. 426^133.

219. Testa M., Yeh M., Lee P. et al. Circulating levels of cytokines and their endogenous modulators in patients with mild to severe congestive failuredue to coronary artery disease or hypertension // J.Am.Coll.Cardiol. 1996. — V. 28.-P. 964-971.

220. Thomas W.G. Regulation of angiotensin II type 1 (ATI) receptor function // Regul. Peptides. 1999. - V. 79. - P. 9-23.

221. Tiago A.D, Badenhorst D., Skudicky D. et al. An aldosterone synthase gene variant is associated with improvement in left ventricular ejection fraction in dilated cardiomyopathy // Cardiovasc. Res. 2002. - V. 54, № 3. - P. 584-589. (abstract).

222. Tiret L, Rigat B, Visvikis S. et al. Evidence from combined segregation and linkage analysis, that a variant of the angiotensin I-converting enzyme (ACE) gene controls plasma ACE levels // Am. J. Hum. Genet. 1992. - V. 51. -P.197-205.

223. Tiret L., Bonnardeaux A., Poirier O. et al. Synergistic effects of an-giotensin-converting enzyme and angiotensin-II type 1 receptor gene polymorphisms on risk of myocardial infarction // Lancet. 1994. - V. 344. (8927). -P. 910-913.

224. Tiret L., Mallet Ch., Poirier O. et al. for the cardigene group. Lack of association between polymorphisms of eight candidate genes and idiopathic dilated cardiomyopathy. The CARDIGENE Study // J. Am. Coll. Cardiol. 2000. -V.35.-P. 29-35.

225. Tiret L., Poirier O., Hallet V. et al. The Lysl98Asn polymorphism in the endothelin-1 gene is associated with blood pressure in overweight people // Hypertension. 1999. - V. 33. - P. 1169-1174.

226. Tsukada T., Yokoyama K., Arai T. et al. Evidence of association of the ecNOS gene polymorphism with plasma NO metabolite level in humans // Bi-ochem. Biophys. Res. Commun. 1998. - V. 245. - P. 190-193.

227. Tuinenburg A.E., Vanveldhusen D.J., Boomsma F. et al. Comparison of plasma neurohormones in congestive heart failure patients with atrial fibrillation versus patients with sinus rhythm // Am. J. Cardiol. 1998. - V. 81, № 10. -P.1207-1212.

228. Ullian M.E., Hutchison F.N., Hazen-Martin D.J. et al. Angiotensin II-aldosterone interaction on protein synthesis in vascular smooth muscle cells // Am. J. Physiol. 1993 -V. 264. - P. C1525-C1531.

229. Umans J.G., Levi R. Nitric oxide in the regulation of blood flow and arterial pressure // Ann. Rev. Physiol. 1995. - V. 57. - P. 771-790.

230. Voetsch B., Loscalzo J., Genetic determinants of arterial thrombosis // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2004. - V. 24. - P. 216-229.

231. Wang Ji-Guang, Staessen J.A. Genetic polymorphisms in the renin-angiotensin system: relevance for susceptibility to cardiovascular disease // European Journal of Pharmacology. 2000. - V. 410. - P. 289-302.

232. Wang X.L., Mahaney M.C., Sim A.S et al. Genetic contribution of the endothelial constitutive nitric oxide synthase gene to plasma nitric oxide levels // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997. - V. 17. - P. 3147-3153.

233. Wang X.L., Sim A.S., Badenhop R.F. et al. A smoking-dependent risk of coronary artery disease associated with a polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase gene // Nat. Med. 1996. - V. 2. - P. 41-45.

234. Wang X.L., Wang J. Endothelial nitric oxide synthase gene sequence variations and vascular disease // Mol. Gen. Metab. 2000. - V. 70. -P. 241-251.

235. Wang Y., Kikuchi Sh., Suzuki H. et al. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism in intron 4 affects the progression of renal failure in non-diabetic renal disease // Nephrol. Dial. Transplant. 1999. - V. 14. -P. 2898-2902.

236. Wang Y., Marsden P.A. Nitric oxide synthases: biochemical and molecular regulation // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 1995. - V. 4. - P. 12-22.

237. Weber K.T. (Ed). The heart's extracellular matrix. // Cardiovasc. Res. -2000-V 46-P. 211-355.

238. Weber K.T., Janicki J.S., Pick R. et al. Myocardial fibrosis and pathologic hypertrophy in the rat with renovascular hypertension // Am. J. Cardiol. -1990-V. 65 1G-7G.

239. Weber K.T., Purdy R.E., Drayer J.I.M. Interactions between aldosterone and pressor agents in vascular smooth muscle // Hypertension. 1983. -(2 Pt 2) - P. 141-146.

240. Weber KT. Cardiac interstitium in health and disease: the fibrillar collagen network // J. Am. Coll. Cardiol. 1989. - V. 13. - P. 1637-1652.

241. Weiss K.M., Terwilliger J.D. How many diseases does it take to map a gene with SNPs? // Nat. Genet. 2000. - V. 26, № 2. - P. 151-157.

242. Wright A.F., Hastie N.D. Complex genetic diseases: controversy over the Croesus code // Genome Biol. 2001. 8(2) P. COMMENT 2007.274. (http://genomebiology.com/200 l/2/8/comment/2007).

243. Yasue H, Yoshimura M, Sugiyama S et al. Association of a point mutation of the endothelial cell nitric oxide synthase gene with coronary spasm // Circulation 1995. - V. 92(suppl I) - P. 1-363. (abstract).

244. Ylitalo A., Airaksinen J., Hautanen A. et al. Baroreflex Sensitivity and Variants of the Renin Angiotensin System Genes // J.Am. Coll. Cardiol. -2000.-V. 35.-P. 194-200.

245. Yoon Y, Song J, Hong S.H. et al. Plasma nitric oxide concentrations and nitric oxide synthase gene polymorphisms in coronary artery disease // Clin. Chem. 2000. - V. 46.-P. 1626-1630.

246. Yorikane R., Sakai S., Miyauchi T. et al. Increased production of en-dothelin-1 in the hypertrophied rat heart due to pressure overload // FEBS Lett. -1993.-V. 332.-P. 31-34.

247. Yousef Z. R., Redwood S., R., Marber M. S. Postinfarction left ventricular remodelling: where are the theories and trials leading us? // Heart. — 2000. -V. 83.-P. 76-80.

248. Zee R.Y.L., Rao V.S., Paster R.Z. et al. Three candidate genes and angiotensin converting enzyme inhibitor-related cough // Hypertension. 1998. -V. 31.-P. 925-928.

249. Zhang X., Erdman J., Regitz-Zagrosek V. et al. Evaluation of three polymorphisms in the promotor region of the region of the angiotensin II type 1 receptor gene // J. Hypertens. — V. 18. 267-272.

250. Zimmerman M., Seifert V. Endothelin and subarachnoid hemorrhage: An overview // Neurosurgery. 1998. - V. 43, № 4 p. 863-875.

251. Zolk O., Quattek J., Sitzler G. et al. Expression of endothelin-1, en-dothelin-converting enzyme, and endothelin receptors in chronic heart failure // Circulation. 1999. - V. 99. - P. 2118-2123.