Роль полиморфизма и уровня экспрессии генов цитокиновой сети в формировании молекулярно-генетических основ предрасположенности к эссенциальной гипертензии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Тимашева, Янина Римовна

• Тимашева, Янина Римовна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Тимашева, Янина Римовна

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Генетические аспекты эссенциальной гипертензии и методы 12 анализа сердечно-сосудистых заболеваний

1.2. Роль системы цитокинов в развитии сердечно-сосудистых 16 заболеваний

1.2.1. Система цитокинов, хроническое воспаление и атеросклероз

1.2.2. Интерлейкин-1, полиморфизм гена интерлейкина-1 бета и 20 риск сердечно-сосудистых заболеваний

1.2.3. Полиморфизм гена антагониста рецептора интерлейкина-1 и 22 риск сердечно-сосудистых заболеваний

1.2.4. Полиморфизм гена интерлейкина-6 и риск сердечно- 24 сосудистых заболеваний

1.2.5. Полиморфизм гена интерлейкина-12 и риск сердечно- 26 сосудистых заболеваний

1.2.6. Полиморфизм гена интерлейкина-10 и риск сердечно- 27 сосудистых заболеваний

1.2.7. Полиморфизм гена фактора некроза опухолей альфа и риск 29 сердечно-сосудистых заболеваний

1.2.8. Полиморфизм гена лимфотоксина альфа и риск сердечно- 31 сосудистых заболеваний

1.2.9. Взаимосвязь ренин-ангиотензиновой системы и цитокинового каскада

1.2.10. Полиморфизм гена ангиотензиногена и риск сердечно- 36 сосудистых заболеваний

1.2.11. Оксид азота, полиморфизм гена эндотелиальной синтазы 38 осида азота и риск сердечно-сосудистых заболеваний

1.2.12. Хемокины и риск сердечно-сосудистых заболеваний

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общеклинические методы исследования

2.2. Лабораторные методы исследования

2.3. Инструментальные методы исследования

2.4. Молекулярно-генетические методы

2.4.1. Выделение ДНК из периферической крови человека

2.4.2. Выделение РНК из периферической крови

2.4.3. Метод полимеразной цепной реакции

2.4.4. Метод обратной транскрипции

2.4.5. Метод обратной транскрипции - полимеразной цепной реакции в режиме реального времени

2.4.6. Метод электрофореза в агарозном и полиакриламидном геле

2.5. Методы статистического анализа результатов исследования

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 6 {

3.1. Клиническая характеристика исследуемых групп

3.2. Ремоделирование левого желудочка и основные параметры 64 гемодинамики у больных эссенциальной гипертензией

3.3. Анализ ассоциаций полиморфных маркеров генов системы 72 цитокинов с ЭГ

3.3.1. Анализ ассоциаций полиморфизма-571 Т/С гена IL1B с ЭГ

3.3.2. Анализ ассоциаций VNTR полиморфизма гена IL1RN с ЭГ

3.3.3. Анализ ассоциаций полиморфизма-572 G/C гена IL6 с ЭГ

3.3.4. Анализ ассоциаций полиморфизма-627 С/А гена IL10 с ЭГ

3.3.5. Анализ ассоциаций полиморфизма 1159 А/С гена IL12 с ЭГ

3.3.6. Анализ ассоциаций полиморфизма -308 G/A гена TNFA с ЭГ

3.3.7. Анализ ассоциаций полиморфизма 252 A/G гена LTA с ЭГ

3.3.8. Анализ ассоциаций полиморфизма Т174М гена AGT с ЭГ

3.3.9. Анализ ассоциаций PWIK-полиморфизма гена NOS3c ЭГ

3.4. Анализ ассоциаций сочетаний генотипов полиморфизма генов 97 цитокинов с развитием сердечно-сосудистых заболеваний

3.5. Сравнительный анализ профиля экспрессии генов цитокинов и их 103 рецепторов в клетках периферической крови больных ЭГ и контрольной группы

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль полиморфизма и уровня экспрессии генов цитокиновой сети в формировании молекулярно-генетических основ предрасположенности к эссенциальной гипертензии»

Актуальность проблемы. Артериальная гипертензия (АГ) по-прежнему является одним из основных факторов риска развития тяжелых сердечно-сосудистых осложнений, таких, как инсульт и инфаркт миокарда, — главных причин смертности в современном мире.

Эссенциальная, или первичная, гипертензия (ЭГ), или гипертоническая болезнь, является многофакторным заболеванием, в возникновении которого важную роль играет генетическая предрасположенность. Принято считать, что артериальное давление (АД) - количественный признак, контролируемый множеством генов, экспрессия которых варьирует в зависимости от средовых факторов [196]. Хотя общая концепция роли генетических факторов в этиопатогенезе ЭГ достаточно хорошо обоснована, остается много неясных вопросов относительно вклада конкретных генов. Большая часть исследований посвящена ограниченному набору генов, которые кодируют белки, регулирующие тонус сосудов, функцию эндотелия, минеральный обмен, метаболизм и транспорт липидов в сосудистом русле. Относительно недавно стал изучаться вопрос об участии генов цитокинового каскада в развитии ЭГ.

Цитокины являются ключевыми медиаторами межклеточных взаимодействий, в том числе в процессе воспаления. Клетки эндотелия и лейкициты способны продуцировать и реагировать на широкий спектр про- и противовоспалительных цитокинов. Воспаление — основной патофизиологический субстрат сердечно-сосудистых заболеваний [184]. Повышенная экспрессия эндотелием медиаторов воспаления лежит в основе атеросклеротического повреждения сосудистой стенки [125]. Дисфункция эндотелия, наряду с нарушением свертываемости крови и гиперхолестеринемией, приводит к нарушению тонуса сосудов. В то же время, известно, что цитокиновая сеть функционирует в тесной связи с ренин-ангиотензиновой системой и эндотелиальными факторами релаксации, в частности, оксидом азота. Все это позволяет отвести цитокинам значительную роль в патогенезе ЭГ. Особый интерес представляет исследование профиля экспрессии генов цитокиновой сети в лейкоцитах периферической крови больных ЭГ, результаты которого открывают новые возможности для анализа роли транскриптома клеток крови в этиопатогенезе ЭГ.

Однако при ЭГ, как и в случае с другими многофакторными заболеваниями, недостаточно лишь знания продукта гена и влияния полиморфизма этого гена на функциональные свойства белка. Конечный эффект гена во многом зависит от его ближайшего окружения и свойств системы, в которой он функционирует. Это, в свою очередь, в значительной мере зависит от индивидуальных особенностей и условий окружающей среды. Поэтому один и тот же набор генов может обладать различным функциональным значением в разных популяциях. В связи с этим является актуальным выяснение роли полиморфизма ряда генов-кандидатов, факторов риска и некоторых клинических особенностей в развитии ЭГ в популяции татар, проживающих на территории Республики Башкортостан.

В соответствии с вышесказанным, цель настоящего исследования состояла в изучении роли полиморфизма и уровня экспрессии генов цитокинов в детерминации риска эссенциальной гипертензии и их взаимосвязи с показателями внутрисердечной гемодинамики и ремоделирования миокарда левого желудочка у больных эссенциальной гипертензией.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи: 1. Оценить состояние внутрисердечной гемодинамики и характер ремоделирования миокарда левого желудочка у больных эссенциальной гипертензией в зависимости от наличия осложнений.

2. Провести анализ ассоциаций с эссенциальной гипертензией аллельных вариантов генов интерлейкина 1 бета (IL1B, -511 Т/С), фактора некроза опухолей альфа (TNFA, -308A/G), лимфотоксина (LTA ,-252A/G), интерлейкина 6 (IL6, -572G/C), интерлейкина 10 (IL10, -62 7С/А), интерлейкина 12 (IL12B, 1159А/С), антагониста рецептора интерлейкина 1 (IL1RN, VNTR полиморфизм), ангиотензиногена (AGT', -174Т/М), эндотелиальной синтазы оксида азота (NOS3, VNTR полиморфизм в интроне 4).

3. Установить связь полиморфизма перечисленных генов с факторами риска и сердечно-сосудистыми осложнениями эссенциальной гипертензии.

4. Провести анализ ассоциаций аллельных вариантов генов-кандидатов с гипертрофией левого желудочка у больных эссенциальной гипертензией.

5. Оценить степень риска развития эссенциальной гипертензии и сердечно-сосудистых осложнений в связи с сочетаниями генотипов генов-кандидатов.

6. Провести сравнительный анализ профилей экспрессии генов цитокинов и цитокиновых рецепторов в клетках периферической крови больных эссенциальной гипертензией и лиц контрольной группы.

Научная новизна работы. Установлены особенности ремоделирования миокарда левого желудочка у больных ЭГ в зависимости от наличия осложнений. Впервые проведён анализ ассоциаций полиморфизма генов IL10, IL6, IL12B, IL1B, ILIRN, TNFA, LTA с риском ЭГ и выявлены маркеры риска ЭГ. Впервые показана ассоциация сочетаний генотипов полиморфных вариантов генов IL1B, IL6 и IL12B с сердечно-сосудистыми осложнениями ЭГ (инфарктом миокарда и инсультом). Установлена ассоциация гипертрофии левого желудочка с ^Ш-полиморфизмом гена NOS3 у больных ЭГ. На основании исследования профиля экспрессии 84 генов цитокинов в клетках периферической крови больных ЭГ и лиц контрольной группы, выявлены различия в уровне экспрессии 21 гена. Впервые у больных ЭГ обнаружено повышение транскрипционной активности генов CCL16, CCL17, CCL18, CCL19, CCL23, CCL8, CCR6, CCR8, CX3CR1, CXCL1, CXCL13, ICEBERG, IL13, IL17C, IL1F10, IL1F6, ILF9, SPP1, CD40LG, XCR1 и понижение транскрипционной активности гена CCL2 в клетках периферической крови.

Практическая значимость. Обоснована целесообразность проведения генотипирования по полиморфным вариантам -627С/А гена IL10 и -511Т/С гена IL1B для оценки риска развития эссенциальной гипертензии, а также генотипирования по полиморфным вариантам генов IL1B, IL-6, IL-10, IL-12B и TNFA для оценки риска развития сердечно-сосудистых осложнений эссенциальной гипертензии. Результаты работы используются при разработке рекомендаций для медико-генетического консультирования по ЭГ с целью первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистой патологии. Материалы исследования могут быть использованы в учебно-методическом процессе на медицинских и биологических факультетах, а также на курсах последипломного образования кардиологов, терапевтов и врачей общей практики.

Положения, выдвигаемые на защиту.

1. Развитие эссенциальной гипертензии характеризуется формированием концентрических вариантов ремоделирования миокарда левого желудочка. У больных эссенциальной гипертензией, перенесших ИМ, чаще наблюдаются эксцентрическая гипертрофия, в том числе, с дилатацией левого желудочка.

2. Генетическими маркерами риска эссенциальной гипертензии являются аллельные варианты генов IL1B, IL10, IL1RN, IL12B и AGT.

3.Риск развития сердечно-сосудистых осложнений эссенциальной гипертензии (инсульта) ассоциирован с полиморфными вариантами генов IL1B, IL-6, IL-10, IL-12B и TNFA.

4. ^WTK-полиморфизм в 4-ом интроне гена эндотелиальной синтазы оксида азота (NOS3) ассоциирован с гипертрофией левого желудочка у больных эссенциальной гипертензией.

5. В клетках периферической крови больных эссенциальной гипертензией изменена транскрипционная активность ряда генов цитокинов, в особенности хемокинов, по сравнению с контрольной группой.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Тимашева, Янина Римовна

1. Развитие эссенциальной гипертензии характеризуется формированием концентрических вариантов ремоделирования миокарда левого желудочка. У больных эссенциальной гипертензией, перенесших ИМ, чаще наблюдаются эксцентрическая гипертрофия, в том числе, с дилатацией левого желудочка.У больных эссенциальной гипертензией, перенесших инсульт, не обнаружено значимых отличий типов ремоделирования миокарда левого желудочка по сравнению с больными неосложненной гипертензией.2. Аллельные варианты генов IL1B и IL10 ассоциированы с эссенциальной гипертензией у мужчин, татар по этнической принадлежности. Риск развития эссенциальной гипертензии повышен у носителей генотипов IL1B -511*Т/*С и IL-10-627*C/*A, и понижен - у носителей генотиповIL1B -511*T/*TnIL-10-627*C/*C.3. Значимость аллельных вариантов генов-кандидатов для определения риска развития ЭГ проявляется в зависимости от возраста и гендерной принадлежности. Риск раннего развития ЭГ повышен у женщин с генотипами IL1RN*1/IL1RN*1 и IL-12B 1159* С/* С, а также у мужчин с генотипами IL1B -511*Т/*Ти AGT 174*Т/*Т. Генотип AGT174*T/*Mn аллель AGT 174*М маркируют пониженный риск раннего развития ЭГ у мужчин татар.4. Риск развития сердечно-сосудистых осложнений эссенциальной гипертензии ассоциирован с полиморфными вариантами генов IL1B, IL-6, IL-

10, IL-12B и TNFA, Маркерами повышенного риска развития инсульта являются генотипы IL1B -5П*С/*С, IL-6 -572*G/*G, IL-12B 1159*С/*А и TNFA-308*G/*A; маркерами пониженного риска - генотипы IL1B -511*Т/*С, IL-10-627*C/*CnIL-12B 1159*А/*А.

5. WVTft-полиморфизм в интроне 4 гена эндотелиальной синтазы оксида азота (NOS3) ассоциирован с гипертрофией левого желудочка у больных эссенциальной гипертензией. Аллель NOS3*4A и генотип NOS3*4B/*4A соотносятся с повышенным риском развития гипертрофии левого желудочка у больных эссенциальной гипертензией. Генотип NOS3*4B/*4B и аллель NOS3*4B являются протективными в отношении развития гипертрофии левого желудочка у больных эссенциальной гипертензией.6. В формировании структуры наследственной предрасположенности к эссенциальной гипертензии и ее сердечно-сосудистых осложнений участвуют сочетания генотипов полиморфных вариантов генов цитокинов. У мужчин-носителей сочетания генотипов 1Ы0-627*С/*С — IL12B 1159 *А/*А и IL1B-511*T/*T - IL6 -572*G/*G отмечается пониженный, а сочетания IL1B-

511*Т/*С - IL6 -572*G/*G - повышенный риск развития эссенциальной гипертензии. Сочетание IL12B 1159 *А/*С - IL6 572*G/*C С и IL12B 1159 *С/*С — IL6 572*G/*G является протективным в отношении развития эссенциальной гипертензии у женщин. Сочетания генотипов IL12B 1159 *А/*С - 1L6 572*G/*G и IL1B-511*C/*C - IL6 -572*G/*G являются маркерами повышенного риска развития инсульта. Сочетание генотипов

1L10-627*C/*A - 1Ы2В 1159 *А/*А соотносится с повышенным риском развития инфаркта миокарда.7. У больных эссенциальной гипертензией повышен уровень экспрессии генов CCL16, CCL17, CCL18, CCL19, CCL23, CCL8, CCR6, CCR8, CX3CR1, CXCL1, CXCL13, ICEBERG, IL13, IL17C, IL1F10, IL1F6, ILF9, SPP1, CD40LG, XCR1 и понижен - гена CCL2.ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки риска развития эссенциальнои гипертензии целесообразно проводить генотипирование по полиморфным вариантам генов цитокинов IL10-627C/A и 1ЫВ-511Т/С.

2. Для оценки риска развития сердечно-сосудистых осложнений эссенциальнои гипертензии рекомендуется проводить генотипирование по полиморфным вариантам генов IL1B, IL-6, IL-10, IL-12B и TNFA.3. При выявлении генетических маркеров повышенного риска заболевания необходимо проводить раннюю первичную профилактику заболеваний у лиц, относящихся к группе риска развития эссенциальнои гипертензии, выбор адекватных методов терапии - у лиц с диагностированной эссенциальнои гипертензией.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Тимашева, Янина Римовна, 2008 год

1. Белов Ю.В. Вараксин В.А. Постинфарктное ремоделирование левого желудочка сердца. От концепции к хирургическому лечению. - М.: Издательство «Де ново» 2002. -194 с. -ISBN 5-93536-012-8.

2. Гланц Медико-биологическая статистика. // Гланц. - М.: «Практика», 1998. - 459 с. - ISBN 5-89816-009-4.

3. Животовский Л.А. Популяционная биометрия. // Л.А. Животовский. - М.: Наука, 1991.-250 с. -ISBN 5-02-026122-Х.

4. Журавлева, И.А. Роль окиси азота в кардиологии и гастроэнтерологии. / И.А. Мелентьев, Н.А. Виноградов // Клин. мед. - 1997. - Т. 75, № 4. - С 18-21.

5. Коненков, В.И. Структурные основы и функциональная значимость аллельного полиморфизма генов цитокинов человека и их рецепторов / В.И. Коненков, М.В. Смольникова // Медицинская иммунология. - 2003. - № 5. -С. 11-28.

6. Кушаковский, М. Эссенциальная гипертензия (гипертоническая болезнь). Причины, механизмы, лечение. // М. Кушаковский. - СПб.: ООО «Издательство Фолиант», 2002. - 416 с. - ISBN 5-93929-045-0.

7. Мазур, В. В. Особенности постинфарктного ремоделирования левого желудочка сердца у больных артериальной гипертонией. / В. В. Мазур, Е. Мазур, Ч. Б. Пун // Кардиология. — 2004. - Т. 7. — 53-56.

8. Маниатис, Т. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование / Т. Маниатис, Э. Фрич, Дж. Сэмбрук. — М.: Мир, 1984. - 399.

9. Назаров, П.Г. Реактанты острой фазы воспаления // П.Г. Назаров. - СПб.: Наука, 2001. - 423 с. - ISBN 5-02-026122-Х.

10. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica // О.Ю. Реброва. - М.: «Медиа Сфера», 2002. -312 с. -ISBN 5-89084-013-4.

11. Симбирцев А.С. Биология семейства интерлейкина-1 человека / А.С. Симбирцев // Иммунология. - 1998. - № 3. - 9-17.

13. Abbott, A. A post-genomic challenge: learning to read patterns of protein synthesis. // Nature. - 1999. - Vol. 402. - P. 715-720.

14. Aggarwal, В. B. Characterization of receptors for human tumour necrosis factor and their regulation by gamma-interferon / В. B. Aggarwal, Т. E. Eessalu, P. E. Hass //Nature. - 1985. -Vol. 318. - P . 665-667.

15. Akar, N. Endothelial nitric oxide synthase intron 4, 27-bp repeat polymorphism in Turkish patients with deep vein thrombosis and cerebrovascular accidents / N. Akar, E. Akar, S. Cin et al.. // Thrombosis Research. - 1999. — V. 94.-P. 63-64.

16. Alcais, A. Stepwise replication identifies a low-producing lymphotoxin- alpha allele as a major risk factor for early-onset leprosy. / A. Alcais, A. Alter, G. Antoni et al.. // Nature Genet. - 2007. - Vol. 39. - P. 517-522.

17. Allen, R.A. Polymorphism in the TNF-a and TNF-receptor genes in patients with coronary artery disease / R.A. Allen, E.M. Lee, D.H. Roberts et al.. // Eur. J. Clin. Invest. -2001.-Vol. 31.-P.843-851.

18. Aukrust, P. Elevated circulating levels of C-C chemokines in patients with congestive heart failure. / P. Aukrust, T. Ueland, F. MuEller et al.. // Circulation. -1998.-Vol. 9 7 . - P . 1136-43.

19. Baggiolini, M. Chemokines and leukocyte traffic. / Baggiolini M. // Nature. -1998.-Vol. 392.-P. 565-8.

20. Basan, J. F. A class of membrane-bound chemokine with a CX3C motif. / J. F. Bazan, K. B. Bacon, G. et al.. // Nature. - 1997. - Vol. 385. - P. 640-644.

21. Bergholdt, R. Genetic and functional evaluation of interleukin-12 polymorphism (IDDM18) in families with type 1 diabetes. / R. Bergholdt, P. Ghandil, J. Johannesen et al.. // J Med Genet. - 2004. - Vol. 41. - P. 39.

22. Blake, G. J. Blood pressure, C-reactive protein, and risk of future cardiovascular events / G. J. Blake, N. Rifai, J. E Buring., P. M. Ridker. // Circulation. -2003. -Vol . 108. - P . 2993-2999.

23. Bland, J.M. The odds ratio / J. M. Bland, D. G. Altman. // Br. Med. J. - 2000.-Vol. 320. -P . 1468.

24. Blankenberg, S. Cytomegalovirus infection with interleukin-6 response predicts cardiac mortality in patients with coronary artery disease. / S. Blankenberg, H. J. Rupprecht, C. Bickel et al. // Circulation. - 2001. - Vol. 103. - P . 2915-2921.

25. Boring, L. Decreased lesion formation in CCR2-/- mice reveals a role for chemokines in the initiation of atherosclerosis. / Gosling J, Cleary M, Charo EF. // Nature. -1998. -Vol. 294. -P. 894-897.

26. Borish, L.Interleukin-10 regulation in normal subjects and patients with asthma / L. Borish, A. Aarons, J. Rumbyrt et al. // J. Allergy Clin. Immunol. -1996. - Vol. 97. - P.1288-1296.

27. Bozkurt, B. Results of targeted anti-tumor necrosis factor therapy with etanercept (ENBREL) in patients with advanced heart failure. / B. Bozkurt, G. Torre-Amione, M. S. Warren et al. // Circulation. - 2001. - Vol. 103. - P. 1044-1047.

28. Bradham, W. S. Tumor necrosis factor-alpha and myocardial remodeling in progression of heart failure: a current perspective. / W. S. Bradham, B. Bozkurt, H. Gunasinghe, D. Mann, F. G. Spinale // Cardiovasc Res. - 2002. - Vol. 53. - P. 822-830.

29. Brasier, A. R. Vascular inflammation and the renin-angiotensin system / A. R. Brasier, A. Recinos, M. S. Eledrisi. // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 2002. -Vol. 2 2 . - P . 1257-1266.

30. Broeckel, U. A comprehensive linkage analysis for myocardial infarction and its related risk factors. / U. Broeckel, С Hengstenberg, B. Mayer et al.. // Nature Genet. -2002. - Vol. 30. - P. 210-14.

31. Bush, G. A. Decreased lesion formation in CCR2-/- mice reveals a role for chemokines in the initiation of atherosclerosis. / G. A. Bush. // Nature. - 2000. -Vol. 294.-P. 894-897.

32. Cabrera, C. The role of nitric oxide in the central control of blood pressure. / C. Cabrera, D. Bohr // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1995. - Vol. 206. - P. 77-81.

33. Caulfield, M. Linkage of the angiotensinogen gene to essential hypertension. / M. Caulfield, P. Lavender, M. Farral et al.. // New Engl. J. Med. - 1994. - Vol. 330.-P. 1629-1633.

34. Charo, I. F. Chemokines in the pathogenesis of vascular disease. / I. F. Charo, M. B. Taubman. // Circulation Research. - 2004. - Vol. 95. - P. 858-866.

35. Chen, W. С Interleukin-ip gene and receptor antagonist gene polymorphisms in patients with calcium oxalate stones / W.-C. Chen, H.-C. Wu, H.-Y. Chen et al. // Urol. Res. -2001. -Vol. 29. -P.321-324.

36. Chien, K. R. Genomic circuits and the integrative biology of cardiac diseases. / K. R. Chien // Nature. - 2000. - Vol. 407. - P. 227-32.

37. Chung, Т. P. Functional genomics of critical illness and injury. / T. P. Chung, J. M. Laramie, M. Province, J. P. Cobb. // Crit Care Med. - 2002. - Vol. 30 .-P. 51-57.

38. Colobran, R. The chemokine network. / R. Colobran, R. Pujol-Borrell, M. P. Armengol, M. Juan // Clinical and Experimental Immunology. - 2007. - Vol. 148. - P. 208-217; Vol. 150. - P. 1-12

39. Colotta, F. Interleukin-13 induces expression and release of interleukin-1 decoy receptor in human polymorphonuclear cells. / F. Colotta, F. Re, M. Muzio et al.. // J Biol Chem. - 1994. - Vol. 269. - P. 12403-12406.

40. Combadiere, C. Decreased atherosclerotic lesion formation in CX3CRl/apolipoprotein E double knockout mice. / C. Combadmre, S. Potteaux, J.-L. Gao et al.. // Circulation. -2003. -Vol. 107. - P . 1009-1016.

41. Dempsey, A. A. Cardiovascular genomics: estimating the total number of genes expressed in the human cardiovascular system. / A. A. Dempsey, V. J. Dzau, Liew. // J Mol Cell Cardiol. - 2001. - Vol. 33. -P. 1879-86.

42. Devereux, R.B. Echocardiographic determination of left ventricular mass in men. Anatomic validation of the method. / R.B. Devereux, N. Reichek // Circulation.- 1977.-Vol. 5 5 . - P . 613-618.

43. Di Giovine, F.S. Single base polymorphism at -511 in the human interleukin- la / F.S. Di Giovine, E. Takhsh, A.I.F. Blakemore, G.W. Duff// Hum. Mol. Genet. -1992.-Vol. 1.-P.450.

44. Dinarello, С A. Interleukin-1. / C. A. Dinarello. //Cytokine Growth Factor Rev. - 1997. - Vol. 8. - P. 253-265.

45. Dinarello, C. A. Interleukin-1 and interleukin 18 as mediators of inflammation and the aging process. / С A. Dinarello. // Am J Clin Nutr. - 2006. - Vol. 83. - P. 447S-455S.

46. Dubois, D. A formula to estimate the approximate surface area if height and weight are known / D. Dubois, F. Dubois // Arch. Intern. Med. - 1976. - Vol. 17. -P. 863-871.

47. El Omar, E. M. Interlekin-1 polymorphisms associated with increased risk of gastric cancer. / E. M. El Omar, M. Carrington, W. H. Chow et al.. // Nature. -2000. - Vol. 404. - P. 398-402.

48. Feng, D. Association between bone loss and promoter polymorphism in the IL-6 gene in elderly Japanese women with hip fracture / D. Feng, H. Ishibashi, S. Yamamoto et al.. // J. Bone Miner. Metab. - 2003. - Vol. 21. - P. 225-228.

49. Fernandes, J.L. Increased Thl activity in patients with coronary artery disease / J.L. Fernandes, R.L. Mamoni, J.L. Orford et al.. // Cytokine. - 2004. Vol. 26. -P. 131-137.

50. Fickenscher, H. The interleukin-10 family of cytokines. H. Fickenscher, S. Hor, H. Kupers, A. Knappe, S. Wittmann, H. Sticht // Trends Immunol. - 2002-Vol .23.-P. 89-96.

51. Flex, A. The -174 G/C polymorphism of the interleukin-6 gene promoter is associated with peripheral artery occlusive disease. / A. Flex, E. Gaetani, R. Pola et al.. // Eur J Vase Endovasc Surg. - 2002. - Vol. 24. - P. 264-268.

52. Forstermann, U. Nitric oxide synthase isozymes, characterization, purification, molecular cloning and function. / U. Forstermann, E.I. Closs, J.S. Pollock et al.. // Hypertension. - 1994. - Vol. 23. - P. 1121-1131.

53. Francis, S. E. Interleukin 1 receptor antagonist gene polymorphism and restenosis after coronary angioplasty. / S. E. Francis, N. J. Camp, A. J. Burton et al.. //Heart. - 2001. - Vol. 86. - P. 336-340.

54. Francis, S. E. Interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphism and coronary artery disease. / S. E. Francis, N. J. Camp, R. M. Dewberry et al.. // Circulation. - 1999. - Vol. 99. - P. 861- 866.

55. Frostegard, J. Cytokine expression in advanced human atherosclerotic plaques: dominance of pro-inflammatory (Thl) and macrophage-stimulating cytokines. / J. Frostegard, A. K. Ulfgren, P. Nyberg et al.. // Atherosclerosis. -1999.-Vol. 145. - P . 33-43.

56. Galea, J. Interleukin-1 beta in coronary arteries of patients with ischemic heart disease. / J. Galea, J. Armstrong, P. Gadsdon, H. Holden, S. E. Francis, M. Holt // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 1996. - Vol. 16. - P. 1000-1006.

57. Ganau, A. Patterns of left ventricular hypertrophy and geometric remodeling in essential hypertension. / A. Ganau, R. B. Devereux, M. J. Roman et al.. // J Am Coll Cardiol. - 1992. - Vol. 19. - P. 1550-1558.

58. Garcia, G. E. NF-kappa B-dependent fractalkine induction in rat aortic endothelial cells stimulated by IL-1 beta, TNF-alpha and LPS. / G. E. Garcia, Y. Y. Xia, S. Z. Chen et al.. // J Leukoc Biol. - 2000. - Vol. 67. - P. 577-584.

59. Garton, K. J. Tumor necrosis factor-alpha-converting enzyme (ADAMI7) mediates the cleavage and shedding of fractalkine (CX3CL1). / K. J. Garton, P. J. Gough, С P. Blobel. //J Biol Chem. -2001.-Vol. 276(41)-P. 37993-8001.

60. Gausch, J.F. Five novel intragenic dimorphisms in the human interleukin-1 genes combine to high informativity / J.F. Gausch, R.M. Bertina, P.H. Reitsma // Cytokine. - 1996. - Vol. 8. - P. 598-602.

61. Georges, J. Interleukin-6 gene polymorphisms and susceptibility to myocardial infarction: the ECTIM study. / J. Georges, V. Loukaci, O. Poirier et al.. // J Mol Med. - 2001. - Vol. 79. - P. 300-305.

62. Gerszten, R. E. MCP-1 and IL-8 trigger firm adhesion of monocytes to vascular endothelium under flow conditions. / R. E. Gerszten, E. A. Garcia-Zepeda, Y. С Lim et al.. // Nature. - 1999. - Vol. 398. - P. 718-723.

63. Girndt, M. Interleukin-10: an update on its relevance for cardiovascular risk. / H. Kohler // Nephrol Dial Transplant. - 2003. - Vol. 18. - P. 1976-1979.

64. Gretarsdottir, S. Localization of a susceptibility gene for common forms of stroke to 5ql2. / S. Gretarsdottir, S. Sveinbjornsdottir, H. H. Jonsson et al.. // Am J Hum Genet. - 2002. - Vol. 70 (3). - P. 593-603.

65. Grocott, H. P. Genetic polymorphisms and the risk of stroke after cardiac surgery. / H. P. Grocott, W. D. White, R. W. Morris et al.. // Stroke. - 2005. -Vol. 36 .-P. 1854-1858.

66. Grove, J. Interleukin 10 promoter region polymorphisms and susceptibility to advanced alcoholic liver disease. / J. Grove, A. K. Daly, M. F. Bassendine, E. Gilvarry, C. P. Day // Gut. - 2000. - Vol. 46. - P. 540-545.

67. Gu, L. Absence of monocyte chemoattractant protein-1 reduces atherosclerosis in low density lipoprotein receptor-deficient mice. / Y. Okada, S. K. Clinton, С Gerard, G. K. Sukhova, P. Libby, B. J. Rollins //Mol Cell. -1998. -V. 2.-275-281.

68. Hall, M. A. Genetic polymorphism of IL-12 p40 gene in immune-mediated disease / M. A. Hall, E. McGlinn, G. Coakley et al.. // Genes. Immun. - 2000. -Vol. 1.-P. 219-224.

69. Hallenbeck, J. M. The many faces of tumor necrosis factor in stroke. / J. M. Hallenbeck // Nat Med. - 2002. - Vol. 8. - P. 1363-1368.

70. Han, K. H. Oxidized LDL reduces monocyte CCR2 expression through pathways involving peroxisome proliferator-activated receptor a. / K. H. Han, M. K. Chang, A. Boullier et al.. // J Clin Invest. - 2000. - Vol. 106. - P. 793-802.

71. Hata, A. Angiotensinogen as a risk factor for hypertension in Japan. / A. Hata, C. Namikawa, M. Sasaki et al... // J Clin Invest. - 1994. - Vol. 93. - P. 1285-1287.

72. Haskell, С A. Targeted deletion of CX3CR1 reveals a role for fractalkine in cardiac allograft rejection. / W. W. Hancock, D. J. Salant. // J Clin Invest. - 2001. -Vol. 108.-P. 679-688.

73. Haudek, S. B. Differential regulation of myocardial NF kappa В following acute or chronic TNF-alpha exposure. / D. D. Bryant, B. P. Giroir //J Mol Cell Cardiol.-2001.-Vol. 3 3 . - P . 1263-1271.

74. Heinrich, P. Interleukin-6-type cytokine signalling through the gpl30/Jak/STAT pathway. / I. Behrmann, G. Muller-Newen, F. Schaper, L. Graeve // Biochem J. - 1998. - Vol. 334 - P. 297-314.

75. Herrmann, S. M. Polymorphism of the tumor necrosis factor-a gene, coronary atery heart disease and obesity / S. M. Herrmann, S. Ricard, S. Nicaud et al.. // Eur. J. Clin. Invest. - 1998. - Vol. 28. - P. 59-66.

76. Hibi, M. Molecular cloning and expression of an IL-6 signal transducer, gpl30. / M. Murakami, M. Saito, T. Hirano, T. Taga, T. Kishimoto // Cell. - 1990. -Vol. 63 .-P. 1149-1157.

77. Higgs, G. A. Novel Cytokine Inhibitors / под ред. G. A. Higgs, B. Henderson. Basel, издательство «Birkhauser Verlag AG», 2000. — 324 с

78. Hiraoka, E. TNF-alpha induces protein synthesis through PI3-kinase-Akt/ PKB pathway in cardiac myocytes. / E. Hiraoka, S. Kawashima, T. Takahashi et al.. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2001. - Vol. 280. - P. H1861-H1868.

79. Hirschhorn, J. N. A comprehensive review of genetic association studies. / K. Lohmueller, E. Byrne, K. Hirschhorn. // Genet Med - 2002. - Vol. 4. - P. 45-

80. Hixcon, J.E. Detection and characterization of new mutation in the human angiotensinogen gene (AGT) / P.K. Powers // Hum. Genet. - 1995. - Vol. 96. - P. 110-112.

81. Hoj Nielsen, A. Angiotensinogen is an acute-phase protein in man. / F. Knudsen // Scand J Clin Lab Invest. - 1987. - Vol. 47. - P. 175-178.

82. Huang, G. Association between the interleukin-1 beta C(-511)T polymorphism and blood pressure in a Chinese hypertensive population / G. Huang, T. Niu, S. Peng et al.. // Immunol. Lett. - 2004. - Vol. 91, №2-3. -P. 159-62.

83. Huber, S.A. Interleukin-6 exacerbates early atherosclerosis in mice. / P. Sakkinen, D. Conze, N. Hardin, R. Tracy // Arterioscler Thromb Vase Biol. -1999. -Vol. 19. - P . 2364-2367.

84. Humphries, S. E. The interleukin-6-174 G/C promoter polymorphism is associated with risk of coronary heart disease and systolic blood pressure in healthy men. / L. Luong, M. Ogg, E. Hawe, G. Miller // Eur Heart J. - 2001. - Vol. 22 .-P. 2243-2252.

85. Ignarro, L. J. Nitric oxide as a signaling molecule in the vascular system: An overview. / G. Cirino, A. Casini, C. Napoli // J Cardiovasc Pharmacol. - 1999. -Vol. 34 .-P. 879-886.

86. Ikeda, U. Interleukin-6 and acute coronary syndrome. / T. Ito, K. Shimada // Clin Cardiol. - 2001. - Vol. 24. - P. 701-704.

87. Innis, M.A. PCR protocols.// N. Y.: Academic Press. - 1990. - P. 312.

88. Jeunemaitre, X. M235T variant of the human angiotensinogen gene in unselected hypertensive patients. / X. Jeunemaitre, A. Charm, G. Chatellier et al.. //J Hypertens. - 1993. -Vol. 115.. - P . 80-81

89. Jeunemaitre, X. Molecular basis of human hypertension: role of angiotensinogen. / X. Jeunemaitre, F. Soubrier, Y. V. Kotelevtsev et al.. // Cell. -1992.-Vol. 71 .-P. 169-180.

90. Johns, M. Purification of human genomic DNA from whole venous blood using proteinase К treatment followed by phenol-chloroform extraction. / J. Paulus-Thomas // Annal. Biochem. - 1989. - Vol. 180. - Vol. 276-278.

91. Jones, S. The soluble interleukin 6 receptor: mechanisms of production and implications in disease. / S. Horiuchi, N. Topley, N. Yamamoto, G. Fuller // FASEB J . -2001. -Vol . 15 . -P . 43-58.

92. Jordanies, N. Allele associations reveal four prominent haplotypes at the human interleukin-6 (IL-6) locus / N. Jordanies, J. Eskdale, R. Stuart, G. Gallagher // Gen. Immunol. - 2000. - Vol. 1. - P. 451-455.

93. Kastrati, A. Protective role against restenosis from an interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphism in patients treated with coronaiy stenting. / W. Koch, P. B. Berger// J Am Coll Cardiol. - 2000. - Vol. 36. - P. 2168-2173.

94. Kato, A. Association between interleukin-6 and carotid atherosclerosis in hemodialysis patients. / A. Kato, M. Odamaki, T. Takita, Y. Maruyama, H. Kumagai, A. Hishida // Kidney Int. - 2002. - Vol. 61. - P. 1143-1152.

95. Kato, S. Association of the interleukin-1|3 genetic polymorphism and gastric cancer risk in Japanese / S. Kato, M. Onda, S. Yamada et al.. // J. Gastroenterol. — 2001.-Vol. 36 . -P . 696-699.

96. Katsuya, T. Association of angiotensinogen gene T235 variant with increased risk of coronary heart disease. / T. Katsuya, G. Koike, T. W. Yee et al.. //Lancet. -1995. -Vol. 345. - P . 1600-1603.

97. Keso, T. Polymorphisms within the tumor necrosis factor locus and prevalence of coronary artery disease in middle-aged men. / T. Keso, M. Perola, P. 1.aippala et al.. // Atherosclerosis. - 2001. - Vol. 154. - P. 691-697.

98. Kim, J. M. Structure of the mouse IL-10 gene and chromosomal localization of the mouse and human gene / J. M. Kim, C. I. Brannan, N. G. Copeland et al.. // J. Immun. - 1992. -Vol . 148. - P . 3618-3623.

99. Kim, H. S. Genetic control of blood pressure and the angiotensinogen locus. / H. S. Kim, J. H. Krege, K. D. Kluckman et al. // Proc Natl Acad Sci USA. -1995. -Vol . 92. - P . 2735-2739.

100. Knight, J. Allele-specific repression of lymphotoxin-alpha by activated В cell factor-1. / J. C. Knight, B. J. Keating, D. P. Kwiatkowski // Nature Genet. -2004. -Vol. 36. - P . 394-399.

101. Kobashi, G. Endothelial nitric oxide synthase gene (NOS3) variant and hypertension in pregnancy. / G. Kobashi, H. Yamada, K. Ohta, E.-H. Kato, Y. Ebina, S. Fujimoto // Am. J. Med. Genet. - 2001. - Vol. 103. - P. 241-244.

102. Kofler, S. Role of cytokines in cardiovascular diseases: a focus on endothelial responses to inflammation. / S. Kofler, T. Nickel, M. Weis // Clinical Science. - 2005. - Vol. 108. - P. 205-213.

104. Krasinski, K. In vivo blockade of tumor necrosis factor-alpha accelerates functional endothelial recovery after balloon angioplasty. / K. Krasinski, I. Spyridopoulos, M. Kearney, D. W. Losordo. // Circulation. - 2001. - Vol. 104. -P. 1754-1756.

105. Kubota, T. Effects of Tumor Necrosis Factor Gene Polymorphisms on Patients With Congestive Heart Failure. / T. Kubota, D. M. McNamara, J. J. Wang et al.. // Circulation. - 1998. - Vol. 97- P. 2499-2501.

106. Lacraz, S. IL10 inhibits metalloproteinase and stimulates TIMP-1 production in human mononuclear phagocytes. / S. Lacraz, L. P. Nicod, R. Chicheportiche, H. G. Welgus, J. M. Dayer //J Clin Investig. - 1995- Vol. 96. -P. 2304-2310.

107. Lazarus, M. Genetic variation in the interleukin-10 gene promoter and systemic lupus erythematosus / M. Lazarus, A. H. Hajeer, D. Turner et al.. // J. Rheumatol. - 1997. -Vol. 24. - P . 2314-2317.

108. LeBoeuf, R. C. The role of tumor necrosis factor-alpha receptors in atherosclerosis. / R. C. LeBoeuf, S. A. Schreyer // Trends Cardiovasc Med. - 1998. -Vol. 8 .-P. 131-138.

109. Lee, T. S. The role of interleukin 12 in development of atherosclerosis in ApoE- deficient mice / T. S. Lee, H. C. Yen, C. Pan, L. Y. Chau // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 1999. - Vol. 19. - P. 734-742.

110. Lesnik, P, Decreased atherosclerosis in СХзСЯГ^ mice reveals a role for fractalkine in atherogenesis. / P. Lesnik, C. A. Haskell, I. F. Charo. // J Clin Invest. -2003.-Vol. 111.-P. 333-340.

111. Liang, P. Differential display of eukaryotic messenger RNA by means of the polymerase chain reaction. / P. Liang, A. B. Pardee. // Science. - 1992. - Vol. 257. - P . 967-71.

112. Libby, P. Cytokines regulate vascular functions related to stability of the atherosclerotic plaque. / P. Libby, G. Sukhova, R. T. Lee, Z. S. Galis //J Cardiovasc Pharmacol. - 1995. - Vol. 25. - S9-S12.

113. Liu, K. A missense mutation of the ENOS gene in patients with coronary heart disease and possible interaction with ACE I/D gene polymorphism for coronary risk. / K. Liu, H. Bai, K. Saku et al.. //J. Am. Coll. Card. - 1997. - Vol. 54.-P.602-609.

114. Lo, J. C. Lymphotoxin beta receptor-dependent control of lipid homeostasis. / J. C. Lo, Y. Wang, A. V. Tumanov et al.. // Science. - 2007. - Vol. 316. - P. 285-288.

115. Losito, A. Association of interleukin-6 -174 promoter polymorphism with hypertension and left ventricular hypertrophy in dialysis patients. / A. Losito, K. Kalidas, S. Santoni, S. Jeffery. // Kidney Int. - 2003. - Vol. 64(2). - P. 616-22

116. Mallat, Z. Protective role of interleukin-10 in atherosclerosis. / Z. Mallat, S. Besnard, M. Duriez et al.. // Circ Res. - 1999. - Vol. 85. - P. el7-24.

117. Mathew, С The isolation of high molecular weight eucariotic DNA. Methods in molecular biology. // Ed. Walker J. M. N. Y. — Human Press. — 1984. - P . 31-34.

118. McCarron, S. L. Influence of cytokine gene polymorphisms on the development of prostate cancer. / S. L. McCarron, S. Edwards, P. R. Evans et al.. // Cancer Research - 2002. - Vol. 62. - P. 3369-3372.

119. McCormick, S. M. DNA microarray reveals changes in gene expression of shear stressed human umbilical vein endothelial cells. / S. M. McCormick, S. G. Eskin, L. V. Mclntire et al.. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2001. - Vol. 98. - P. 8955-60.

120. Meager A. Cytokine regulation of cellular adhesion molecule expression in inflammation. // Cytokine Growth Factor Rev. -1999. - Vol 10, N1. - P. 27-39.

121. Mira, M. T. Chromosome 6q25 is linked to susceptibility to leprosy in a Vietnamese population. / M. T. Mira, A. Alcais; N. Van Thuc et al.. // Nature Genet. - 2003. - 33. - 412-415.

122. Molkentin, J. D. A calcineurin-dependent transcriptional pathway for cardiac hypertrophy. / J. D. Molkentin, J. R. Lu, C. L. Antos et al.. // Cell. - 1998. - Vol. 93 .-P. 215-228.

123. Mombouli, J. V. Endothelial dysfunction: from physiology to therapy. / J. V. Mombouli, P. M. Vanhoutte // J. Mol. Cell. Cardiol. - 1999. -Vol. 31. - P . 61-74.

124. Momiyama, Y. Polymorphism of the 3"-untranslated region of interleukin-12 p40 is not associated with the presence or severity of coronary artery disease / Y. Momiyama, R. Ohmori, M. Nagano et al.. // Circ. J. - 2005. - Vol. 69. - P. 793-797.

125. Morahan, G. Linkage disequilibrium of a type 1 diabetes susceptibility locus with a regulatory IL12B allele./ G. Morahan, D. X. Huang, S. I. Ymer et al.. // Nature Genet. -2001. - Vol. 27. - P. 218-21.

126. Morita, T. Effect of polymorphism of endothelial nitric oxide synthase gene in Japanese patients with IgA nephropathy. / T. Morita, H. Ito, T.Suehiro et al... // Clin Nephrol. - 1999. - Vol. 52(4). - P. 203-209.

127. Nakajima, T. Natural selection and population history in the human angiotensinogen gene (AGT): 736 complete AGT sequences in chromosomes from around the world. / T. Nakajima, S. Wooding, T. Sakagami, // Am J Hum Genet. -2004. - Vol. 74. - P. 898-916.

128. Nakashima Y, Raines EW, Plump AS, Breslow JL, Ross R. Up-regulation of VCAM-1 and ICAM-1 at atherosclerosis-prone sites on the endothelium in the ApoE-deficient mouse. // Arterioscler Thromb Vase Biol. -1998. - Vol 18, N5. -P. 842-851.

129. Nicklin, M. J. Arterial inflammation in mice lacking the interleukin 1 receptor antagonist gene / M. J. Nicklin, D. E. Hughes, J. L. Barton et al.. // J. Exp. Med.-2000.-Vol. 191.-P. 303-312.

130. Niu, T. Angiotensinogen gene and hypertension in Chinese. / T. Niu, X. Xu, J. Rogus et al.. // J Hypertens. - 1998. - Vol. 16. - P. 1137^10.

131. Ohsuzu, F. The role of cytokines, inflammation and immunity in vascular diseases. / F. Ohsuzu. //J Atheroscl Thromb. - 2004. - Vol. 11- P. 313-321.

132. Olomolaiye, O.O. Identification of a novel polymorphism in the human IL-6 promoter region / O. O. Olomolaiye, N. P. Wood, J. L. Bidwell // Immunology. -1997.-Vol. 92 .-P. 66.

133. Opal, S. M. Anti-inflammatory cytokines. / S. M. Opal, V. A. DePalo // Chest. - 2000. - Vol. 117. - P. 1162-1172.

134. Ortlepp, J. R. Chemokine receptor (CCR2) genotype is associated with myocardial infarction and heart failure in patients under 65 years of age. / J. R. Ortlepp, K. Vesper, V. Mevissen et al.. // J Mol Med. - 2003. - Vol. 81- P. 363-367.

135. Oyama, J. Elevated interleukin-1 beta in pericardial fluid of patients with ischemic heart disease. / J. Oyama, H. Shimokawa, S. Morita, H. Yasui, A. Takeshita // Coron Artery Dis. - 2001. - Vol. 12. - P. 567-571.

136. Ozaki, K. Functional SNPs in the lymphotoxin-alpha gene that are associated with susceptibility to myocardial infarction. / Ozaki, K.; Ohnishi, Y.; Iida, A. et al.. //Nature Genet. - 2002. - Vol. 32: - P. 650-654.

137. Padovani, J. С Gene polymorphism in the TNF locus and the risk of myocardial infarction / J. С Padovani, A. Pazin-Filho, M. V. Simoes et al.. // Thrombosis Research. - 2000. - Vol. 100. - P. 263-269.

138. Park, Y. B. Elevated interleukin-10 levels correlated with disease activity in systemic lupus erytematosus / Y. B. Park, S. K. Lee, D. S. Kim et al.. // Clin. Exp. Rheumatol.- 1998.-Vol. 16.-P. 283-288.

139. Pausova, Z. Role of tumor necrosis factor-a gene locus in obesity and obesity-associated hypertension in French Canadians. / Z. Pausova, B. Deslauriers, D. Gaudet et al.. // Hypertension. - 2000. - Vol. 36. - P. 14-19.

140. Pepper, C.B. Nitric oxide: from laboratory to bedside. / В. Pepper, A. M. Shah //Spectrum Int. - 1996. - Vol. 36 (2). - P. 20-23.

141. Pieruzzi, F. Expression of rennin-angiotensin system components in the heart, kidney, lungs of rats with experimental heart failure. / F.Pieruzzi, Z.A. Abassi, H.R. Keiser. //Circulation. - 1995. - Vol. 92. - P. 3105-3112.

142. Pociot, F. Taq I polymorphism in the human interleukin-la gene correleted with IL-la secretion in vitro / F. Pociot, J. Molvig, L. Wogensen et al.. // Eur. J. Clin. Invest. - 1992. - Vol. 22. - P. 396-402.

143. Podgoreanu, M. V. Genomics and the circulation. / D. A. Schwinn. // Br J Anaesth.- 2004. -Vol. 93(1). -140-148.

144. Porreca, E. Peripheral blood mononuclear cell production of interleukin- 8 and IL-8-dependent neutrophil function in hypercholesterolemic patients. / E. Porreca, R. Sergi, G. Baccante et al.. //Atherosclerosis. - 1999. - Vol. 146. - P. 345-350.

145. PROCARDIS Consortium. A trio family study showing association of the lymphotoxin-alpha N26 (804A) allele with coronary artery disease. // Europ. J. Hum. Genet. - 2004. - Vol. 12. - P. 770-774.

146. Reape, T. J. Chemokines and atherosclerosis. / T. J. Reape, P. H. Groot // Atherosclerosis. - 1999. - Vol. 147. - P . 213-225.

147. Rish, N. The future of genetic studies of complex human disease. / N. Rish, K. Merikangas // Science. - 1996. -Vol . 273. - P . 1516-1517.

148. Roff, P. A. The statistical analysis of mitochondrial DNA polymorphisms chi 2 and the problem of small samples / P. A. Roff, P. Bentzen // Mol. Biol. Evol. - 1989. - Vol.6. - P.539-545.

149. Ross, R. Atherosclerosis and the arterial smooth muscle cell: Proliferation of smooth muscle is a key event in the genesis of the lesions of atherosclerosis. / R. Ross, J. A. Glomset //Science (Wash DC). - 1973, - Vol. 180. - P. 1332-1339.

150. Ross, R. Atherosclerosis—an inflammatory disease. // N Engl J Med. - 1999. - Vol. 340. - P. 115-126.

151. Ross R The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s. //Nature (bond) - 1993. - Vol. 362. - P . 801-809.

152. Rotimi C, Cooper R, Ward R et al. The role of the angiotensinogen gene in human hypertension: absence of an association among African Americans. / C. Rotimi, R. Cooper, R. Ward et al.. // Genet Epidemiol. - 1994. - Vol. 11. -P . 339.

153. Sack, M. Tumor necrosis factor-alpha in cardiovascular biology and the potential role for anti-tumor necrosis factor-alpha therapy in heart disease. / M. Sack // Pharmacol Ther. - 2002. - Vol. 94. - P. 123.

154. Sambrook, J. Mole227cular cloning: A Laboratory Manual. / J. Sambrook, E. F. Fritsch, T. Maniatis // Cold Spring Habor Laboratory press. - 1989. - 479 p.

155. Savage, D. D. The spectrum of left ventricular hypertrophy in a general population sample: The Framingham Study. / D. D. Savage, M. S. Garrison, W. B. Kannel et al.. // Circulation. - 1987. - Vol. 75. - P. I-26-I-33.

156. Schmibeck, U. The CD40/CD154 receptor/ligand dyad. / U. Schimbeck, P. 1.ibby . // Cell Mol Life Sci. - 2001. - Vol. 58- P. 4-43.

157. Schreyer, S.A. Loss of lymphotoxin-alpha but not tumor necrosis factor- alpha reduces atherosclerosis in mice. / S. A. Schreyer, C. M. Vick, R. C. LeBoeuf // J Biol Chem. - 2002. - Vol. 277. - P. 12364-12368.

158. Schwartz, S. M. Cellular and molecular aspects of myocardial dysfunction. / Schwartz S. M., Duffy J. Y., Pearl J. M., Nelson D. P. // Crit Care Med. - 2001. -Vol. 29-P. 214-19. 224.

159. Sehgal, P.B. Regulation of IL6 gene expression / P. B. Sehgal // Res. Immunol. - 1992. - Vol. 143. - P. 724—734.

160. Snieder, H. Heritability of blood pressure and hemodynamics in African- and European -American youth hypertension. / H. Snieder, G. A. Harschfield, F. A. Treiber. // Hypertension. - 2003. - Vol. 41 (6). - P. 1196-201.

161. Staessen J. A. Essential hypertension. / J. A. Staessen, J. Wang, G. Bianchi, W. H Birkenhager. // Lancet. - 2003. - Vol. 361. - P. 1629-41.

162. Stary, H. C. A definition of advanced types of atherosclerotic lesions and a histological classification of atherosclerosis. / H. C. Stary, A. B. Chandler, R. E. Dinsmore et al.. // Circulation. - 1995. - Vol. 92. - P. 1355-1374.

163. Tabor, H. K. Candidate-gene approaches for studying complex genetic traits: practical considerations. / H. K. Tabor, N. J. Risch, R. M. Myers. // Nature Rev Genet. - 2002. - Vol. 3. - P. 391-397.

164. Tedgui, A. Anti-inflammatory mechanisms in the vascular wall. / A. Tedgui, Z. Mallat // Circ Res. - 2001. - Vol. 88. - P. 877-887.

165. Teichholtz, L.E. Problems in echocardiographic volume determination. / 1..E. Teichholtz, T. Kruelen, M. V. Herman, R. Gorlin // Am. J. Cardiol. - 1976. -Vol. 37 .-P. 7-11.

166. Tobin, M. Genotypes and haplotypes predisposing to myocardial infarction: a multilocus case-control study. / M. Tobin, P. Braund, P. Burton et al.. // Eur Heart J. - 2004. - Vol. 25. - P. 459-^67.

167. Tousoulus, D. Inflammatory and thrombotic mechanisms in coronary atherosclerosis. / D. Tousoulus, G. Davies, C. Stefanadis, P. Toutouzas, J. Ambrose. // Heart, - 2003. - Vol. 89. - P. 993-997.

168. Tsai, T. Angiotensinogen gene haplotype and hypertension: interaction with ACE gene I allele. / Т. Tsai, D. Fallin, F. T. Chiang et al.. // Hypertension. -2003.-Vol.41.-P.9-15.

169. Tuglular, S. Polymorphisms of the tumour necrosis factor a gene at position -308 and TNFa microsatellite in primary IgA nephropathy. / Tuglular S, Berthoux P, Berthoux F. // Nephrol Dial Transplant. - 2003- Vol. 18- P. 724-731.

170. Um, J. Y. Frequencies of the tumor necrosis factor gene polymoiphisms in the Korean population. / J. Y. Um, H. M. Kim // Hereditas. - 2003. - Vol. 139. -P. 184-188.

171. Uyemura, K. Cross-regulatory roles of interleukin (IL)-12 and IL10 in atherosclerosis. K. Uyemura, L. L. Demer, S. C. Castle et al.. // J Clin Investig. -1996.-97.-2130-2138.

172. Vascu, A. Angiotensin-1 converting enzyme and angiotensinogen gene interaction and prediction of essential hypertension. / A. Vascu, M. Soucek, V. Znojil et al.. // Kidney Int. - 1998. - Vol. 53. - P1479-82.

173. Velculescu, V. E. Serial analysis of gene expression. / V. E. Velculescu, L. Zhang, B. Vogelstein, K. W. Kinzler. // Science. - 1995. - Vol. 270. - P. 484-487.

174. Verma, S. Endothelin antagonism and interleukin-6 inhibition attenuate the proatherogenic effects of C-reactive protein. / S. Verma, S. H. Li, M. V. Badiwala et al. // Circulation. - 2002. - Vol. 105. - P. 1890-1896.

175. Volpato, S. Cardiovascular disease, interleukin-6 and risk of mortality in older women -the women's health and aging study. / S. Volpato, J. M. Guralnik, L. Ferrucci et al.. // Circulation. - 2001. - Vol. 103- P. 947-953.

176. Von Der Thusen, J. H. Interleukins in atherosclerosis: molecular pathways and therapeutic potential. / J. H. Von Der Thusen, J. Kuiper, T. J. C. Van Berkel et al.. // Pharmacol Rev. - 2003. - Vol. 55. - P. 133-166.

177. Wang, X.L. A smocking-dependent risk of coronary artery disease associated with the polymorphism of endothelial nitric oxide synthase gene / Wang X.L., Sim A.S., Badenhop R.F. et al.. // Nat Med. - 1996. - V. 2. - P. 41-45

178. Wang, Y. Nitric oxide synthases: biochemical and molecular regulation. / Y. Wang, P.A. Marsden // Curr.Opin.Nephrol.Hypertens. - 1995. - V.4. - P. 12-22.

179. Wang, Y.Y. Interleukin 10 gene -627 polymorphisms in Chinese patients with early-onset coronary heart disease / Y.Y. Wang, X. J. Yu, P. L. Wang, Z. M. Bao // Medline. - 2005. - Vol. 22(6). - P. 679-81.

180. Wilson, A. G. Effects of a polymorphism in the human tumor necrosis factor alpha promoter on transcriptional activation. / Wilson A. G, Symons J.A., Mcdowell T. L., McDevitt H. O., Duff G. W. // Proc Natl Acad Sci USA. 1997. -Vol. 94 .-P. 3195-3199.

181. Zdanov, A. Structural features of the interleukin-10 family of cytokines. // Curr Pharm Design. - 2004. - Vol. 10. - P. 3873-3884.

182. Zhao, Y.Y. Role of C/A polymorphism at 220 on the expression of human angiotensinogen gene. / Y. Y. Zhao, J. Zhon, С S. Narayanan, Y. Cui, A. Kumar. // Hypertension. - 1999. - Vol. 33. - P. 108 -115.

183. Zhou, R. H. Changes in serum interleukin-8 and interleukin-12 levels in patients with ischemic heart disease in a Chinese population. / R. H. Zhou, Q. Shi, H. Q. Gao, B. J. Shen //J Atheroscler Thromb. - 2001. - Vol. 8. - P. 30-32.

184. Zimmerman, M. A. Interleukin-11 attenuates human vascular smooth muscle cell proliferation. / M. A. Zimmerman, С H. Selzman, L. L. Reznikov et al.. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2002. - Vol. 283. - P. H175-H180.

185. Zlotnik, A. Chemokines: a new classification system and their role in immunity. / A. Zlotnik, O. Yoshie // Immunity. - 2000. - Vol. 12. - P. 121-7.

186. Zlotnik, A. The chemokine and chemokine receptor superfamilies and their molecular evolution / A. Zlotnik, Y. Osamu, H. Nomiyama // Genome Biology. -2006.-Vol. 7(12). - P . 243.1-243.11.