Совершенствование методов стандартизации многокомпонентных лечебно-профилактических средств растительного происхождения, применяемых в стоматологии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат наук Миронов, Сергей Евгеньевич

• Миронов, Сергей Евгеньевич
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Миронов, Сергей Евгеньевич

ВВЕДЕНИЕ............................................................................................................5

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ......................................................................12

1.1 Состояние отечественного рынка фармацевтической продукции растительного происхождения для профилактики и лечения воспалительных заболеваний полости рта......................................................................................12

1.2 Анализ стандартов для оценки качества многокомпонентных препаратов на основе растительного сырья, применяемых в стоматологической практике......................................................................................21

1.3 Анализ химического состава видов растительного сырья, традиционно используемого в производстве препаратов, применяемых в стоматологии...28

1.4 Современные аспекты стандартизации многокомпонентных препаратов растительного происхождения и принципы выявления

фальсификатов......................................................................................................32

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ 1..........................................................................................35

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ..............................................................37

2.1 Объекты исследования...................................................................................37

2.1.1 Получение и характеристика модельных спиртовых экстрактов лекарственного растительного сырья.................................................................37

2.1.2 Состав и характеристика препаратов стоматофит и стоматофит А......43

2.2 Приборы, материалы и методики..................................................................45

2.2.1 Основные характеристики газового хроматографа «Agilent 6890N» с масс-селективным детектором «Agilent 5973N»..................................................................................................................45

2.2.2 Анализ равновесной паровой фазы..........................................................48

2.2.3 Методика пробоподготовки......................................................................50

2.3 Статистическая обработка и интерпретация результатов исследования. Принципы валидации методики газовой хроматографии/масс-спектрометрии.....................................................................................................51

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ 2....................................................................54

ГЛАВА 3. ИССЛЕДОВАНИЕ ХИМИЧЕСКОГО СОСТАВА ОСНОВНЫХ ГРУПП БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ МОДЕЛЬНЫХ СПИРТОВЫХ ЭКСТРАКТОВ РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ МЕТОДОМ ГАЗОВОЙ ХРОМАТОГРАФИИ/МАСС-СПЕКТРОМЕТРИИ........................56

3.1 Анализ модельных спиртовых экстрактов семи видов растительного сырья, используемого при производстве многокомпонентных препаратов, применяемых в стоматологии................................................................56

3.1.1 Исследование химического состава основных групп биологически активных веществ модельных спиртовых экстрактов......................................56

3.1.2 Обобщение результатов ГХ-МС анализа химического состава основных групп биологически активных веществ модельных спиртовых экстрактов..............................................................................................................70

3.1.3 Обобщение результатов ГХ-МС по химическому составу основных групп биологически активных веществ, идентифицированных в модельных спиртовых экстрактах, для нескольких видов растительного сырья...........79

3.2 Анализ химического состава основных групп биологически активных веществ в модельном экстракте из смеси семи видов растительного сырья, используемого для производства применяемых в стоматологии

препаратов..................................................................................83

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ 3.................................................................... 87

ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА РЕКОМЕНДАЦИЙ ПО ОПТИМИЗАЦИИ АНАЛИЗА КАЧЕСТВА ПРИМЕНЯЕМЫХ В СТОМАТОЛОГИИ МНОГОКОМПОНЕНТНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ, СОДЕРЖАЩИХ СПИРТОВЫЕ ЭКСТРАКТЫ ЛЕКАРСТВЕННОГО

РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ.............................................................89

4.1 Апробация методики ГХ-МС для оптимизации оценки качества многокомпонентных препаратов растительного происхождения, применяемых в стоматологии...........................................................89

4.1.1 Определение химического состава основных групп биологически активных веществ, экстрагента и синтетических соединений в препаратах стоматофит и стоматофит А.............................................................89

4.1.1.1 Результаты ГХ-МС анализа промышленных образцов препарата стоматофит..................................................................................89

4.1.1.2 Результаты ГХ-МС анализа промышленных образцов препарата стоматофит А...............................................................................96

4.1.2 Сопоставление результатов ГХ-МС анализа образцов модельного спиртового экстракта из смеси семи видов растительного сырья и препаратов стоматофит и стоматофит А............................................................105

4.1.3 Валидация ГХ-МС методики определения терпеноидов на примере многокомпонентного препарата растительного происхождения стоматофит................................................................................106

4.1.4 Предложения по оптимизации анализа качества применяемых в стоматологии многокомпонентных лекарственных препаратов, содержащих

спиртовые экстракты лекарственного растительного сырья....................113

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ 4...................................................................116

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ.......................................................................118

ЛИТЕРАТУРА............................................................................120

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.............................................................134

ПРИЛОЖЕНИЯ...........................................................................135

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Совершенствование методов стандартизации многокомпонентных лечебно-профилактических средств растительного происхождения, применяемых в стоматологии»

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Стандартизация многокомпонентных лекарственных препаратов растительного происхождения остается одной из актуальных задач современной фармации. Определение показателей качества данной группы препаратов является сложной процедурой, которая должна соответствовать требованиям Государственных стандартов качества лекарственных средств. Одним из основных требований является использование оптимизированных методик идентификации и количественного определения основных групп биологически активных веществ (БАВ). Кроме того, актуальны вопросы исследования и валидации методик экспресс-оценки качества многокомпонентных лекарственных препаратов растительного происхождения, в частности, с применением газовой хроматографии/масс-спектрометрии (ГХ-МС).

Анализ научных информационных источников показывает, что многокомпонентные лекарственные препараты растительного происхождения, применяемые в стоматологии, как правило, представляют собой спиртовые или водно-спиртовые извлечения из лекарственного растительного сырья (ЛРС). В нормативной документации (НД) на указанную группу препаратов в целом не предусмотрена оценка качества, включающая идентификацию индивидуальных химических соединений основных групп БАВ нормируемого состава с последующей их количественной оценкой. Современные подходы к определению показателей качества ограничены, как правило, определением суммы БАВ (эфирномасличной фракции, дубильных веществ, флавоноидов и др.).

Наиболее приемлемыми объектами для оптимизации подходов к оценке качества с использованием метода ГХ-МС могут служить модельные спиртовые экстракты видов ЛРС, традиционно используемого при производстве большинства применяемых в стоматологии многокомпонентных лекарственных препаратов растительного происхождения, в частности, шалфея лекарственного листьев, ромашки

аптечной цветков, мяты перечной листьев, травы тимьяна обыкновенного, корневищ аира, коры дуба, цветков арники.

Степень разработанности темы исследования. Изучение действующей нормативной базы показывает, что решение проблемы качества затрудняется отсутствием унифицированных подходов к анализу продукции на уровне конкретных классификационных групп лекарственных препаратов растительного происхождения, в частности, применяемых в стоматологии многокомпонентных препаратов. Использование общей физико-химической методики, позволяющей в одной аналитической пробе идентифицировать и количественно определить БАВ растительного сырья, сопутствующие синтетические компоненты и экстрагент, даст возможность провести экспресс-оценку подлинности многокомпонентных лекарственных препаратов. Это делает актуальным проведение целенаправленных исследований по формированию оптимизированного и валидного подхода к анализу качества применяемых в стоматологии многокомпонентных препаратов растительного происхождения с использованием метода ГХ-МС.

Цель и задачи исследования. Целью исследования является оптимизация и унификация подходов к анализу многокомпонентных лекарственных препаратов растительного происхождения на примере модельных спиртовых экстрактов семи видов ЛРС, традиционного используемого в производстве препаратов, применяемых в стоматологии.

Достижение поставленной цели осуществлялось путем решения следующих задач:

1. Обосновать необходимость и направления оптимизации оценки качества многокомпонентных лекарственных препаратов растительного происхождения, применяемых в стоматологии.

2. На основе метода газовой хроматографии/масс-спектрометрии провести исследования по анализу химического состава основных групп БАВ для оценки подлинности модельных спиртовых экстрактов семи видов

растительного сырья, традиционно используемого при производстве применяемых в стоматологии препаратов.

3. Определить перечень валидационных характеристик методики ГХ-МС и продемонстрировать ее пригодность для предварительного скрининга БАВ группы терпеноидов в многокомпонентных лекарственных препаратах растительного происхождения.

4. Предложить рекомендации по оптимизации анализа качества применяемых в стоматологии многокомпонентных лекарственных препаратов, содержащих спиртовые экстракты ЛРС, на основании методики ГХ-МС.

Научная новизна результатов исследования. Впервые проведено обобщение экспериментально полученных результатов ГХ-МС анализа по идентификации и количественному определению химического состава основных групп БАВ в модельных спиртовых экстрактах семи видов растительного сырья, традиционно используемого при производстве препаратов, применяемых в стоматологии: шалфея лекарственного листьев, ромашки аптечной цветков, мяты перечной листьев, травы тимьяна обыкновенного, корневищ аира, коры дуба, цветков арники. С целью определения химического состава основных групп БАВ впервые проведен ГХ-МС анализ экспериментально полученного модельного спиртового экстракта из смеси вышеуказанных семи видов растительного сырья, относящегося к пяти морфологическим группам ЛРС. Впервые проведен сопоставительный анализ идентифицированных БАВ препаратов стоматофит и стоматофит А с параллельным определением спирта этилового в указанных препаратах и анестезина для стоматофита А методом ГХ-МС. Полученные автором экспериментальные данные и результаты валидации методики ГХ-МС могут быть рекомендованы для определения химического состава основных групп БАВ растительного сырья, синтетических соединений и экстрагента при анализе подлинности и экспресс-оценке качества

многокомпонентных лекарственных препаратов, в частности, применяемых в стоматологии.

Теоретическая и практическая значимость результатов исследования. Предложен оптимизированный подход к анализу качества по показателям «Подлинность», «Определение основных групп биологически активных веществ» и «Количественное определение» модельных спиртовых экстрактов семи видов растительного сырья, относящегося к пяти морфологическим группам ЛРС, которое традиционно используют в производстве применяемых в стоматологии многокомпонентных препаратов. Предложенная ГХ-МС методика апробирована и внедрена службой контроля качества АО «Красногорсклексредства» для анализа промышленных серий препаратов стоматофит и стоматофит А. Результаты исследования внедрены в Центре химии и фармацевтической технологии ФГБНУ «Всероссийский научно-исследовательский институт лекарственных и ароматических растений» (Отдел стандартизации и сертификации). Акты внедрения представлены в приложении к диссертационной работе.

Методология и методы исследования. В ходе проведения эксперимента был использован метод газожидкостной хроматографии/масс-спектрометрии, в настоящее время активно внедряемый в фармацевтический анализ.

Степень достоверности результатов исследования.

Экспериментальные данные, полученные с применением современного инструментального метода анализа ГХ-МС, являются достоверными. Достоверность полученных результатов доказана данными валидации используемой методики ГХ-МС, а также статистической обработкой результатов исследования. Оборудование, используемое для анализа экспериментальных образцов, имело действующее свидетельство о поверке и зарегистрировано в Реестре средств измерений. Статистическая обработка проведена с учетом указаний ОФС.1.1.0013.15 ГФ XIII «Статистическая

обработка результатов химического эксперимента» на основе принципов дескриптивного анализа и аналитической статистики.

Апробация работы. Апробация проведена на межкафедральной конференции фармацевтического и лечебного факультетов ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (декабрь, 2015 г.). Материалы исследования были представлены для обсуждения на следующих конференциях, конгрессах: IV Российской научной конференции «Нетрадиционные природные ресурсы, инновационные технологии и продукты» (Москва, 2007 г.); научно-практической конференции «Интеграция образования науки и производства в фармации» (Ташкент, 2007 г.); XV Международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2013 г.); XVIII-XXIII Российском национальном конгрессе «Человек и Лекарство» (Москва, 2011-2016 гг.).

Личный вклад автора. Автором были определены цель и задачи исследования, сформированы подходы к их выполнению, проведен сбор, структурирование и анализ литературных данных. Автором были лично проведены экспериментальные исследования, их анализ, обобщение и статистическая обработка полученных результатов. В валидации методики определения терпеноидов в многокомпонентных лекарственных препаратах растительного происхождения методом ГХ-МС автор принял ведущее участие. Роль автора на всех этапах исследования является первостепенной. Диссертация и автореферат написаны лично автором.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.02 «Фармацевтическая химия, фармакогнозия». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности (пункты 2, 3, 6) «Фармацевтическая химия, фармакогнозия».

Публикации. По материалам исследования опубликовано 14 работ, из них 2 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ (в том числе 1 работа в

издании, включенном в Международные базы данных Scopus, Chemical Abstracts, Springer, WoS).

Связь задач исследования с проблемным планом. Диссертационная работа выполнена в соответствии с комплексной научной темой ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России «Совершенствование образовательных технологий додипломного и последипломного медицинского и фармацевтического образования» (№ государственной регистрации 01201168237).

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Сопоставительный анализ и результаты обобщения экспериментальных данных ГХ-МС исследования химического состава основных групп БАВ в модельных спиртовых экстрактах семи видов ЛРС, традиционно используемого в производстве применяемых в стоматологии многокомпонентных препаратов, и модельного экстракта из их смеси.

2. Результаты апробации методики ГХ-МС анализа химического состава основных групп БАВ с параллельным определением экстрагента и синтетических соединений в одной аналитической пробе на примере препаратов стоматофит и стоматофит А.

3. Результаты валидации методики ГХ-МС определения соединений группы терпеноидов в многокомпонентных лекарственных препаратах растительного происхождения, применяемых в стоматологии.

4. Предложения по оптимизации подходов к оценке качества применяемых в стоматологии многокомпонентных лекарственных препаратов, содержащих спиртовые экстракты ЛРС, на примере использования результатов ГХ-МС анализа.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 137 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы (глава 1), экспериментальной части (главы 2, 3, 4), общих выводов, библиографического списка из 120 источников, из них 23 на

иностранных языках, списка сокращений и приложения. Диссертация содержит 35 таблиц и 29 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», Миронов, Сергей Евгеньевич

1. Проведена апробация методики ГХ-МС, предлагаемой в качестве подтверждающего метода анализа качества многокомпонентных препаратов растительного происхождения, на образцах промышленных серий препаратов стоматофит и стоматофит А. В апробируемых объектах определены следующие типичные химические соединения основных групп БАВ растительного сырья, используемого в производстве указанных препаратов: цинеол, камфора, 3а-гидроксиманоол (Salvia officinalis L.); ментол (Mentha piperita L.), камфен, азарон, изокаламендиол (Acorus calamus L.), тимол (Thymus vulgaris L.); бисаболола оксид, 2-(2,4-гексадиинилиден)-1,6-диоксаспиро[4,4]нон-3-ен (Matricaria chamomilla L.); кадален, 7-гидроксикадален, 7-метокси-2Н-1-бензопиран-2-он (Arnica Montana L.).

2. Методика ГХ-МС позволяет провести одновременный анализ состава БАВ, экстрагента и синтетических соединений в одной аналитической пробе. Установлено, что содержание экстрагента (спирта этилового) в исследованных образцах промышленных серий препаратов стоматофит и стоматофит А составляет 73,08±1,70% и 48,53±1,07%, соответственно. Содержание анестезина в образцах исследованных серий препарата

стоматофит А - 40,12±1,09% (результаты рассчитаны относительно 100% площадей пиков, определяемых в апробированных образцах препаратов методом ГХ-МС).

3. Методика ГХ-МС определения БАВ группы терпеноидов на примере ментола валидирована по следующим характеристикам: специфичность, линейность, прецизионность, правильность и робастность. Доказано, что методика пригодна для предварительного скрининга соединений группы терпеноидов в многокомпонентных лекарственных препаратах растительного происхождения.

4. Предложены подходы по оптимизации анализа качества применяемых в стоматологии многокомпонентных препаратов, содержащих спиртовые экстракты ЛРС. Предложения базируются на использовании методики ГХ-МС в качестве подтверждающего метода анализа качества препаратов.

5. Результаты ГХ-МС анализа МЭ и МЭС шалфея лекарственного листьев, ромашки аптечной цветков, мяты перечной листьев, травы тимьяна обыкновенного, корневищ аира, коры дуба, цветков арники могут быть использованы при необходимости дополнительной объективизации оценки качества на этапах технологического цикла производства экстрактов, простых и сложных настоек ЛРС, многокомпонентных лекарственных препаратов, содержащих спиртовые извлечения из указанных видов растительного сырья.

Общие выводы

1. На основании проведенного анализа научных информационных источников, патентной документации и действующей нормативной документации показана и обоснована необходимость оптимизации оценки качества применяемых в стоматологии многокомпонентных лекарственных препаратов растительного происхождения по показателям «Подлинность», «Определение основных групп биологически активных веществ», «Количественное определение» с использованием метода ГХ-МС.

2. Обобщены результаты ГХ-МС анализа химического состава основных групп БАВ модельных спиртовых экстрактов семи видов растительного сырья, относящегося к пяти морфологическим группам ЛРС, которое традиционно используется при производстве лекарственных препаратов, применяемых в стоматологии. Установлено, что типичными химическими соединениями для идентификации основных групп БАВ в МЭ могут являться: бета-туйон, цинеол, камфора (шалфея лекарственного листья); тонгаосу (ромашки аптечной цветки); неоментол, ментол, пиперитон (мяты перечной листья); тимол (трава тимьяна обыкновенного); шиобунон, альфа-калакорен, азарон (корневища аира); карвакрол (цветки арники); 2-метокси-4-пропилфенол, сиреневый альдегид, меллеин, антиарол, 1-дезоксиинозитол, сцилло-инозитол, фриделин (кора дуба). Определен качественный и количественный состав жирных кислот МЭ указанных видов растительного сырья.

3. В результате сопоставительного ГХ-МС анализа МЭС, препаратов стоматофит и стоматофит А доказано, что предложенная методика позволяет провести достоверную идентификацию типичных химических соединений основных групп БАВ для следующих видов растительного сырья, используемого при получении указанных объектов: цинеол, камфора, 3а-гидроксиманоол (Salvia officinalis L.); ментол, пиперитон (Mentha piperitaL.), шиобунон, альфа-калокорен, камфен, азарон, изокаламендиол (Acorus calamus L.); тимол (Thymus vulgarisL.); бисаболола

оксид, герниарин, 2-(2,4-гексадиинилиден)-1,6-диоксаспиро[4,4]нон-3-ен (Matricaria chamomilla L.); кадален, 7-гидроксикадален, 7-метокси-2Н-1-бензопиран-2-он (Arnica Montana L.).

4. Методика ГХ-МС определения БАВ группы терпеноидов на примере ментола валидирована по следующим характеристикам: специфичность, линейность, прецизионность, правильность и робастность. Доказано, что методика пригодна для предварительного скрининга соединений группы терпеноидов в многокомпонентных лекарственных препаратах растительного происхождения.

5. Предложенная методика ГХ-МС позволяет провести объективное исследование, идентификацию и количественное определение химического состава основных групп БАВ ЛРС, синтетических компонентов и экстрагента в момент получения экспериментальных данных в одной аналитической пробе анализируемого многокомпонентного препарата.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Миронов, Сергей Евгеньевич, 2017 год

1. Азарон и его биологические свойства / Белова Л.Ф. [и др.]. // Фармакол. токсикол. 1985. - Т.48, № 6. - С. 17-20.

2. Александров, А.Н. Некоторые вопросы качества эфирных масел и их стандартизация / А.Н. Александров, А.А. Зинченко // 4-й Междун. съезд "Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения". - Великий Новгород. Матер., СПб., 2000. - С. 261-264.

3. Анализ эфирного масла мяты перечной и мяты полевой / Нгуен Тхи Ньы Куинь [и др] // Традиционная медицина, 2012. - № 5. - С. 278-281.

4. Беседина, H.A. Исследование водных извлечений из цветков ромашки аптечной и календулы лекарственной, фасованных в фильтр-пакеты / H.A. Беседина, A.A. Сорокина // Актуальные проблемы фармации: Сб. научных работ. - Барнаул, 2006. - вып. 3 - С. 29-34.

5. Болеутоляющие средства растительного происхождения. / Аляутдин Р. Н [и др] // Материалы научно- практической конференции "Биологически активные добавки в профилактической и клинической медицине". - Улан - Удэ. - 2003 изд. БНЦ СО РАН. - С. 25-27

6. Боровикова, Н.А. Спектрофотометрическое количественное определение дубильных веществ в коре дуба, соплодиях ольхи и в водных извлечениях из данного сырья / Н.А. Боровикова, Н.Г. Селезенев, Д.М. Попов // Вопр. биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2010. - № 11.- С. 19-23.

7. Вайс, Р.Ф. Фитотерапия. Руководство: пер. с нем./ Р.Ф. Вайс, Ф. Финтельманн. - М.: Медицина,2004. - 552 с.

8. Валидация аналитических методик для производителей лекарств. Типовое руководство предприятия по производству лекарственных средств, подготовленное Федеральным союзом фармпроизводителей Германии (ВАН). Пер. Аладышевой Ж.И. и Спицкого О.Р. Под ред.

Береговых В.В. - М., Литерра. 2008. - 70 с.

9. Валидация в производстве лекарственных средств: Учебное пособие / В.В. Береговых и др. - М.: Издательский дом Русский врач, 2010 - 286 с.

10. Вещество для лечения заболеваний пародонта: пат. 2195918 Рос. Федерация: МНК А61К6/00 А61К7/16 А61К7/26 / В.Н. Балин, А.К. Иорданишвили, А.М. Ковалевский, А.Я. Аветисян; заявитель и патентообладатель В.Н. Балин, А.Я. Аветисян - 2001100612/14; заявл. 09.01.2001; опубл. 10.01.2003, Бил. № 5.

11. Газохроматографический анализ эфирного масла мяты перечной (МепШар1регйа) на стеклянных капиллярных колонках. / Гринкевич Н.И. [и др.] // Тез.докл. областного научно-технического семинара Современное состояние и перспективы развития капиллярной хроматографии. - Дзержинск, 1986 - С. 19-20.

12. Георгиевский, В.П. К вопросу о стандартизации фитопрепаратов из растительного сырья / В.П. Георгиевский // Лекарственные растения в традиционной и народной медицине: Тез.докл. научной конференции. — Улан-Удэ, 1987. - С. 45-47.

13. Георгиевский, В.П. Биологически активные вещества лекарственных растений / В.П. Георгиевский, Н.Ф. Комиссаренко, С.Е. Дмитрук. -Новосибирск: Наука, 1990. - 332 с.

14. Георгиевский, В.П., Подпружников Ю.В., Лысоченко Л.М. Новые подходы к стандартизации суммарных лекарственных препаратов растительного и животного происхождения / В.П. Георгиевский, Ю.В. Подпружников, Л.М. Лысоченко // 2-й Междун. Съезд "Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения", Санкт-Петербург - Валаам. Матер. - СПб., 1998. - С. 100-104.

15. Гель лечебно-профилактический: пат. 2203647 Рос. Федерация: МНК А61К7/16 А61К7/26 / А.В. Дозоров, А.Б. Пахомов; заявитель и

патентообладатель ООО «Фармкомплект» - 2000132436/14; заявл. 26.12.2000; опубл. 10.05.2003, Бил. № 13.

16. ГОСТ 13399-89. Цветки арники [Текст]. - Введ. 1989 - 06 - 28. - М.: Изд-во стандартов, 1989. - 10 с.

17. Государственная фармакопея СССР: Вып. 2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье / МЗ СССР. - 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1990. - 400 с.

18. Государственный реестр лекарственных средств.- [Электронный ресурс].- Электрон.дан.- Режим доступа: http: //grls. rosminzdrav. ru/Default. aspx

19. Государственная фармакопея 13-е изд., ФС 2.5.0037.15 «Ромашки аптечной цветки».

20. Государственная фармакопея 13-е изд., ОФС.1.5.3.0006.15 «Определение содержания экстрактивных веществ в лекарственном растительном сырье и лекарственных препаратах».

21. Государственная фармакопея 13-е изд. Экстракты (ОФС.1.4.1.0021.15.

22. Государственная фармакопея 13-е изд., ФС.2.5.0029.15 «Мяты перечной листья».

23. Государственная фармакопея 13-е изд., ФС.2.5.0051.15 «Шалфея лекарственного листья».

24. Государственная фармакопея 13-е изд., ОФС.1.5.3.0008.15 «Определение содержания дубильных веществ в лекарственном растительном сырье и лекарственных растительных препаратах».

25. Государственная фармакопея 13-е изд., ОФС.1.2.1.0016.15 «Определение спирта этилового в жидких фармацевтических препаратах».

26. Государственная фармакопея 13-е изд., ОФС.1.1.0011.15 «Статистическая обработка результатов химического эксперимента».

27. Государственная фармакопея13-е изд., ОФС.1.1.0012.15 «Валидация аналитических методик».

28. Государственная фармакопея 13-е изд., 0ФС.1.5.3.0010.15 «Определение содержания эфирных масел в лекарственном растительном сырье и лекарственных препаратах».

29. Гринько, Е.Н. Исследования по стандартизации лекарственного растительного сырья, содержащего дубильные вещества: автореф. дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.02 / Гринько Елена Николаевна. - М., 2001. -23 с.

30. Грудянов, А.И. Методы профилактики заболеваний пародонта и их обоснование / А.И. Грудянов. - Стоматология. - 1995. - №3. - С.21-24.

31. Гурьев А.М. Фармакогностическое исследование аира болотного и перспективы создания на его основе новых лекарственных средств: автореферат дисс. канд. фарм. наук: 14.04.02 / Гурьев Артем Михайлович - Томск, 2004, - 24 с.

32. Даргаева, Т.Д. Теоретическое и экспериментальное обоснование Технологии и стандартизации многокомпонентных растительных лекарственных препаратов, применяемых при заболеваниях пищеварительной системы: автореф. дис. ... доктора фарм. наук: 14.04.02 / Даргаева Тамара Дарижаповна - М., 1994. - 48 с.

33. Доброхотов, Д.А. Разработка и стандартизация противовоспалительного лекарственного сбора для лечения и профилактики заболеваний пародонта.: диссертация ... кандидата фармацевтических наук: 14.04.02 / Доброхотов Денис Анатольевич. -М., 2011.- 184 с.: ил.

34. Захарова, Н.Г. Совершенствование методов контроля качества многокомпонентных фитопрепаратов "Простанорм" и "Фито Ново-Сед" : диссертация ... кандидата фармацевтических наук : 14.04.02 / Захарова Наталья Георгиевна. - М., 2012.- 139 с.: ил.

35. Заикин, В.Г. Основы масс-спектрометрии органических соединений / В.Г. Заикин, А.В. Варламов, А.И. Микая, Н.С. Простаков // Москва: МАИК «Наука / Интерпериодика». - 2001. - 286 с.

36. Зенкевич, И.Г. Некоторые актуальные вопросы качественного и количественного хроматографического анализа фитопрепаратов / И.Г. Зенкевич // V Международный съезд «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения», Петродворец, 5-7 июля 2001 г. К.-11, 2001. - С. 324-331.

37. Зенкевич, И.Г. Аналитические параметры компонентов эфирных масел для их хроматографической и хромато-масс-спектрометрической идентификации. Моно- и сесквитерпены / И.Г. Зенкевич // Растительные ресурсы. - 1996. - Т. 32. Вып. 1-2. С. 48-58.

38. Зенкевич, И.Г. Аналитические параметры компонентов эфирных масел для их хроматографической и хромато-масс-спектрометрической идентификации. Кислородсодержащие производные моно- и сесквитепеновых углеводородов / И.Г. Зенкевич // Растительные ресурсы. - 1997. - Т. 33, вып.1. - С.16

39. Зубной эликсир: пат. 2131725 Рос. Федерация: МНК А61К7/26 / С.М. Лепшин; заявитель и патентообладатель С.М. Лепшин -98111002/14; заявл. 04.06.1998; опубл. 20.06.1999, Бил. № 32.

40. Карасавиди, А.О. Оценка качества лекарственного растительного сырья, эфирных масел и фитопрепаратов лаванды лекарственной, розмарина лекарственного, шалфея лекарственного: автореферат дисс. канд. фарм. наук: 14.04.02 / Карасавиди Антон Олегович. - Санкт-Петербург, 2006 - 24 с.

41. Краснов, Е.А. Выделение и анализ природных биологически активных веществ / Е.А. Краснов, Т.П. Березовская. - Томск, 1987. — 184 с.

42. Кукес, В.Г. Фитотерапия с основами клинической фармакологии / В.Г. Кукес. - М. Медицина, 1999. - 192 с.

43. Кузьменко, А.Н. Стандартизация лекарственного растительного сырья и растительных сборов методами ионо-эксклюзионной и газожидкостной хроматографии.: дисс. ... докт. фарм.наук: 14.04.02 / Кузьменко Алексей Николаевич.- М., 2012. - 315 с.: ил.

44. Кузьменко, А.Н., Решетняк В.Ю. Стандартизация лекарственного растительного сырья и растительных сборов хроматографическими методами. - М.: Издательство Московского университета, 2010. - 104 с.

45. Лоскутова Е. Тенденции и структура спроса на препараты из лекарственных растений / Е. Лоскутова, О. Базаркина // Российские аптеки. - №.3 -2003. - С.38-40.

46. Макарова, А.С. Совершенствование методов стандартизации и разработка антимикробных препаратов эвкалипта прутовидного, шалфея лекарственного и зверобоя продырявленного.: диссертация...кандидата фармацевтических наук: 14.04.02 / Макарова Алена Сергеевна. - Казань, 2015. - 181 с.: ил.

47. Макарова, Д.Л. Фармакогностическое исследование Artemisia pontica L. флоры Сибири: дисс. ... кандидата фармацевтических наук : 15.00.02 / Макарова Дарья Леонидовна. - Пермь, 2009.- 170 с.: ил.

48. Маркарян, А. А. Основные принципы составления и стандартизации комплексных средств растительного происхождения. / А.А. Маркарян // МЗ РФ "Проблемы управления здравоохранения". - Москва. - 2003. -№6 (13). Изд. Профтек. - С. 78-81.

49. Матюшин, А.А. Анализ и стандартизация лечебно-профилактических препаратов стоматологического назначения, содержащих мексидол: дисс. ... канд. фарм. наук: 14.04.02 / Матюшин Алексей Аркадьевич. -М., 2011 - 130 с.

50. Машанов В.И., Покровский А.А. Пряно-ароматические растения. - М., 1991. - С. 101-103.

51. Миронов, С.Е. Анализ стандартов для оценки качества комплексных и комбинированных препаратов на основе растительного сырья, применяемых в стоматологической практике // Вестник Пермской государственной фармацевтической академии. - 2011. - № 8. - с. 121123.

52. Миронов, С.Е. Валидация методики определения терпеноидов в многокомпонентных лекарственных препаратах/ С.Е. Миронов, А.Н. Фетисова // XIX Российский национальный конгресс "Человек и лекарство": Тез.докл. - 2012.-С. 404.

53. Миронов, С.Е. Идентификация и количественное определение содержания анестезина в многокомпонентных лекарственных препаратах / С.Е. Миронов, А.Н. Фетисова // XX Российский национальный конгресс "Человек и лекарство": Тез.докл. - 2013.-С. 384.

54. Миронов, С.Е. Оптимизация анализа подлинности многокомпонентных лекарственных препаратов растительного происхождения / С.Е. Миронов, А.Н. Фетисова // XX Российский национальный конгресс "Человек и лекарство": Тез.докл. - 2013.-С. 384.

55. Миронов, С.Е. Состояние Российского рынка фармацевтической продукции растительного происхождения для профилактики и лечения воспалительных заболеваний полости рта / С.Е. Миронов, А.Н. Фетисова //Журнал научных статей "Здоровье и образование в XXI веке". 2013. №1-4. -С.385-389.

56. Миронов, С.Е. Принципы количественного анализа комплексных препаратов на основе эфирномасличного растительного сырья / С.Е. Миронов, А.Н. Фетисова // XVIII Российский национальный конгресс "Человек и лекарство": Тез.докл. - 2011.-С. 509.

57. Миронов, С.Е. Совершенствование методов контроля качества препарата «Стоматофит». Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сборник научных трудов / под ред. М.В. Гаврилина. - Пятигорск: Пятигорская ГФА 2010 - с.353-354.

58. Муравьева, Д.А. Фармакогнозия: Учебник. / Д.А. Муравьева, И.А. Самылина, Г.П. Яковлев // 4-е изд., М. Медицина, 2002. - 456 с.

59. Муравьева, Д. А. Тропические и субтропические лекарственные

растения - 5-е изд., перераб. и доп.— М.: Медицина, 1995.— 336 с.

60. Настойки, экстракты, эликсиры и их стандартизация / Под ред. проф. В.Л. Багировой, проф. В.А. Северцева. - СПб.: Спец Лит. 2001.

61. Нгуен, Тхи Ньы Куинь. Хроматографический анализ эфирного масла мяты перечной и мяты полевой / Нгуен Тхи Ньы Куинь, И.В.Гравель // Актуальные проблемы фармакологии и фармации. - Барнаул, 2011. - с. 145 - 148.

62. Нейман, П.Л. Получение и стандартизация стоматологических гелей и жидких лекарственных средств на основе корневища и корней хрена обыкновенного и бутонов гвоздичного дерева : дисс. ... канд.фарм. наук : 14.04.02 / Нейман Полина Леонидовна. - М., 2011.- 134 с.: ил.

63. Николаева, О.Б. Исследования по стандартизации плодов Амми большой - источника фурокумаринов.: диссертация ... кандидата фармацевтических наук : 14.04.02 / Николаева Ольга Борисовна.- М., 2010.- 149 с.: ил

64. О возможности использования растительных средств для профилактики и комплексного лечения воспалительных заболеваний пародонта / В.А. Лиходед, P.P. Кутушева, К.А. Пупыкина [и др] //Медицинский вестник Башкортостана. - 2006. - Т. 3, №1 (спец. выпуск). - С. В 65-66.

65. Орловская, Т.В. Фармакогностическое исследование некоторых культивируемых растений с целью расширения их использования в фармации: автореферат дисс. докт. фарм. наук: 14.04.02 - Пятигорск, 2011 - 48 с.

66. Основы органической химии душистых веществ для прикладной эстетики и ароматерапии. / Под редакцией д.х.н., проф. А.Т. Солдатенкова. - М.: ИКЦ "Академкнига", 2006. - С. 177-186.

67. Особенности комплексного лечения воспалительных заболеваний пародонта с использованием растительных средств / В.А. Лиходед [и др.] // Сборник научных трудов конгресса И «Традиционная медицина -

2007» - М .:Изд-во Федер. научн.

68. Попков, В.А. О целесообразности введения дополнительных показателей качества в НД на препарат «Стоматофит» / В.А. Попков, О.В. Нестерова, С.Е. Миронов. // Материалы научно-практической конференции «Интеграция образования, науки и производства в фармации».Тез.докл. - 2007 г. - С. 164.

69. Потанина, О.Г. К вопросу совершенствования стандартизации и контроля качества лекарственного растительного сырья и лекарственных форм из него. / О.Г. Потанина, И.А. Самылина // Материалы V Международного съезда «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения». Санкт-Петербург-Петродворец, 5-7 июля 2001 г. -СПб. - 2001. - С. 357-360.

70. Потрясай, К.А. Фармакогностическое изучение и стандартизация лекарственного растительного сырья и настоек гомеопатических матричных рододендрона золотистого: дисс. ... канд. фарм. наук : 15.00.02 / Потрясай Ксения Алексеевна. - М., 2009.- 201 с.: ил.

71. Пронченко, Г.Е. Лекарственные растительные средства / Под ред. А.П. Арзамасцева, И.А. Самылиной. - М.: ГЭОТАР-МЕД. - 2002. - 171 с.

72. Разживин, Р.В. Определение веществ-маркеров при исследовании препаратов из лекарственного растительного сырья: автореферат дисс. канд. фарм. наук: 14.04.02 / Разживин Роман Вячеславович. - М., 2008 -24 с.

73. Разживин, Р.В. Поиск веществ-маркеров фармакопейных видов лекарственного растительного сырья / Р.В. Разживин, В.Ю. Решетняк, В.А, Попков // Фармация. - 2008. - № 6. - С. 25-28.

74. Разработка лекарственных растительных средств противовоспалительного и ранозаживляющего действия / С.В. Чуйкин [и др.] // Матер. Всерос. конф. стоматологов Актуальные проблемы стоматологии». - Уфа, 2005. - С. 137-139.

75. Руководство по валидации методик анализа лекарственных средств (методические рекомендации). Под.ред. Юргеля Н.В., Младенцева А.Л. Разработано АРФП. - 2007.

76. Руководство по инструментальным методам исследований при разработке и экспертизе качества лекарственных препаратов / Под.ред. Быковского С.Н. и др. - М. Изд-во Перо, 2014. - 656 с.: ил.

77. Руководство по стандартизации лекарственных средств / под ред. Р.У. Хабриева, В.Л. Багировой, В.Б. Герасимова. - М.: Медицина, 2006. -252 с.

78. Сокольская, Т. А. Стандартизация растительных смесей, получаемых из лекарственного растительного сырья / Т.А. Сокольская, Т.Д. Даргаева, А.А. Маркарян // Мат. Международной конференции "Волшебный аромат чая и кофе". - Москва. - 2003. - С. 69-70.

79. Сопоставительное изучение химического состава фитопрепарата и его растительных источников как основа стандартизации жидких спиртосодержащих лекарственных форм / Тюкавкина Н.А [и др.] // Материалы III международного съезда "Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения". С-Петербург - Пушкин. - 1999. - С. 159-171.

80. Средство для лечения заболеваний пародонта и полости рта «Валеодонт»: пат. 2168979 Рос. Федерация: МНК А61К7/26 А61К7/18 А61К6/00 / В.Н. Дармограй, Н.В. Курякина, А.Ю. Архипенко, С.В. Дармограй; заявитель и патентообладатель В.Н. Дармограй, Н.В. Курякина, А.Ю. Архипенко, С.В. Дармограй - 2000100545/14; заявл. 10.01.2000; опубл. 20.06.2001, Бил. № 11.

81. Средство для полоскания рта: пат. 2235534 Рос. Федерация: МНК А61К7/16 А61К7/18 А61К7/26 А61Р1/02 / С.Н. Киппер, Д.Н. Баранов, С.Н. Баранов; заявитель и патентообладатель С.Н. Киппер -2003131290/15; заявл. 28.10.2003; опубл. 10.09.2004.

82. Танская, Ю.В. Фармакогностическое изучение чабера садового,

83. Терапевтическая стоматология: национальное руководство / под ред. Л.А. Дмитриевой, Ю.М. Максимовского. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. -912 с. - (Серия «Национальные руководства»).

84. Терапевтическая стоматология / Под ред.: Боровсого Е.В. // М.,: Медицина. - 2002. - 736 с.

85. Удянская, И.Л. Хроматографическое изучение эфирного масла и лекарственного растительного сырья мяты перечной: автореферат дисс. канд. фарм. наук: 15.00.02 / Удянская Ирина Львовна - М., 1991, - 24 с.

86.Фармакогностический мониторинг - основа контроля качества сырья и фитопрепаратов / Быков В.А [и др.] // V Российский национальный конгресс "Человек и лекарство": Тез.докл. - 1998. - С. 645.

87. Фетисова, А.Н. Определение маркеров подлинности в модельном экстракте коры дуба / А.Н. Фетисова, С.Е. Миронов.// XXII Российский национальный конгресс "Человек и лекарство": Тез.докл. - 2015.-С. 275.

88. Фетисова, А.Н. Определение Tonghaosu - специфического соединения растений рода Matricaria в многокомпонентных лекарственных средствах /А.Н. Фетисова, С.Е. Миронов.// XXII Российский национальный конгресс "Человек и лекарство": Тез.докл. - 2016.-С.

89. Фетисова, А.Н. Унификация показателей подлинности и доброкачественности комплексных растительных препаратов для профилактики и лечения заболеваний пародонта / А.Н. Фетисова, В.А. Попков, С.Е. Миронов // Химическая технология. 2010, №8, с. 501-504.

90. Фетисова, А.Н. Экспериментально-теоретическое обоснование создания лекарственных средств на основе липофильных фракций растительного сырья, сочетающих противовоспалительное и антиоксидантное действие с бактерио- и фунгиостатической

активностью: дис. докт. фарм. наук: 14.04.02/ Фетисова Анжелика Николаевна. - М., 2009.- 326 с.

91. Фитотерапия в комплексном лечении воспалительных заболеваний пародонта / В.А. Лиходед, К.А. Пупыкина, P.P. Кутушева [и др.] // Практическая фитотерапия. - 2006. - №3 - С. 28-31.

92. Хейфиц, Л.А., Дашунин, В.М. Душистые вещества и другие продукты для парфюмерии. — М.: Химия, 1994. — 256 с.

93. Шабалина, А.Э. Разработка и совершенствование методов стандартизации стоматологических средств и материалов, содержащих эвгенол : дисс. ... канд. хим. наук : 15.00.02 / Шабалина Ангелина Эдуардовна; - Москва, 2008.- 156 с.: ил.

94. Шаповалова, Е.Н., Пирогов, А.В. Хроматографические методы анализа: Методическое пособие для специального курса МГУ им. М.В. Ломоносова, химический факультет. - М., 2007 - С . 132-142.

95. Шеховцева, Е.Г. Сравнительный анализ эфирного масла корней и корневищ аира обыкновенного / Е.Г. Шеховцева // Результаты и перспективы научных исследований по биотехнологии и медицине. JL., 1989. - С.157.

96. Чукарин, А.В. Изучение химического состава и разработка способов идентификации перца опьяняющего в БАДах, фитопрепаратах и сырье для их изготовления: дис. канд. фарм. наук. 14.04.02 / Чукарин Андрей Валерьевич. - Пермь, 2011. - 149 с.

97. Яковлев Г.П. Лекарственное сырье растительного и животного происхождения. Фармакогнозия: учебное пособие / под ред. Г.П. Яковлева [и др.]. - СПб.: СпецЛит, 2006. - 845с.

98. Antimicrobial and antioxidative enrichment of (Quercus robur) bark by rotation planer extraction using ExtraChrom/SamoAndrenek et al. // International J. of Food Microbiol. 2004 Apr. - Vol. 2. - P. 181-187.

99. Baricevic D., Sosa S., Delia Loggia R., Tubaro A., Simonovska B., Krasna A., Zupancic A. Topical anti-inflammatory activity of Salvia officinalis L.

leaves: the relevance of ursolic acid // Journal of ethnopharmacology.-2001 №75 (2/3).-P. 125-132.

100. British Pharmacopoeia 2013 (BP 2013), Crown Copyright 2012 (London).

101. Chernenko T.V. Lipids of Acoruscalamus/ T.V. Chernenko, A.I. Glushenkova// Chemistry of Natural Compounds. 2001.- Vol.37, №4.-P. 304306.

102. Connolly, J.D., Hill, R.A. Dictionary of Terpenoids. CRC Press, London-UK, 1991.-655 pp.

103. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. Note for Guidance on Process Validation. Committee for Proprietary Medicinal Products, CPMP/QWP/848/96, London (2001).

104. European Commission. Qualification and Validation. Annex 15 to the EU guide to GMP. Brussels (2001).

105. European Pharmacopoeia 7,0 2011.

106. Guidance for Industry: Analytical procedures and method validation (draft). U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for drug Evolution and Research (CDER). U.S. Government Printing Office: Washington, DC, 2000.

107. Health Canada. Validation Guidelines for Pharmaceutical Dosage Forms. Ottawa: Therapeutics Products Programme (2000);www.hc-sc.gs.ca/hpb-dgps/therapeut.

108. Ministry of Health, Labor, and Welfare. Validation Standards. PAB notification № 158. Tokyo (March 1, 1995). Ministry of Health, Labor, and Welfare. Validation Standards. PAB notification № 660. Tokyo (June 30, 2000).

109. Okuno K., Chiba K., Ohnishi E., Yoshii T. Antiviral diterpenes from Salvia officinalis // Phytochemistry.-1994.-№ 35 (2).-P. 539-541.

110. Pino, J.A. Essential Oil of Chamomile, Chamomilla recutita (L.) Rausch., from Iran / J.A. Pino et al. // Fragrance oils and Extracts. Journal of

Essencial Oil Research ed. by Brian M. Lawrence 2006 P. 341-342.

111. Pirzad, A. Essential Oil Content and Composition of German Chamomile (Matricaria Chamomilla L.) at Different Irrigation Regimes A. Pirzad et al. // Journal of Agronomy 2006. - Vol. 5. - №3. -P.451-455.

112. Raal, Ain Comparison of essential oil content of Matricaria recutita L. from different origins /Paal, Ain et al. //Ars. Pharmaceutica 2003. - Vol. 44. - № 2. - P. 159-165.

113. Rotation planer extraction and rotation planar chromatography of oak (Quercus robur L.) bark / Irena Vovk et al. // J. chromatography. - 2003 Apr. Vol. 991. - P. 267-274.

114. Schmidt J., Matthiesen U., Willuhn G. On the Stability of Sesquiterpene Lactone in the Officinal Arnica Tincture of German Pharmacopoeia 1 // Planta Medica. 2000. - Bd. 66. - S. 678-681.

115. Tucker A.O., Maciarello M.J. Essential oils of cultivars of Dalmatian sage (Salvia officinalis L.) // Journal of essential oil research.- 1990.-№ 2 (3).-P. 139-144.

116. United States Pharmacopoeia 36 (USP 36) NF 21, The official Compendia of Standarts, 2013 (USA).

117. Vera R.R., Chane-Ming J., Fraisse D.J. Chemical composition of the essential oil sage (Salvia officinalis L.) from Reunion Island // Journal of essential oil research. - 1999. - № 11 (4).- P. 399-402.

118. Vohora S.B. Antibacterial, antipyretic, antiinflamatory studies on an ethanol extract on Acoruscalamus Linn. / S.B. Vohoba, S.A. Shah, K.N. Sharma // Ann. Nat. Acad. Med. Sei. 1989. - Vol. 25, №1. - P. 13-20.

119. Weremczuk-Jezyna I, Kisiel W, Wysokinska H (2006). Thymol derivatives from hairy roots of Arnica montana. Plant Cell Rep. 25 (9): 9936.

120. Zecovic Zoran P. Analysis of thyme (Thymus vulgaris L.) extracts / P. Zecovic Zoran // Acta period technol. 2000. - Vol. 31. - r. B. - P. 617-622.