Экспериментально-теоретическое обоснование создания лекарственных средств на основе липофильных фракций растительного сырья, сочетающих противовоспалительное и антиоксидантное действие с бактерио- и ф тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, доктор фармацевтических наук Фетисова, Анжелика Николаевна

• Фетисова, Анжелика Николаевна
• доктор фармацевтических наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор фармацевтических наук Фетисова, Анжелика Николаевна

Список сокращений.

Введение.

Глава I. Обзор литературы.

1.1. Особенности современных способов получения липофильных фракций из сырья природного происхождения и перспективные технологии.

1.1.1. Специфика традиционных способов извлечения липофильных фракций из сырья природного происхождения.

1.1.2. Ферментативные способы извлечения липофильных фракций из растительного сырья.

1.1.3. Проблемы использования органических растворителей для извлечения биологически активных веществ липофильной природы из растительного сырья.

1.2. Теоретические основы извлечения биологически активных веществ из растительного сырья сжиженными и сжатыми газами.

1.2.1. История технологии обработки растительного сырья сжиженными и сжатыми газами.

1.2.2. Физико-химические свойства диоксида углерода как растворителя.

1.2.3. Технологические основы производства СОг-экстрактов растительного сырья.

1.3. Современные подходы к процессу разработки, стандартизации и валидации производства лекарственных средств растительного происхождения.

1.3.1. Ключевые принципы создания лекарственных средств растительного происхождения.

1.3.2. Проблемы идентификации лекарственных средств на основе липофильных фракций растительного сырья и выявления фальсифицированной продукции.

Обобщение.

Глава II. Объекты и методы исследования.

2.1. Обоснование выбора объектов исследования. Технологические особенности получения С02-экстрактов и липофильных фракций растительного сырья.

2.2. Общие подходы к созданию аутентичной системы спецификаций и методы определения основных показателей состава и качества объектов исследования.

2.3. Статистическая обработка и интерпретация результатов исследования.

Выводы.

Глава III. Исследование липофильных фракций растительного сырья, полученных экстракцией жидким оксидом углерода (IV), и разработка спецификаций для контроля качества.

3.1. Сравнительный анализ состава биологически активных веществ липофильных фракций растительного происхождения, извлекаемых сверхкритическим диоксидом углерода и неполярными органическими растворителями.

3.2. Исследование влияния химической природы экстрагента на элементный состав липофильных фракций растительного сырья.

3.3. Разработка спецификаций для контроля качества СОг-экстрактов растительного сырья и экспериментальное доклиническое изучение.

Выводы.

Глава IV. Изыскание средств и способов получения конституентов природного происхождения для производства мягких лекарственных форм.

4.1. Разработка технологии извлечения твердой липофильной фракции из плодов растений семейства Сельдерейные.

4.2. Стандартизация твердой липофильной фракции из плодов растений семейства Сельдерейные как конституента для производства мягких лекарственных форм.

Выводы.

Глава V. Обнаружение потенциальных фальсификаций и недоброкачественной продукции среди лекарственных средств растительного происхождения, имеющих неспецифичный состав биологически активных веществ.

5.1. Общие аспекты выявления фальсификатов и недоброкачественной продукции среди лекарственных средств, изготовленных из масличного растительного сырья.

5.2. Расчет состава жирных кислот и глицеринов в оценке качества лекарственных средств.

Выводы.

Глава VI. Патогенетическое обоснование использования лекарственных средств на основе липофильных фракций растительного сырья в комплексе лечебно-профилактических мероприятий при социально значимых заболеваниях человека.

6.1. Перспективы применения лекарственных средств на основе липофильных фракций растительного сырья для профилактики и лечения воспалительных заболеваний органов мочеполовой системы неспецифической этиологии.

6.2. Обоснование использования комплекса полиненасыщенных жирных кислот и антиоксидантов растительного происхождения для профилактики осложненного течения беременности.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментально-теоретическое обоснование создания лекарственных средств на основе липофильных фракций растительного сырья, сочетающих противовоспалительное и антиоксидантное действие с бактерио- и ф»

Актуальность темы.

Критический анализ медико-социальной проблемы лекарственной полипрогмазии указывает на целесообразность углубления теоретических и эмпирических знаний в области разработки лекарственных средств природного происхождения, обладающих сочетанным фармакологическим действием за счет содержания комплекса биологически активных веществ (БАВ). В контексте проблемы актуальным представляется проведение изысканий по созданию лекарственных средств на основе липофильных фракций растительного сырья, сочетающих противовоспалительное и антиоксидантное действие с бактерио- и фунгистатической активностью.

Перспективным технологическим способом получения липофильных фракций природного происхождения, обладающих указанным комбинированным фармакологическим действием, является экстракция сверхкритическими флюидами (СКФ), в частности, сверхкритическим диоксидом углерода. Разработки по экстракции липофильных фракций из растительного сырья диоксидом углерода в сверхкритических условиях имеют отечественный приоритет и находят широкое применение в пищевой отрасли промышленности с 60-х гг. XX века. С 90-х гг. XX века по настоящее время отмечается возрастание практического интереса фармацевтической отрасли к созданию лечебно-профилактических средств на основе липофильных фракций, извлекаемых из растительного сырья сверхкритическим диоксидом углерода. Данные изыскания имеют локальный характер и в целом направлены на разработку биологически активных добавок (БАД).

Системный анализ научных информационных источников показывает, что в контексте решения проблемы лекарственной полипрогмазии и ятрогенной патологии актуальным направлением также является изыскание средств и способов получения из отечественных видов лекарственного растительного сырья (ЛРС) и пищевых растительных источников фармакологически активных конституентов для производства мягких лекарственных форм (суппозиториев и мазей).

Однако современная тенденция роста производства, распространения, использования низкокачественных и фальсифицированных лекарственных препаратов и БАД природного происхождения, в частности изготовленных на основе масличного растительного сырья, определяет несовершенство существующих подходов к процессу их разработки, стандартизации и валидации производства. Увеличение доли фальсифицированных л лекарственных средств представляет значимую медико-социальную проблему, связанную с угрозой здоровью населения страны и оборачивающуюся многомиллионными убытками для государственной казны и частных производителей. В соответствии с разработанным ВОЗ «Планом действий по борьбе с фальсифицированными лекарственными средствами» определение показателей состава и качества (ПСК) лекарственных средств является одной из основных составляющих процесса выявления фальсифицированной и низкокачественной продукции среди препаратов и БАД, изготовленных из масличного ЛРС.

Вышеуказанная проблематика обусловливает необходимость проведения комплексных изысканий, базирующихся на постулатах фармацевтической и медицинской науки и направленных на формирование единообразных подходов к разработке, стандартизации и валидации производства лекарственных средств на основе липофильных фракций растительного сырья, обладающих сочетанным фармакологическим действием.

Направление исследований предусматривает сопоставительный априорный и апостериорный анализ особенностей производства, характеристик показателей состава и качества липофильных фракций растительного сырья, извлекаемых с использованием различных по химической природе экстрагентов; формирование экспериментально-теоретической базы и синтез аутентичной системы, позволяющей создавать качественные лечебно-профилактические средства на основе липофильных фракций растительного сырья, обладающих сочетанной фармакологической активностью.

Целью исследования является создание аутентичной системы разработки и спецификации лекарственных средств на основе липофильных фракций растительного сырья, сочетающих противовоспалительное и антиоксидантное действие с бактерио- и фунгистатической активностью.

Сформулированная цель исследования обусловила постановку следующих задач исследования:

1. Провести сопоставительный анализ показателей состава и качества липофильных фракций, полученных из различных видов растительного сырья экстракцией сверхкритическим диоксидом углерода и неполярными органическими растворителями, и обосновать критерии спецификаций для контроля качества СОг-экстрактов, как новых лекарственных средств растительного происхождения, содержащих комплекс биологически активных веществ, обладающих сочетанной фармакологической активностью.

2. Разработать способ получения фармакологически активных конституентов растительного происхождения для производства мягких лекарственных форм из отечественного сырья.

3. Обосновать концептуальные подходы обнаружения недоброкачественной продукции и потенциальных фальсификаций среди препаратов и биологически активных добавок, изготовленных из масличного растительного сырья.

4. Разработать эмпирическую расчетную методику скрининговой оценки доброкачественности объектов растительного происхождения, характеризующихся неспецифичным составом биологически активных веществ, в частности ацилглицеринов жирных кислот.

5. На основании результатов теоретических и эмпирических изысканий сформировать аутентичную систему разработки и спецификации лекарственных средств на основе липофильных фракций растительного сырья, сочетающих противовоспалительное и антиоксидантное действие с бактерио- и фунгистатической активностью.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований ММА им. И.М. Сеченова и является составной частью комплексной программы НИР кафедры общей химии «Новые знания и подходы в оценке качества и сертификации биологически активных соединений синтетического и природного происхождения, лекарственных препаратов, изделий медицинской техники (технологические аспекты)» (номер Государственной регистрации 01.200.118.796). Научная новизна.

Впервые проведено теоретическое обобщение и обоснование априорной информации, касающейся процесса получения липофильных фракций из JIPC экстракцией жидким оксидом углерода (IV) и перспектив использования С02-экстрактов JIPC для производства лечебно-профилактических лекарственных средств, сочетающих противовоспалительное и антиоксидантное действие с бактерио- и фунгистатической активностью. Апостериорные сопоставительные экспериментальные исследования липофильных фракций, полученных из 7 родов растительного сырья экстракцией сверхкритическим диоксидом углерода, позволили, с учетом требований Государственных стандартов качества лекарственных средств (ГСКЛС), разработать аутентичную систему спецификаций для контроля качества С02-экстрактов, как новых лекарственных средств природного происхождения.

Впервые доказана бактериостатическая и фунгистатическая активность С02-экстрактов семян винограда культурного (Vitis vinifera L.), жома плодов смородины черной (Ribes nigrum L.), а также ССЬ-экстракта шрота семян тыквы в отношении Staphylococcus aureus и Candida albicans. Также впервые I выявлена фунгистатическая активность С02-экстрактов плодов кориандра посевного (Coriandrum sativum L.), укропа огородного (Anethum graveolens L.) и травы полыни горькой (Artemisia absinthium L.) в отношении наиболее распространенных поверхностных дерматофитов, а именно Microsporum canis и Trichophyton mbrum.

Разработан способ получения конституентов растительного происхождения для производства мягких лекарственных форм из отечественных видов растительного сырья. Способ основан на использовании J1PC, произрастающего на территории Российской Федерации, и экстрагента (гексана), широко применяемого в фармацевтическом и пищевом производстве. Оригинальная технологическая схема позволяет упростить процесс извлечения твердой липофильной фракции (ТЛФ) из плодов растений семейства Сельдерейные, увеличить в-ней содержание сбалансированного комплекса БАВ, обладающих антиоксидантным и противовоспалительным действием (каротиноидов, токоферолов, фосфолипидов), обеспечивает получение стабильного целевого продукта. Предложенный способ предусматривает рациональное применение отечественных сырьевых запасов лекарственных растений и позволяет провести замены импортных конституентов для производства мягких лекарственных форм.

Впервые обоснованы принципиальные подходы и разработаны критерии для обнаружения недоброкачественной продукции и потенциальных фальсификаций среди препаратов и биологически активных добавок, изготовленных из масличного растительного сырья, характеризующегося неспецифичным составом биологически активных веществ.

Для скрининговой оценки потенциальных фальсификаций и выявления недоброкачественной продукции среди указанной группы лекарственных средств разработана методика расчета состава жирных кислот и глицеринов на основании значений эмпирических показателей состава и качества.

Экспериментально-теоретические исследования формируют основу аутентичной системы создания и стандартизации лекарственных средств растительного происхождения на основе липофильных фракций, обладающих сочетанной фармакологической активностью. Аутентичная система показателей состава и качества включает спецификации й общедоступные сертифицированные методы и позволяет достоверно обнаруживать потенциальные фальсификации или несоответствия требованиям, предъявляемым Государственными стандартами качества к оценке и валидации технологии производства лекарственных средств природного происхождения.

Степень новизны проведенных исследований подтверждена шестью патентами РФ.

Практическая значимость и внедрение результатов исследования.

В результате проведенных изысканий сформирована экспериментально-теоретическая база для создания лечебно-профилактических лекарственных средств природного происхождения, сочетающих противовоспалительное и антиоксидантное действие с бактерио-и фунгистатической активностью.

Разработанная аутентичная система спецификаций для контроля качества лекарственных средств на основе липофильных фракций растительного сырья, сочетающих противовоспалительное и антиоксидантное действие с бактерио- и фунгистатической активностью, позволяет объективно установить подлинность изученных объектов и обнаружить потенциальные фальсификации или несоответствия требованиям, предъявляемым Государственными стандартами качества к лекарственным средствам, получаемым из растительного сырья. Предварительные результаты доклинических испытаний являются основой для достоверного выявления, оценки и доказательства прогнозируемой терапевтической активности в ходе отдаленных клинических исследований лекарственных препаратов на основе С02-экстрактов растительного сырья.

Результаты исследования положены в основу инновационной разработки и инновационного бизнес-предложения: «Лекарственные средства на основе липофильных фракций лекарственного растительного сырья для профилактики и лечения воспалительных заболеваний органов мочеполовой системы: технология создания и перспективы применения». Данный инновационный проект был представлен в финале конкурсной программы инновационных проектов «Фабрика инноваций: прорыв в будущее», проводившейся в рамках V Московского Международного Салона инноваций и инвестиций (15-18 февраля 2005 г.), и награжден Дипломом Федеральной Службы по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам.

Разработанная автором методика расчета состава жирных кислот и глицеринов объектов природного происхождения внедрена в учебный процесс на химическом факультете МГУ им. М.В. Ломоносова и используется при изучении разделов, связанных с анализом подлинности и доброкачественности объектов липофильной природы. Указанная методика также внедрена в ГОУ ВПО РУДН (медицинский факультет, кафедра общей фармацевтической и биомедицинской технологии) при изучении модулей, включающих принципы валидации технологии производства и качества препаратов, изготовленных на основе липофильных фракций растений.

По результатам исследования в рамках реализации «Программы формирования инновационного образовательного пространства ММА им. И.М. Сеченова» (приоритетный национальный проект «Образование») автором выполнен проект «Разработка учебно-методического пособия курса дистанционного обучения «Технологии получения лекарственных средств на основе липофильных фракций сырья природного происхождения» (тема № 138, приказ № Р-98 от 27 марта 2007 г.) и создан одноименный учебник, являющийся основой учебно-методического обеспечения курса дистанционного обучения для повышения квалификации и переподготовки специалистов, работающих на фармацевтическом производстве и в аптечной сети, имеющей рецептурно-производственные отделы. Учебник «Технологии получения лекарственных средств на основе липофильных фракций сырья природного происхождения (курс дистанционного обучения)» рекомендован Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России для системы послевузовского профессионального образования провизоров (УМО-51-Д 12 февраля 2008 г.). Курс дистанционного обучения «Технологии получения лекарственных средств на основе липофильных фракций сырья природного происхождения» внедрен в ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова Росздрава, факультет послевузовского профессионального образования провизоров, кафедра фармации с курсом социальной фармации и в ГОУ Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства (ИГЖ ФМБА) России, кафедра фармации.

Апробация работы. Материалы исследования были представлены для обсуждения на следующих конференциях, съездах, конгрессах: III, IX-XI, XV и XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1996; Москва, 2002-2004; Москва, 2008; Москва 2009); 51-ой региональной конференции по фармации, фармакологии и подготовке кадров ПГФА (Пятигорск, 1996); научно-практической конференции, посвященной 50-тилетию Ботанического сада ММА им. И.М. Сеченова (Москва, 1996); юбилейной конференции «Актуальные вопросы фитотерапии» РОО «Фитотерапевтическое общество» (Москва, 2002); I и II научно-практических конференциях Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН «Традиционные методы лечения в акушерско-гинекологической практике» (Москва, 2001; Москва, 2003); 59-й региональной конференции по фармации и фармакологии ПГФА «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2004); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Восстановительная медицина и традиционные методы профилактики и лечения в акушерстве, гинекологии и перинатологии» (Волгоград, 2004); III-IX Международных съездах «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения» (Санкт-Петербург-Пушкин, 1999; Великий Новгород, 2000; Санкт-Петербург, 2001; Санкт-Петербург, 2002; Санкт-Петербург-Пушкин, 2003; Миккели (Финляндия), 2004; Санкт-Петербург, 2005); Республиканской научно-практической конференции «Новые достижения в получении, изучении и применении лекарственных средств на основе природного сырья», посвященной 100-летию со дня рождения профессора P.JL Хазанович (Ташкент, 2006); VIII Международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке; концепции болезней цивилизации» (Москва, 2007); научно-практической конференции «Актуальные вопросы образования, науки и производства в фармации» (Ташкент, 2008).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 60 работ, в том числе монография, учебник для системы послевузовского профессионального образования провизоров, созданный в рамках программы формирования инновационного образовательного пространства ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова Росздрава (Приоритетный национальный проект «Образование»), 7 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора наук, 6 патентов на изобретения.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Фетисова, Анжелика Николаевна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. На основании апостериорных сопоставительных экспериментальных исследований липофильных фракций, полученных из 7 родов растительного сырья экстракцией сверхкритическим диоксидом углерода и неполярными органическими растворителями, разработана аутентичная система спецификаций для контроля качества СОг-экстрактов, как новых лекарственных средств природного происхождения, сочетающих противовоспалительное и антиоксидантное действие с бактерио- и фунгистатической активностью. Предварительные результаты доклинических испытаний, в ходе которых доказано бактериостатическое и фунгистатическое действие, микробиологическая чистота, отсутствие в экспериментальных дозах токсического эффекта С02-экстрактов, являются основой для достоверного выявления, оценки и доказательства прогнозируемой терапевтической активности в ходе отдаленных клинических исследований лекарственных препаратов на основе С02-экстрактов растительного сырья.

2. Разработана технология получения фармакологически активных конституентов растительного происхождения для производства мягких лекарственных форм, основанная на выделении твердых липофильных фракций из плодов растений семейства Сельдерейные с использованием селективного экстрагента. Эмпирически доказано, что предложенная технологическая схема обеспечивает выход стабильного целевого продукта, содержащего сбалансированный комплекс биологически активных веществ, сочетающих противовоспалительное и антиоксидантное действие. Разработанный способ получения твердых липофильных фракций из плодов растений семейства Сельдерейные способствует рациональному применению отечественных сырьевых запасов лекарственных растений и позволяет провести замены импортных суппозиторных или мазевых основ растительного происхождения.

3. Обоснованы принципиальные подходы и разработаны критерии обнаружения недоброкачественной продукции и потенциальных фальсификаций среди препаратов и биологически активных добавок, изготовленных из масличного растительного сырья. Предложенные методы скрининговой оценки показателей состава и качества препаратов и БАД, изготовленных из масличного ЛРС, базируются на использовании общедоступных сертифицированных методик, соответствующих рекомендациями ВОЗ.

4. Разработана методика эмпирического расчета состава жирных кислот и глицеринов объектов растительного происхождения, предназначенная для скрининговой оценки доброкачественности растительного сырья, лекарственных средств и биологически активных добавок липофильной природы, имеющих неспецифичный состав биологически активных веществ, в частности ацилглицеринов жирных кислот.

5. В результате проведенных изысканий сформирована экспериментально-теоретическая база для создания лечебно-профилактических лекарственных средств природного происхождения, сочетающих противовоспалительное и антиоксидантное действие с бактерио- и фунгистатической активностью. Предложенная аутентичная система разработки и спецификации лекарственных средств на основе липофильных фракций растительного сырья позволяет достоверно обнаружить потенциальные фальсификации или несоответствия требованиям, предъявляемым Государственными стандартами качества к оценке и валидации технологии производства лекарственных средств природного происхождения.

ГЛОССАРИЙ*

Активный эксперимент - эксперимент, при планировании и анализе результатов которого исследователь учитывает рекомендации математической теории эксперимента.

Априорная информация - сведения об объекте, подлежащем изучению, имеющиеся у исследователя до постановки опытов.

Брак (забракованная продукция) - продукт, изготовленный с нарушением требований технологической документации и/или не соответствующий требованиям нормативной документации.

Безопасность - отсутствие недопустимого риска, связанного с возможностью нанесения ущерба.

Безопасность лекарственных средств — характеристика лекарственных средств, основанная на сравнительном анализе их эффективности и оценки риска причинения вреда здоровью.

Биозагрязнение — уровень и вид (например, неприемлемые или недопустимые) микроорганизмов, которые могут присутствовать в сырье, промежуточной продукции или готовых лекарственных средствах. Биозагрязнение не считается контаминацией, если не превышены допустимые пределы содержания или не обнаружены микроорганизмы, определяемые как недопустимые.

Валидация — документированное подтверждение соответствия оборудования, условий производства, технологического процесса, качества полупродукта и готового продукта действующим регламентам и/или требованиям нормативной документации. - глоссарий составлен на основании терминов и определений, представленных в цитируемых источниках (см. библиографический указатель).

Валидированный передел количественного определения — для примесей с уровнем содержания 0,1% валидированный предел количественного определения должен составлять 0,05% или менее. Для примесей с более высокими уровнями могут быть установлены более высокие пределы количественного определения.

Валидация производственного процесса — действия, доказывающие в соответствии с принципами вМР, что какая-либо методика, процесс, оборудование, сырье, деятельность или система действительно приводят к ожидаемым результатам.

Возможная примесь - примесь, которая по теоретическим соображениям может появиться в результате или во время производства. В действительности может присутствовать или не присутствовать в новой субстанции.

Вспомогательные материалы — вещества и материалы, используемые в процессе производства готового продукта, но не предназначенные для отдельного использования как лекарственные средства.

Государственные стандарты качества лекарственных средств нормативные документы, содержащие совокупность требований, обеспечивающих качество, эффективность и безопасность лекарственных средств. Государственными стандартами качества лекарственных средств являются Общие фармакопейные статьи и Фармакопейные статьи. Требования Государственных стандартов качества лекарственных средств обязательны для предприятий и организаций, занятых в сфере обращения лекарственных средств.

Государственный стандартный образец - стандартный образец, параметры качества которого регламентируются фармакопейной статьей, утвержденной в установленном порядке.

Готовый продукт - лекарственное вещество, прошедшее все стадии производственного процесса, включая упаковку и маркировку.

Давление отделения экстракта — параметры давления в сборнике экстракционной установки, при которых происходит выпаривание основного экстрагента. Путем изменения этого параметра возможно регулирование состава получаемого экстракта при постоянных параметрах рабочего давления экстракционной установки.

Доклинические исследования лекарственных средств — получение научными методами оценок и доказательств эффективности и безопасности лекарственных средств.

Докритическая экстракция — метод экстракции, при котором используется диоксид углерода в сжиженном состоянии, т.е. в состоянии до критической точки (температура до 31,1 °С и давление до 7,3 кПа).

Значимость - условие, показывающее, что некоторые характеристики, найденные из двух или более выборок, различаются (одна от другой или от иных величин), в большей степени, чем можно ожидать вследствие случайных колебаний в выборках.

Идентификация - процедура, посредством которой устанавливается соответствие продукции требованиям, предъявляемым к ней в нормативных или информационных документах.

Идентифицируемая примесь - примесь, для которой установлена структурная характеристика.

Изучаемый препарат — лекарственная форма, содержащая активный препарат или плацебо, которая проходит испытание или используется в качестве препарата сравнения, включая препараты, разрешенные к применению, но используемые и составленные иначе, чем это предусмотрено в разрешении; или применяемые в иных, нежели это разрешено, условиях; или исследуемые на предмет получения дальнейшей информации об уже разрешенном применении.

Интервал варьирования - разность между двумя натуральными значениями фактора, соответствующая единице его кодированного значения.

Информация о безопасности - основная часть информации, устанавливающая биологическую безопасность каждой индивидуальной примеси или данного профиля примесей при установленном уровне (уровнях).

Исследования на стадии химической разработки — исследования, проводимые в целях масштабирования, оптимизации и валидации процесса производства новой субстанции.

Качество - совокупность признаков, определяющих свойства готового продукта, его соответствие предназначенному применению и основным параметрам технологического процесса, включенным в регистрационные материалы.

Качество лекарственных средств — соответствие лекарственных средств Государственному стандарту качества лекарственных средств. Квалификация - процесс получения и оценки данных, на основании которых определяется биологическая безопасность индивидуальной примеси или данного профиля примесей при установленном уровне (уровнях). Клинические исследования лекарственных средств - получение научными методами оценок и доказательств эффективности и безопасности лекарственных средств, данных об ожидаемых побочных эффектах от применения лекарственных средств и эффектах взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Компоненты с известной терапевтической активностью - вещества или группа веществ, химическое строение которых установлено, и известна их роль в терапевтической активности растительного сырья или препарата на его основе.

Контаминация — нежелательное внесение примесей химической или микробиологической природы или инородных веществ в исходное сырье, промежуточную продукцию или готовое лекарственное средство во время технологического процесса, отбора проб, упаковки или переупаковки, хранения и транспортирования.

Контроль качества — часть ОМР, посвященная отбору проб, проведению испытаний и выдаче соответствующих документов, гарантирующих, что все необходимые испытания действительно были проведены; что в производстве были использованы сырье, вспомогательные и упаковочные материалы требуемого качества, и что готовый продукт был реализован только в том случае, если его качество отвечало требованиям соответствующей нормативной документации.

Контроль качества не ограничивается лабораторными работами, он должен быть вовлечен в принятие всех решений, касающихся качества продукции. Независимость контроля качества от производства считается основным принципом удовлетворительной работы системы контроля качества). Контроль процесса производства - виды контроля, включая постадийный контроль, обеспечивающие соответствие качества готового продукта требованиям нормативной документации. Контроль выполняется во время производства с целью наблюдения за производственным процессом и при необходимости корректировки технологических параметров. Контроль окружающей среды и чистоты оборудования является также частью контроля процесса производства.

Критерии приемлемости числовые пределы, интервалы или другие подходящие критерии приемлемости результатов испытаний. Критическая точка — сочетание критических значений температуры и давления, при которых исчезает различие в свойствах жидкой и газообразной фаз вещества.

Лекарственные средства - вещества, применяемые для профилактики, диагностики, лечения болезни, предотвращения беременности, полученные из крови, плазмы крови, а также органов, тканей человека или животного, растений, минералов, методами синтеза или с применением биологических технологий. К лекарственным средствам относятся также вещества растительного, животного или синтетического происхождения, обладающие фармакологической активностью и предназначенные для производства и изготовления лекарственных препаратов.

Лекарственные препараты - дозированные лекарственные средства в определенной лекарственной форме.

Лекарственные средства растительного происхождения - лекарственные препараты, содержащие в качестве активных субстанций исключительно сырье растительного происхождения и/или препараты из растительного сырья.

Лекарственная форма - придаваемое лекарственному средству или лекарственному растительному сырью удобное для применения состояние, при котором достигается необходимый лечебный эффект. Лепесток масличного ядра - полупродукт, получаемый при плющении масличного ядра, масличного сырья или форпрессового жмыха, представляющий собой пластинчатые частицы.

Маркеры - компоненты растительного сырья с установленным химическим строением, представляющие интерес в целях контроля. Маркеры могут быть использованы для вычисления количества растительного сырья или препарата на его основе в готовом лекарственном препарате, если маркер был количественно определен в растительном сырье или препарате на его основе при испытании растительного сырья.

Масличное сырье - семена и плоды масличных растений, маслосодержащие отходы эфиромасличного и консервного производства, используемые для промышленного извлечения пищевых и технических растительных масел. Материальный баланс - сравнение теоретически возможного и практически полученного выхода готового продукта. Мисцелла - раствор липофильной фракции в растворителе. Модификатор — сорастворитель, используемый совместно со сверхкритическим экстрагентом и изменяющий его растворяющую способность, например, посредством изменения полярности. Как правило, вносится в количестве до 10%.

Надлежащая клиническая практика (Good Clinical Practice; GCP) — стандарт планирования, организации, проведения, мониторинга, аудита, документирования клинических исследований, а также анализа и представления их результатов, служащий гарантией достоверности и точности полученных данных и представленных результатов, а также обеспечивающий защиту прав, здоровья и конфиденциальности субъектов исследования.

Надлежащая производственная практика лекарственных средств (Good Manufacturing Practices for pharmaceutical products; GMP) - часть обеспечения качества, которая гарантирует, что продукция постоянно производится и контролируется по стандартам качества, соответствующим ее назначению и требованиям спецификации.

Недоброкачественное лекарственное средство — лекарственное средство, пришедшее в негодность, и/или лекарственное средство с истекшим сроком годности.

Незаконные копии лекарственных средств — лекарственные средства, поступившие в обращение с нарушением патентного законодательства РФ. Неидентифицируемая примесь - примесь, которая определена только по качественным аналитическим показателям (например, по времени удерживания на хроматограмме).

Номер серии - цифровое, буквенное или буквенно-цифровое обозначение, которое специфически идентифицирует серию и позволяет определить всю последовательность производственных и контрольных операций, ведущих к получению данной серии.

Нормативный документ - документ, в котором изложены установленные в процессе стандартизации правила, принципы, характеристики, касающиеся различных видов деятельности или их результатов, и которые доступны широкому кругу заинтересованных в них пользователей. Обеспечение качества - система факторов, по отдельности или в целом влияющих на качество продукции. Совокупность организационных мероприятий, выполняемых с целью гарантии соответствия качества лекарственных препаратов их назначению.

Область стандартизации - совокупность взаимосвязанных объектов стандартизации.

Общая фармакопейная статья — Государственный стандарт качества лекарственного средства, содержащий основные требования к лекарственной форме и/или описание стандартных методов контроля лекарственных средств.

Объект (предмет) стандартизации - продукция или процесс, для которых разрабатываются соответствующие требования, характеристики, параметры, правила и т.п.

Ожидаемый выход — количество вещества или процент от теоретического выхода, ожидаемые на любой соответствующей стадии технологического процесса, основанные на данных, полученных ранее в лаборатории, при опытно-промышленном или промышленном производстве. Отклонение - отступление от утвержденной инструкции или установленного стандарта.

Отходы - побочные продукты, получаемые в процессе производства готового продукта.

Оценка соответствия - любая процедура, прямо или косвенно используемая для определения соответствия продукции требованиям технических регламентов или стандартов. В большинстве случаев соответствие подтверждается сертификацией. К процедуре оценке соответствия относятся: отбор проб, испытания, контроль, регистрация, аккредитация, утверждение (принятие), а также их комбинация.

Патентованное лекарственные средства — лекарственные средства, право на производство и продажу которых охраняется патентным законодательством РФ.

Перекрестная контаминация - возможное загрязнение исходного сырья, материалов, полупродукта или готового продукта во время производства другим видом сырья, полупродукта или готового продукта. Побочное действие лекарственного средства — любые вредные и непредусмотренные реакции на лекарственный препарат (т.е. те случаи, когда нельзя исключить взаимосвязь между нежелательной реакцией и препаратом) независимо от его дозировки.

Побочная реакция — любая неблагоприятная с медицинской точки зрения реакция пациента или испытуемого, которому был назначен лекарственный препарат, и не обязательно имеющая причинно-следственную связь с этим препаратом. Под побочной реакцией может, таким образом, пониматься любой неблагоприятный или непредусмотренный признак (включая ненормальный лабораторный показатель), симптом или заболевание, появление которого связано по времени с использованием лекарственного (исследуемого) препарата вне зависимости от того, вызвана реакция назначением лекарственного (исследуемого) препарата или нет. Полипрогмазия - вид терапии, когда для лечения заболевания научно необоснованно используется большое число медикаментов. Полупродукт — частично обработанное сырье или лекарственные вещества, которые должны пройти дальнейшие стадии производственного процесса, прежде чем они станут лекарственным средством.

Посторонняя примесь - примесь, источником которой не является производственный процесс.

Препараты из растительного сырья - измельченное или порошкованное растительное сырье, экстракты, настойки, жирные или эфирные масла, соки и т.д., приготовленные из растительного сырья, и препараты, изготовление которых включало процессы фракционирования, очистки и концентрирования.

Изолированные компоненты с известным химическим строением или их смеси не рассматриваются в качестве препаратов из растительного сырья.

Частью препаратов из растительного сырья могут являться и другие субстанции, такие как растворители, разбавители, консерванты, содержание которых указывается в соответствующей нормативной документации). Производство (производственный процесс) — все операции по производству готовых лекарственных средств. В том числе приобретение сырья, вспомогательных, упаковочных и маркировочных материалов и полупродуктов до изготовления и упаковки; выдача разрешения на реализацию, хранение и транспортирование готовых лекарственных средств и относящиеся к этому виды контроля, включая контроль качества готового продукта.

Производство лекарственных средств - серийное получение лекарственных средств предприятиями-изготовителями, имеющими лицензии на производство лекарственных средств, в соответствии с правилами организации производства и контроля качества лекарственных средств, утвержденными федеральным органом контроля качества лекарственных средств.

Протокол - документ, содержащий предпосылку, обоснование, цель (и) исследования, и описывающий план, методологию и организацию исследования, включая статистические подходы к планированию и анализу исследования.

Протокол валидации - документально оформленный план, указывающий, как должна проводиться валидация, и определяющий критерии приемлемости. В протоколе для валидации производственного процесса должны быть указаны технологическое оборудование, критические параметры процесса и его рабочие режимы, характеристики продукции, отбор проб, данные испытаний, которые необходимо собрать, количество валидационных циклов и приемлемые результаты испытаний. Профиль примесей - описание идентифицируемых и неидентифицируемых примесей, присутствующих в новой субстанции.

Рабочее давление экстракции - параметры давления основного сверхкритического экстрагента при которых поддерживается поток через экстрагируемый материал. При определенных параметрах происходит экстракция различных компонентов сырья, вследствие этого возможно варьирование состава биологически активных веществ экстракта. Рабочий стандартный образец - образец серийной субстанции, отвечающий требованиям соответствующего стандарта качества лекарственных средств.

Разработка новых лекарственных средств — поиск новых фармакологически активных веществ, последующее изучение их лекарственных свойств и доклинические исследования.

Растительное сырье - сырье растительного происхождения, используемое в медицинских целях. Растительное сырье или препараты из него рассматриваются в качестве единой активной субстанции независимо от того, известны или нет компоненты, обладающие терапевтической активностью.

Рандомизация - процесс отнесения испытуемых к группам лечения или контроля с использованием процедуры, при которой только беспристрастный случай определяет, в какую группу попадет испытуемый (случайное распределение).

Рутинные и периодические испытания - рутинные испытания проводят для каждой промышленной серии промежуточной, нерасфасованной или готовой продукции. При необходимости эти испытания дополняют специальными испытаниями, которые называются «периодические испытания»; их проводят с определенной периодичностью, установленной для каждого конкретного случая.

Сверхкритический флюид - любое вещество, находящееся при температуре и давлении выше критической точки, что обеспечивает такое состояние вещества, при котором исчезает различие между жидкой и газовой фазой.

Сверхкритическая флюидная экстракция биологически активных веществ — процесс извлечения биологически активных веществ из сырья природного происхождения с использованием сверхкритических флюидов в качестве экстрагентов.

Серия - определенное количество однородного готового продукта, изготовленного за один производственный цикл при постоянных условиях. Сертификат качества лекарственного средства - документ, подтверждающий соответствие качества лекарственного средства Государственному стандарту качества лекарственных средств Соответствие - соблюдение всех установленных требований к продукции или процессу.

Сорастворитель - экстрагент, используемый совместно со сверхкритическим флюидом для преимущественного выделения определенных групп веществ.

Стандартизация - деятельность, направленная на разработку и установление требований, норм, правил, характеристик как обязательных для выполнения, так и рекомендуемых, обеспечивающая право потребителя на приобретение товаров надлежащего качества за приемлемую цену. Стандарты качества лекарственных средств — нормативные документы, содержащие соответствующие требования к лекарственным средствам, подразделяющиеся на следующие категории: Государственные стандарты качества лекарственных средств; Фармакопейная статья предприятия на лекарственное средство конкретного предприятия.

Спецификация - список детально описанных требований, которым должен удовлетворять продукт или материал, используемый или получаемый в процессе производства лекарственного средства, с указанием методов и методик испытаний и допустимых норм.

Спецификация на готовую продукцию — монография, определяющая качественные и количественные характеристики, которым должна соответствовать готовая продукция на момент ее производства (выпуска), с указанием методик испытаний и допустимых пределов.

Спецификация на готовую продукцию (до окончания срока хранения) — монография, определяющая качественные и количественные характеристики, которым должен соответствовать лекарственный препарат (находящийся в продаже) в течение установленного срока хранения, с указанием методик испытаний и допустимых пределов.

Специфицированная примесь — идентифицируемая или неидентифицируемая примесь, которая выбрана для включения в спецификации на новую субстанцию, индивидуально внесена в перечень и содержание которой ограничено для обеспечения безопасности и качества новой субстанции.

Стандарт качества лекарственного средства - нормативный документ, содержащий перечень нормируемых показателей и методов контроля качества лекарственных средств.

Стандартные образцы, применяемые для контроля качества лекарственных средств - вещества, предназначенные для сравнения испытуемых лекарственных средств при проведении их анализа с использованием физико-химических и биологических методов. Срок годности - период времени, в течение которого гарантируется соответствие качества готового лекарственного средства требованиям соответствующего Государственного стандарта качества лекарственного средства. В соответствии со сроком годности маркировка должна содержать указание об истечении срока годности.

Субстанция - вещество растительного, животного, микробного или синтетического происхождения, обладающее фармакологической активностью и предназначенное для производства лекарственных препаратов.

Сырье — исходные вещества и материалы, используемые для получения готового продукта, за исключением упаковочных и маркировочных материалов.

Теоретический выход — количество, которое должно быть произведено на любой соответствующей стадии технологического процесса, определенное на основании количества используемого вещества, при отсутствии каких-либо потерь или отклонений в условиях реального технологического процесса. Токсичная примесь — примесь, обладающая значительной нежелательной биологической активностью.

Тяжелые побочные реакции - любая неблагоприятная с медицинской точки зрения реакция, независимо от дозы препарата, которая: привела к смерти; создала угрозу жизни; потребовала госпитализации или удлинила пребывание в стационаре; привела к стойкой или значительной утрате трудоспособности или недееспособности; привела к врожденной аномалии/пороку развития.

Упаковка — все технологические стадии и операции по заполнению упаковочных материалов и маркировке, которые должен пройти полупродукт, чтобы стать готовым продуктом.

Уровень значимости - вероятность совершения ошибки первого рода. Фальсификация - действия, направленные на обман покупателя и/или потребителя путем подделки объекта купли-продажи с корыстной целью. Фальсифицированное лекарственное средство - фармацевтический продукт, который преднамеренно и обманным образом снабжен ложной маркировкой в отношении его подлинности и/или источника происхождения. Фальсификация может относиться как к фирменным, так и к воспроизведенным препаратам (генерикам); к фальсифицированным продуктам относятся изделия с надлежащими ингредиентами или с неправильными ингредиентами, не содержащие активных ингредиентов, с несоответствующим количеством активного ингредиента или лекарственного средства в поддельной упаковке.

Фармакопейная статья — Государственный стандарт качества лекарственного средства на лекарственное средство под международным непатентованным названием (если оно имеется), содержащий обязательный перечень показателей и методов контроля качества с учетом его лекарственной формы.

Фармакопейная статья предприятия - стандарт качества лекарственного средства под торговым названием, содержащий перечень показателей и методов контроля качества лекарственного средства производства конкретного предприятия, учитывающий определенную технологию, и прошедший экспертизу и регистрацию в установленном порядке. Экстрагирование - извлечение одного или нескольких компонентов (биологически активных веществ) из твердого тела (растительного или животного сырья) с помощью растворителя, обладающего избирательной способностью растворять только заданные целевые компоненты. Экстракты - концентрированные извлечения из лекарственного растительного сырья, представляющие подвижные, вязкие жидкости или сухие массы.

СОг-экстракт - липофильная фракция, полученная из лекарственного растительного сырья экстракцией жидким оксидом углерода (IV). Эффективность лекарственных средств - характеристика степени положительного влияния лекарственных средств на течение болезни. Ятрогенная патология — любые нежелательные или неблагоприятные последствия профилактических, диагностических и лечебных вмешательств либо процедур, которые приводят к нарушениям функций организма, ограничению привычной деятельности, инвалидизации или смерти; осложнения медицинских мероприятий, развившиеся в результате как ошибочных, так и правильных действий врача.

Список литературы диссертационного исследования доктор фармацевтических наук Фетисова, Анжелика Николаевна, 2009 год

1. Авторское свидетельство 1194421 СССР, А 61К 35/78. Способ получения растительного масла из плодов растений семейства Lauraceae/A.B. Асатиани (СССР); опубл. 30.11.85; бюл. № 44.

2. Авторское свидетельство 1458369 СССР, С 09 F 7/10, А 23 D 5/02. Способ получения жирового компонента суппозиторной основы/А.В. Асатиани, Т.С. Редько, Б.С. Бочорошвили и др. (СССР); опубл. 15.02.89; бюл. № 6.

3. Акаева Т.К., Петрова С.Н. Основы химии и технологии получения и переработки жиров. 4.1. Технология получения растительных масел: Учеб. Пособие/ГОУВПО Иван. гос. хим.-технол. ун-т; Иваново, 2007.124 с.

4. Алиев, ,А.М. Исследование влияния давления на процесс сверхкритической экстракции биологически активных веществ из растительного сырья/А.М. Алиев, Г.В. Степанов//Сверхкритические Флюиды: Теория и Практика.-2006.-том 1, № 1.-С.101-105.

5. Арзамасцев, А.П. Б АД к пище: контроль, современное положение/А.П. Арзамасцев, К.И. Эллер, О.И. Соловьева//Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии.-1998.-№ З.-С. 33-35.

6. Арутюнян Н.С., Корнена Е.П., Янова Л.И. и др. Технология переработки жиров. М.:Пищепромиздат, 1999.-452 с.

7. Арутюнян Н. С., Корнена Е. П. Фосфолипиды растительных масел.-М.: Агропромиздат, 1986.-256 с.

8. Архапчев Ю.П. Контроль качества, стабильность и фармакокинетика лекарственных препаратов, содержащих ретиноиды.: Дис. . д. фарм. н.-М., 1999.-265 с.

9. Бабяк, И.Д. Анализ качества ректальных суппозиториев, содержащих в своем составе растительные биологические активные вещества липидной природы/И.Д. Бабяк, Л.И. Бабаскина//Материалы 5-ой

10. Международной научной конференции «Фитотерапия, биологические активные вещества естественного происхождения», 2004.-С. 260-268.

11. Ю.Батинич, Долиста. Актуальные вопросы изготовления суппозиториев с особым учетом подбора основы //Мат-лы симпозиума «Суппозитории в современной медицине».-М.,1972.-С.51-63.

12. П.Бауэр Г., Энгельгард X., Хеншен А. и др. Высокоэффективная жидкостная хроматография в биохимии.-М.: Мир, 1988.-688 с.

13. Белоногова В.Д. Стандартизация сырья полыни горькой и препаратов из лекарственного растительного сырья: Дис. . к. фарм. н.-Пермь, 1995.119 с.

14. Береговых В.В., Мешковский А.П. Нормирование фармацевтического производства.-М., 2001.-С. 296-301.

15. Боголицын, К.Г. Перспективы применения сверхкритических флюидных технологий в химии растительного сырья/К.Г. Боголицын//Сверхкритические Флюиды: Теория и Практика.-2007.-том 2,№ 1.-С. 16-27.

16. Вузовский, А.Н. Разработка составов и технологии суппозиторных основ дифильного типа/А. Н. Бузовский, И. А. Казарян//Фармация.-1988.-№ 5.-С. 21-23.

17. Бушкова М.Н. Использование твердой фракции жирного анисового масла в качестве основы для суппозиториев и глобулей.: Автореф. дис. . к. фарм. н.-Киев, 1957.-12 с.

18. Быкова С.Ф. Исследование и разработка экстракционного способа извлечения эфирного и жирного масел семян кориандра.: Автореф. дис.к.т.н.-Л.,1981.-24 с.

19. Быкова, С. Ф. Химический состав С02-экстракта семян кориандра/С. Ф. Быкова, С. А. Попова, А. В. Пехов//Масло-жировая промышленность. -1971.-т. 37, № 9.-С. 33-35.

20. Вакарчук Л.Т. Технология переработки винограда.-М.: Агропромиздат, 1990.-271 с.

21. Витьканова С.А., Иносимова С.Б. Эфирные масла как источник новых противогибковых препаратов.-«Фитонциды».-Киев: Наукова Думка, 19В2.-С. 162-166.

22. Вешняков, Н.И. К проблеме ятрогенной патологии/Н.И. Вешняков, М.Г. Рыбакова, И.Г. Петрова и др.//Здравоохранение РФ.-2001.-№ 5.-С.9-11.

23. Влияние влагосодержания и размера частиц на экстрагируемость масла из семян при помощи надкритического СОг (пepeвoд)/Snyder J. М. et al. //J. American Oil Chem. Soc., 1984.-T. 61, № ц.с. 1851-1856.

24. Водяник, A.P. Сверхкритическая флюидная экстракция: мировой опыт и ситуация в России/А.Р. Водяник, А.Ю. Шадрин, М.Ю. Синев //Сверхкритические Флюиды: Теория и Практика.-2008.-том 3, № 2.

25. Гавриленко И.В. Оборудование для производства растительных масел.-М.: Пищ. промышленность, 1972.-101 с.

26. Гениевская, М.Г. Длительная терапия с применением фраксипарина у беременных с антифосфолипидным синдромом/М.Г. Гениевская, А.Д. Макацария//Акушерство и гинекология.-2002.-№ 1.-С.24-27.

27. Георгиевский В.П., Комисаренко Н.Ф., Дмитрук С.Е. Биологически активные вещества лекарственных растений.-Новосибирск: Наука, Сиб. отд-ние, 1990.-333 с.

28. Гигиенические требования к качеству и безопасности продовольственного сырья и пищевых продуктов. СанПиН 2.3.2.560-96.

29. Гидрофильные мазевые основы. Электронный ресурс.-Режим доступа: http://mvw.medkurs.ru/phamiacy/technologY86/section2295/

30. Гидрофобные мазевые основы. Электронный ресурс. .-Режим доступа: http://www.medkurs.ru/pharmacy/technology86/section2294/

31. ГОСТ 5479-64. Масла растительные и натуральные жирные кислоты. Метод определения неомыляемых веществ.-М., ИПК Издательство стандартов, 2001.-С.42-44.

32. ГОСТ 7824-80. Масла растительные. Методы определения массовой доли фосфоросодержащих веществ.-М., ИПК Издательство стандартов, 2001.-С.70-76.

33. ГОСТ 26593-85. Масла растительные. Метод определения перекисного числа.-М., ИПК Издательство стандартов, 2001.-С.89-93.

34. ГОСТ 30417-96. Масла растительные. Методы определения массовых долей витаминов А и Е.-Минск, Межгосударственный Совет по стандартизации, метрологии и сертификации, 1996.-10 с.

35. ГОСТ Р 51293-99. Идентификация продукции. Общие положения.-М., ИПК Издательство стандартов, 2001.-7 с.

36. ГОСТ Р 51487-99. Масла растительные и жиры животные. Метод определения перекисного числа.-М., Госстандарт России, 2008.-С.178-185.

37. Государственная фармакопея Российской Федерации XII издания/ «Издательство «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2008.-704 с.

38. Государственная фармакопея СССР: Вып. 1. Общие методы анализа/ МЗ СССР.-11-е изд.-М.: Медицина, 1987.-336 с.

39. Государственная фармакопея СССР: Вып. 2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье/МЗ СССР.-11-е изд.-М.: Медицина, 1989.-400 с.

40. Горлов, И.Ф. Технология получения масла тыквы и его биологическая ценность/И.Ф. Горлов, Т.В. Каренгина, Л.И. Чабан//Хранение и переработка сельскохозяйственного сырья.-1997.-№ 4.-С.12-14.

41. ГОСТ 8050-85 Двуокись углерода газообразная и жидкая.

42. ГОСТ Р ИСО 5725-1-2002 Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений. Часть 1 Основные положения и определения.-Введ. 23.04.02.-М.: ИПК Издательство стандартов, 2002.32 с.

43. ГОСТ Р ИСО 5725-4-42002 Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений. Часть 4 Основные методы определения правильности стандартного метода измерений.-Введ. 23.04.02.-М.: ИПК Издательство стандартов, 2002.-32 с.

44. Грибель, Н.В. Новые данные по противоопухолевой активности настойки Artemisia absinthium L./H.B. Грибель, В.Г. Пашинский //Растительные ресурсы.-1991.-№4.-С. 65-69.

45. Григорьева М.П. Определение жирорастворимых витаминов Е, А и р-каротина в пищевых продуктах//Методы оценки и контроля витаминного обеспечения населения.-М.,1984.-С.121-135.

46. Григорьянц С.Г. Разработка научных и практических основ использования жирного кориандрового масла в пищевых целях.: Автореф. дис. . к. т. н.-СПб., 1998.-40 с.

47. Гроник, О.Н. Некоторые данные об уровнях контаминации продуктов переработки винограда микотоксинами/О.Н. Гроник, В.П. Бэбелэу, П.Г. Сокасюк и др.//Здравоохранение.-1990.-№ 1.-С.21-23.

48. Гумерова, Г.И. Экономика сверхкритических технологий/Г.И. Гумерова//Вестник Казанского Государственного Технологического университета.-1998.-№ 1 .-С.129-140.

49. Демченко Ю. Т. Разработка суппозиториев на основе твердых эмульсий и жировых растительных экстрактов. Дис. к. фарм. н.-СПб., 2006.-176 с.

50. Дёрффель К. Статистика в аналитической химии.-М.:Мир, 1994.-286 с.

51. Дмитриченко М.И., Пилипенко Т.В., Карасева Е.Н. Товароведение и экспертиза пищевых жиров, молока и молочных продуктов: Учебное пособие.-СПб, Издательский дом «ПИТЕР», 2004.-352 с.

52. Дмитричук, H.A. Влияние термической обработки на устойчивость жиров и масел/Н.А. Дмитричук, В.Г. Исмулович//Химико-фармацевтический журнал.-1977.-№ 1 .-С. 114-117.

53. Извлечение БАВ из растительного сырья. Электронный ресурс.-Режим доступа: http,.//www.medkurs.m/pharmacy/technology86/section2255

54. Исследование масла зародышей пшеницы и Витазара в клинике внутренних болезней/Под ред. JI.A. Шпагиной.-Новосибирск: Новосибирское книжное издательство, 2000.-64 с.

55. Каренгина Т.В. Влияние температуры сушки тыквенных семян на выход и биологическую ценность масла//В сб. научных трудов РАСХИ ВНИИТИ ММС.-Волгоград:Изд.ВолГУ, 1998.-316 с.

56. Карагодин, В.П. Контроль качества и эффективности БАД/В.П. Карагодин/ТНовая аптека.-2001 .-№ 2, Ч.1.-С. 21-26.

57. Касьянов Г.И. Технологические основы СОг-обработки растительного сырья.-М.:Россельхозакадемия, 1994.-132 с.

58. Кейтс М. Техника липидологии. М.: Мир, 1975.-322 с.

59. Кислухина О.В. и др. Биотехнологические методы переработки масличного сырья.-М. :Пищевая промышленность, 1992.-28 с.

60. Кислухина О. В. Витаминные комплексы из растительного сырья.-М.: ДеЛи принт, 2004.-308 с.

61. Ксандопуло, С. Ю. Групповой состав липидов жирного кориандрового масла/ С. Ю.Ксандопуло, А. К. Мосян, Л. В. Грунская и др.//Известия вузов. Пищевая технология.-М., 1997.-№ 2-3.-С. 35-36.

62. Клочкин В.В., Быкова С.Ф. Перспективы использования диоксида углерода в качестве растворителя жирных масел.-М.:Пищевая промышленность, 1991.-56 с.

63. Козлова, Н.Г. Некоторые особенности создания лекарственных средств в форме суппозиториев/Н.Г. Козлова, Е.Е. Замараева, Л.И. Драник//Фармация.-1992.-№ 6.-С. 80-83.

64. Коламбед Ю.А. Пакет программ МультиХром. Версия 2.7.: Справочное руководство.-М.: Ampersand, 1995.

65. Комитет экспертов ВОЗ по спецификациям для фармацевтических препаратов. Тридцать второй доклад. Женева: Всемирная организация здравоохранения, 1995 (Серия технических докладов ВОЗ, № 823).

66. Копейковский В.М., Мосин А.Н. Лабораторный практикум по производству растительных масел.-М.:Агропромиздат, 1990.-191 с.

67. Королева Е.А. Фармакогностическое изучение продуктов комплексной переработки плодов укропа и кориандра.: Дис. .к. фарм.н.-М., 2000.138 с.

68. Кротова, И. В. Возможности рационального использования эфиромасличных растений/И. В. Кротова, А. А. Ефремов/ТХимия раст. сырья.-2002.-№ З.-С. 29-33.

69. Кротова И.В., Наймушина JI.B. Изучение компонентного состава некоторых пряно-ароматических растений//Материалы международной конференции.- Хабаровск, 2006.-С. 383-388.

70. Краткий справочник физико-химических величин/Под ред. A.A. Равделя и A.M. Пономаревой.-СПб.: «Иван Федоров», 2003.-240 с.

71. Ладыгина, Е.Я. Полынь горькая — Artemisia absinthium L. и полынь обыкновенная (Чернобыльник) Artemisia vulgaris Ь./Е.Я. Ладыгина //Фармация.-1992.-№ 5.-С. 87-90.

72. Леменовский, Д.А. Вторая молодость известного явления/ Д.А. Леменовский, Г.П. Брусова, В.В. Тимофеев и др.//Природа.-2006.-№ 6.-С.42-48.

73. Ленцова Л.В., Каленин Т.К. Пищевые жиры: значение и проблемы.-Владивосток: Изд. ДВГАЭУ, 2001.-128 с.

74. Лоу К. Все о витаминах.-М.: КРОН-Пресс, 1998.-352 с.

75. Лутцева, А.И. Исследования по стандартизации альфа-токоферола ацетата/А.И. Лутцева, Л.Г. Маслов, В.И. Середенко и др.//Фармация.-1999.-№ 1.-С. 27-28.

76. Макарова Г.В. Исследование эфирного и жирного масла плодов сельдерея и дикой моркови.: Автореф. дис. . к. фарм. н.-Харьков, 1955. -15 с.

77. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике.-М.: «Триада-Х», 2003.-904 с.

78. Максимов C.B. Фальсификация лекарственных средств в России.-М.: ЮРАЙТ.-63 с.

79. Максудов, Р.Н. Математическая модель экстрагирования семян масличных культур сверхкритическим диоксидом углерода/Р.Н.

80. Максудов, А.Г. Егоров, А.Б. Мазо и др.//Сверхкритические Флюиды: Теория и Практика.-2008.-том 3, № 2.

81. Максудов, Р.Н. Определение технологических параметров процесса сверхкритической флюидной экстракции семян масличных культур/Р.Н. Максудов, А.Г. Егоров, А.Б. Мазо и др.//Сверхкритические Флюиды: Теория и Практика.-2008.-том 3, № 2.-С.39-47.

82. Международная Фармакопея 3-е издание.-Женева: ВОЗ.-1981.-т. 1. Общие методы анализа.-С. 159-161.

83. Методические указания МУК 2.3.2.721-98 «Определение безопасности и эффективности биологически активных добавок к пище».

84. Методы извлечения липофильных фракций из JIPC. Циркуляционное экстрагирование. Элекронный ресурс. Режим доступа: http://www.fromserge.narod.ru/lecture/L9.htm

85. Миронов, А.Ю. Условно-патогенные микроорганизмы призаболеваниях мочеполовых путей/А.Ю. Миронов, К.И. Савицкая, A.A. Воробьев//Вестник РАМН.-2001.-№ 2.-С.7-11.

86. Морев С.Н., Янотовский М.Ц., Шиянова Е.В. Количественное определение витаминов A, D, Е в масляных растворах методом ВЭЖХ // Тез. докл. V Всесоюзного симпозиума по молекулярной жидкостной хроматографии. — Рига, 1990. С. 130.

87. Мосян, А.К. Групповой состав липидов жирного кориандрового масла/ А.К. Мосян, JI.B. Грумская//Известия Вузов. Пищевая технология. -1997- №2-3- С.27-29.

88. Надлежащая клиническая практика. Национальный стандарт Российской Федерации. ГОСТР 25397-2005.93 .Насонов, E.JI. Антифосфолипидный синдром: диагностика, клиника, лечение/E.JI. Насонов//Русский медицинский журнал.-1998.-т. 6, №18.-С.1184-1188.

89. Несерян 3. M. Химическое исследование травы кориандра посевного (Coriandrum sativum L.) с целью получения фармакологически активных веществ. Дис. .к. фарм. н.-Пятигорск, 2007.

90. Нестерова О.В. Фармакогностическое изучение видов пищевого растительного сырья с целью получения БАВ липидной природы.: Автореф. дис.д.фарм.н.-М., 1997.-59 с.

91. Новицкая Г.В. Методическое руководство по ТСХ фосфолипидов.-М.:Наука, 1972.-64 с.97.0бработка растительного сырья сжиженными и сжатыми газами (обзорная информация).-М.:АгроНИИТЭИПП, 1993.-40 с.

92. Общественное здравоохранение. Инновации и права интеллектуальной собственности / Доклад Комиссии по правам интеллектуальной собственности, инновациям и общественному здравоохранению //ВОЗ, 2006. 249 с.

93. Окара А.И. Идентификация масложировой продукции. Электронный ресурс. Режим доступа: http://amd4ever.torgdom.ru/www.nsCgost!OpenPage

94. Отраслевой стандарт 9150.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения».-М., 2000.-55 с.

95. Павлович, C.B. Патогенетическое обоснование применения со-3 полиненасыщенных жирных кислот при осложненном течении беременности/С.В. Павлович//Акушерство и гинекология.-№1.-С.48-52.

96. Патент РФ № 2054464, С11СЗ/12. Способ получения пищевого саломаса/ М.П. Азнаурьян, А.И. Аскинази, Н.В. Комаров и др.; опубл. 20.02.1996.

97. Патент РФ № 2104028, А61К35/78. Гепатопротекторное, желчегонное, противоязвенное, антисептическое, антисклеротическое и снижающее пролиферацию клеток простаты средство «тыквеол»/ В.Ю. Михалев, М.А. Михалева, В.В. Михалева и др.; опубл. 10.02.1998.

98. Переработка растительного лекарственного сырья. Электронный ресурс. Режим доступа: http://phytonica.nm.rU/H/treatment.htm

99. Перспективные направления в области изучения лекарственных растений и создания отечественных фитопрепаратов. Электронный ресурс. Режим доступа: http://www.provisor.com.ua/archive/1998/N22/perspect.htm

100. Попов, И.К. Перспективы развития масложирового производства/И.К. Попов//Масложировая промышленность.-2000.-№ 4.-С.13-14.

101. Промышленная технология лекарств: Учебник. В 2-х т. Том 2 /

102. B.И. Чуешов, М.Ю. Чернов, JI.M. Хохлова и др. Под редакцией профессора В.И. Чуешова. X.: МТК-Книга; Издательство НФАУ. — 2002. — С.608-621.

103. Прохватилова, С.С. Определение витамина Е в фармацевтических препаратах методом ВЭЖХ/С.С. Прохватилова//Фармация.-1998.-№ 3.1. C. 41-44.

104. Распространенность семейства Сельдерейные. Центральная научная сельскохозяйственная библиотека. Электронный ресурс. -Режим доступа: http://www.cnshb.ru/AKDiL/0046/base/k031 ,shtm

105. Ревельский, И.А. О применении СФЭ для получения экстрактов из лекарственных, сельскохозяйственных растений и фармпрепаратов/ Ревельский И.А., Глазков И.Н.//Сверхкритические Флюиды: Теория и практика.-2008.-том 3, № 2.

106. Руководство по разработке мер борьбы с фальсифицированными лекарственными препаратами. Женева (WHO/EDM/QSM/99.1): ВОЗ, Отдел политики в отношении основных и других лекарственных средств, 1999.

107. Сало Н.Д. Изучение антиокислительных свойств лекарственных веществ и их влияние на стабильность жиров и масел.: Автореф. дис. . к. фарм. н.-Харьков, 1981.-18 с.

108. Сальникова Е.Н. Фармакогностическое исследование полыней секции Absinthium флоры Сибири: Дис. .к. фарм. н.-Уфа, 1994.-136 с.

109. Саратиков, А.С. Противовоспалительные свойства эфирных масел тысячелистника азиатского и некоторых видов полыней/А.С. Саратиков, Т.П. Прищеп, А.И. Венгеровский и др.//Хим.-фарм. журнал.-1986.-№ 5.-С. 585-588.

110. Сизова, Н.В. Сравнение антиоксидантной активности пихтового масла и С02-экстракта пихты, подсолнечного масла и СОг-экстракта семян подсолнечника/Н.В. Сизова//Химия растительного сырья.-2004.-№3.-С. 99-102.

111. Система борьбы с фальсифицированными лекарственными средствами web site. http://capsulator.narod.ru/lekfals.html

112. Скурихин В.Н., Шабаев С.В. Методы анализа витаминов A, D, Е и каротина.-М.: Химия, 1996-96 с.

113. Современные подходы к стандартизации фитопрепаратов. Электронный ресурс. Режим доступа: www.medicalexpress.uz./documents/t.doc

114. Совершенствование технологических процессов получения растительных масел, их очистки и переработки: Сборник научных трудов ВНИИ жиров.-JI., 1988-198 с.

115. Солдатенков, А.Т. Основы органической химии пищевых, кормовых и биологически активных добавок/А.Т. Солдатенков, Н.М. Колядина, Ле Туан Ань и др.-М.:Химия, 2006.-278 с.

116. Досон, Р. Справочник биохимика /Р. Досон, Д. Эллиот, У. Элиот, К. Джонс.-М.Мир, 1991.-543 с.

117. Сравнение селективной СО2 экстракции с дистилляцией паром. Электронный ресурс. — Режим доступа: http://www.extract.ru/index.php4?id=86

118. Столыпин В.Ф., Гурарий JI.JI. Исходные материалы для производства лекарственных средств/Под ред. В.В. Береговых.-М.: Медицинское информационное агентство, 2003.-572 с.

119. Стоянова, A.B. Влияние хранения на жирное масло из плодов фенхеля обыкновенного/ А.В Стоянова, Д.В. Кермедечиева // Известия Вузов. Пищевая технология.-2001 -№ 5-6.-С.29-31.

120. СОг-экстракция (обзорная информация).-М.:АгроНИИТЭИПП, 1992.-33 с.

121. Ступин, A.B. Эйкозаноиды и полиненасышенные жирные кислоты при хронических воспалительных дерматозах. Электронный ресурс. Режим доступа: http://lipid.narod.ru/papers/news/pufaderma.html

122. Суслов, A.B. Инактивация микроорганизмов в среде сверхкритического С02/А.В. Суслов, И.Н. Суслова, Б.Ф. Яровой и др.// Сверхкритические Флюиды: Теория и Практика.-2008.-том 3, № З.-С.З-12.

123. SPSS: искусство обработки информации. Анализ статистических данных и восстановление скрытых закономерностей: Пер. с нем./ А. Бююль, П. Цёфель. СПб.: ООО «ДиаСофтЮП», 2005.-608 с.

124. Тадевосян, Т.С. Разработка и исследование новых основ для мягких лекарственных форм/Т. С. Тадевосян, Н. Р. Оганесян, И. А. Казарян и др.//Синтетические и биологические полимеры в фармации. Научные труды.-М., 1990.-Т. XXVIII.-C. 97-101.

125. Тиллаева Г. У. Разработка эффективных технологий получения липофильных основ для суппозиториев и заменителей масла какао: Автореф.дис. .д. т. н.-Ташкент, 1999.-38 с.

126. ТУ 9141-001-104073978-00 БАД к пище витадиойл.

127. ТУ 9141-013-180622042-96 БАД к пище масло зародышей пшеницы.

128. ТУ 10-5031536-80-91 С02-экстракт хмеля.

129. ТУ 9141-002-334-44-04-76-97 БАД к пище масло семян тыквы.

130. ТУ 9141-001-34683967-2000 БАД к пище тыквин (масло семян тыквы).

131. Тютюнников Б.Н. Химия жиров.-М.: «Пищевая промышленность»., 1966.-632 с.

132. Фефер И.М. Исследование жирного масла плодов фенхеля.: Автореф. дис. . к. фарм. н.-Киев, 1953.-13 с.

133. Фефер И.М. Исследование жирного масла плодов фенхеля. Дис. . к. фарм. н.- Киев, 1952.-179 с.

134. ФС 42-3651-98 Тыквеол (масло семян тыквы).

135. Хабриев, Р.У. Проблема фальсификации лекарственных средств/ Р.У. Хабриев, Р.И. Ягудина, Ж.И. Аладышева//Фармация.-2000.-№ 1.-С. 18-22.

136. Ханина М.А. Полыни Сибири и Дальнего Востока: (фармакогностические исследования и перспективы использования в медицине): Дис. . д. фарм. н.-Пермь, 1999.-335 с.

137. Цагарейшвили Г.В., Головкин В.А., Грошовый Т.А. Биофармацевтические, фармакокинетические и технологические аспекты создания мягких лекарственных средств.-Тбилиси «Мецниереба», 1987.-261 с.

138. Цыганенко, А.Я. Противомикробная активность эфирных масел в отношении условно-патогенных микроорганизмов в опытах in vitro/A. Я. Цыганенко, Н. И. Коваленко, А. Н. Александров и др.// Експериментальна i юпшчна медицина.-Харьков, 1999. -№2.-С. 14-18.

139. Чепурной И.П. Идентификация и фальсификация продовольственных товаров.-М.: Издательско-торговая корпорация «Дашков и К0», 2008.-460 с.

140. Чертков, Н.И. Хранение растительных масел и жиров/Н. И. Чертков, А.В. Луговой и др.-М.: Агропромиздат, 1989.-287 с.

141. Число фальсификатов на российском рынке лекарственных средств увеличивается (официальная хроника)//Экономический вестник фармации.-2002.-№ 5.-С. 27-29.

142. Щербаков В.Г. Биохимия и товароведение масличного сырья.-М.: Агропромиздат, 1991.-301 с.

143. Щербаков В.Г. Практическое руководство по биохимии и товароведению масличного сырья.-М.:Агропромиздат, 1992.-180 с.

144. Щербаков В.Г. Технология получения растительных масел.-М.: Колос, 1992.-207 с.

145. Шикова Ю. В. Биофармацевтическое обоснование составов и разработка технологии производства мягких лекарственных форм.: Дис. д. фарм. н. -Уфа, 2005.

146. Шишков, Г.З. Исследование химического состава С02-экстракта полыни таврической/Г.З. Шишков, А.В. Пехов, В.Я. Сенич // Масложировая промышленность.-1973.-№ З.-С. 20-23.

147. Шуваев, В.А. Определение фосфолипидов в новых видах сухой жировой смеси для производства ЗЦМ/В.А. Шуваев, Ю.И. Филатов, П.А. Омельянчук//Вестник СевКавГТУ, Серия «Продовольствие».-2004.-№ 1(7). http://www.ncstu.ru.

148. Шумилов Д.П. Токсиколого-гигиеническое обоснование использования в питании населения дикорастущих растений семейства зонтичных.: Дис. . к. мед. н.-Пермь, 1994.

149. About supercritical fluids, Phasex Corporation, http://www.phasex4scf.com/AboutSCF.htm website., (2003).

150. Adil, i. Hasbay, H.I. Qetin, M.E. Yener, A. Bayindirli. Subcritical (carbon dioxide + ethanol) extraction of polyphenols from apple and peach pomaces, and determination of the antioxidant activities of the extracts, JSF, 43 (2007) 55-63.

151. Agency for Toxic Substances and Disease Registry (ATSDR). 1997. Toxicological Profile for Trichloroethylene. http://www.atsdr.cdc.gov/tfacts 19.html

152. American Conference of Governmental Industrial Hygienists (ACGIH). 1999 TLVs and BEIs. Threshold Limit Values for Chemical Substances and Physical Agents. Biological Exposure Indices. Cincinnati, OH. 1999. http://www.epa.gov/ttn/atw/hlthef/hexane.html

153. Bacterial inactivation by using near- and supercritical carbon dioxide //Medical Science.-1999.-Vol. 96.-P.10344-10348.

154. Ball, G. F. M. Vitamins in foods: analysis, bioavailability, and stability, CRC Press, 2006: 785 pp.

155. Balzhiser, R., M. Samuels and J. Eliassen, Chemical engineering thermodynamics, Prentice Hall, 1972.

156. Bharath, R., H. Inomata, T. Adschiri, and K. Arai, Phase equilibrium study for the separation and fractionation of fatty oil components using supercritical carbon dioxide, —Ibid. 81 (1992) 307-320.

157. British Pharmacopoeia 2009 web site. http://www.pharmacopoeia.co.uk/

158. Bushnay, RJ. "Separation of Carotenoids in fruits and vegetables by HPLC", Journal of Chromatography 8(8), 1527 -1547 (1985).

159. Bulley et al. Экстракция масел сверхкритическими жидкостями (перевод)/Я. Of American Oil Chemists Soc.-1984.-v.61.-№ 8.-P.1362-1365.

160. Cagniard de la Tour, C., Ann. Chim. Phys., 21 (1822) 127.

161. Casas, L. et al. Effect of the addition of cosolvent on the supercritical fluid extraction of bioactive compounds from Helianthus annuus L., JSF 41 (2007) 43-49.

162. Cassel, E. and J.V. de Oliveira, Discrimination of thermodynamic models applied to supercritical-fluid extraction, J. Supercrit. Fluids, 9 (1996) 6-11.

163. Chrastil, J., Solubility of solids and liquids in supercritical gases, J. Phys. Chem., 86 (1982) 3016-3021.

164. Commission Decision / Council Directive 96/23/EC concerning the perfomance of analytical methods and the interpretation of results // OJEC. -17.8.2002. -L. 221/8-221/36.

165. Counterfeit Drugs Report of a Joint WHO/IFPMA Workshop. Geneva, World Health Organization, 1992 (unpublished document WHO/DMP/CFD/92).

166. Dohrn, R. and G. Brunner, High-pressure fluid-phase equilibria: Experimental methods and systems investigated (1988-1993). Fluid Phase Equilib., 106 (1995) 213-282.

167. Doker, O., U. Salgin, I. Sanal, U. Mehmetoglu and A. Calimli, Modeling of extraction of beta-carotene from apricot bagasse using supercritical CO2 in packed bed extractor, J. Supercrit. Fluids, 28 (2004) 1119.

168. Eitenmiller, R. R., J. Lee. Vitamin E: food chemistry, composition, and analysis, CRC Press, 2004: 530 pp.

169. Eitenmiller, R. R., Lin Ye, W. O. Landen. Vitamin Analysis for the Health and Food Sciences, CRC Press, 2007: 637 pp.

170. Engineering R&D: Supercritical CO2 extrusion opens new product opportunities, Food Eng., 1999, http://www.foodengineeringmag.com/CDAyArticleIfonnation/features/BNP Features.

171. Fiori, L. Grape seed oil supercritical extraction kinetics and solubility data: Critical approach and modeling, JSF, 43 (2007) 43-54.

172. Fornari, R.E., P. Alessi and I. Kikic, High pressure fluid phase equilibria: Experimental methods and systems investigated (1978-1987), Fluid Phase Equilib., 57 (1990) 1-33.

173. Gâhrs, H.J., Applications of atmospheric gases in high pressure extraction, Ber. Bunsenges. Phys. Chem., 88 (1984) 894-897.

174. Calvo, L., B. Muguerza, E. Cienfuegos-Jovellanos. Microbial inactivation and butter extraction in a cocoa derivative using high pressure C02, JSF 42 (2007) 80-87.

175. Gaspar, F., T. Lu, R. Santos and B. Al-Duri, Modelling the extraction of essential oils with compressed carbon dioxide, J. Supercrit. Fluids, 25 (2003) 247-260.

176. Good Manufacturing Practices for pharmaceutical products: main principles / WHO Technical Report Series, No. 908, Geneva, 2003.-P. 36-90.

177. Hamilton, R.Y., Rossel, Y.B. Analysis of Oils and Fats. London, New York, 1996.-44lp.

178. Horiguchi, K. Superoxiddismutase, catalase and glutationeperoxidase: solutions to the problems of living with oxygen/K. Horiguchi, S. Hosaki, H.Okada//Clin. Haematol. 1990, 10 (1)1-8.

179. Huber, L. "Good laboratory practice" Hewlett-Packard priner, 1993, Pub. No.; 12-5091-6259E.

180. ICH Q2B / Validation of analytical procedures: Methodology //International Conference for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use. Geneva, 1996.

181. Institut national de recherche et de sécurité. (2005). "Hexane". Fiche toxicologique n° 113, 8pp. (in French).

182. Japanese Pharmacopoeia XIV web site. http://lib.njutcm.edu.cn/yaodian/jp/

183. Johnston, K.P. and J.M.L. Penninger, Supercritical fluid science and technology: Supercritical fluid extraction of flavoring material: Design andeconomics, by Novak, R.A. and R.J. Robey, American Chemical Society, Washington, 1989.

184. Johnson, L.A. et al. Сравнение растворителей для экстракции масла (перевод), J. Chemistry of Fats and Oils. 1983, 60 (2), 229-242.

185. Jones, Q. Chemical analyses of seeds/ Q. Jones, F. R. Early//Econ. Bot. -1966.-Vol. 20, №2.-p. 127-155.

186. King, M.B. and T.R. Bott, Extraction of natural products using near-critical solvents: Design and operation of the pressure vessels used in near-critical extraction processes, by Eggers, R., Blackie Academic & Professional, New York, 1993.

187. King, M.B. and T.R. Bott, Extraction of natural products using near-critical solvents: Estimation of separation cost, by King, M.B., O.J. Catchpole and T.R. Bott, Blackie Academic & Professional, New York, 1993.

188. King, M.B. and T.R. Bott, Extraction of natural products using near-critical solvents: Pumps and compressors for supercritical extraction, by Vetter, G., Blackie Academic & Professional, New York, 1993.

189. Kleiman, R. Search for new industrial oils: Umbelliferae seed oils rich petroselinic acid/R. Kleiman, G. F. Spencer//J. Amer. Oil Chem. Soc. -1982. Vol. 59, №1. - p. 29 - 38.

190. Kompella, U.B. and K. Koushik, Preparation of drug delivery systems using supercritical fluid technology, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 18 (2001) 173-199.

191. Liang, J.H., A.I. Yeh, Process conditions for separating fatty acid esters by supercritical C02, J. Am. Oil Chem. Soc. 68 (1991) 687-692.

192. Liong, K.K., N.R. Foster, and S.S.T. Ting, Solubility of fatty acids esters in supercritical carbon dioxide, Ind. Chem. Res. 31(1992) 400-404.

193. Lipworth, L., R.E. Tarone and J.K. McLaughlin. 2006. The epidemiology of renal cell carcinoma. Journal of Urology. 176(6): 23532358.

194. Lu Tiejun, F. Gaspar, R.Marriott et al. Extraction of borage seed oil by compressed C02: Effect of extraction parameters and modeling, JSF, 41 (2007) 68-73.

195. Maheshwari, P., Z.L. Nikolov, T.M. White, and R. Hartel, Solubility of fatty acids in supercritical carbon dioxide, J. Am. Oil Chem. Soc. 69 (1992) 1069-1076.

196. Machmudah, Siti, Yukari Kawahito, Mitsuru Sasaki, Motonobu Goto. Supercritical C02 extraction of rosehip seed oil: Fatty acid composition and process of optimization, JSF, 41 (2007) 421-428.

197. Macias-Sanchez, M.D. et al. Supercritical fluid extraction of carotenoids and chlorophyll a from Synechococcus sp., JSF, 39 (2007) 323329.

198. Macnaughton, Stuart J., I. Kikic, N.R. Foster, P. Alessi, A. Cortesi and I. Colombo. Solubility of anti-inflammatory drugs in supercritical carbon dioxide, J. Chem. Eng. Data, 41 (1996) 1083-1086.

199. Marongiu, B., Piras, A., Porceda, S. Comparative analysis of the oil and supercritical CO2 extract of Ferula communis L., JEOR; Carol Stream, Mar/Apr 2005; Vol.17, Iss.2, 150.

200. Martín, A., F. Mattea, L. Gutiérrez et al. Co-precipitation of carotenoids and bio-polymers with the supercritical anti-solvent process, JSF, 41 (2007) 138-147.

201. Mehr, C.B., R.N. Biswal and J.L. Collins, Supercritical carbon dioxide extraction of caffeine from guaraná, J. Supercrit. Fluids, 9 (1996) 185-191.

202. Mendiola, Jose A., Diana García-Martínez, F. Javier Rupérez et al. Enrichment of vitamin E from Spirulina platensis microalga by SFE, JSF, 43 (2008) 484-489.

203. McHugh, M.A. and V.J. Krukonis, Supercritical fluid extraction: Principles and practice, ed. Butterworth, Boston, 1986.

204. McKinnon, I. and J. Parratt, Organic synthesis in supercritical fluids, Press Release, Thomas Swan & Co. Ltd., http://www.thomas-swan.co.uk/ website., (2002).

205. Nilsson, W.B., E.J. Gauglitz, Jr., and J.K. Hudson, Solubilities of methyl oleate, oleic acid, oleyl glycerols and oley glycerol mixtures in supercritical carbon dioxide, J. Am. Oil Chem. Soc. 68 (1991) 87-91.

206. Nilsson, W.B., and J.K. Hudson, Solubility of simple and mixed triglycerols in supercritical carbon dioxide, —Ibid. 70 (1993) 749-754.

207. Nollet, Leo M. L. Food analysis by PIPLC, CRC Press, 2000: 1049 pp.

208. Occupational Safety and Health Administration (OSHA). Occupational Safety and Health Standards, Toxic and Hazardous Substances. Code of Federal Regulations. 29 CFR 1910.1000. 1998. http://www.epa.gov/ttn/atw/hlthef/hexane.html

209. Perrut, M., Supercritical fluid applications: Industrial developments and economic issues, Ind. Eng. Chem. Res., 39 (2000) 4531-4535.

210. Phelps, C.L., N.G. Smart and C.M. Wai, Past, present, and possible future applications of supercritical fluid extraction technology, J. Chem. Educ., 73 (1996) 163-168.

211. Prausnitz, J.M., N.L. Rüdiger and E. Gomes de Azevedo, Molecular thermodynamics of fluid-phase equilibria. Third edition ed. Prentice Hall International Series, 1999.

212. Research & Development. Supercritical fluid technology, Mitsubishi Materials, http://www.mmc.co.jp/english/business/rd.html website., (2003).

213. Reverchon, E. and G. Delia Porta, Production of antibiotic micro- and nano-particles by supercritical antisolvent precipitation, Powder Technol., 106 (1999) 23-29.

214. Ribeiro, M.A., M.G. Bernardo-Gil, Solubility of triolein in sSupercritical carbon dioxide, J. Chem. Eng., 40 (1995) 1188-1192.

215. Rozzi, N.L. and R.K. Singh, Supercritical fluids and the food industry, Comprehensive Reviews in Food Science and Food Safety, 1 (2002) 33-42.

216. Rydberg, J., C. Musikas, and G.R. Choppin, Principles and practices of solvent extraction: Development of industrial solvent extraction processes, by Ritcey, G.M., Marcel Dekker Inc., New York, 1992.

217. Salgin, U. Extraction of jojoba seed oil using supercritical C02 + ethanol mixture in green and high-tech separation process, JSF, 39 (2007) 330-337.

218. Saldaña, M.D.A., R.S. Mohamed, M.G. Baer and P. Mazzafera, Extraction of purine alkaloids from maté (ilex paraguariensis), J. Agrie. Food Chem., 47 (1999) 3804-3808.

219. Sasson A. Biotechnologies:challenges and promises.-Unesco,1985.-411pp.

220. Schuster, R. Application Note of Hewlett-Packard, "Rapid determination of Anti-oxidants and preservatives in foods", Pub.Mr. :12-5954-6267.

221. Schuster, R."Multicomponent analyses of fats and oils using diode-array detection", Hewlett-Packard Application Note Pub. Nr.: 12-5954-6229.

222. Schuster, R., G. Marx, M. Rothaupt, "Analyses of Mycotoxines by HPLC with Confirmation by spectral library:", Application Note Hewlett-Packard Pub.Nr. :12-5091-8692E.

223. See what supercritical fluid extraction can do for you. Supercritical Fluid Technologies Inc., http://www.supercriticalfluids.com/overview.htm website., (2003).

224. Simändi B., Deäk A, Rönyai E. et al. Supercritical Carbon Dioxide Extraction and Fractionation of Fennel Oil. J. Agric.Food Chem. 1999;47:1635-40.

225. Sittig, M. Handbook of Toxic and Hazardous Chemicals and Carcinogens. 2nd ed. Noyes Publications, Park Ridge, NJ. 1985.-950 p.

226. Skerget, M., Z. Knez, and M. Habulin, Solubility of ß-carotene and oleic acid in supercritical carbon dioxide and data correlation by a density based model, Fluid Phase Equil. 109 (1995)131-138.

227. Smart, N.G., T. Carleson, T. Kast, A.A. Clifford, M.D. Burford and C.M. Wai, Solubility of chelating agents and metal-containing compounds in supercritical fluid carbon dioxide, Talanta, 44 (1997) 137-150.

228. Soares, B.M.C., F.M.C. Gamarra, L.C. Paviani et al. Solubility of triacylglycerols in supercritical carbon dioxide, JSF, 43 (2007) 25-31.

229. Stahl, E. and W. Shilz, Microanalytical examination of the solubility of natural products in above-critical carbon dioxide, Talanta, 26 (1979) 675679.

230. Supercritical fluid extraction (SCFE) technology for natural product extracts, Report APC-5040-TO. Asian and Pacific Centre for Transfer of Technology. United Nations, http://www.apctt.org/aboutgeneral.html website., (2003).

231. Supercritical fluid technology, Nektar, http://www.nektar.com/connent/scftechnology website., (2003).

232. Taylor, L.T., Supercritical fluid extraction. Wiley-Interscience publication. John Wiley & Sons Inc., New York, 1996.

233. U.S. Department of Health and Human Services. Registry of Toxic Effects of Chemical Substances (RTECS, online database). National Toxicology Information Program, National Library of Medicine, Bethesda, MD. 1993. http://toxnet.nlm.nih/gov/

234. U.S. Environmental Protection Agency (USEPA). 2001. Trichloroethylene Health Risk Assessment: Synthesis and Characterization (External Review Draft). http://cfpub.epa.gov/ncea/cfm/recordisplay.cfm?deid=23249

235. U.S. National Academy of Sciences (NAS). 2006. Assessing Human Health Risks of Trichloroethylene Key Scientific Issues. Committee on Human Health Risks of Trichloroethylene, National Research Council. http://en.wikipedia.org/wiki/Trichloroethylene

236. Uchida Hirohisa, Arai Yasuhiko. Solvent characteristics of supercritical fluids, Japan Journal of Thermophysical Properties, 13 (1) (1999) 23-32.

237. U.S. National Toxicology Program (NTP). 2005. Trichloroethylene, in the 11th Annual Report of Carcinogens. http://ntp.niehs.nih.gov/ntp/roc/eleventh/profiles/sl80tce.pdf

238. Vagi, E., B. Simandi, K.P. Vasarhelyine et al. Supercritical carbon dioxide extraction of carothenoids, tocopherols and sitosterols from industrial tomato by-products, JFC, 40 (2007) 218-226.

239. Vasconcellos, V. R., F. A. Cabral. A new method for estimating solubility of fatty acids, esters, and triglycerides in supercritical carbon dioxide, J. Am. Oil Chem. Soc., 78 (2001) 827-829.

240. Vaughn, V.L., H.J.Sievert, C.Woodward, "Computer-aided development of normal phase HPLC separation of Tocopherols and Tocotrienols in vegetable oil", Hewlett-Packard Application Note Pub. Nr.: 228-206.

241. WHO Expert Committee on specifications for pharmaceutical preparations / WHO Technical Report Series, No. 937, Geneva (2006), 478

242. Willson, R.C. and C.L. Cooney, Supercritical fluid extraction for recovery of fermentation products, Abstr. Pap. Am. Chem. Soc., 190 (1985)

243. Wong, J.M. and K.P. Johnston, Solubilization of bio-molecules in carbon dioxide based supercritical fluids, Biotechnol. Prog., 2 (1986) 29-39.

244. Wu, Jia-Jiuan, Jung-Chuan Lin, Chih-Hung Wang et al. Extraction of antioxidative compounds from wine lees using supercritical fluids and associated anti-tyrosinase activity, JSF, 50 (2009) 33-41.

245. Yin, J.Z., X.W. Sun, X.W. Ding and H.H. Liang, Modeling of supercritical fluid extraction from hippophae rhamnoides 1. Seeds, Sep. Sci. Tech., 38 (2003) 4041-4055.

246. Zekovic, Z., Z. Lepojevic and A. Tolic, Modeling of the thyme-, supercritical carbondioxide extraction system. Ii. The influence of extraction time and carbon dioxide pressure, Sep. Sci. Tech., 38 (2003) 541-552.

247. Zizovic, I. et al. Supercritical carbon dioxide extraction of essential oils from plants with secretory ducts: Mathematical modeling on the micro-scale, JSF, 39 (2007) 338-346.pp

248. ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ МОСКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ИМЕНИ И.М. СЕЧЕНОВА

249. Фетисова Анжелика Николаевна

250. Диссертация на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук1. Том П — Приложения)1. Научный консультант:доктор фармацевтических наук, доктор педагогических наук, действительный член РАО, профессор1. Попков Владимир Андреевич1. Москва 2009