Хроническая сердечная недостаточность при ишемической болезни сердца: клинико-генетические механизмы развития и возможности улучшения ранней диагностики, профилактики и медикаментозной терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, доктор медицинских наук Шилов, Сергей Николаевич

• Шилов, Сергей Николаевич
• доктор медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Шилов, Сергей Николаевич

ОГЛАВЛЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Особенности современного клинического течения хронической' сердечной недостаточности.

1.2. Современная концепция патогенеза хронической сердечной недостаточности.

1.3. Функциональное состояние эндотелия сосудов при хронической сердечной недостаточности.

1.4. Роль генетических факторов в патогенезе хронической сердечной недостаточности и дисфункции эндотелия.

ГЛАВА 21 ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика больных.

2.2. Дизайн исследования.

2.3. Биохимические методы исследования.

2.4. Определение функции эндотелия.

2.5. Эхокардиографическое исследование.

2.6. Электрокардиография.

2.7. Исследование полиморфизмов генов.

2.8. Статистический анализ.

ГЛАВА 3. ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ, УСТАНОВЛЕННЫЕ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ В ПРОЦЕССЕ 12-МЕСЯЧНОГО ПРОСПЕКТИВНОГО НАБЛЮДЕНИЯ.

3.1. Клиническое, функциональное и инструментальное обследование больных хронической сердечной недостаточностью.

3.2. Состояние эндотелиальной дисфункции при-развитии хронической сердечной недостаточностью у больных ИБС.

ГЛАВА 4. ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ВОЗМОЖНОСТИ ГЕНОТИПИРОВАНИЯ ЦИТОКИНОВ (ФНО-а ИЛ-ір И ИЛ-1Ра)

И ГГО-СИНТАЗ (еІЧОв И ІГГОБ) У БОЛЬНЫХ ХСН.

4.1. Возможности комплексного анализа полиморфизма 0-308А гена ФНО-а, С+3953Т гена ИЛ-1р и УШЕ.-полиморфизма (Ыгоп 2) гена ИЛ-1Ра в прогнозировании течения ИБС, отягощенной ХСН.

4.2. Оценка роли полиморфизмов С1и298Азр и УЭТЯ (іпіхоп 4) гена эндотелиальной ЫО-синтазы и (ССТТТ)п полиморфизма гена индуцибельной ИО-синтазы в патогенезе ХСН.

ГЛАВА 5. ИЗУЧЕНИЕ РОЛИ ПОЛИМОРФИЗМОВ С-344Т ГЕНА АЛЬДОСТЕРОНСИНТАЗЫ^ Т2238С ГЕНА ПРЕДСЕРДНОГО НАТРИЙУРЕТИЧЕСКОГО ПЕПТИДА, K148N ГЕНА ЭНДОТЕЛИНА-1 В ПАТОГЕНЕЗЕ ХСН.

ГЛАВА 6. ИЗУЧЕНИЕ ПРОГНОСТИЧЕСКОГО ЗНАЧЕНИЯ ПОЛИМОРФИЗМОВ Arg389Gly Г ЕНА Рг-АДРЕНОРЕЦЕПТОРА И Gln27Glu ГЕНА рг-АДРЕНОРЕЦЕПТОРА В СТРАТИФИКАЦ1ШРИСКАРАЗВИТИЯИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕШШХСНУБОЛБНЫХИБС ••••••••«•«••••••••••••••«••••••••••••••••••••••••••••••••••а

6.1. Полиморфизмы.Arg389Gly гена ргадренорецептора и Gln27Glu гена р2-адренорецептора в патогенезе XGH у больных ИБС

6.2. Влияние полиморфизмов Arg389Gly гена (3]-адренорецептора и Gln27Glu гена |32-адренорецептора па эффективность лечения карведилолом и бисопрололом у больных с ишемической дисфункциешмиокарда.'.

ГЛАВАь7Г ИЗУЧЕНИЕ ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИХ АССОЦИАЦИЙ ПОЛИМОРФИЗМОВ М235Т ГЕНА АНГИОТЕНЗИНОГЕНА, I/D ГЕНА

АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА И А1166С ГЕНА РЕЦЕПТОРА^ АШШОТЕНЗИНА 2! 1-ГО>ТИПА^ ВХ СТРАТИФИКАЦИИ РИСКА РАЗВИТИЯ И ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ХСН У БОЛЬНЫХ ИБС.

7.1. Полиморфизмы М235Т гена ангиотензиногена, I/D гена ангиотензинпреврагцающего фермента и A1166С гена рецептора ангиотензина- 2 1-го типа в патогенезе-ХСН у больных ИБС.

7.2. Влияние:полиморфизмов;М235Ш гена ангиотензиногена, i/D reHa> ангиотензинпревращающего фермента и A1166С гена рецептора AT 2 1-го типа на эффективность^лечения фозиноприлом и эналаприлом у больных ИБС, отягощенной ХСН.

ГЛАВА 8: ОБСУЖДЕНИЕ СОБСТВЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Хроническая сердечная недостаточность при ишемической болезни сердца: клинико-генетические механизмы развития и возможности улучшения ранней диагностики, профилактики и медикаментозной терапии»

Актуальность проблемы. Несмотря на значительные достижения в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, распространенность хронической сердечной недостаточности (ХСН) не только не снижается, но и неуклонно увеличивается, рост заболеваемости которой напоминает неинфекционную эпидемию (Беленков Ю.Н. и соавт., 2009; Тепляков- А.Т., Куликова Н.В., 2010; Braunwald Е., 1997; Redfild М.М., 2002). Исследование MONICA, проведенное на солидной неорганизованной популяции,, показало > распространенность ХСН - 2%. Исследование жителей городов старше 50 лет, проведенное в Роттердаме, установило распространенность ХСН- — до 4%. В российском популяционном исследовании ЭПОХА-ХСН по клиническим критериям рост распространенности ХСН составил более 4%, особенно в старших' возрастных группах, достигнув 9,7% (Беленков Ю.Н. и соавт., 2002, Фомин И.В. и соавт., 2006). По данным Euro-Heart Survey Study (200 Г) основными причинами развития ХСН'считают: ишемическую болезнь сердца- (ИБС) - 60%, клапанные пороки сердца. - 14%, дилатационную кардиомиопатию - 11% и т.д.

Многие самостоятельные нозологические формы или патологические состояния^ в настоящее время рассматриваются как факторы риска ХСН (Беленков Ю:Н. и соавт., 2006). Идентификация модифицируемых и немодифицируемых факторов риска ХСН, современное понимание ее патогенетических механизмов позволили сформировать феноменологическую концепцию «сердечно-сосудистого континуума». Суть феномена заключаются в том, что факторы риска-ИБС через гипертрофию и дисфункцию миокарда- левого желудочка (ЛЖ), либо через развития' стенозирующего коронарного атеросклероза, ишемию миокарда и острого инфаркта миокарда приводят к гибели и гибернации кардиомиоцитов, активации апоптоза и, в результате, к ремоделированию сердца и развитию ХСН. Особенности сердечно-сосудистого континуума заключаются1 в том, что с определенного этапа поражения сердца прогрессирование ремоделирования миокарда с развитием СН происходят по общим закономерностям, не зависящим от этиологического фактора.

Важным фактором сохранения нормальной работы сердечнососудистой системы является своевременное предупреждение развития кардиологических заболеваний путем раннего и достоверного определения 1 возможных факторов риска возникновения и развития патологических изменений миокарда.

Исследования генома человека сделали реальной раннюю, досимптомную диагностику не только генных, но и многих мультифакториальных заболеваний. «Генетизация» медицины привела к появлению молекулярной медицины. Последняя, в свою очередь, дала начало новыми направлениям медицинской науки, одним- из которых является предиктивная (предсказательная) медицина, которую уместно рассматривать каю наиболее ранний этап активного воздействия человека на свой организм с целью своевременной коррекции потенциально' возможной патологии, или патологического процесса (Баранов-В.С. и соавт., 2000; BaranovaH., 2001).

При изучении генов, участвующих в формировании ХСН, прежде всего, интерес представляет изучение полиморфизма генов компонентов САС и РААС, которым принадлежит ведущая роль» в патогенезе как-базисных заболеваний (АГ, ИБС, ИМ, сахарный диабет типа 2 и др.), так и самой ХСН (Мареев В.Ю., 1998; Визир В.А. и соавт., 2000, Беленков Ю.Н. и соавт., 2006). Однако исследования последних лет показали, что, несмотря на улучшение клинического состояния больных и снижение кардиоваскулярного риска при применении блокаторов этих систем, ХСН продолжает прогрессировать. В связи с этим в настоящее время активно исследуется влияние иммунной активации и системного воспаления на прогрессирование СН (Насонов E.JI. и соавт., 1999; Терещенко С.Н. и соавт., 2000; Тепляков А.Т. и соавт., 2008). Наиболее значимыми компонентами этой активации признаны провоспалительные цитокины (Беленков Ю.Н. и соавт., 2000; Васюк Ю: А. и соавт., 2006; Ребров А.П. и соавт., 2007).

Уже давно доказано, что в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, вообще, и ХСН, в частности, особое место занимает дисфункция эндотелия, участвующая в развитии патологии через повышение активности тканевой и циркулирующей РААС и С АС, подавление экспрессии эндотелиальной N0-синтазы, что приводит к хроническому снижению кровотока и извращению-реакции сосудов на. «напряжение сдвига», повышению^ уровня; провоспалительных цитокинов, увеличению концентрации; свободных радикалов, повышению; липопротеинов низкой и очень, низкой? плотности и-т.д. (Мазееш:К;М, 2005; Денисов>Е.Н: и соавт., 2007; Маянски№Д<Щ 2007>

В настоящее время изучается; целая: группа генов; участвующих в формировании ХСН: Это и гены альдостеронсинтазы, ангиотензинпревращающего фермента, фактора некроза опухоли-а, адренорецепторов, предсердного натрийуретического пептида, эндотелиальной ^©-синтазы^ и:др. (Моисеев2000; ЕубаёвЖ.ИГ а соавт., 2006;: КузнецоваЛШ): и соавт., 2007; КкБЮБ О; ег аЕ, 2007;:ЕНЬгош А.Р. е1 а1., 2007). Данные исследований, проводимых по принципу «случай-контроль» очень вариативны. Генотип, преобладающий в одной популяции может оказаться; минорным в другой, что делает исследования^ для* каждой этнической и популяционной группы уникальными и значимыми.

Достижения медицинской? науки и внедрение, огромного количества новых лекарственных средств- не снижают актуальность проблем эффективной и безопасной фармакотерапии больных с разнообразной кардиоваскулярной патологией. Очевидно^ что одним из путей повышения, эффективности и безопасности фармакотерапии является внедрение в клиническую практику технологий так называемой персонифицированной медицины. В основе этих технологий лежит индивидуальный подход к выбору ЛС и его режима дозирования? с учетом факторов, влияющих на фармакологический ответ с учетом индивидуальных особенностей-каждого конкретного пациента; Одним из актуальных направлений генетических исследований является фармакогенетика. В ряде крупнейших фармакогенетических исследованиях удалось выявить существенные различия в эффективности терапии ХСН в зависимости от генетических особенностей пациента (Schelleman Н. et al., 2007; Beitelshees A.L., Zineh I., 2010; Shin J., Johnson J.A., 2010). Поэтому клиническая фармакогенетика предоставляет возможность индивидуализации выбора JIG и режимов их дозирования на основании изучения генотипа конкретного пациента (Ляхович В В; и соавт., 2004; Полякова, Д., 2006;: Минушкина ЛЮ. и соавт., 2005; Humma L.M. et al., 2002).

Генетические факторы, несомненно, играют важную роль в патогенезе XGH, но сведений о механизмах генетического контроля предрасположенности к сердечно-сосудистой патологии явно недостаточно. Имеющиеся данные клинических исследований о- полиморфизмах генов, ответственных за- развитие сердечно-сосудистых заболеваний, противоречивы. Не изучена прогностическая ценность выявленных полиморфных, маркеров генов структурных белков у больных XGH, развившейся на фоне ишемического и/или постинфарктного ремоделирования миокарда. Все это- свидетельствует о том, что исследования в данной области являются весьма, актуальными и перспективными.

Таким образом, изучение молекулярно-генетических механизмов развития« ХСЩ определение роли генетических маркеров для; оценки риска развития и прогнозирования течения ХСН, а также внедрение новых методов» оценки эффективности применения: лекарственных препаратов, применяемых прш данной патологии, является: актуальной научно-практической задачей. Генные детерминанты, указывая на вероятный прогноз риска возникновения;, тяжестщ характера течения ХСН у больных ИБС, позволяют выделить группы повышенного риска развития ХСН и определить эффективную тактику профилактики и лечения данной патологии, что, в конечном итоге, способствует улучшению качества жизниш выживаемости пациентов с сердечной недостаточностью: .

Цель исследования. Изучить клинические и молекулярно-генетические аспекты нейрогуморальных механизмов инициации и становления хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца для повышения эффективности стратификации риска развития, профилактики и медикаментозной терапии. Задачи исследования:

1. Оценить роль генов нейрогуморальной и цитокиновой систем в механизмах инициации хронической сердечной недостаточности ишемического генеза для- идентификации генетических детерминант повышенного риска развития данной патологии.

2. Выявить гены-кандидаты, определяющие тяжесть течения ХСН у больных ИБС.

3. В процессе 12-месячного проспективного наблюдения изучить взаимосвязь полиморфных вариантов генов с характером течения ХСН у больных ИБС с целью определения ранних объективных предикторов прогрессирования ХСН.

41. Оценить влияние генов-кандидатов на .развитие дисфункции эндотелия.

5. Сопоставить ассоциации генетических факторов со структурно-функциональным состоянием ЛЖ сердца у больных ХСН ишемического генеза.

6. Установить фармакогенетические особенности индивидуальной чувствительности терапии р-адреноблокаторами (карведилол и бисопролол) и ингибиторами АПФ (фозиноприл и эналаприл) в процессе длительной профилактической терапии ХСН.

7. Разработать практические рекомендации оценки риска развития» и оптимизации ранней диагностики, лечения и профилактики ХСН у больных с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией миокарда с учетом данных молекулярно-генетических исследований для улучшения качества жизни и выживаемости пациентов.

Научная новизна. Впервые у жителей Западной Сибири (Томская, Новосибирская области) на основании комплексной оценки молекулярно-генетических механизмов развития сердечной недостаточности были идентифицированы генетические маркеры, ассоциированные с риском развития, тяжестью и характером течения ХСН у больных ИБС, а также с развитием нарушений внутрисердечной гемодинамики, ишемическим и/или постинфарктным ремоделированием миокарда и дисфункцией эндотелия.

Впервые установлено, что высокий риск развития» ХСН ишемического генеза'ассоциирован'с полиморфизмами С+3953Т гена. РШ-1(3, 0-308А гена ФНО-а, 01и298Азр гена еИОЭ, (ССТТТ)п гена ¡N08, С-344Т гена альдостеронсинтазы, Т2238С гена ПНУЛ, в1у389А^ гена (Зг адренорецептора, М235Т гена АТГ, 1ЛЭ гена АПФ и А1166С гена АТ2Р1 независимо от возраста, уровня- холестерина, курения, наследственной отягощенности по сердечно-сосудистым заболеваниям, перенесенного инфаркта миокарда. Впервые выявлены тендерные различия взаимосвязи^ полиморфных вариантов; исследуемых генов с риском становления? и \прогрессировать ХСН у больных ИБС: полиморфизмы генов, е1Ч08 (01и298Азр)^ ¡N08 (ССТТТ)п) и АПФ (1/Б) влияют на риск развития патологии только* в мужской популяции, тогда как полиморфизм гена АТ2Р1 (А1166С) - только у женщин. Показано, что полиморфные локусы УЫТЯ гена ИШ-Ра, 4а/4Ь<гена е!чЮ8, К148Ы гена эндотелина-1 и С1п27С1и гена р2-адренорецептора не влияют на риск развития^ ХСН, развившейся на фоне ишемической и/или постинфарктной дисфункцией сердца.

В данном исследовании впервые выявлена взаимосвязь полиморфизмов С+3953Т гена ИЛ-1(3, 0-308А гена ФНО-а, С1и298Азр гена еЖ>8, (ССТТТ)п гена ¡ЖЭБ, С-344Т гена альдостеронсинтазы, Т2238С гена ПНУП, С1у389Аг§ гена (Згадренорецептора, М235Т гена АТГ, 1ЛЭ гена АПФ и А1166С гена АТ2Р1 с тяжестью клинических проявлений ХСН у больных ИКС.

У больных ИБС впервые идентифицированы генетические детерминанты, определяющие характер течения ХСН: предикторы неблагоприятного течения патологии - аллель G и генотип G/G гена ФНО-а (G-308A), аллель С и генотип G/C гена ИЛ-lß (С+3953Т), аллель Glu и. генотип Glu/Glu гена eNOS (Glu298Asp), генотип (GCTTT)u гена iNOS (ССТТТ)п), аллель Т и генотип G/T гена альдостеронсинтазы (G-344Т), аллель Gly и генотип Gly/Gly гена ßi-адренорецептора (Gly389Arg), аллель Т гена ATE (М235Т); аллель ^игенотишВ/Вгена АИФ (I/D);

В . результате данного исследования-впервые выявлены- ассоциации между полиморфизмами G+3953T гена ИЛ-lß, Glu298Asp- генш eNÖS, (ССТТТ)п гена iNOS, K148N гена эндотелииа-1, Gly389Arg гена ,ßr адренорецептора, I/D гена АПФ, Al 166С гена АТ2Р1 и дисфункцией эндотелия.

Изучены фармакогенетическис • особенности ß-адреноблокаторов (карведилола и бисопролола), ингибиторов АИФ (фозиноприла и эналаирила) при: лечении ХСН. Установлено, что у носителей генотипа D/D полиморфного маркера I/D; гена АПФ лечение ХСН фозиноприлом? и эналаприлом оказалось более эффективным по сравнению с носителями генотипа 1/1, а гомозиготы Arg/Arg полиморфного локуса Gly389Arg гена ßj-адренорецептора более чувствительны к терапии карведилолом, чем гетерозиготы Gly/Arg.

Практическая г значимость. Исследование полиморфных локусов разных групп генов;, регулирующих нейрогуморальный и цитокиновый статус, функциональное состояние эндотелия1 позволяет использовать генетические маркеры, в качестве: критериев оценки индивидуального прогноза развития и течения ХСН у больных ИБС.

Данные прогностические признаки позволяют идентифицировать группы повышенного риска развития СН в условиях хронической ишемии миокарда, (с учетом выявленных тендерных различий), предопределять тяжесть и характер течения ХСН, что обеспечивает индивидуализированный подход к высокотехнологичной современной диагностике, профилактике И: лечению заболевания на основе стратегии персонифицированной; медицины* направленной на улучшение качества жизни и выживаемости. Обоснованы генетические маркеры, типирование которых необходимо для выявления больных высокого риска развития ХСН у больных с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией миокарда.

В качестве диагностических маркеров целесообразно использовать полиморфные варианты генов интерлейкина-lß (С+3953Т), фактора некроза, опухоли-а (G-308A), эндотелиальной NO-синтазьь (Glu298Äsp),, индуцибельной NO-синтазы (ССТТТ)п), альдостеронсинтазы (G-344T), предсердного натрийуретического пептида (Т22380), ßi-адренорецептора (Gly389Arg), ангиотензиногена (М235Т), ангиотензинпревращающего фермента (I/D) и рецептора ангиотензина 2 1-го типа (AI 166С).

Определение генотипа полиморфного маркера I/D-гена АПФ позволяет выделять группу пациентов, более чувствительных к терапии ХСН ингибиторами АПФ фозиноприлом и эналаприлом, и генотипа полиморфного маркера- Gly389Arg гена ßi-адренорецептора - к терапии карведилолом. У носителей генотипа D/D* полиморфного маркера. I/D гена АИФ фозиноприл и эналаприл, а у гомозигот Arg/Arg полиморфного локуса Gly389Arg гена ßi-адренорецептора - карведилол - вызывают значимое уменьшение ФК ХСН (по NYHA), КДР и КСР, значительное увеличение ФВ ЛЖ. Это дает возможность индивидуализировать лечение больных ХСН в зависимости от данных генетического тестирования.

Положения, выносимые на^защиту:.

1. Полиморфизмы генов ИЛ-lß (С+3953Т), ФНО-а (G-308A), eNOS (Glu298Asp), iNOS (ССТТТ)п), альдостеронсинтазы (C-344T), ПНУП (Т2238С), ßi-адренорецептора (Gly389Arg), АТГ (М235Т), АПФ- (I/D) и АТ2Р1 (А1166С) предопределяют механизмы инициации и становления ХСН; развившейся на фоне ишемической и/или постинфарктной дисфункции миокарда. Данные полиморфизмы являются детерминантами повышенного риска развития хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца.

2. Ассоциации между полиморфизмами генов ФНО-а (G-308A), ИЛ-ip (С+3953Т), альдостеронсинтазы (С-344Т), ПНУЛ (Т2238С), рг адренорецептора (Gly389Arg), АТГ (М235Т) и риском развития ХСН в условиях хронической ишемии миокарда выявлены как у мужчин, так и у женщин. Полиморфизмы генов eNOS (Glu298Asp), iNOS (CCTTT)n) и' АПФ (I/D) влияют на риск развития ХСН только в мужской популяции, а полиморфизм гена АТ2Р1 (A1166G) - только у женщин.

3. Полиморфизмы генов ИЛ-lp (С+3953Т), ФНО-а (G-308A), eNOS (Glu298Asp), iNOS* (ССТТТ)п), альдостеронсинтазы (C-344T), ПНУП (Т2238С), Pi-адренорецептора (Gly389Arg), АТГ (М235Т) и АПФ (I/D) ассоциированы с тяжестью и характером течения хронической сердечной, недостаточности у больных ИБС.

4. Эндотелиальная дисфункция нарастает по мере прогрессирования хронической сердечной недостаточности у больных ишемической' болезнью сердца. Выраженность дисфункции эндотелия определяется полиморфизмами С+3953Т гена ИЛ-lp, Glu298Asp гена eNOS, (ССТТТ)п гена iNOS, K148N. гена эндотелина-1, Gly389Arg гена ргадренорецептора, I/D гена АПФ и А1166С гена АТ2Р1.

5. Полиморфные локусы гена ИЛ-lp (С+3953Т), гена iNOS (ССТТТ)п), гена альдостеронсинтазы (С-344Т), гена Pi-адренорецептора (Arg389Gly) и гена АПФ (I/D) ассоциированы с выраженностью нарушений инотропной функции сердца и ремоделирования ЛЖ.

6. Индивидуальная эффективность терапии Р-адреноблокатором карведилолом и ингибиторами АПФ фозиноприлом и эналаприлом у больных хронической сердечной недостаточностью предопределяется генотипами генов pi-адренорецептора (Gly389Arg) и АПФ (I/D), соответственно.

Внедрение полученных результатов. Полученные результаты используются в работе клиники НИИ кардиологии СО РАМН г. Томска, на кафедрах патологической физиологии и клинической патофизиологии и поликлинической терапии ГОУ ВПО Новосибирского государственного медицинского университета Минздравсоцразвития России, на кафедре кардиологии и ангиологии Казанской государственной медицинской академии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Публикации. Основные положения диссертации доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов (Томск, 12-14 октября, 2004 г.); V Ежегодной, конференции общества специалистов1) по сердечной' недостаточности (Москва, 7-9 декабря, 2004 г.); Российском национальном« конгрессе кардиологов (Москва, 7-9 октября, 2008» г.); Объединенном съезде кардиологов и кардиохирургов СФО с международным участием (Томск, 2830 мая, 2009 г.); I Всероссийской научно-практической конференции' с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 13-14' апреля, 2009 г.); ПГ Сибирском Конгрессе «Человек и лекарство» (Красноярск, 30 сентября? - 3 октября, 2009 г.); Четвертой' Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 27-29 октября», 2009 г.); II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 18-19 марта, 2010 г.); Международной конференции «Современная кардиология: эра инноваций» (Томск, 24-25 июня, 2010 г.); Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 1921 мая, 2010 г.); III Съезде кардиологов Приволжского федерального округа (Самара, 24-26 ноября, 2010 г.); V Конгрессе Общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность, 2010» (Москва, 7-8 декабря, 2010 г.); III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 24-25 марта;, 2011 г.); V научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 12-14 апреля, 2011 г.); II Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 18-20 мая, 2011 г.).

По теме диссертации опубликовано 47 работ, в том числе 17 в центральных рецензируемых ВАК РФ журналах, 40 - тезисы докладов в материалах национальных Российских съездов и симпозиумов с международным участием и региональных конференций. I

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Шилов, Сергей Николаевич

ВЫВОДЫ

1. Полиморфизмы генов ИЛ-lß (С+3953Т), ФНО-а (G-308A), eNOS (Glu298Asp), iNOS (ССТТТ)п), альдостеронсинтазы (C-344T), ПНУП (Т2238С), ßi-адренорецептора (Gly389Arg), ATF (M235T), АПФ (I/D) и AT2P1 (A1166C) предопределяют нейрогуморальные механизмы инициации: и становлениям XGH, развившейся на фоне ишемической и/или постинфарктной дисфункции миокарда.

2. У больных ИБС С: ишемическим и/или постинфарктным" ремоделированием миокарда с систолической дисфункцией; миокарда,, взаимосвязанными; с ХСН,. повышенный риск развития; сердечной; недостаточности, ассоциирован: с носительством аллеля G и генотипа- G/G полиморфного локуса G-308A гена ФНО-а, аллеля С и генотипа Ç/G полиморфного локуса С+3953Т гена ИЛ-lß, аллеля Glut и генотипа Glu/Glu, полиморфного локуса Glu298Asp гена eNOS; аллелей (ССТТТ)п и (CCTTT)i4 полиморфного локуса. (ССТТТ)п гена iNOS^ генотипа Т/Т полиморфного-локуса С-344Т гена альдостеронсинтазы, аллеля: Т и генотипа Т/Т " полиморфного локуса; Т2238С гена ПНУП; аллеля? Gly и генотипов? Gly/Arg и Gly/Gly полиморфного локуса Gly3 89Arg гена ßi-адренорецептора, аллеля Т и генотипа. Т/Т полиморфного локуса М235Т гена, ATE,, аллеля? D и генотипа D/D полиморфного локуса-I/D. гена АПФ, аллеля С и генотипа А/С полиморфного локуса Al 166G гена АТ2Р1.

3. Патогенетические механизмы развития; сердечной? недостаточности в условиях хронической; ишемии: миокарда; и/или постинфарктного ремоделирования сердца сопряжены с широкой вариабельностью встречаемости генетических маркеров , ХСН в зависимости от половой принадлежности: у мужчин с повышенным риском развития заболевания ассоциировались аллель Glu и генотип Glu/Glu гена eNOS (Glu298Asp), аллель (ССТТТ)13 гена iNOS (GCTTT)n), аллель D и; генотип D/D гена АПФ (I/D);. а у женщин - аллеля G и генотипа А/С гена; АТ2Р1

А1166С). Полиморфизмы генов ФНО-а (G-308A), ИЛ-lß (С+3953Т), альдостеронсинтазы (С-344Т), ПНУП (Т2238С), ßi-адренорецептора (Gly389Arg), АТГ (М235Т) ассоциированы с риском развития ХСН в условиях хронической ишемии миокарда как у мужчин, так и у женщин.

4. У больных ИБС с развитием тяжелых манифестных клинических проявлений ХСН ассоциированы аллель G и генотип G/G гена ФНО-а (G-308А), аллель С и генотип С/С.гена ИЛ-lß (С+3953Т), генотип Glu/Glu гена eNOS (Glu298Asp), генотип (ССТТТ)14 гена iNOS (ССТТТ)п), аллель Т и генотип Т/Т гена альдостеронсинтазы (С-344Т), аллель Т и генотип Т/Т гена ПНУП (Т2238С), аллель Gly гена ßi-адренорецептора (Gly389Arg), аллель Т гена АТГ (М235Т), аллель Б и генотип D/D гена АПФ (I/D).

5. У больных ИБС с неблагоприятным характером течения ХСН ассоциированы аллель G и генотип G/G гена ФНО-а (G-308A), аллель С и генотип С/С гена ИЛ-lß (С+3953Т), аллель Glu и генотип Glu/Glu гена eNOS (Glu298Asp), генотип (ССТТТ)М гена iNOS (ССТТТ)п), аллель Т и генотип С/Т гена альдостеронсинтазы (С-344Т), аллель Gly и генотип Gly/Gly гена ßi-адренорецептора (Gly389Arg), аллель Т гена АТГ (М235Т), аллель D и генотип D/D гена АПФ (I/D). Благоприятный характер течения' ХСН ассоциирован с носительством аллеля А и генотипа G/A гена ФНО-а (G-308А), аллеля Т и генотипа С/Т гена ИЛ-lß (С+3953Т), аллеля Asp и генотипа Glu/Asp гена eNOS (Glu298Asp), аллеля С и генотипа С/С гена альдостеронсинтазы (С-344Т), аллеля Arg и генотипа Arg/Arg гена ßr адренорецептора (Gly389Arg), аллеля М и генотипа М/М гена АТГ (М235Т), аллеля I гена АПФ (I/D).

6. У больных с ХСН на фоне хронической ишемии миокарда степень выраженности нарушений сосудодвигательной функции эндотелия зависела от ФК тяжести ХСН. У пациентов с I ФК ХСН (7,4±0,35% и 16,5±0,29%) и II ФК (6,8±0,29% и 15,2±0,23%) определялись достоверно (р<0,01 и р<0,05 соответственно) более высокие уровни ЭЗД и ЭНЗД по отношению к таковым у пациентов с III-IV ФК ХСН (5,5±0,19% и 12,7±0,27%).

7. Выраженность дисфункции эндотелия ассоциирована с полиморфизмами исследуемых генов у больных ИБС, отягощенной ХСН. Наиболее выраженная дисфункция эндотелия регистрировалась у носителей генотипа С/С гена ИЛ-lß (С+3953Т), генотипа Glu/Glu гена eNOS (Glu298Asp), аллелей (ССТТТЬ и (ССТТТ)И гена iNOS (ССТТТ)п), генотипа G/G гена эндотелина-1 (K148N), генотипа Gly/Gly гена ßi-адренорецептора (Gly389Arg), генотипа D/D гена АПФ (I/D) и генотипа С/С гена АТ2Р1 (A1166G).

8. При ХСН на фоне ишемического и/или постинфарктного ремоделирования. миокарда- с явными, нарушениями4 инотропной функции сердца и- структурными изменениями ЛЖ ассоциировано- носительство генотипа С/С гена провоспалительного цитокина ИЛ-lß (С+3953Т), аллелей (ССТТТ)13 и (ССТТТ)н гена iNOS (ССТТТ)п), генотипа Т/Т гена альдостеронсинтазы» (С-344Т), генотипа' Gly/Gly гена ßi-адренорецептора (Arg389Gly), генотипа D/D гена АПФ (I/D).

9. У больных ИБС с манифестирующей ХСН' 12-месячная курсовая терапия карведилолом, бисопрололом, фозиноприлом и эналаприлом эффективна в отношении снижения АД, уменьшения ЧСС и ФК ХСН' по NYHA, увеличения ФВ ЛЖ и- регресса ишемического ремоделирования сердца на фоне широкой вариабельности- эффективности использованных классов-препаратов в зависимости от исследованных генотипов - гомозиготы Arg/Arg полиморфного- локуса Gly389Arg гена ßi-адренорецептора более чувствительны» к терапии карведилолом, чем гетерозиготы Gly/Arg, а у носителей генотипа D/D »полиморфного маркера I/D гена АПФ'лечение ХСН фозиноприлом и эналаприлом оказалось более эффективным по сравнению с носителями генотипа I/I. Не обнаружено ассоциаций между полиморфизмом гена ß2-aflpeHope4enTopa и эффективностью терапии больных ХСН карведилолом и бисопрололом, полиморфизмом гена ßi-адренорецептора и эффективностью применения бисопролола, а также между полиморфизмами АТГ и АТ2Р1 и эффективностью лечения фозиноприлом и эналаприлом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В клиническую практику обследования пациентов с целью стратификации групп высокого риска развития ХСН у больных с ишемической и/или постинфарктно№ дисфункцией миокарда для разработки эффективных персонифицированных профилактических мероприятий: целесообразно внедрение5 метода; генетического тестирования: Типирование полиморфных маркеров генов ИЛ-lß (СН3953Т), ФНО-а (G-308A), eNOS (Glu298Asp)j iNOS (ССТТТ)п); альдостеронсинтазы, (С-344Т), ПНУШ (Г2238С), ß 1 -адренорецептора • (Gly389Arg); ATE (М235Т), АПФ (1/D) и АТ2Р1 (AI 1660) позволяет выявить лиц с предрасположенностью к развитию ХСН ишемического генеза.

2. Типирование полиморфных маркеров; генов ФНО-а (G-308A), ИЛ-Iß. (С+3953Т), eNOS (Glu298Asp), iNOS (CCTTT)n), альдостеронсинтазы (G-344T), ПНУН (T2238G), ß г адренорецептора (Gly389Arg),. АТГ (М235Т) гена ATF, АПФ (I/D) и АТ2Р1 (А1166С) может быть использовано для. повышения надежности раннего прогнозирования; тяжести и характера' течения ХСН у больных ИБС.

3. Определение эндотелийзависимош и эндотелийнезависимой-вазодилатации может применяться для оценки тяжести и прогнозирования особенностей течения ХСН ишемического генеза.

4. При назначении длительной . профилактической антиишемической терапии с использованием карведилола и фозиноприла для: лечения , больных ХСН ишемической этиологии необходимо учитывать большую вариабельность . индивидуального ответа. Определение полиморфного локуса Gly389Arg гена ßj-адренорецептора и полиморфного локуса I/D гена АПФ позволяет отобрать больных, у которых терапия карведилолом, фозиноприлом и эналаприлом, соответственно, может быть более эффективна. У носителей генотипа Arg/Arg гена ßi-адренорецептора и генотипа D/D; гена АИФ > можно ожидать более выраженное уменьшение ФК сердечной недостаточности (по КУНА), значительное увеличение ФВ левого желудочка, а также значимое уменьшением КДР и КСР левого желудочка.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Шилов, Сергей Николаевич, 2011 год

1. Агеев Ф.Т., Беленков Ю.Н., Фомин И.В. и др. Распространенность хронической, сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации данные ЭПОХА-СН // Журнал Сердечная Недостаточность. - 2006. - Т. 7, №1. - С. 112-115.

2. Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. и др. Возможности ультразвуковой' доплеровской эхокардиографии( в оценке нарушений диастолической функции^ у больных с. сердечной недостаточностью // Кардиология. 1994. - №12. - С. 12-17.

3. Атрощенко Е. С. Пациент с хронической сердечной недостаточностью и сохраненной систолической' функцией левого желудочка // Сердечная недостаточность. 2007. - Т. 8. № 6. - С. 297-300.

4. Баранов B.C. Программа «Геном человека как научная основа профилактической медицины» // Вестник РАМН. 2000. - № 10. - С. 2737.

5. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э. Научные основы предиктивной медицины // Молекулярно-биологические технологии* в медицинской практике. — Новосибирск: Альфа Виста. — 2003. 252 с.

6. Баранов B.C., Баранова Е.В1., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. Геном человека и гены «предрасположенности» (Введение в предиктивную медицину). -СПб.: Интермедика, 2000. 271 с.

7. Баранов B.C., Хавинсон В.Х. Определение генетической предрасположенности к некоторым мультифакториальным заболеваниям. Генетический паспорт. СПб.: Фолиант, 2001. - 48 с.

8. Беленков Ю.Н. ИБС как основная причина сердечной недостаточности // Сердечная недостаточностью 2004. - Т. 2, №5. - С. 77-78.

9. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Знакомьтесь: диастолическая сердечная недостаточность // Сердечная недостаточность. — 2000. №2. — С. 40-44.

10. И.Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Нейрогормоны и цитокины при сердечной недостаточности: новая теория* старого* заболевания?® // Сердечная недостаточность. — 2000: №4. - С. 135-138.

11. Беленков Ю:Н., Мареев В.Ю. Сердечно-сосудистый континуум* //j

12. Сердечная недостаточность. 2002. - № 1. - С. 7-11.

13. Беленков Ю.Н4., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Парадоксы сердечной недостаточности: взгляд на проблему на рубеже веков.// Сердечная недостаточность. 2000. - Т. 1. № 1. - С. 3-6.

14. Н.Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Хроническая сердечная недостаточность. Избранные лекции по кардиологии." — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006 432 с.

15. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Эндотелиальная дисфункция при сердечной недостаточности: возможности терапии' ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента // Кардиология. 2001. - №5. - С. 100-104.

16. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Эпидемиологические исследования сердечной недостаточности: состояние вопроса // Consilium medicum. 2002. - №3. - С. 112-114.

17. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Даниелян М.О. Первые результаты национального эпидемиологического исследования^ — ЭПОХА-О-ХСН // Сердечная недостаточность. 2003. - Т. 4, № 3. -С.116-120.

18. Беленков/Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Даниелян М.О. Результаты исследования'ЭПОХА-ХСН // Сердечная недостаточность. 2004. - № 1. -С. 12-15.

19. Беркович O.A., Баженова Е.А., Волкова E.B. и др. А1166С полиморфизм гена рецептора 1 типа ангиотензина II и дисфункция эндотелия у мужчин, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте // Российский кардиологический журнал. 2000. - № 6. - С. 5-9.

20. Бокерия JI.A., Рябинина Л.Г., Шаталов- К.В., Мовсесян P.A. Консервативное лечение хронической сердечной, недостаточности: в условиях кардиохирургической клиники // Кардиология. 1998. — №1. — С. 4-9;

21. Бочков Н.п: Клиническая генетика. М.: Гэотар-Мед., 2001'. - 440 с.

22. Бражник В.А., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Наследственные факторы и гипертрофия левого'желудочка // Кардиология. 2003. - № 1. — С. 78-86;

23. Васюк Ю.А., Хадзегова А.Б., Иванова C.B. и др. Натрийуретические пептиды и хроническая сердечная недостаточность у больных сартериальной гипертензией // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007. - № 2. - С. 75-79.

24. Визир В.А., Березин А.Е. Иммуновоспалительная активация как концептуальная, модель формирования и прогрессирования сердечной недостаточности // Тер. архив. 2000. - №4. - С. 77-80.

25. Воевода М.И., Степанов В.А., Ромащенко А.Г., Максимов1 В.Н.

26. Этногенетические особенности подверженности атеросклерозу вtэтнических группах Сибири (на примере гена аполипопротеина Е) // Бюллетень СО РАМН. 2006. - Т. 120; №2. - С. 63-72.

27. Гиляревский С.Р., Орлов В.А., Сычева Е.Ю. Фармакоэкономика хронической сердечной недостаточности: клинические аспекты. М., 2001.-56 с.

28. Гомазков O.A. Ангиотензинпревращающий фермент в кардиологии: молекулярные и функциональные аспекты // Кардиология. 1997. -№11.-С. 58-61.

29. Гомазков O.A. Пептиды в кардиологии. Биохимия. Физиология. Патология. Информация. Анализ. М.: Материк альфа., 2000. - 144 с.

30. Горбунова В.Н., Баранові B.C. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний. СПб.: Специальная литература, 1997. - 287 с.

31. Губаев К.И., Насибуллин! Т.Р., Карамова И.М. и др. Анализ ассоциаций полиморфизма -344Т/С гена альдостеронсинтазы с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии // Сердечная недостаточность. 2007. - Т. 8, №5. - С. 236-238.

32. Даниелян М.О. Прогноз и лечение хронической сердечной недостаточности (данные 20-тилетнего наблюдения): Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2001.

33. Денисов E.H., Коц Я.И., Метельская В.А. и др. О роли оксида азота в эндотелийзависимой регуляции тонуса сосудов при хронической сердечной недостаточности // Сердечная недостаточность. 2007. - Т. 8, №1*. - С. 52-54.

34. Елисеева М.Р., Срожидинова Н.З., Хамидуллаева; F.A., Абдуллаева Г.Ж. Генетические детерминанты ремоделирования сердечно-сосудистой системы при эссенциальной гипертонии у узбеков®// Тер. архив. — 2009: -№1.-С. 64-69;

35. Затейщиков Д.А., МинушкинаЛ.О., Кудряшова О.Ю. идр. Полиморфизм генов NO-синтетазы и рецептора ангиотензина II 1-го. типа' и эндотелиальный гемостаз у больных ишемической болезнью сердца // Кардиология. 2000. - №11. - С. 28-32.

36. Калюжин В.В., Тепляков А.Т., Рязанцева Н.В. и- др. Диастола' сердца. Физиология и клиническая патофизиология. Томск: Изд-во Томского политехнического ун-та, 2007. - 211 с.

37. Карпов P.C., Пузырев К.В., Павлюкова E.H., Степанов В.А. Молекулярно-генетический анализ гипертрофии миокарда левого желудочка // Кардиология. 2001. --№6. - С. 25-30.

38. Карпов, Ю.А. Роль нейрогуморальных систем в развитии- и прогрессировании хронической сердечной недостаточности: эндотелиальные факторы // Сердечная недостаточность. 2002. - Т. 3, №1. - С. 22-25.

39. Коненков В.И., Ракова И.Г., Максимов В.Н., Воевода М.И. Аллельный полиморфизм генов про- и противовоспалительных цитокинов при инфаркте миокарда в европеоидной популяции мужчин // Бюллетень СО РАМН. 2006. - Т. 120, №2. - С. 56-62.

40. Коронарная и сердечная недостаточность: коллективная монография / Под общей редакцией Р.С.Карпова. Томск: STT, 2005. - 715 с.

41. Кузнецов В.А. Сердечная ресинхронизирующая терапия: избранные вопросы. М.: Изд-во Полиграфическая компания «Абис», 2007. - 128 с.

42. Куимов А.Д. Инфаркт миокарда у женщин. — Новосибирск: Изд-во • «Наука», 2006: 132"с.

43. Ляхович В:В., Вавилин ВіА., Гришанова А.Ю. и др: Фармакогенетика-и современная'медицина // Вестник РАМН. 2004: - №10. — С. 40-45.

44. Макарков А.И., Салмаси Ж.М:, Санина- Н.П. Апоптоз и сердечная недостаточность // Сердечная недостаточность. 2003! - №6. - С. 312— 314.

45. Манешина O.A., Леонова М.В., Белоусов Ю;Б„ Упницкий, A.A. // Рецепторные механизмы действия ß-адреноблокаторов при артериальной? гипертонии // Лечебное дело. 2006. - № 3. -С. 29-34

46. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Молекулярное клонирование. М.: Мир, 1984.-480 с.

47. Мареев> В:Ю. Изменение стратегии лечения хронической* сердечной недостаточности. Время ß-адреноблокаторов // Кардиология. 1998. — №12. -С. 4-11.

48. Мареев В.Ю. Новые идеи в лечении сердечной' недостаточности. Инотропная» стимуляция в эру ингибиторов АПФ и, ß-адреноблокаторов // Кардиология.-2001.-№12.-С. 4-13.

49. Маянский Д.Н. Лекции по клинической патологии / Руководство для врачей. М.: Геотар-Медиа, 2008. - 464 с.

50. Международное руководство по сердечной недостаточности: Пер. с англ. / Под ред. С.Дж. Болла, Р.В.Ф. Кемпбелла, Г.С. Френсиса и др. М.: МЕДИА СФЕРА, 1995 - 590 с.

51. Минушкина JI.O. Генетические факторы при гипертонической болезни: связь с особенностями течения, развитием осложнений, эффективностью терапии: Автореф. дис. докт. мед. наук. -М., 2008. 48 с.

52. Минушкт^ Л.О. Получение и характеристики! генов эндотелиальных факторов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины». 2000. -Т. 12, № 1.-С. 101-106.

53. Минушкина Л.О., Затейщиков Д.А., Затейщикова A.A. и др. Полиморфизм гена эндотелиальной NO-синтазы и* гипертрофия миокарда у больных артериальной гипертонией // Кардиология. 2002. - Т. 42, №3. -С. 30-34.

54. Минушкина Л.О., Затейщиков-Д. А., Кудряшова О.Ю. и др. Дисфункция-эндотелия: связь с полиморфизмом гена рецептора (1 тип) ангиотензина II у больных ишемической болезнью сердца.// Кардиология. 2000. - Т. 40,' №1. - С. 20-24.

55. Минушкина Л.О., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Генетические аспекты регуляции эндотелиальной^ функции при артериальной гипертонии // Кардиология. 2000. - № 3. - С. 68-76.

56. Минушкина Л.О., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Индивидуальная чувствительность к антигипертензивным препаратам: генетические аспекты // Кардиология. 2005. - №7. - С. 58-65.

57. Моисеев' B.C. Сердечная недостаточность, и достижения генетики // Сердечная недостаточность 2000. - Т. 1, №4. - С. 121-130/

58. Моисеев B.C., Демуров Л.М., Кобалава Ж.Д. и др. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента у больных с гипертензией, гипертрофией левого желудочка и развитие инфаркта миокарда в молодом возрасте // Тер архив. 1997. - Т. 69. - № 9. - С. 18-23.

59. Мухарлямов Н.М. Ранние стадии недостаточности кровообращения и механизмы ее компенсации. М.: Медицина, 1978. - 248 с.

60. Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю. Новые аспекты патогенеза сердечной недостаточности: роль фактора некроза опухоли // Сердечная недостаточность. 2000. - №4. - С. 139-143.

61. Насонов E.JL, Самсонов М.Ю., Беленков Ю.Ні, Фукс Д. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: роль цитокинов // Кардиология. 1999. - №3. - С. 66-73.

62. Национальные Рекомендации ВНОК и OCGH по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр). // Журнал Сердечная недостаточность. 2009. -Т. 10, №2. -С. 64-103.

63. Покровский В.И., Виноградов H.A. Оксид азота, его физиологические и патофизиологические свойства // Тер. архив. 2005. - №1. - С. 82-87.

64. Полякова Д. Фармакогенетика: действительность и перспективы // Аптека. 2006. - №5. - С. 526.

65. Преображенский Д.В., Сидоренко- Б.А. Диагностика и лечение хронической сердечной недостаточности. Мі:;Миклоіщ 2004іг- С. 352t:

66. Преображенскийі Д.В., Сидоренко! Б:А., Батыралиев Т.А. Медикаментозное лечение хронической сердечной недостаточности. М.: Альянс-ПРЕСИД., 2004.'- 336 с. •

67. Преображенский Д;В;, Сидоренко Б.А., Соколова Ю.В;, Носова И.К. Физиология и фармакология ренин-ангиотензиновой системы // Кардиология.-1997. №11L-С. 91-95.

68. Рекомендации Европейского общества кардиологов по диагностике; т лечению хронической сердечной недостаточности, 2005 // EHJ. 2005; -Vol. 26.- Р. 1115-1140:

69. Сер геев ГІ. В., ' Шимановский ПЛ., Петров* В;И. Рецепторы физиологически активных веществ. М.: Семь ветров, 1999. - 640 с.

70. Сергеева Т., Кобалава Ж., Моисеев В., Чистяков Д. I енетические аспекты гипертонии // Врач. 2000. - № 2. - С. 3-4.

71. Сычев Д.А., Рамснская Г.В., Игнатьев И.В. и др. Клиническая фармакогенетика р-адреноблокаторов:: возможности! повышения« эффективности и безопасности терапии // Сердце. Т. 5; - № 3. - С. 162165. ' . . ' ;.ЧЛ '■/. Л" ; ' :

72. Тепляков: А.Т., Болотская« ШЯ:, Дйбировг MfMt и--.др;. Клиниког иммунологические нарушения у . больных с постинфарктным ремоделирование левого желудочка с ХСН // Тер. архив. 20081- № И*. -С. 52-57. •

73. Тепляков А.Т., Гарганеева А:А. Расстройства микроциркуляции при. ишемической болезни сердца. Томск: Издательство Томского ун-та, 2001.-339 с.

74. Тепляков А.Т., Дибиров^ М.М., Болотская Л.Я. и др. Роль, активации;

75. Тепляков А.Т., Куликова Н.В. Реабилитация больных хронической сердечной недостаточностью. Томск: STT, 2010. - 284 с.

76. Тепляков А.Т., Рыбальченко Е.В. Роль цитокиновг в рестенозировании коронарных стентов и эффективность вторичной профилактики статинами//Клин, медицина. -2008. №8. -С. 32-39. '

77. Терещенко С.Н. Клиннко-патогенетические и генетические аспекты хронической сердечной недостаточности и возможности медикаментозной коррекции: Дис. . д-ра мед. наук. М., 1998. - 287 с.

78. Терещенко С.Н., Демидова И.В., Борисов Н.Е., Моисеев B.C. Клинико-гемодинамическая' эффективность карведилола у больных с застойной сердечной недостаточностью // Кардиология. — 1998. №2. — С. 43-46.

79. Терещенко C.Hi, Джаиани HLA., Моисеев В:С. Генетические аспекты хронической сердечной недостаточности // Терапевтический архив. -2000' №4. - С. 75-77.

80. Фомин ИВ. Эпидемиология« хронической сердечной- недостаточности^ в Российской Федерации // Хроническая сердечная недостаточность / Агеев

81. Ф.Т., Арутюнов Г.П., БеленковТО.Н. и др. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.1. С. 7-77.

82. Фомин И.В., Беленков, Ю.Н, Мареев В.Ю.5 и др. Распространенность хронической сердечной* недостаточности в Европейской части Российской Федерации-данные ЭПОХА-ХСН // Журнал Сердечная-Недостаточность. 2006. - Т. 7, №3. - С. 112-115.

83. Чистяков Д.А., Кобалава Ж.Д., Терещенко С.Н. и др. Полиморфизм гена сосудистого рецептора ангиотензина II и сердечно-сосудистые заболевания// Терапевтический архив. 2000: - №4. - С. 27-30.

84. Шиллер Н., Осипов М.А. Клиническая эхокардиография. Mi, 1993. -347 с.

85. Шляхто Е.В., Конради- А.О;, Моисеева О.М: Молекулярно-генетические и, клеточные аспекты ремоделирования? сердца и. сосудов1 при гипертонической болезни-(обзор) // Тер: архив: 2004. - №6. - О. 5158.

86. Яковлев'В:М., Карпов РЮ., Ягода А.В. Сердечная» недостаточность в пожилом возрасте. — Ставрополь, 2008. — 169 с.

87. Abassi Z., Karram Т., Ellaham S. et al. Implications, of the natriuretic peptide* system- in the pathogenesis of the heart failure: diagnostic and, therapeutic importance // Pharmacol Ther. 2004. - Vol: 102 (3): - P: 223-241.

88. Abe Y., Nakayama K., Yamanaka A. et al. Subtype-specific-trafficking of endothelin receptors // J Biol Chem. -2000: Vol. 275(12).- - P. 8664-8671.

89. Adams V., Nehrhoff В., Spate U. et al. Induction of iNOS expression in skeletal muscle by IL-lbeta and NFkappaB • activation: an in vitro and'in vivo study // Cardiovasc Res. 2002. -Vol. 54 (1). - P. 95-104.

90. Agnoletti L., Curello S., Bachetti T. et al. Serum from patients with severe heart failure downregulates eNOS and is proapoptotic: role of tumor necrosis factor-alpha // Circulation. 1999. - Vol. 100. - P. 1983-1991.

91. Almazov V.A., Shlyakhto E.V., Shwartz E. Lack of association of the RAS genes polymorphism and left ventricular hypertrophy // Eur J Heart Failure. -2000.-Vol. 2 (2).-P. 11.

92. Andersons B., Blange I., Sylven* C. Angiotensin II type 1 receptor gene: polymorphism and survivals in congestive heartifailure // Eur. JiHeart Failure. -1999.-Vol. 1.-P. 363-369.

93. Anker. S.D, Ponicowski P., Varney S. et al. Wasting as independent risk factor for mortality in chronic heart failure // Lancet. 1997.- Vol. 349!-P: 1050-1053.

94. Anker S.D., von Haehling S. Inflammatory mediators in chronic heart failure: an overview // Heart. 2004. - Vol. 90. - P. 464-470.

95. Aoki S., Mukae Si, Itoh: S. et: al. The genetic factor in acute myocardial infarctiomwith^hypertensiom// Jpn Circ J. 2001. -Vol; 65.- P^ 621-626.

96. Baartscheer A., Schumacher G.A., Belterman C.N. et al. Calcium handling and calcium after-transients in a rabbit model of heart failure // Cardiovasc Res.-2003.-Vol. 1 (58).-P: 99-108.

97. Beamish R.E. Heart failure: the ironic failure of success; // Can Jl Cardioll -1994.- Vol. 10.-P. 603.

98. BeckmannJiS:, Kfoppenoft W.H;, Nitric oxyde, superoxyde and peroxynitrite: the good, the bad, and the ugly // Am J Physiol.- 1996. Vol. 271. - P. C1424-C1437.

99. Bengtsson K., Melander O., Orho-Melander M., et al. Polymorphism in the Pi-adrenergic receptor gene and hypertension // Circulation. 2001. - Vol. 104. -P. 187-190.

100. Bengtsson K., Orho-Melander M., Melander O. et al. (32-adrenergic receptor gene variation and hypertension in subjects with type 2 diabetes // Hypertension.-2001. Vol. 37.-P. 1303-1308.

101. Benjafield A.V., Morris B.J. Association analyses of endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms in essential hypertension // Am J1 Hypertens. — 20001 Vol. 13 (9) - P. 994-998.

102. Bleumink G.S., Schut A.F., Sturkenboom M.C. et all Genetic polymorphisms and heart failure // Genet Med. 2004. - Vol. 6 (6). - P. 465474.

103. Blum A., Miller H. Pathophysiological" role of cytokines in congestive heart failure // Annu Rev Med. 2001. - Vol. 52. - PI 15-27.

104. Bonnardeaux A., Davies E., Jeunemaitre X. et al. Angiotensin II type I receptor gene polymorphisms in human essential'hypertension // Hypertension. 1994.-Vol. 24.-P. 63-69.

105. Bonnardeaux A., Nadaud S., Charru A. et al. Lack of evidence for,linkage of the' endothelial cell nitric oxide synthase gene to essential hypertension1 // Circulation. 1995. - Vol. 91. -P. 96-102.

106. Bonnardeaux A., Tiret L., Poirier O. et al. Synergistic effects on angiotensin-convertising enzyme and angiotensin II receptor gene polymorphisms on risk of myocardial infarction // Lancet. 1994. - Vol. 344. - P. 910-913.

107. Bonneux L., Barendregt J.J., Meetr K. et al. Estimating, clinical morbidity due to ischemic heart disease and' congestive heart failure: future rise of heart failure // Am J: public Health. 19941 - Vol. 84: - P. 20-28!

108. Braunwald' E. ACE inhibitors a cornerstone of the treatment of heart failure //N Engl J-Med. - 1991. - Vol. 325. - P. 351- 353:

109. Braunwald E. Shattuck Lecture cardiovascular medicine ■ at the turn of the millennium: triumphs, concerns; andiopportunities // №Eng J) Med; - 1997. -Vol. 337.-P. 1360-1369:

110. Bray MIS:, Knishkal} J:, Li; Li-et al:.Positional genomic analysis identifies the p2 -adrenergic receptor gene as a susceptibility locus for human hypertension :// Circulation. 2000. -Vol. 101.-P. 2877-2882.

111. Britten M.B., Schachinger V., Dimmeier S., Zeiher A.M. eNOS-polymorphism is associated with coronary endothelial dysfunction // Eur Heart J. 1999. - Vol. 20. - Abstract 907. - Suppl: 144.

112. Brode O.-E. Beta(l) and beta(2) adrenoreceptor polymorphisms: Functional importance, impact on cardiovascular diseases and drug responses // Pharmacol Ther. 2008. - Vol. 117. - P. 2111-2115.

113. Bruck H;, Leineweber K., Temme T. The Arg389Gly beta!-adrenoceptor polymorphism and catecholamine effects on plasma-renin activity // J Am Coll

114. Cardiol: 2005; -Vol. 6; -Pi 2№2M3;.

115. Brunner L.A., Rocca H.P., Esler M;D. et al. Effect of cardiac sympathetic nervous activity on mode of death im congestive heart failure // Eur Heart; — 2001.-Vol. 22 (13).-P. 1136-43.

116. Bühler K., Ufer M., Müller-Marbach A. et all Risk of coronary artery disease as influenced by variants oF the human endothelin. and? endothelin-converting enzyme genes // Pharmacogenet Genomics. 2007. - Vol. 17(1). P. 77-83.

117. Buikema H., Pinto Y.M., Rooks G. et al. The insertion/ deletion polymorphism' of the? angiotensin-converting enzyme gene is related, to phenotypic differences in human arteries // Eur Heart J. 1996. - Vol.* 17. - P. 787-794.

118. Buraczynska M:, Pijanowski ZI, Spasiewicz D:^^t^^ al: Rènin-angiotensinogen system gene polymorphisms: assessment of the risk of coronary heart-disease // KardiohPoL 2003: - Vol. 58L-Pi 1-9.

119. Busjahn A., Guo-Hua Li, Faulhaber H-D. et al. ß2-adrenergic receptor gene variations, blood pressure, and heart: size: in: normalt; twins II Hypertension. -2000.-Vol. 35.-P. 555-560:

120. Galderone A., Thaik C.M., Tackahashi N. et al: Nitric oxide, atrial natriuretic peptide, and cyclic GMP inhibit the growth-promoting effects of norepinephrine in cardiac myocytes and fibroblasts.// J Clin Invest. -1998; -Vol. 101.-P. 812-818.

121. Cambien F., Tiret L. Genetics of cardiovascular diseases // Circulation. -2007.- Vol. 116. P. 1714-1724.

122. Cameron V.A., Mocatta T.J., Pilbrow A.P. et al. Angiotensin type-1 receptor A1166C gene polymorphism correlates with oxidative stress levels in human heart failure // Hypertension. 2006. - Vol. 47. - P. 1155-1161.

123. Casas J.P., Bautista* L.E., Humphries S.E. et al. Endothelial nitric oxide synthase genotype and ischemic heart disease // Circulation. 2004. - Vol. 109. -P. 1359-1365.

124. Ceconi C., Curello S., Ferrari R. Catecholamines: the cardiovascular and neuroendocrine system // Eur Heart J. 1998. - Vol. 19. - P. 2-6.

125. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis // Lancet: 1992. - Vol; 340. - P. 1111-1115.

126. Chai W., Hoedemaekers Y.M., Schaik R. et al. Cardiac aldosterone in subjects with hypertrophic cardiomyopathy // J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2006. - Vól. 7. - P. 225-230.

127. Chen H.H., Burnett J.Ç. The natriuretic peptides im heart' failure: diagnostic and therapeutic potentials // Review Proc; Assoc Am:Physicians. -1999. Vol: 1 Bl(5): - P: 406-416:

128. Cheung B.M., Leung R., Shiu S. et al. Hpall polymorphism in the : atrial natriuretic peptide gene and hypertension // Am: J Hypcrtens. 1999. - Vol. 12 (5). - P. 524-527.

129. Coats A J. Controversies in the* management of heart failure // Edinburgh: Churchill Livingstone, 1997. P. 180.

130. Cody R.J. The sympathetic nervous system and the renin-angiotensin-aldosterone system in cardiovascular disease // Am J Cardiol. 1997. - Vol. 80 (9B). - P. 9—14.

131. Cohn J.N. Drug Therapy: the management of chronic heart failure // New Engl. J. Med. 1996. - V. 335. - P. 490-498.

132. Colombo M.G., Ciofini E., Paradossi U. et al. ET-1 Lysl98Asn and ET(A) receptor H323H polymorphisms in- heart' failure. A case-controlf study // Cardiology. 2006. - Voli 105 (4). - P. 246-52.

133. Conraads V. Pro-inflammatory cytokines, and their receptors in chronic heart failure: do they really matter? // Acta Cardiol. 2006. - Vol: 61(2). - P: 161168.

134. Cook S.A., Poole-Wilson P.A. Cardiac myocyte apoptosis // Eur Heart J: -1999. -Vol. 20. -P: 1619-1629.

135. Cotton J.M., Kearney M.T., Shah A-.Mi Nitric oxide and myocardial function in heart failure: friend or foe? // Heart. 2002. -Vol. 88 (6). -P. 564-566.

136. Covolo L., Gelatti U., Metra M. Role of br and b2-adrenoceptor polymorphisms in heart failure: a case-control study // European Heart Journal. -20041-Vol. 25. P. 1534-1541.

137. Danser A., Schalehkamp M., Bax W. A. et al. Angiotensin-converting enzyme-in the human heart: Effect of the deletion/insertion polymorphism'// Circulation. 1995. - Vol. 92. - P. 1387-1388.

138. Davis R.C., Hobbs F.D.R., Lip G.Y.H. ABC of heart failure: History and epidemiology // BMJ. 2000. - Vol. 320. - P. 39-42.

139. De Gasparo M., Catt K.J., Inagami T. et al. International Union of Pharmacology, 23-th. The Angiotensin II Receptors // Pharmacol Rev. 2000. -Vol. 52 (3). -P. 415-472.

140. De Graaf J.C., Banga J.D., Moncada S. et al. Nitric oxyde functions as an inhibitor of platelet adhesion under flow conditions,// Circulation. 1992. -Vol. 85. - P. 2284-2290.

141. Deng J:, Haider N., VirmanrR. et al. Apoptosis in myocytes in end stage heart failure // New Engl. J. Med. 1997. - Vol. 16. - PI 1182 -11901

142. Denolle T., Chatelier G., Julien J. et al. Left ventricular mass and geometry before and after etiologic treatment in renovascular, hypertension, aldosterone producing adenoma,' and pheochromocytoma // Am X Hypertens. 1993. -Voll 6.-P. 907-913.

143. Dinarello C.A. Interleukin-1 // Cytokine and Growth Factor Reviews. -1997. Vol. 8 (4). - P. 253-265.

144. Drexler H., Hayoz Di Munzel T. et al. Endotelial function in congestive heart failure // Am Heart. 1993. - Vol. 126. - P. 761-764.

145. Drexler H., Hornig B. Importance of endothelial function in chronic heart failure // J Cardiovasc Pharmacol. 1996. - Vol. 27 (2). - P. 9-12.

146. Drexler Ht, Kastner S;, Strobel1 A. et al. Expression, activity and'functional significance of inducible* nitric synthase in the failing humane heart // Jf Am' Coll Cardiol. 1998. - Vol. 32. - P. 955-963.

147. Dudley C., Kaevney B., Casadei B. et al. Prediction of patient response to antihypertensive drugs using genetic polymorphism: investigation of the renin-angiotensin system genes // J Hypertens. 1996; - Vol. 14. - P. 259-262.

148. Dusting G.J. Nitric oxide in coronary artery disease: roles in atherosclerosis, myocardial reperfusion and heart failure // EXS. -1996. -Vol*. 76. -P. 33-55:

149. Dutka D.P., Olivotto. I., Ward S. et al. Plasma neuro-endocrine activity in very elderly subjects and patients with and without heart failure // Eur Heart J. -1995-Vol. 16 (9):-P. 1223-1230.

150. Dzau' V. Tissue renin-angiotensin system in myocardial hypertrophy and failure // Arch Intern Med. -1993. -Vol. 153. P. 937-942.

151. Esler M., Kaye D: Increased sympathetic nervous system activity and its therapeutic reduction in arterial hypertension, portal hypertension and heart failure // J Auton^Nerv Syst. -1998. -Vol. 72 (3). P.1 210-219.

152. Ferlito S. Cardiovascular diseases and nitric oxide in humans 11 Minerva Cardioangiol. 2000. - Vol. 48 (11). - P. 379-386.

153. Floras J.S. Sympathetic activation in human heart failure: diverse mechanisms, therapeutic opportunities // Acta Physiol Scand. -2003. -Vol. 177 (3).-P. 391-398.

154. Furchgott R.F., Zawadzki J.V. The obligatory role of the endothelial cells in relaxation of artiriar smooth muscle by acetylcholine// Nature. 1980. - Vol. 288: - P. 373-376-.

155. Fusazaki T., Nakai K., Ohira-A. et al. The, significance of the angiotensin.II type 1 receptor gene polymorphism in myocardial infárction in the Japanese // XX Congress of the European society of Cardiology. 1998. - Abstr: 1636.

156. Gheorghiade M'., Bonow R.O. Chronic heart failure in the United States: a manifestation of coronary artery disease // Circulation. 1998. - Vol. 97. - P. 282-289.

157. Goldbergova M., Spinarova L., Spinar J. et al. Association of two angiotensinogen gene polymorphisms, M235T and G(-6)A, with chronic heart failure // Int J Cardiol. 2003. - Vol. 89 (2-3). - P. 267-272.

158. Gratze G., Fortin J., Labugger R; et al. ß2-Adrenergic variants affect resting blood pressure andv agonist-induced vasodilation in- young- adult Caucasians // Hypertension. 1999. - Vol. 33. P. 1425-1430.

159. Greenwood;D>, VeldhuisenT)iJi, CuthbertRLetali An evaluation of the beta-1 adrenergic receptor Arg389Gly polymorphisms ihi individuals withi heart-failure: a MERIT-HF sub-study // The: European Journal of Heart Failure. -2003. № 5. - P. 463-468.

160. Gschwend! S.j.Buikema H:, Henning R:H: et: all Endothelial dysfunction and infarct-size relate to impaired EDHF response in rat experimental chronic heart failure // Eur J Heart Fail. 2003 . - Vol. 5 (2). - P. 147-54.

161. Habib F.,. Durka D:, Crossman D: et al. Enhanced basal nitric oxide production in heart failure: another failed; counter-regulatory vasodilatator mechanism? //Lancer. 1994. - Vol. 344. -P. 371-373.

162. Hatta E;, MaruyamaiR:, Marshall. S.J: et alLBradykinihtpromotes ischemic norepinephrine release in? guinea pig and human, hearts; // J Pharmacol? Exp) Ther. 1999! - Vol. 288(3). - P. 919-927.

163. Haug C., Koenig W., Hoeher M. et al: Direct enzyme immunometric measurements of plasma? big; endothelin-1* concentrations and- correlation^ with indicators of left ventricular function //. Clin Chem. 1998. - Vol. 44(2). - P; 239-243. •

164. Hautanent A., ToivanemPi, Manttari M. efcah. Joinfe effects of an aldosterone synthase (CYP1 IB2)> gene polymorphism and classic risk factors on- risk of myocardial infarction II Circulation. 1999:-Vol. 100(22). P. 2213-2218.

165. Haywood G.A., Tsao P.S., von der Leyen H.E. et al. Expression of inducible nitric oxide synthase in human heart failure // Circulation. 1996. - Vol. 93. -P. 1087-1094.

166. T. Hellermann1 JiP!,.GorayaT.Y., Jacobsen S .J. et al. Incidence of Heart Failure after Myocardial Infarction: Is It Changing over Time? // Am J^ Epidemiol; -2003.-Vol. 157.-P. 1101-1107.

167. Henrion D., Amant C., Benessiano J. et al. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism is associated with an increased vascular reactivity in the human mammary artery in vitro // J Vase Res. 1998. - Vol. 35 (5). - P. 356362.

168. Hingorani A.D., Jia H., Stevens P.A. et al: Renin-angiotensin system gene polymorphisms influence blood, pressure and the response to angiotensin converting enzyme-inhibition // JiHypertens. 1995. - Vol: 13 (12 Pt 2).- P. 1602-1609.

169. Hingorani A.D., Sharma P.,- Jia H. et al. Blood pressure and1 M235T polymorphism of the angiotensinogen gene // Hypertension. 1996. - Vol: 28. -P. 907-911.

170. Hu C.J., Wang C.H., Lee J.H. et al. Association between polymorphisms of , ACE, B2AR', ANP and ENOS and cardiovascular diseases: a community-basedstudy in-the Matsu area // Clin ChemLab Med. 2007". - Vol: 45 (1).' - P: 2025.

171. Humma L.M., Puckett B.J., Richardson. H.E. et al. Effects of betal-adrenoceptor-- genetic1 polymorphisms on resting hemodynamics inpatients undergoing diagnostic testing for ischemia // Am J Cardiol. — 2001. Vol. 88. P. 1034-1037.

172. Humma L.M., Terra S. Pharmacogenetics and cardiovascular disease: impact on drug response and applications to disease management // Am J'Health Syst Pharm. 2002. - Vol. 59. - P. 1241-1252.

173. Ing D.J., Dzau V.J. et al; Modulation of cytocine-induced cardiac myocyte apoptosis by nitric oxide, Back, and Bcl-x // Circ Res. 1999: - Vol: 84. - P.21.33:. . , '

174. Ishanov A., Okamoto H;,. Watanabe M! et- ali AngiotensinTBtypeT:receptor . gene polymorphisms in patients with cardiac hypertrophy // Jpn Heart J. —1998.-Vol. 39.-P. 87-96;

175. Ishanov A;, Okamoto H., Yaneya K. et al. Angiotensinogen gene polymorphism in Japanese patients with hypertrophic cardiomyopathy // Am Heart J.-1997.-Vol. 133.-P. 184-189;

176. Ishiye M., UmemuraiK., Uematsu T. et: all Angiotensin AT (1) receptor-mediated; attenuation of cardiac hypertrpphy due to volume pverload: Involvement of endothelin // Eur J Pharmacol. 1995. - Vol: 280. - P. 11-17.

177. Iwai N;,. Ohmichi N., Nakamura Y., Kinoshita M. DD genotype of the angiotensin-converting enzyme gene is a risk factor for left ventricular hypertrophy // Circulation. 1994. - Vol. 90. - P. 2622-2628.

178. Jablecka A. Evaluation of noradrenaline and atrial natriuretic hormone concentration in blood serum of pharmacologically untreated patients with chronic heart failure // Przegl Lek. 1999. - Vol. 56 (10). - P. 660-663.

179. Jessup M.D., Brozena S. Heart failure // New Eng J Med. 2003* - Vol. 348. -P. 2007-2018.

180. Jeunemaitre X'., Inoue I., Willians C. et al. Haplotypes'of angiotensinogen inessential hypertension // Am* J Hum Genet. 1997. - Vol: 60. P. 1448-1460.

181. Johnson A.G., Sinons L.A., Friedlander Y. et al'. M235—>T polymorphism5,of-the angiotensinogen gene predicts hypertension in the-elderly // J'Hypertens. -1996: -Vol. 14.-P. 1061-1065.

182. Johnson1 J.A., Zineh I:, Puckett B:J. Betal-adrenergic receptor polymorphisms and antihypertensive response to metoprolo// Clin. Pharmacol. Ther. 2003. - № 74 (1). - P.* 44-52.

183. Kang P.M., Izumo S. Apoptosis and Heart Failure. A Critical Review of the Literature // Circ Res. 2000. - Vol. 86. - P. 1107-1 1'1!3.

184. Kannel W.B., Ho K., Thom T. Changing epidemiological features of cardiac failure // Br Heart J. 1994. - Vol. 72. -P. S3-S9; •

185. Kato N., Sugiyama T., Monta H. et al. Association analysis of (32-adrenergic receptor polymorphisms with «hypertension in Japanese // Hypertension. 2001. -Vol. 37.-P. 286-292.

186. Katsuya T., Koike G., Yee T. W. et al. Association of angiotensinogen gene T235 variant with increased risk of coronary heart disease // Lancet. 1995. -Vol. 345.-P: 1600-1603.

187. Kaye D.M., Smirrk B., Williams C. et al. Beta- adrenergic receptor genotype the response to Carvedilol in patients with congestive heart failure // Pharmacogenetics. 2003. - Vol. 13. - P. 379-382.

188. Khawaja M.R., Taj F., Ahmad U. et al. Association of endothelial nitric oxide synthase gene G894T polymorphism with essential hypertension in an adult?Pakistani Pathan population // Int J Cardiol. 2007. - Vol 116 (1). - P. 113-115.

189. Kibbe M., Billiar T., Tzeng E. Inducible nitric oxide synthase and vascular' injury // Cardiovasc Res. 1999. - Vol. 43. - P. 650-657.

190. Kiema T.R. Kauma H., Rantala A.O. et al. Variation at the angiotensin converting enzyme gene and «angiotensinogenî loci in relation to blood pressure // Hypertension. 1996. - Vol. 28. -P: 1070-1075.

191. Kim J.S, Cho J.R, Park S. et al. Endothelial nitric oxide synthase Glu298Asp gene polymorphism is associated with hypertensive response to exercise in well-controlled hypertensive patients // Yonsei Med J. 2007. - Vol. 48(3). - P. 389-395.

192. Kim T.B., Oh S.Y., Park H.K. et al. Polymorphisms in the neurokinin-2 receptor gene are associated with angiotensin-converting enzyme inhibitor-induced cough // J Clin Pharm Ther. 2009. - Vol. 34(4). - P. 457-464.

193. Kirstein S.L., Insel P.A. Autonomic nervous-system pharmacogenomics: a progress report // Pharmacol Rev. 2004. - Vol. 56. - P. 31-52.

194. Kishimoto T., Misawa Y., Kaetu A. et al. eNOS Glu298Asp polymorphism and hypertension'in cohort study in Japanese // Prev Med. 2004. - Vol. 39 (5).-P. 927-931.

195. Kitsios G., Zintzaras E. Genetic variation associated with ischemic heart failure: a HuGE review and meta-analysis // Am J Epidemiol. 2007. - Vol. 166 (6).-P. 619-633.

196. Kjaer A. Neuroendocrine activation in heart insufficiency II. Can diagnosis be confirmed and prognosis evaluated by a blood test? // Ugeskr Laeger. -2000. Vol. 162 (44). - P. 5910-5913.

197. Kotanko P., Binder A., Tasker J; et al. Essential hypertension in African Caribbeans associates with a variant of the: p2~adrenoceptor // Hypertension. -1997. Vol. 30. - P. 773-776.

198. Kotelevtsev Y.V., Clauser E., Corvol P. et al. Dinucleotidé repeat polymorphism in the human1'angiotensinigen .gene// Nucleic Acids Res. 1991. - Vol. 19.- P: 69-78. 1 ;

199. Kubo S.H., Rector T.S., Bank A.J. et all Endotelium—dependent vasodilatation is attenuated in patients with heart failure // Circulation. 1991. -Vol. 84. - P. .1589-1596.

200. Kupari M., Hautanen A., Lankinen L. et al. Associations between human aldosterone synthase (GYP11B2) gene polymorphisms and left ventricular size, mass and function // Circulation. 1998. - Vol. 97. - P. 569-575.

201. Kuznetsova T., Staessen J. A., Wang J.G. et al. Antihypertensive treatment modulates the association between5 the D/I AGE gene polymorphism; and left ventricular hypertrophy: a meta-analysis // J Hum Hypertens. 2000. - Vol. 141 — P. 447—454•

202. Lang D., Mosfer S., Shakesby A. et al. Coronary microvascular endothelial; cell redox state: ins ventricular; hypertrophy: The role; of angiotensin* IB// Circ Res. 2000. - Vol. 86 (4): - P. .463-469.

203. Latkovskis G., Licis N., Kalnins U. C-reactive protein levels and common polymorphisms of the interleukin-1 gene: cluster and. interleukin-6 gene in-patients with coronary heart disease // Eur J Immunogenet: 2004. - Vol. 31(5). -P: 207-213.

204. Le Convoisier P., Park H.Y., Carlson K.M: et aU Impact of genetic poltmorphisms• on heart failure prognosis // Arch Mai Coeur Vaiss. 2003. -Vol. 96(3).-P. 197-206.• r

205. Le Convoisier P., Park H.Y., Rockman H.A. Modifier genes and heart failure // MinervaiCardioangiol. 2003.-Vol. 51(2).- P. 107-120.

206. Lee C.R., North K.E., Bray M.S. et al. NOS3 polymoprphisms, cigarette smoking, and cardiovascular disease risk // Pharmacogenet Genomics. 2006. -Vol. 16(12).-P. 891-899.

207. Leineweber K., Brandt K., Wludyka B. et al. Ventricular hypertrophy plus neurohumoral activation is necessary to alter the cardiac* beta-adrenoceptor system in experimental heart failure // Girc Res. 2002. - Vol. 91 (11). - P.1056-1062.i

208. Levine B., Kalman J., Mayer E. Elevated circulating levels of tumor necrosis* factor in* severe chronic heart failure // NEngl J' Med. 1990! - Vol.» 323. - P. 236-241.

209. Long C.S. The role of interleukin-1 in the failing heart // Heart Fail Rev. -2001.-Vol. 6 (2).-P. 81-94.

210. Lustberg M.E., Schwartz B.S., Lee B.K. et al. The G(894)-T polymorphism in the gene for endothelial nitric oxide synthase and; blood, pressure* in lead-exposed^ workers from Korea // J Occup Environ Med. 2004. - Vol. 46 (6). -P. 584-5903

211. Lynch A.I., Boerwinkle E., Davis B'.R. et al. Pharmacogenetic association of the NPPA T2238C genetic variant with cardiovascular disease outcomes in patients with hypertension // JAMA. 2008. - Vol. 299(3). - P.f 296-307.

212. Lynch K.R., Peach M.J'. Molecular biology of angiotensinogen // Hypertension. 1991. - Vol і 17. - P: 263-269.

213. MacGowan G., Mann D.L., Kormos R.L. Circulating interleukin-6 in severe congestive heart failure // Am I Cardiol. 1997. - Vol. 79: - P. 1128-1131.

214. Manzoli A., Andreotti F., Varlotta C. et al. Allelic polymorphism of the interleukin-1 receptor antagonist gene in patients with acute or stable presentation of ischemic heart disease // Cardiologia. 1999: - Vol. 44. - P. 825-830:

215. Mätsumori: A. Cytokines in? myocarditis and cardiomyopathies // Curr Opin Cardiol; 1996. - Voll 11(3):-P: 302^309:

216. McDowell T.E.,Symons JiA:, PloskicR; et alï A^genetic associàtion^between juvenile rheumatoid i arthritis and a novel interleukin-1 alpha polymorphism // Arthritis Rheum. 1995. - Vol. 38. - P. 221-228.

217. McNamara D.M., Holubkov R., Postava L. et al. Effect of the Asp298 variant of endothelial' nitric oxide synthase on survival' for patients with? ' congestive heart;failure // Circulation:,- 2003: Völ: 107 ( 12). - Pt 1598-1602.

218. McNamara D.M., Tam S.W., Sabolinski M.L. et al. Aldosterone synthase promoter polymorphism predicts outcome in African Americans with heart failure: results from the A-HeFT Trial // J Am Coll Cardiol: 2006. - Vol. 48. -P. 1277-1282. :

219. Merlo J., Bengtsson-Bostrom K., Lindblad U. et al. Multilevel analysis of systolic blood pressure and ACE gene I/D polymorphism in 438 Swedish families: a public health perspective // BMC Medical Genetics - 2006. -Vol. 7.-P. 14-22.

220. Methot J., Hamelin B.A., Arsenault M. et al. The ACE-DD genotype is associated with endothelial dysfunction in postmenopausal women //Menopause. 2006. - Vol. 13 (6). - P. 959-66.

221. Metra M., Zani C., Covolo L. Role of beta(l) and alfa(2c)-adrenergic receptor polymorphisms and their combination in heart failure: a case control study // Eur J Heart Fail. 2006. - Vol. 8. - P. 131-135.

222. Miura M. Regulation and failure of coronary circulation // Jpn Heart J. -1996. Vol. 37 (5).-P. 585-602.

223. Miyamoto Y., Saito Y., Kajiyama N. et al Endothelial nitric oxide synthase gene is positively associated with essential hypertension // Hypertension. -1998.-Vol. 32.-P. 3-8.

224. Montgomery HiE., Glarkson P., Dolleiy C.Mt et al. Association of angiotensin-converting enzyme gene I/D'polymorphism with change in left ventricular mass in response to physical training // Circulation. 1997. - Vol. 96.-P. 741-747.

225. Mortara A., La Rovere M.T, Pinna G.D. et al. Arterial baroreflex modulation1 on heart rate in chronic heart failure // Circulation. -1997. — Vol. 96 (10). P. 3450-8.

226. Mungrue I.N., Gros R., You X. et al. Cardiomyocyte overexpression of iNOS in mice results in peroxynitrite generation, heart block, and'sudden death // J Glin lnvest. 2002. - Vol. 109 (6). - P. 735-743.

227. Murray D:R., Freeman G.L. Proinflammatory cytokines. Predictors of a failing heart? // Circulation. 2003. - Vol. 107. - P. 1460-1462.

228. Murray J.L., Lopes A.D: Alternative projections of mortality and disability by cause 1990-2020: Global Burden of Disease Study // Lancet. 1997. - Vol. 349:-P. 1498-ls504.

229. Muszkat M., Stein C.M. Pharmacogenetics and response to betaadrenergic receptor antagonists in heart failure// Clin Pharmacol Ther. 2005. - № 77 (3). -P. 123-6.

230. Myamoto Y., Salto Y., Kijiama N. et al. Endotelial nitric oxide synthase gene is positively associated with essential hypertension // Hypertension. — 1998.-Vol. 32(1).-P. 3-8.

231. Myerson S.G.,. Montgomery H.E., Whittingham.M. et al. Left ventricular hypertophy with exercise and AGE gene Insertion/Deletion polymorphism: arandomized controlled; triall with losartan;// Circulation: 2001. - Vol. 103: -P. 226-230.

232. Nakayama T.,„ Soma M.,, Takahashi Y. et al. Association analysis of CA repeat polymorphism of endothelial nitric oxide synthase gene with essential hypertension// Clin Genet. 1997. - Vol. 51. - P. 26-30. .

233. Niu T., Xu X., Rogus J. et al. Angiotensinogen gene and hypertension in Chinese//J Glin Invest. 1998. - Vol. 101. - P. 188-194.

234. Niu T., Yang J., Wang B. et al. Angiotensinogen gene polymorphism M235/T174M: no excess transmission to hypertensive Chinese // Hypertension. 1999. - Vol: 33. - P. 698-702.

235. Osterop A.P., Kofflard M.J:, Sandkuijl L.A. et al. AT. receptor A/C 1166 polymorphism contributes to cardiac hypertrophy in subjects with hypertrophic cardiomyopathy // Hypertension: 1998: - Vol. 32. P. 825-830.

236. Pacanowski A.M., Johnson J.A. ADRBl Gene Summary // Pharmacological Reviews. — 20071 — Vol. 59i-№ l.-P:'2-4.

237. Packer M. How should physician view heart failure? The philosophical-and physiological evolution of three conceptual models of the disease // Am J Cardiol. 1993: - Vol. 71. -P. 3C-11C.

238. Packer M., Cohn J.N., Abraham W.T. et al. Consensus recommendations for the management of chronic heart failure // Amer. J. Cardiology. — 1999. — Vol. 83.-P. 1-34.

239. Panoulas V.F., Karen M.J., Douglas K.M. et al. Polymorphisms; of the endothelin-1 gene associate with hypertension in patients with rheumatoid arthritis // Endothelium:.— 2008: Vol: 15. — Pi 203-212.

240. Paolocci N., Katori T., Champion H.C. Positive: inotropic and lusitropic effects of HNO/NO- in; failing: hearts: independence from; beta-adrenergic signaling // Proc Natl Acad Sci USA. 2003. - Vol. 100 (9). - P: 5537-5542'.

241. K Patel S., Steeds; R., Channer K. et al: Analysis of promoter region polymorphism imthe aldosterone synthase gene (CYP11B2) asa risk,factor fori myocardial infarction // Am J Hypertens. 2000. - Vol. 13 (2): - P. 134-139.

242. Perez J.M., Rathz D.A., Petrashevskaya N.N et al. Beta(l)-adrenergic receptor polymorphisms confer differential function and predisposition to heart failure // Nat Med. 2003. - Vol. 9. - P. 1300-1305.

243. Persu A., Stoenoiu M.S., Messiaen T. et al. Modifier effect of eNOS in autosomal dominant polycystic kidney disease // Hum Mol Genet. 2002*. -Vol. 11.-P. 229-241.

244. Perticone F., Geravolo R., Maio R. et al. The angiotensin-converting enzyme gene polymorphism 's associated with endothelium-dependent vasodilatation-in never treated hypertensive patients // Hypertension. 1998. - Vol. 31. - P." 900905.

245. Pilbrow A.P., Palmer B.R., Frampton C.M. et al. Angiotensinogen M235 T and T174M gene polymorphisms *hr combination doubles the risk of mortality in heart failure // Hypertension: 2007. - Vol. 49. - P: 322-327.

246. Pinto Y., Vangilst W., Kignma J1, et al. Deletion type allele- of the angiotensin converting enzyme gene is associated with?progressive ventricular dilation after anterior myocardial, infarction // J Ami Coll Cardial. 1995. -Vol. 25.-P. 1622-1626:

247. Potaczek D.P., Krzanowski M., Sanak M. Interleukin-1 beta C+3953T gene polymorphism and peripheral arterial occlusive- disease in Polish population // Przegl Lek. 2005. - Vol. 62 (9). - P. 830-832.

248. Pousset F., Isnard R., Lechat P. et al. Prognostic value of plasma endothelin-1 in patients with chronic heart failure // Eur Heart J: 1997. - Vol. 18 (4): - P. 254-258.

249. Radomski M.W., Palmer R.M.J., Moncada S. Endogenous nitric oxide inhibits platelet adhesion to vascular endothelium // Lancet. 1987. - Vol. 330. -P. 1057-1058.

250. Rahmutula D., Nakayama D., Soma M. Systematic screening of type B human natriuretic peptide receptor gene polymorphisms and association with essential hypertension // J Hum Hypertens. 2001. - Vol. 15 (7). - P. 471-474'.

251. Rauchhaus M:, Koloczek V., Florea V. The relationship between tumor necrosis .factor-a and natriuretic peptides in patients with chronic heart failure // Eur J Heart Failure. 1999.' - Vol. 1 (Supp 1). - P. 203.

252. Rigat B., Hubert C., Alhenc-Gelas F. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin-I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels //J'Clin Invest. 1990: -Vol. 86. - P. 1343-1346.

253. Rochais F., Vilardaga J.P., Nikolaev V.O. et al. Real-time optical recording of beta(l )-adrenergic receptor activation reveals supersensitivity of the Arg389 variant to carvedilol // J Clin Invest. 2007. -Vol. 117. - P: 229-235.

254. Rosei E.A. Hypertension, atherosclerosis and LVH in- ELSA // Blood Pressure. 1996. - Vol. 5 (4). - P. 44-47.

255. Ross R. Atherosclerosis an, inflammatory disease // New Engl J Med. — 1999. - Vol. 340 (2). - P. 115-126.

256. Rossi G.P:, Taddei S., Virdis A. et al. Exclusion of the ACE D/I gene polymorphism-as a determinant of endothelial dysfunction // Hypertension.1 -2001. Vol. 37 (2) - P. 293-300.

257. Rossi G.P., Taddei S., Viridis A. et al. The T-786C and Glu298Asp polymorphism of the endothelial nitric oxide gene affect the forearm bloodflow responses of Caucasian hypertensive patients // J Am Coll Cardiol. 2003 -Vol.41 (6).-P. 938-945.

258. Rovira I. Nitric oxide // Rev Esp Anestesiol Reanim. -1995. Vol. 42 (1). -P. 15-23.

259. Russell F.D.,.Skepper J.N;, Davenport A.P. Evidence using immunoelectron microscopy-for regulated and.constitutive pathways in the transport and release of endothelin//J Cardiovasc-Pharmacol. -1998. -Vol. 31 (3). P. 424-430.

260. Sanderson J.E., Yu C.M., Young R.P: et ah Influence of gene* polymorphisms of the renin-angiotensin system* on.« clinical outcome in heart failure among the Chinese // Am.Heart J. 1999. - Vol. 137 (4 Pt 1). - P. 653657.

261. Santtila S., Savinainen K., Hurme M. Presence of the IL-1RA allele 2 (IL1RN*2) is associated with enhanced IL-1 beta production in vitro // Scand J Immunol. 1998. - Vol. 47. - P: 195-198.

262. Sayed-Tabatabae F.A., Schut A., Vasquez A.A. Angiotensin converting enzyme gene polymorphism and cardiovascular morbidity and mortality: the Rotterdam Study // J. Med. Genet. 2005. Vol. 42. P. 26-30:

263. Sayed-Tabatabaei F.A., Oostra B1A, Isaacs A. et al. AGE Polymorphisms // Circulation Research. 2006 - Vol. 98. - P.! 1123-1133:

264. Schelleman H., Klungel O.H., van Duijn G.M: et al. Insertion/deletion polymorphism of the ACE gene and adherence to ACE inhibitors // Br X Clin Pharmacol. 2005. - Vol. 59(4) - P. 483-485.

265. Schelleman H., Klungel O.H., Witteman X.C. et al. Angiotensinogen M235T polymorphism and the risk of myocardial infarction and stroke among hypertensive patients on ACE-inhibitors or p-blockers // Eur J Hum Genet. -2007. Vol. 15(4). P. 478-484.

266. Schelleman Hi, Klungel O.Hi, Witteman J.G. et alt Pharmacogenetic interactions of three candidate gene polymorphisms, with* ACE-inhibitors or blockers and" the risk of atherosclerosis // Br J Clin Pharmacol. 2007. - Vol. 64(1).-P. 57-66.

267. Schelleman H., Klungel O.H., Witteman J.C. et al. The influence of the a-adducin G460W polymorphism and angiotensinogen M235T polymorphism on antihypertensive medication and blood pressure // Eur J Hum Genet. 2006. -Vol. 14(7).-P. 860-866.

268. Schneider M.P., Erdmann J., Delles C. et al. Functional gene testing of the Glu298Asp polymorphism of the endothelial NO synthase // J Hypertens. -2000. Vol. 19 (7). - P. 1341-1342.

269. Schrier R.W., Abraham W.T. Hormones and hemodynamics in heart failure // N Engl J Med: -I999i Vol. 341 (2). - P: 577-85.

270. Shah B.H., Catt K.J1 A central role of EGF receptor transactivatiom in angiotensin IIi-induced cardiac hypertrophy // Trends Pharmacol Sci. -2003. -Vol.24 (5).-P. 239-44.

271. Sharma R., Davidoff M.N. Oxidative-stress and endothelial dysfunction in heart failure // Congest Heart Fail. 2002. - Vol. 8 (3). - Pi 165-172.

272. Shin J., Johnson J.A. Beta-blocker pharmacogenetics in heart failure // Heart FailRev.-2010.-Vol 15(3).-P. 187-96.

273. Small K.M;:, Forbes S;L., Eevin A-MLet al> Synergistic polymorphisms of beta(l):and:alfa(2c)-adrenergic receptor andtheriskofcongestive heartfailure• V/N<EnglJrMedi.- 2002. Vol 347.-PM135-1142:

274. Snyder E.M., Olson T.P., Johnson? B;D; Genetics; andipharmacogenetics; in heart failure // Curr Heart Fail Rep. 2007. - Vol. 4(3). - P: 139-144.

275. Sofowora G., Dishy V., Xie H.G. et al. In-vivo effects of Glu298Asp endothelial nitric oxide' synthase polymorphism// Pharmacogenetics. 2001.-Vol. 11 (9).-P. 809-814.

276. Staessen J.A., Ginocchio G., Wang J.G. et al. Genetic variability in the renin-angiotensin- system: prevalence of alleles and genotypes // J Cardiovasc Risk. 1997. - Vol. 4 (5-6): - P. 401-422.

277. Sung C.P., Arleth A.J., Storer B.L. et alt Angiotensin type 1 receptors mediate smooths muscle proliferation and endothelin biosynthesis in rat vascular smooth muscle // J Phrmacol Exp Ther. 1994. - Vol. 271. - P. 429437.

278. Swynghedauw B. Molecular mechanisms of myocardial remodeling // Physiol Rev. 1999. - Vol-. 79. - P. 215-262.

279. Takahashii M., Takahashi S., Shimpo M. et al. (3-Very low density lipoprotein enhances inducible nitric oxide synthase expression' in cytokine-stimulated vascular smoth muscle cells // Atherosclerosis. 2002. - Vol. 162. -P: 307-313.

280. Takami S., Katsuya T., Rakugi H. et al. Angiotensin II type I receptor gene' polymorphism is associated with increase of left ventricular, mass but not with hypertension // Am J Hypertens. 1998. - Vol. 11 (1) - P. 316-321.

281. Tamaki S., Iwai-N., Tsujita Y., Kinoshita M. Genetic polymorphism of CYP11B2 gene and hypertension in Japanese // Hypertension. 1999. - Vol. 33.-P. 266-270.

282. Tanaka C., Kamide K., Takiuchi S. et al. Evaluation of the Lysl98Asn and' 134delA genetic polymorphisms of the endothelin-1 gene // Hypertens Res. -2004.-Vol. 27. P. 367-371.

283. Tang W., Devereux R.B., Rao D.C. et al. Associations between angiotensinogen gene variants left ventricular mass and function in the HyperGEN study // Am Heart J. 2002. - Vol. 143. - P. 854-860.

284. Tang W., Wu H., Zhou X. et al. Association of the C-344T polymorphism of CYP11B2 gene with essential hypertension in Hani and Yi minorities of China // Clin Chim Acta. 2006. - Vol. 364(1-2). - Vol. 222-226.

285. TaskForce on Heart Failure of the European Society of Cardiology: Guidelines for the diagnosis of heart failure // Eur Heart J. 1995. - Vol. 16. -P. 741-751.

286. Thorin E., Shreeve S.M. Heterogeneity of vascular endothelial cells in normal and disease states //Pharaiacol Ther. 1998. - Vol. 78(3). - P. 155-166.

287. Torre-Amione G. Immune activation in chronic heart failure // Am J Cardiol. 2005. - Vol. 95 (11 A). - P. 3c-8c.

288. Tsai C.T., Fallin D., Chiang F.T. et al. Angiotensinogen gene haplotype and hypertension: interaction with ACE gene I allele // Hypertension. 2003. - Vol. 41. - P.' 9-15.

289. Tsai G.T., Lai L.P., Lin J.L. et al. Renin-angiotensinogen system gene polymorphisms and atrial fibrillation,// Circulation: 2004. - Vol. 109: - P.1. 1640-1646.

290. Tsukada T., Yokoyama K., Arai T. et al. Evidence of association^ of the' eNOS gene polymorphism^ with plasma NO metabolite levels in humans // Biochem Biophys Res Commun. 1998. - Vol. 245. - P. 190-193.

291. Turner S.T., Schwartz G.L., Chapman A.B. et al. Antihypertensive pharmacogenetics: getting the right drug to the right patient // J Hypertension. -200K-Vol. 19:-P. 1-lk

292. Vane J.R., Anggard E.E., Botting R.M. Regulatory functions of the vascular endothelium // New England Journal of Medicine. 1990. - Vol. 323. - P.' 2736.

293. Vasku A., Spinarova L., Goldbergova M. et al. The double heterozygote of two endothelin-1 gene polymophisms (G8002A and -3A/-4A) is related to bigendothelin levels in chronic heart failure // Exp and Mol Pathol. 2002. - Vol. 73.-P. 230-233.

294. Vohnout Bi, Di Castelnuovo A., Trotta R. et al. Interleukin-1 gene cluster polymorphisms,and risk of coronary artery disease // Haematologica. 2003. -Vol. 88(1).-P. 54-60.

295. Wang X.L., Mahaney M.C., Sim A.S. et al. Genetic contribution of the endothelial constitute nitric oxide synthase gene to plasma nitric oxide levels // Arterioscler Thromb Vase Biol. 1997. - Vol. 17. - P. 3147-3153.

296. WangX.L., Sim» A.S., Badenhop R.F. et alt A smoking-dependent risk of coronary artery disease associated with a polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase gene // Nat Med. 1996. - Vol. 2. - P. 41-45.

297. Wang X.L., Wang J. Endothelial nitric oxide synthase gene sequence variations and'vascular disease // Mol Genet Metab: 2000. - Vol. 70. - P. 241251.

298. Wang Z'., Moult J. SNPs, protein, structure and disease // Hum Mutat. -2001. VoL17. - P. 263-270.

299. Warpeha K.M., Xu W., Liu L. et al. Genotyping and functional analysis of a polymorphic (CCTTT) (n) repeat of NOS2A in diabetic retinopathy // FASEB J. 1999. - Vol. 13. - P. 1825-32f.

300. Weir M.R., Dzau V.J'. The renin-angiotensin-aldosterone system: a specific target for hypertension management // Review Am J Hypertens. 1999: - Vol. 12 (12 Pt 3). - 205S-213S.

301. West M.J., Summers K.M., Burstow DJ. et al. Renin and angiotensin-converting enzyme genotypes in patients with essential hypertension and leftventricular hypertrophy // Clin Exp Pharmacol Physiol. 1994. - Vol. 21. - P. 207-210.

302. West M.J., Summers K.M., Wong K.K., Burston D.J. Renin-angiotensin system gene polymorphisms and left ventricular hypertrophy. The case against an association // Adv Exp-Med Biol. 1997. - Vol. 432. - P. 117-122.

303. White H.L., de Boer R.A., Maqbool A. et al. An evaluation' of the beta-1 adrenergic receptor Arg389Gly polymorphism, in individuals with heart failure: a MERIT-HF sub-study // Eur J Heart Fail. 2003. - Vol. 5 (4). P. 463-468.

304. Wilson A.G., Symons J.A., McDowell T.L. et.al. Effects of a polymorphism^ in the human tumor necrosis factor alpha» promoter on transcriptional activation // Proc Nath Acad Sci USA. 1997. - Vol. 94. - P. 3195-3199.

305. Wiltshire S., Powell B., Jennens M. et al. Investigating the association between K198N coding polymorphism-in EDN1 and hypertension, lipoprotein levels, the metabolic syndrome and cardiovascular disease // Hum Genet. — 2008. -Vol. 123. P. 307-313.

306. Winlaw D.S., Smythe G.A, Keogh A.M. et al. Increased nitric oxide production in heart failure // Lancet. -1994. Vol 344 (4). - Pi 373-374.

307. Wolf B., Grabe H. J., Schluter C. et al. Endothelial nitric oxide synthase Glu298Asp gene polymorphism, blood* pressure and hypertension in a general population sample // J Hypertens. 2005. - Vol. 23 (7). - P. 1361-1366.

308. Wollert K.C., Fiedler B., Gambaryan S. et al. Gene transfer of cGMP-dependenet protein kines I enhances the antihypertrophic effects of nitric oxide in cardiomyocytes // Hypertension. 20021 - Vol. 39. - P. 87-92.

309. Yancy C.W. Race and the response to adrenergic blockade with carvedilol in patients with chronic heart failure // N Engl J Med. 2001. - Vol. 344. - P. 1358-1364.

310. Yoshimura Mi, Yasue H., Ogawa^ H: Pathophysiological^ significance and?: clinical; application*, of ANP and; BNP in patients with heart failure //: Can J Physiol Pharmacol:.- 2001;. Vol: 79(8). - P. 730-5.

311. Zedda N:, Onnis E., Angius A. et; al. Does a; genetic predisposition for infarction; expansion exist? Evaluation of genetic polymorphisms of the renin-angiotensin system // Cardiologia. 1997.- Vol. 42. - P. 281-285.

312. Zee R.Y., Lunze:K., Lindpaintner K. et al. A prospective evaluation of the interleukin-1 receptor antagonist intron 2 gene polymorphism and the risk of myocardial infarction // Thromb Haemost. 2001, - Vol. 86. - P. 1136-1138.

313. Zeybek U., Toptas B., Karaali Z.E. et al: Effect of TNF-a and IL-lß genetic variants on the development of myocardial infarction in Turkish population // Mot Biol Rep. 2011. - Mar 6.

314. Zhang L., Cheng L., He M. ANP T2238C, C-664G gene polymorphism and coronary heart diseases in Chinese population // J Huazhong Univ Sci; Technolog Med^Scil-2006. VoL 26 (5): -PI 528-530S

315. Zhang L.P., Wang S.Z., Zhao X.X. et al. Association between endothelial nitric oxide synthase gene (G894T) polymorphism and essential hypertension in uygur populations // Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. 2006. - Vol. 34 (5). - P. 403—406.

316. Zucker I.H., Pliquett R.U. Novel mechanisms of sympatho-excitation in chronic heart failure // Heart Fail Monit. -2002. Vol; 3 (1). - P. 2-7.