Современные подходы к оценке качества лекарственных препаратов, содержащих эфирные масла и терпеноиды эфирных масел, на примере ромашки аптечной цветков тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Уанкпо, Сегбехин Бие Берже

• Уанкпо, Сегбехин Бие Берже
• кандидат фармацевтических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Уанкпо, Сегбехин Бие Берже

ВВЕДЕНИЕ

1. Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Характеристика состояния использования эфирномасличного лекарственного растительного сырья и препаратов на его основе

1.2. Характеристика растения: Ромашка аптечная Chamomilla recutita L.

1.2.1. Систематическое положение и ботаническая характеристика Chamomilla recutita L.

1.2.2. Химический состав ромашки аптечной цветков

1.2.3. Применение в народной и официнальной медицине

1.3. Общие требования, предъявляемые к качеству растительного сырья и эфирных масел

1.4. Характеристика методов исследования состава эфирных масел

1.5. Стандартные образцы: история введения в практику и особенности применения в современном фармацевтическом анализе 40 Основные результаты и выводы к главе

2. Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика объектов исследования

2.2. Методы исследований эфирных масел ромашки аптечной цветков, ромашки душистой цветков, пупавки полевой цветков, ромашки непахучей цветков

2.3. Методы фитохимических исследований эфирных масел, спиртовых и спирто-водных вытяжек.

2.4. Методы получения и установления структуры стандартного образца гвайазулена

2.4.1. Метод очистки стандартного образца гвайазулена

2.4.2. Методы установления структуры стандартного образца гвайазулена

2.5. Методы определения показателей качества стандартного образца гвайазулена

2.6. Методы микробиологических исследований

2.7. Методы статистической обработки результатов и валидационной оценки методик

3. Глава 3. СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ

КОМПОНЕНТНОГО СОСТАВА И

АНТИМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТИ ЭФИРНЫХ МАСЕЛ РОМАШКИ АПТЕЧНОЙ ЦВЕТКОВ, РОМАШКИ ДУШИСТОЙ ЦВЕТКОВ, ПУПАВКИ ПОЛЕВОЙ ЦВЕТКОВ И РОМАШКИ НЕПАХУЧЕЙ ЦВЕТКОВ

3.1. Определение количественного содержания эфирного масла в растительном сырье

3.2. Определение физико-химических показателей полученных образцов эфирных масел

3.3. Определение плотности, показателя преломления, угла вращения плоскости поляризации, кислотного и эфирного числа эфирных масел

3.4. Исследование компонентного состава эфирных масел

3.4.1. Исследования компонентного состава эфирных масел методом ГЖХ

3.4.2. Исследования компонентного состава эфирных масел методом ТСХ

3.5. Изучение антимикробной активности эфирных масел и гвайазулена

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Современные подходы к оценке качества лекарственных препаратов, содержащих эфирные масла и терпеноиды эфирных масел, на примере ромашки аптечной цветков»

Актуальность темы

В настоящее время на мировом рынке фармацевтических препаратов доля средств растительного происхождения составляет около 40 %, причем, в последние годы наметилась устойчивая тенденция к ее увеличению [52].

Среди групп лекарственного растительного сырья (ЛРС), содержащих различные биологически активные вещества, лидирующее положение занимают эфирномасличные растения. [24]

Так, из 326 видов лекарственного растительного сырья, включенных в Государственный Реестр лекарственных средств РФ, на долю эфирномасличного приходится около 19 % [16].

При этом можно выделить следующие направления их применения в фармацевтической практике:

- только в качестве лекарственных средств (можжевельника обыкновенного плоды, тмина обыкновенного плоды и др.); только в качестве растительного сырья для получения эфирных масел и лекарственных препаратов. Эфирные масла, выделенные из этих видов сырья (гвоздики цветки, аниса звездчатого плоды, мяты перечной листья) могут являться действующими компонентами лекарственных средств, а могут использоваться в качестве вспомогательных веществ (корригирующие вкус, запах и т.д.). В этом качестве широко применяются в медицине и другие виды эфирномасличного сырья, не включенные в Государственный Реестр (корицы кора, бергамота листья и цветки, розмарина листья и др.) [16].

Необходимо отметить, что эфирные масла могут служить также источником отдельных терпеноидных соединений, которые в дальнейшем используются в медицинской практике как лекарственные вещества или в аналитической практике в качестве стандартных образцов (ментол — из масла мяты, эвгенол — из масла гвоздики), хотя в последнее время для их получения все чаще применяют методы химического синтеза;

- ив качестве лекарственных средств, и в качестве лекарственного растительного сырья для получения лекарственных препаратов {ромашки аптечной цветки, валерианы лекарственной корневища с корнями, шалфея лекарственного листья и др.) [16].

Официнальное лекарственное растительное сырье, предназначенное для использования в качестве лекарственного средства и лекарственного растительного сырья для получения лекарственных препаратов, подвергается постадийному товароведческому анализу, включающему: приемку лекарственного растительного сырья, отбор средней и аналитической проб, определение подлинности, определение содержания примесей, определение влажности, определение зараженности амбарными вредителями, количественное определение (если это предусмотрено ФС).

В частности, для эфирномасличного лекарственного растительного сырья, раздел "Количественное определение" ФС подразумевает определение содержания эфирного масла. Однако, в соответствии с требованиями ГФ XI изд., определение содержания эфирного масла предусмотрено не во всех видах эфирномасличного сырья.

Качество эфирномасличного растительного сырья, используемого только для получения эфирных масел и не включенного в Реестр лекарственных средств РФ, оценивается в соответствии с техническими условиями (ТУ), отраслевыми стандартами (ОСТ) и государственными стандартами (ГОСТ), например ГОСТ 28607-90 "Сырье эфирномасличное цветочно-травянистое. Методы определения примесей".

Качество эфирных масел, включенных в Государственную Фармакопею (масло мяты перечной, эвкалиптовое масло), оценивается в соответствии с требованиями статьи "Масла эфирные" [14] по показателям: "Описание", "Растворимость", "Подлинность", "Посторонние примеси", "Числовые показатели" (плотность, оптическая активность, показатель преломления, кислотное число, эфирное число и др.).

Общеизвестно, что важнейшим вопросом при создании фитопрепаратов является стандартизация и повышение уровня объективной оценки их качества [52].

Однако необходимо признать, что в связи с разнородностью и многокомпонентностью состава эфирных масел, вопросы стандартизации фитопрепаратов на их основе до настоящего времени, в большинстве случаев, остаются открытыми. Эта задача может быть решена только при использовании в анализе лекарственного растительного сырья и лекарственных средств, содержащих эфирные масла, стандартных образцов терпеноидной природы, т.е. основного класса действующих веществ, входящих в состав как исходного сырья, так и готового лекарственного средства.

К числу наиболее широко представленных на зарубежном и отечественном фармацевтическом рынке видов эфирномасличного лекарственного растительного сырья следует отнести ромашки аптечной цветки, которые издавна применяются в медицинской практике в качестве противовоспалительного лекарственного средства или служат сырьем для получения сборов, экстрактов и других лекарственных средств.

Анализ действующей нормативной документации показал, что стандартизация этого лекарственного растительного сырья осуществляется по количественному содержанию эфирного масла без учета его компонентного состава, что впоследствии создает определенные сложности при стандартизации препаратов, получаемых на его основе.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации.

Целью настоящего диссертационного исследования является обоснование и разработка современных подходов к оценке качества эфирномасличного растительного сырья и лекарственных средств на его основе, на примере лекарственного растительного сырья "Ромашки аптечной цветки" - "Chamomilla recutita flores", сем. Астровых - Asteraceae L.

Для достижения указанной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Провести анализ современного состояния использования эфирномасличного лекарственного растительного сырья и препаратов на его основе и требований, предъявляемых к их качеству.

2. Получить и провести сравнительный анализ эфирных масел ромашки аптечной цветков и возможных примесей к этому JIPC по качественному и количественному компонентному составу.

3. Осуществить выбор компонента эфирного масла ромашки аптечной цветков, предназначенного к использованию в качестве стандартного образца.

4. Предложить способ получения стандартного образца терпеноидной природы, определить его основные показатели качества и создать проекты нормативной документации на стандартный образец.

5. Разработать методы стандартизации ромашки аптечной цветков, эфирного масла и лекарственных средств их содержащих с использованием стандартного образца терпеноидной природы.

6. Разработать проекты "Изменений и дополнений" к существующей нормативной документации на лекарственное растительное сырье "Ромашки аптечной цветки" и общей фармакопейной статье "Масла эфирные".

Научная новизна

Впервые изучен качественный и количественный компонентный состав, не только эфирного масла ромашки аптечной цветков, но и возможных к ней примесей. Установлено, что терпеноидный состав эфирного масла ромашки аптечной цветков представлен не менее чем 30 соединениями, эфирного масла ромашки душистой цветков, пупавки полевой цветков и ромашки непахучей цветков - не менее чем 20 соединениями. При этом только в эфирном масле ромашки аптечной цветков обнаружены производные азулена, в частности, хамазулен и спатчуленол.

На основании проведенных исследований, установлено, что для стандартизации ромашки аптечной цветков, эфирного масла и лекарственных средств на их основе, целесообразно использовать в качестве стандартного образца гвайазулен.

Предложена схема получения стандартного образца из гвайазулена технического и определены показатели его качества.

Впервые разработаны методики, позволяющие, используя стандартный образец гвайазулена, проводить оценку качества, как исходного эфирномасличного сырья, так и лекарственных средств на его основе.

Практическая значимость и уровень внедрения работы

Практическая значимость диссертационного исследования заключается в том, что результаты были использованы при составлении проектов следующих документов:

- Проект ФС на гвайазулен - стандартный образец;

- Проект "Изменений и дополнений" к фармакопейной статье "Ромашки аптечной цветки" по показателям "Подлинность", "Числовые показатели", "Количественное определение";

- Проект "Изменений и дополнений" к общей фармакопейной статье "Масла эфирные" по разделам "Подлинность" и "Количественное определение".

Материалы включены в курс лекции по фармацевтической химии по разделам "Терпеноиды" и "Физико-химические методы анализа лекарственных средств природного происхождения" (Акт о внедрении). Апробация работы

Основные положения работы доложены на Региональной научно-практической конференции с международным участием "Достижения, проблемы и перспективы фармацевтической науки и практики" (Курск, 2006), конгрессе "Традиционная медицина - 2007" (Москва, 2007), 62-ой и 63-ой научной конференции по фармации и фармакологии "Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции" (Пятигорск, 2007, 2008), региональной научной конференции студентов и аспирантов «Молодые ученые - практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург, 2007), научно-практической конференции «Фармация из века в век» (Санкт-Петербург, 2008). Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ. Основные положения, выносимые на защиту:

1. Результаты сравнительной качественной и количественной оценки компонентного состава эфирных масел ромашки аптечной цветков, ромашки душистой цветков, пупавки полевой цветков и ромашки непахучей цветков.

2. Показатели качества стандартного образца гвайазулена и методики их оценки.

3. Методики оценки качества JIPC "Ромашки аптечной цветки" и эфирного масла ромашки аптечной цветков с использованием стандартного образца гвайазулена.

4. Методики оценки качества лекарственных средств, содержащих ромашки аптечной цветки, с использованием стандартного образца гвайазулена.

5. Проекты нормативной документации на гвайазулен - стандартный образец, изменения и дополнения к существующей нормативной документации на JIPC "Ромашки аптечной цветки" и ОФС «Масла эфирные».

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Уанкпо, Сегбехин Бие Берже

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Анализ современного состояния использования эфирномасличного лекарственного растительного сырья показал, что его доля составляет порядка 20 % от общего числа видов лекарственного растительного сырья, разрешенных к применению на территории Российской Федерации. Существующие требования и методы оценки качества этих видов сырья нуждаются в приведении их в соответствие с требованиями международных стандартов.

2. Определены количественное содержание и физико-химические характеристики эфирных масел в цветках ромашки аптечной и возможных ее примесях. Установлено, что полученные данные могут быть использованы только для предварительной оценки качества эфирного масла и лекарственного растительного сырья "Ромашки аптечной цветки".

3. Проведено сравнительное изучение химического состава эфирных масел ромашки аптечной цветков, ромашки душистой цветков, пупавки полевой цветков, ромашки непахучей цветков. Показано, что основными компонентами эфирных масел являются соединения сесквитерпенового ряда, в частности производные бисаболола. Установлено, что лишь в эфирном масле ромашки аптечной цветков содержатся производные азулена, которые могут быть использованы для стандартизации лекарственного растительного сырья "Ромашки аптечной цветки".

4. Подтверждено наличие выраженной антимикробной и антифунгальной активности эфирного масла ромашки аптечной цветков и гвайазулена. Установлено, что антимикробная активность эфирных масел других анализируемых объектов выражена слабее.

5. Доказана целесообразность использования, в практике отечественного фармацевтического анализа, гвайазулена в качестве стандартного образца для оценки качества ромашки аптечной цветков, эфирного масла и препаратов на их основе. Предложена схема его получения из гвайазулена технического.

6. Установлены показатели качества стандартного образца гвайазулена и предложены методики их оценки.

7. Разработаны методики определения подлинности и количественного содержания терпеноидов азуленового ряда в ромашки аптечной цветках и препаратах на ее основе: эфирном масле, сборе грудном №4, "Рекутан" и "Ромазулан", с использованием стандартного образца гвайазулена.

Полученные результаты впервые использованы для создания проектов ФС на "Гвайазулена - стандартный образец"; изменений и дополнений к фармакопейной статье "Ромашки аптечной цветки" по показателям "Подлинность", "Числовые показатели", "Количественное определение"; изменений и дополнений к общей фармакопейной статье "Масла эфирные" по разделам "Подлинность" и "Количественное определение".

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Уанкпо, Сегбехин Бие Берже, 2008 год

1. Арзамасцев А.П. Стратегия в области совершенствования фармакопейного анализа лекарственных средств / А.П. Арзамасцев, B.JI. Багирова, Н.П. Садчикова // Человек и лекарство: Тезисы докл. VI Росс. нац. Конгр. — М., 2000. —С. 599.

2. Арзамасцев, А.П. Валидация аналитических методов / А.П. Арзамасцев, Н.П. Садчикова, Ю.Я. Харитонов // Фармация. 2006. № 4. -С. 8-12

3. Арзамасцев, А.П. Основные аспекты совершенствования фармакопейного анализа / А.П. Арзамасцев, Н.П. Садчикова, B.JI. Багирова // Хим.-фарм. журн. — 2000. — № 5. — С. 47—49.

4. Арзамасцев, А.П. Стандартные образцы лекарственных веществ / А.П. Арзамасцев, П.Л. Сенов. М., 1978. - 48 с.

5. Атлас ареалов и ресурсов лекарственных растений СССР / под. ред. П. С. Чикова. М.: ГУГК, 1980. - 340 с.

6. Борисова, Т.А. Фармакопейное качество — основание для применения препарата в медицинской практике / Т.А. Борисова // Фармацевтический вестник.-2003.-22 апреля — №14. -С. 1.

7. Важнейшие отечественные лекарственные растения и их применение / И. Э. Акопов, 442,2. е., [32] л. ил. ил. 22 см, Ташкент Медицина УзССР Б. г. 1990

8. Войткевич С.А. Эфирные масла для парфюмерии и ароматерапии, Москва, Пищевая промышленность 1999. 285 е.; ил

9. Войткевич С.А. Эфирные масла, ароматизаторы, консерванты. Ограничения при использовании, Москва, Пищевая промышленность 2000. -. 97 с

10. Горин, А.Г. Химическое исследование кислых Сахаров полисахарида ромашки лекарственной / А.Г.Горин, А.И. Яковлев // Рязан. Мед. Ин-т Науч. Тр. института. Т. 50 1975 — С. 5 - 9

11. Государственная фармакопея СССР X изд. М.: 1968. - 1078 с.

12. Государственная Фармакопея СССР: Вып. 1. Общие методы анализа / МЗ СССР. 11-е изд., доп. М., 1987.-334 с. v

13. Государственная Фармакопея СССР: Вып. 2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье / МЗ СССР. 11-е изд., доп. М., 1989. -400 с.

14. Государственный реестр лекарственных средств. Официальное издание (по состоянию на 1 сентября 2004 г.). М., 2004. - Т. I. - 1406 е.; Т. II. - 1792 с.

15. Государственный стандарт Российской Федерации. Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений. ГОСТ Р ИСО 5725-1-2002 часть 1 Основные положения. М., 2002. - 32 е.

16. Гуринович, Л.К. Эфирные масла: химия, технология, анализ и применение / Л.К Гуринович, Т.В. Пучкова. М.: Школа Косметических Химиков, 2005. - 192 с. - (Серия «Ех professo»)

17. Дикорастущие полезные растения / под ред. И.А. Губанова, К.В. Киселёвой, B.C. Новиковой. —М.: Изд-во Моск. гос. ун-та, 1987. 160 с.

18. Дорофеев, В.Л. Проект общей фармакопейной статьи "Высокоэффективная жидкостная хроматография" / В.Л. Дорофеев, А.П. Арзамасцев, Н.П. Садчикова // Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. 2004. № 1.-С 166- 172

19. Зенкевич И.Г. Влияние вариаций динамических молекулярных параметров на аддитивность хроматографических индексов удерживания продуктов органических реакций относительно исходных реагентов. Докл. РАН, 1997, т. 353, № 5, с. 625.

20. Иващенко, Н.В. Анализ эфирного масла гипотензивного сбора методом ГЖХ / Н.В. Иващенко, И.А. Самылина // Совр. аспекты изучения лекарственных растений. Сб. науч. трудов ВНИИФ. М., 1995. — Т. XXXIV.-С.121-125.

21. Кабишев К.Э. / Фитопрепараты в отечественной дерматологической практике, вестник ВГУ. 2005. -№1. С. 189-204.

22. Келлер-Ширлейн Ч. Пути синтеза азуленов / Ч. Келлер-Ширлейн, Е. Хельброннер // в кн.: Небензоидные ароматические соединения, пер. с англ. под редакцией Акад. А. Н. Несмеянова Издательство Иностранной Литературы, М., 1963, с. 279-333

23. Кинтя П.К. Терпеноиды растений / П.К. Кинтя, Ю.М. Фадеев, Ю.А. Акимов.- Киев: Наукова думка, 1990.- 157 с.

24. Киселева, Е.Я. Измерение содержания эфирного масла и хамазулена в ромашке аптечной Matricaria chamomilla L. В течение вегетационного периода / Е.Я. Киселева, К.С. Рыбалко, П.М. Лошкарев, М.В. Глазова // Фармация. 1969. №4. - С. 34 - 39

25. Киселева, Е.Я. Содержание хамазулена в ромашке аптечной (Matricaria chamomilla L.) из различных мест произрастания. / Е.Я. Киселева, Н.Н. Нестеров, Л.В. Хомутецкая, М.М. Чернова // Фармация. 1970. №5. - С. 80 -81

26. Коновалова, О.А. Биологические активные вещества ромашки аптечной / О.А. Коновалова, К.С. Рыбалко // Растит, ресурсы. 1982. - Т. 18. - вып. 1. -С. 116-127

27. Лекарственные растения / под ред. А.Ф. Гаммерман, Т.Н. Кадаева, А.А. Яценко-Хмелевский.— М.: Высш. ппс., 1984.— 400 с.

28. Лекарственные растения / под ред. И.Н. Пустырского, В.Н. Прохорова. -Мн.: Книжный дом, 2005. 704 е., ил

29. Лекарственные растения / под ред. П.С. Чикова. — М.: Агропромиздат, 1989. 428 с.

30. Лекарственные растения на приусадебном участке / под ред. A.M. Рабинович. М.: Росагропромиздат, 1989. — 297 с.

31. Лекарственные средства: 5000 наименований лекарственных препаратов и их форм (Свойства, применение, взаимодействие, противопоказания). Справочник / под ред. М.А. Клюева. М.: ООО "Книжный дом Локус", 2000.— 704 с.

32. Ложкин, А.В. Разработка стандартного образца для стандартизации лекарственного растительного сырья «Трава донника лекарственного»,субстанции и препаратов на его основе: автореф. дис. . канд. фарм. наук: 15.00.02 / А.В. Ложкин; СПХФА. СПб., 2006. - 28 с

33. Методы биохимического исследования растений / под ред. А.И. Ермакова и др.; 3-е изд., перераб. и доп.- Л.: Агропромиздат. Ленингр. отд., 1987.430 с.

34. Методы высокоэффективной жидкостной хроматографии и твердофазной экстракции / под редакции К.С. Сычева. Москва.:, 2006 - 168 с

35. Мочалин, В. Б. Успехи химии азулена / В. Б. Мочалин, Ю.Н. Поршнев, "Успехи химии", 1977, т. 46, в. 6, с. 1002-1040

36. Нейштадт, М. И. Определитель растений средней полосы Европейской части СССР / М. И. Нейштадт. М.: Гос. уч.-пед. Изд-во Министерства просвещения РСФСР, 1963. - 640 с.

37. ОСТ 91.500.05.001-00. Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения. М., 2000. - 65 с.

38. ОФС 42-0004-01 Остаточные органические растворители. Основные положения. - М., 2001. - 7 с.

39. Победимова Е. Г. Ромашка — Matricaria L. — В кн.: Флора СССР т. XXVI / под ред. Боброва Е.Г. и Цвелева Н.Н. М.-Л., 1961. 940 с.

40. Растения друзья здоровья / под ред. Л.В. Пастушенкова. Л.: Лениздат, 1989.- 191с.

41. Растительные ресурсы СССР: Цветковые растения, их химический состав, использование; Семейство Asteraceae / Рос. АН Ботан. ин-т им. В. А. Комарова; Сост. Г. М. Балабас и др. Отв. Ред. П.Д. Соколов.— СПб: Наука, 1993.—351 с.

42. Садчикова, Н.П. Совершенствование принципов и методов фармакопейного анализа в системе стандартизации лекарственных средств: автореф. дис. . докт. фарм. наук /Н.П. Садчикова. М., 2001. - 54 с.

43. Самылина, И.А. Лекарственные растения Государственной фармакопеи. / И.А.Самылина, В.А. Северцева, ч.1, 2. М.: АНМИ, 1999. - 488 е.; ил.

44. Самылина, И.А. Основные направления исследований лекарственных растений на современном этапе / И.А. Самылина, И.С. Грицаенко, Н.К. Горчакова // Современные аспекты изучения лекарственных растений: Научные труды. Т. 34. М., 1995. - С. 3-6.

45. Самылина, И.А. Пути использования лекарственного растительного сырья и его стандартизация / И.А. Самылина, И.А. Баландина // Фармация. — 2004. №2. — С. — 39-41

46. Справочник по эфирным маслам / под ред. Кустовой С.Д. М.: Пищевая промышленность, 1978.-237 с.

47. Сур С.В. Методы выделения, идентификации и определения терпеновых соединений //Хим.-фарм. журнал. 1990. - Т.24. №5. - С.42-50.

48. Танасиенко Ф.С. / Эфирные масла. Содержание и состав в растениях. -Киев: Наукова думка, 1985. 264 с.

49. Тихак, Е. Выделение и исследование состава компонентов эфирного масла ромашки / Е. Тихак, С. Бекасси, К. Юхач // Тез. Док.1У Междунар. Конгр. По эфирным маслам. М., пищевая пром-сть. 1971. -т. 1. — С. 351 354

50. Тонкослойная хроматография в фармации и клинической биохимии / Шаршунова М., Шварц В., Михалец Ч. В 2-х ч. - М.: Мир, 1998. - 1 ч.-295 е., 2ч.-621 с.

51. Хельброннер Е. Азулены // в кн.: Небензоидные ароматические соединения, пер. с англ. под редакцией Акад. А. Н. Несмеянова Издательство Иностранной Литературы, М., 1963, с. 176-278

52. Ammon, Н. Р. Т. Kamille: Mechanismus der antiphlogistischen Wirkung von Kamillenextrakten undinhaltsstoffen / H. P. T. Ammon, J. Sabieraj // Deutsche ApothekerZeitung- 1996. -Vol. 136.-N. 22.-P. 17-26.

53. Angeliki, P. Effect of Guaiazulene on Some Cytochrome P450 Activities. Implication in the Metabolic activation and hepatotoxicity of paracetamol / P. Angeliki et al. // Archiv der Pharmazie 2006. - Vol. 330. - N. 1-2, P. 7 - 11.

54. Anne, Orav Volatile constituents of Matricaria recutita L. from Estonia / Anne Orav et al. // Proc. Estonian Acad. Sci. Chem. 2001. - Vol. 50. - N. 1. -P.39-45.

55. Avallone, R. Pharmacological profile of apigenin, a flavonoid isolated from Matricaria chamomilla / R. Avallone et al. // Biochem. Pharmacol. 2000. -Vol. 59.-P. 1387-1394.

56. Bar, В Composition of the essential oil of the flower heads of Matricaria perforate / B. Bar; W. Schultze // Planta medica Stuttgart: Thieme, 1996. - Vol. 62.-N. 4. - P. 332-335.

57. Bassols, F. The Occurrence of 3-Phenylpropyl Isobutyrate in Roman Camomile Oil / F. Bassols, A.F. Thomas // Fragrance Oils and Extracts. Journal of Essential Oil Research ed. by Brian M. Lawrence 2006 P. 69-72.

58. British Herbal Compendium: A Handbook of Scientific Information on Widely Used Plant Drugs // edited by P. R. Bradley Bournemouth (UK): British Herbal Medicine Association — 2006. Vol. 2. - 424 p.

59. British Pharmacopoeia. Stationery Office Har/Cdr edition 2001. - 300 p.

60. Carle, R. Chamomile: a pharmacological and clinical profile / R. Carle, K. Gomaa// Drugs of Today 1992.-N. 28.-P. 559-565.

61. Carle, R. Die Kamille—Wirkung and Wirksamkeit. Zeitschrift fur / R. Carle, O.1.aac // Journal Phytotherapie 1987. - N. 8. - P. 67-77.

62. Carle, R. The medicinal use of Matricariae flos. Br. / R. Carle, K. Gomaa // Journal Phytotherapie 1991/92. - Vol. 2. - N. 4. - P. 147-153.

63. Carnat, A. The aromatic and polyphenolic composition of Roman camomile tea / A. Carnat et al. // Fitoterapia 2004. - Vol. 75. - N. 1. - P. 32-38.

64. Chamomile: Industrial profiles / ed. by Heinz Schilcher and Rolf Franke. Boca Raton: Taylor & Francis - 2005. - 289 p. - 42 ill.

65. Delia Loggia R. Evaluation of the anti-inflammatory activity of chamomile preparations // Planta Medica 1990. - Vol.56. - P.657-658.

66. Delia Loggia, R. Depressive effects of Chamomilla recutita (L.) Rausch, tubular flowers, on central nervous system in mice / R. Delia Loggia et al. // Pharmacol. Res. Commun 1982. - Vol. 14. - N. 2. - P. 153-162.

67. Dolle, В Flavonoid bestimmung in Kamillen extrakt preparaten / B. Dolle et al. // Deutsche Apotheker Zeitung 1985. - Vol. 125 N. Suppl. I. - P. 14-19.

68. European Pharmacopoeia 3rd edition / Council of Europe Strasbourg 2001.

69. European Scientific Cooperative on Phytotherapy and Thieme / The Scientific Foundation for Herbal Medicinal Products 2 e edition. Exeter (UK)., 2003. -556p.

70. Fidler, P Prospective evaluation of a chamomile mouthwash for prevention of 5-FU- induced oral mucositis / Fidler P et al. // Cancer 1996. - Vol. 77. - N. 3. - P.522-525.

71. Fischer, N. Applications of high-speed counter-current chromatography for the separation and isolation of natural products / N. Fischer et al. // Journal of chromatography. 1991. - Vol. 538. -N. 1. - P. 193-202.

72. Formacek, V. Oils Analysis by Capillary Gas Chromatography and Carbon-13 NMR spectroscopy / V. Formacek, К. H. Kubeczka // New York: John Wiley & Sons. 1982.-457p.

73. Foti, С. Contact urticaria from Matricaria chamomilla / C. Foti et al. // Contact Dermatitis 2000. - Vol.42. - N. 6. - P. 360-361.

74. Gasic, O. The Influence of Sowing and Harvest Time on the Essential Oils of Chamomila recutita (L.) Rausch. / O. Gasic et al. // Fragrance Oils and Extracts. Journal of Essential Oil Research ed. by Brian M. Lawrence 2006 P. 64-68.

75. General Sale List (GSL). Statutory Instrument (S.I.) The Medicines (Products Other Than Veterinary Drugs) Amendment Order 1990; No. 1129. London, U.K.: Her Majesty's Stationery Office (HMSO). 1990.

76. Giordano-Labadie, F Allergic contact dermatitis from chamomile used in phytotherapy / F Giordano-Labadie et al. // Contact Dermatitis 2000. - Vol. 42. -N. 4. - P. 247.

77. Guenther E. // The Essential Oils. Toronto-New York-London. 1948-1952. -Vol. 1-6.

78. H. Viola Apigenin, a component of Matricaria recutita flowers, is a central benzodiazepine receptors-ligand with anxiolytic effects / Viola H, et al. // PlantaMed. 1995.-Vol. 61.-N. 3.-P. 213-216.

79. Hachey, J. M. Extraction and GC/MS Analysis of the Essential Oil of Achillea millefolium L. (Compositae) / J. M. Hachey et al. // Journal of Essential Oil Research 1990. - N. 2. - P. 317-326.

80. Hadley, S. Medicinal herbs: A primer for primary care / S. Hadley, J. Petry // Hosp. Pract. 1999. - Vol. 34. N. 6. - P. 109-112, P. 115-116.

81. Hausen, B.M. The sensitizing capacity of Compositae Plants VII. Experimental Investigations, with extracts and Compounds of Chamomilla recutita (L.) Rauschert and Anthemis cotula L. / B.M. Hausen et al. // Planta Medica 1984. -N. 34.-P. 229-234.

82. Herbal Medicine. Expanded Commission E Monographs. Integrative Medicine, Communications / ed. Blumenthal M, Goldberg A, Brinkmann J. 2000. - XIIIplus. 5119 р. -107 color photos,,

83. Identification of essential oil components by gas chromatography-mass spectrometry / Adams, R. P. 4th Edition. 2007. - Allured Publ., Carol Stream, IL -. 804 p.

84. Koch, C. Constituents of the essential oil of Matricaria decipiens / C. Koch et al. // Flavour and Fragrance Journal 1999 Vol. 14. - N. - 3. - P. 153 - 155.

85. Lewis W. H. Notes on economic plants //. Econ Botany 1992. - Vol. 46. -N. 4. -P.426-230.

86. Lutomski, J. Polish variety of common chamomile / J. Lutomski, W. Czabajska // Acta Hort. 1993. - Vol. 344. - P. 352-360.

87. Massoud, H. Quantitative genetical aspects of Chamomila recutita (L.) Rauschert / H. Massoud and Ch. Franz // Fragrance Oils and Extracts. Journal of Essential Oil Research ed. by Brian M. Lawrence 2006 P. 15 - 20.

88. Mc Guffin, M. American Herbal Product Association / M. Mc Guffm et al. // Botanical Safety Handbook. Boca Raton, FLA: CRC Press 1997. - 74 p.

89. National Institute of Advanced Industrial Science and Technology: Spectral Database for Organic Compounds электронный ресурс. USA., 2008. -Режим доступа: http://riodb01.ibase.aist.go.jp/sdbs/cgi-bin/directframetop.cgi. - Загл. с экрана

90. Papazoglou, V. Composition of the Essential Oils of Wild Chamomila recutita (L.) Rausch. Grown in Greece / V. Papazoglou et al. // Fragrance Oils and Extracts. Journal of Essential Oil Research ed. by Brian M. Lawrence 2006 P. 234-235.

91. Pereira, F. Contact dermatitis from chamomile tea / Pereira, F et al. // Contact Dermatitis 1997. - Vol. 36. - N. 6. - P. 307.

92. Pfau, A. St. Azulene Synthesis / A. St. Pfau and P. A. Plattner // Hels. Chim. Acta- 1939.-T. 22.-N. 1-P. 202

93. Pharmacognosy, Phytochemistry, Medicinal Plants / J. Bruneton 2nd ed.1.voisier. Paris. 1999.— 1136 p.

94. Pharmacopee fran9aise. Paris Adrapharm - 1996

95. Pharmakognosie Phytopharmazie / Hansel R., Sticher O., Steinegger E. // Springer Verlag 6th ed. Berlin., 1999. - 699p.

96. Phillips R. J. Anthology of Essential oil Chromatograms. // R. J. Phillips & R. J. Wolstromer Application Note AN 228-17, Hewlett-Packard Co., 1995

97. Pino, J. A. Essential Oil of Chamomile, Chamomilla recutita (L.) Rausch., from Iran / J.A. Pino et al. // Fragrance Oils and Extracts. Journal of Essential Oil Research ed. by Brian M. Lawrence 2006 P. 341-342.

98. Pirzad, A. Essential Oil Content and Composition of German Chamomile (Matricaria chamomilla L.) at Different Irrigation Regimes A. Pirzad et al. // Journal of Agronomy 2006. - Vol. 5. - N. 3. - P.451-455.

99. Raal, Ain Comparison of essential oil content of Matricaria recutita L. from different origins / Raal, Ain et al. // Ars. Pharmaceutica 2003. - Vol. 44. - N. 2.-P. 159- 165.

100. Reider, N. Anaphylaxis to chamomile: clinical features and allergen cross-reactivity / N. Reider et al. // Clin & Exp Allergy 2000. - Vol. 30. - P. 14361443.

101. Reverchon, Ernesto Supercritical Carbon Dioxide Extraction of Chamomile Essential Oil and Its Analysis by Gas Chromatography-Mass Spectrometry / Ernesto Reverchon and Felice Senatore // Journal Agricol food Chem. 1994. -Vol. 42.-P. 154-158.

102. Rodriguez-Serna, M. Allergic and systemic contact dermatitis from Matricaria chamomilla tea / M. Rodriguez-Serna et al. // Contact Dermatitis 1998. -Vol. 39.-N. 4.-P. 192-193.

103. Sailer, R. Dose-dependency of symptomatic relief of complaints by chamomile steam inhalation in patients with common cold Abstract. / R. Sailer [et al.] // Eur. Journal Pharmacol. 1990. - Vol. 183. - P. 728-729.

104. Sandra P. Capillary Gas Chromatography in Essential Oil Analysis / P. Sandra, C. Bicchi // Heidelberg: Ed. Dr. A. Huethig. 1987. - 427p.

105. Sanz, J. Analisis de components volatiles de plantas por cromatografia de gases mediante introduccion directa / J. Sanz, et al. // Trabajos jornadas ibericas de plantas medicinalis, aromaticas у de aceites esenciales.- Madrid 1992. -P. 165-174.

106. Sashidhara, К. V. Essential oil composition of Matricaria recutita L. from the lower region of the Himalayas / К. V. Sashidhara et al. // Flavour and

107. Fragrance Journal 2005. - Vol. 21. -N 2. - P. 274 - 276.

108. Stahl, E. Extraction of German Chamomile with Supercritical Gases (German) / E. Stahl, E. Schutz // Arch. Pharm. 1978. - Vol. 311. - P. 992-1001

109. Standardisation of Single Drugs in Unani Medicine, Part II // Central Council for Research in Unani Medicine (CCRUM) Ministry of Health & Family Welfare -Government of India New Delhi, India 1992. - P. 141-147.

110. The Pharmacopoeia of the United States of America, XXVIII Rev. The National Formulary, XVIII Rev., N.-Y., 2005.

111. United States Department of Agriculture: Natural Resources conservation Service электронный ресурс. USA., 2008. - Режим доступа: http://plants.usda.gov/java/profile?symbol=MARE6. -Загл. с экрана.

112. Vuorela, Н. Application of headspace gas chromatography in essential oil analysis, part VIII. assay of matricine and chamazulene / H. Vuorela Y. Holm // Flavour Fragrance Journal. 1989. -N. 4. - P. 113-116.

113. Vuorela, H. Extraction of volatile oil in chamomile flowerheads using supercritical carbon dioxide / H. Vuorela et al. // Flavour Fragrance Journal. -1990.-N. 5.-P. 81-84