Разработка и стандартизация комплексного растительного средства, рекомендуемого для профилактики и лечения нарушений микрофлоры кишечника тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат фармацевтических наук Клыш, Екатерина Александровна

• Клыш, Екатерина Александровна
• кандидат фармацевтических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Клыш, Екатерина Александровна

Введение.

Глава I. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ВОССТАНОВЛЕНИЯ, ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЙ МИКРОФЛОРЫ КИШЕЧНИКА И ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ФИТОТЕРАПИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Заболевания, связанные с нарушениями микрофлоры кишечника.

1.2. Современные методы восстановления и лечения дисбиотических нарушений кишечника.

1.3. Возможности применения лекарственных растений для коррекции дисбактериоза кишечника.

1.4. Основные подходы к стандартизации многокомпонентных лекарственных средств растительного происхождения.

Глава II. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объекты исследования.

2.2. Методы исследования.

Глава III. РАЗРАБОТКА, ФАРМАКОГНОСТИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ И СТАНДАРТИЗАЦИЯ РАСТИТЕЛЬНОЙ КОМПОЗИЦИИ

3.1. Разработка рационального состава многокомпонентной растительной композиции и определение ее подлинности.

3.2. Изучение качественного состава и количественного содержания биологически активных веществ.

3.3. Разработка методик количественного определения основных групп биологически активных веществ в сборе и их валидация.

3.4. Стандартизация и разработка нормативной документации на сбор.

Выводы по главе III.

ГЛАВА IV. РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ НА ОСНОВЕ ЭКСТРАКТА СУХОГО ИЗ РАСТИТЕЛЬНОЙ КОМПОЗИЦИИ

4.1. Способ получения экстракта сухого из сбора, изучение его химического состава и определение показателей качества.

4.2. Разработка состава, технологии получения драже с растительным экстрактом, их изучение, стандартизация и валидация методики количественного определения флавоноидов.

Выводы по главе IV.

ГЛАВА У.ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

5.1. Определение токсичности сбора, экстракта и лекарственной формы.

5.2. Экспериментальное моделирование дисбактериоза, изучение профилактического и лечебного действия разработанных растительных средств.

Выводы по главе V.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка и стандартизация комплексного растительного средства, рекомендуемого для профилактики и лечения нарушений микрофлоры кишечника»

Актуальность темы.

В настоящее время наблюдается рост числа заболеваний, связанных с нарушением биологического равновесия между макроорганизмом, то есть человеком, и разнообразными популяциями микробной флоры его отдельных органов и систем, сложившегося в процессе эволюции. Одним из распространенных заболеваний, связанных с нарушением микрофлоры кишечника является дисбактериоз, который выявляется у 75 — 90% пациентов с острыми, хроническими гастроэнтерологическими заболеваниями и практически у всех пациентов с острыми кишечными инфекциями [49, 55, 67, 126, 154]. При длительном дисбактериозе, в результате прогрессирующей потери основных нутриентов, развиваются как общие метаболические расстройства, так и нейрогуморальные нарушения [10]. В патологический процесс вовлекаются пищеварительные органы функционально и топографически связанные с кишечником (желудок, поджелудочная железа, желчные пути), а затем и органы других систем организма, что значительно затрудняет диагностику и лечение дисбактериоза [9]. Сформировавшиеся дисбактериозы кишечника трудно поддаются коррекции и для полной нормализации микрофлоры, восстановления эубиоза требуется длительное время.

В терапии заболеваний пищеварительной системы широко используются лекарственные растения, но этого нельзя сказать о дисбактериозах кишечника, часто сопровождающих заболевания данной группы. При этом следует учитывать, что фитотерапия может быть эффективно использована для санации от условно-патогенной микрофлоры, так как лекарственные растения в большинстве своем являются кишечными эубиотиками, уничтожающими патогенную и сохраняющими сапрофитную микрофлору. Недостаточно изучены в клинической практике возможности комплексного лечения нарушений микрофлоры кишечника с применением препаратов растительного происхождения, которые обладают мягкостью действия, низкой токсичностью и могут применяться длительно без существенных побочных явлений [119, 141, 176, 177, 178]. Перспективным является использование многокомпонентных растительных сборов и лекарственных форм на их основе, которые могут повысить надежность ожидаемого лечебного эффекта. Однако, их ограниченный ассортимент среди разрешенных к применению лекарственных растительных средств [46], ставит актуальным вопрос о разработке и внедрении в практическую медицину новых многокомпонентных растительных средств, обладающих поливалентностью действия.

Цель и задачи исследования. Целью диссертационной работы является разработка комплексного растительного средства в виде сбора, экстракта сухого и драже для профилактики и лечения заболеваний, связанных с нарушениями микрофлоры кишечника.

Для реализации поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

- обосновать и разработать рациональный состав многокомпонентной растительной композиции;

- провести фармакогностическое изучение сбора, определить показатели подлинности и доброкачественности, разработать методики количественного определения основных групп биологически активных веществ;

- разработать способ получения экстракта сухого из сбора, провести постадийный контроль производства экстракта по действующим и экстрактивным веществам, определить технологические характеристики и показатели качества;

- разработать способ получения кишечнорастворимой лекарственной формы на основе экстракта сухого, определить критерии подлинности и показатели качества;

- провести валидационную оценку методик количественного определения основных групп биологически активных веществ в сборе и лекарственной форме;

- изучить фармакологическую активность разработанных растительных средств при экспериментально моделированном дисбактериозе кищечника;

- разработать нормативную документацию на сбор и лекарственную форму.

Научная новизна.

Разработан и обоснован рациональный состав исходной растительной композиции, включающий девять видов лекарственного растительного сырья, разрешенного для применения в медицине, обеспечивающий фармакотерапевтическую активность при экспериментально моделированном дисбактериозе.

С учетом подобранных оптимальных условий и изучения выхода биологически активных веществ на различных стадиях технологического процесса разработан способ получения экстракта сухого и на его основе кишечнорастворимой лекарственной формы в виде драже со стабильными физическими и технологическими показателями.

Изучен качественный состав и количественное содержание биологически активных веществ в растительной композиции, экстракте сухом и лекарственной форме с использованием современных физико-химических методов (хроматографических, хроматомасс- и атомно-адсорбционной спектрометрии). Определены критерии подлинности, показатели качества, необходимые для стандартизации растительной композиции, экстракта сухого, драже и разработаны методики количественного определения в них суммы флавоноидов в пересчете на рутин и дубильных веществ.

Методами фармакологических исследований установлена безопасность и эффективность применения разработанных растительных средств с профилактической и лечебной целью при экспериментально моделированном дисбактериозе кишечника.

Приоритет и новизна исследований подтверждены патентом РФ № 2332226 «Сбор лекарственных растений для профилактики и комплексного лечения дисбактериоза кишечника» и заявкой на изобретение № 2010123631

Драже с растительным экстрактом для профилактики и комплексного лечения дисбактериоза кишечника».

Практическая значимость работы.

На основании проведенных исследований составлены проекты фармакопейных статей на сбор для профилактики и комплексного лечения дисбактериоза кишечника и драже на основе экстракта сухого из сбора; технические условия на экстракт сухой (ТУ № 9168-007-26795008-2003).

Результаты исследований по определению подлинности многокомпонентной растительной композиции, установлению показателей качества и методик определения содержания основных групп биологически активных веществ внедрены в учебный процесс кафедр фармакогнозии с курсом ботаники и основ фитотерапии; фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии; фармацевтической технологии с курсом биотехнологии Башкирского государственного медицинского университета, а также работу ООО «Травы Башкирии»; методики количественного определения суммы флавоноидов и дубильных веществ в разработанных средствах апробированы в ГУЗ «Республиканский центр контроля качества и сертификации лекарственных средств» Республики Башкортостан (акты внедрения).

Основные положения, выносимые на защиту:

- результаты исследований по разработке и обоснованию растительной композиции, ее фармакогностическому изучению, установлению показателей подлинности и доброкачественности, необходимых для стандартизации;

- результаты исследований по подбору оптимальных условий экстракции сбора, разработке способа получения экстракта сухого и на его основе кишечнорастворимой лекарственной формы в виде драже, определению критериев подлинности и показателей качества; результаты разработки методик количественного определения биологически активных веществ в сборе, лекарственной форме и валидации методик анализа;

- результаты изучения фармакологической активности разработанных средств.

Апробация работы.

Основные положения диссертации представлены на: межвузовской научно-практической конференции «Актуальные проблемы технических, естественных и гуманитарных наук» (г. Уфа, 2006); юбилейной конференции, посвященной 25-летию фармацевтического факультета БГМУ «Актуальные вопросы современной фармации и фармацевтического образования» (г. Уфа, 2006); 5-ой юбилейной республиканской конференции молодых ученых Республики Башкортостан «Медицинская наука-2006» (г. Уфа, 2006); научном конгрессе «Традиционная медицина-2007» (г. Москва, 2007); VII Международном симпозиуме «Новые и нетрадиционные растения и перспективы их использования» (Пущино, 2007); научно-практических конференциях: «Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных средств» (Пермь, 2007, 2010); «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2008, 2010); на II Российском фитотерапевтическом съезде (Москва, 2010) и международном форуме «Интегративная медицина - 2010» (Москва, 2010).

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований Башкирского государственного медицинского университета по проблеме «Изыскание и изучение новых лекарственных средств» и является фрагментом исследований кафедры фармакогнозии с курсом ботаники и основ фитотерапии (номер государственной регистрации № 01200707996).

Публикации.

По материалам диссертации опубликованы 21 научная работа, из них в журналах, рекомендуемых ВАК - 3 статьи, 1 патент РФ на изобретение.

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа изложена на 151 странице машинописного текста, содержит 49 таблиц, 34 рисунка. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы «Объекты и методы исследования», трех глав экспериментальной части, выводов и списка литературы, включающего 209 библиографических источников, из которых 18 - иностранных и приложений.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», Клыш, Екатерина Александровна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ:

1. На основании анализа литературных данных и результатов собственных исследований по определению биологической активности разработан и обоснован рациональный состав растительной композиции, рекомендуемой для профилактики и лечения нарушений микрофлоры кишечника.

2. Установлены макро - и микродиагностические признаки растительной композиции, позволяющие идентифицировать ее составные компоненты.

3. С помощью качественных реакций, хроматографических методов исследования изучен качественный состав биологически активных веществ сбора; методом ВЭЖХ подтверждено присутствие флавоноидов, фенолкарбоновых, оксикоричных и органических кислот. Выделены и идентифицированы индивидуальные вещества (рутин, кверцетин, гесперидин, лютеолин-7-глюкозид, апигенин, галловая кислота), структура

1 п которых установлена на основании УФ-, ИК-, Н-ЯМР-, 'Х-ЯМР -спектров и физико-химических констант. Методом хроматомасс-спектрометрии изучен компонентный состав эфирного масла сбора.

4. Определено количественное содержание в сборе эфирных масел 1,140±0,025%; аскорбиновой кислоты 0,0430±0,002%; органических кислот 4,07±0,13%; полисаха-ридов 3,08±0,12%; оксикоричных кислот 1,26±0,04%; кумаринов 0,32±0,01%; антра-ценпроизводных 0,96±0,02%; каротиноидов 0,035±0,001%, сапонинов 1,18±0,03%, суммарное содержание аминокислот (6,15%). Изучен элементный состав сбора и установлено присутствие макро -(К, Са, Р) и микроэлементов (Хъ., Бе, Мп, Си, I).

5. Разработаны методики количественного определения суммы флавоноидов в пересчете на рутин и суммы дубильных веществ; проведена их валидационная оценка, которая показала соответствие критериям правильность, прецизионность, линейность и специфичность.

6. Установлены числовые показатели качества сбора и нормы их содержания: влаж-ность - не более 14%; зола общая - не более 11%; зола, нерастворимая в 10% растворе HCl, не более 3%; содержание примесей органических - не более 2% и минеральных — не более 1%; содержание частиц, не проходящих сквозь сито с d=5 мм, не более 10% и частиц, проходящих сквозь сито с d=0,18 мм, не более 8%; содержание дубильных веществ - не менее 9 %; суммы флавоноидов в пересчете на рутин не менее -1,4%; показатели микробиологической и радиологической чистоты, рекомендуемый срок годности - 2 года.

7. Разработан способ получения экстракта сухого из сбора с учетом подобранных оптимальных условий экстракции, а также контроля выхода биологически активных веществ на различных стадиях технологического процесса и в конечном продукте; изучены его технологические характеристики и определены показатели качества.

8. Разработан оптимальный состав соотношения кишечнорастворимой лекарствен-ной формы на основе экстракта сухого из сбора в виде драже: растительный экстракт 0,1 г, вспомогательные вещества (желатин, крахмал, глюкоза, ацетилфта-лилцеллюлоза, коллидон, сахарный сироп) до массы 0,45 г; предложена технологическая схема их получения, определены критерии подлинности и качества драже, проведена валидация методики количественного определения флавоноидов.

9. Методами фармакологических исследований доказана безопасность разработанных растительных средств (сбора, экстракта сухого и драже) и эффективность их применения для профилактики и лечения нарушений микро-флоры кишечника при экспериментально моделированном дисбактериозе.

10. Разработаны проекты фармакопейных статей на сбор и лекарственную форму.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Клыш, Екатерина Александровна, 2011 год

1. Абрамов H.A. Дисбактериоз кишечника в клинике соматических заболеваний // Лечение и профилактика. Врач, 1995. № 11. С. 18-19.

2. Авакаянц Б.В., Трескунов К.А. Фитотерапия стафилококковой и грибковой инфекции // Ветеринарная газета, 1998. № 6 7. С. 34 - 36.

3. Антонова O.K., Шариков Т.Т. Методы выделения природных кумаринов// Химико-фармацевтический журнал, 1980. №5. С. 56 65.

4. Атлас ареалов и ресурсов лекарственных растений СССР. М.: Изд. ГУГК, 1983. 340 с.

5. Ахрем A.A., Кузнецова А.И. Тонкослойная хроматография. М.: Наука, 1965. 176 с.

6. Бандюкова В.А., Шинкаренко A.A. Тонкослойная хроматография флавоноидов. Пятигорск, 1977. 57 с.

7. Барабой В.А. Растительные фенолы и здоровье человека. М.: Наука, 1984. С. 24-37.

8. Барабой В.А. Биологическое действие растительных фенольных соединений. Киев.: Наукова думка, 1976. 168 с.

9. Барановский А.Ю., Кондрашина Э.А. Дисбактериоз и дисбиоз кишечника (2 е изд), СПб.: Питер, 2002. С. 11,77 - 12

10. Барановский А.Ю., Кондрашина Э.А. Стандарты диагностики и лечения заболеваний печени желчевыводящих путей и поджелудочной железы. СПб.: Питер, 2002. С. 11, 77-120.

11. Барнаулов О.Д. Введение в фитотерапию. Спб.: 1999. 159 с.

12. Барнаулов О.Д. Пряности (лечебные свойства, медицинское использование). СПб.: ЗАО Весь, 1999. 246 с.

13. Беликов В.В., Шрайбер М.С. Методы анализа флавоноидных соединений// Фармация. 1970. № 1. С. 66-72.

14. Беликов В.В. Применение ВЭЖХ в анализе флавоноидных препаратов / Проблемы стандартизации и контроля качества лекарственных средств. М.: 1991.-Т.2, 4.2. С.14-15.

15. Беликов B.B. Способ количественного определения флавоноидов в растительном сырье: A.c. 1507394 СССР, МКИ А-61 К 35 / 78 // Бюлл. 1989. №34.

16. Блажей А., Шутый. JI. Фенольные соединения растительного происхождения (пер. со словацкого). М.: Мир, 1997. 240 с.

17. Дисбиоз. Современные возможности профилактики и лечения / В.М. Бондаренко, В.Ф. Учайкин, А.О. Мурашова, H.A. Абрамов. М., 1995. С.З -10.

18. Борисов Л.Б. Медицинская микробиология, вирусология и иммунология. М.: Наука, 1994. 196 с.

19. Блинова К.Ф., Борисова H.A. и др.. Ботанико фармакогностический словарь. Высшая школа, М.: 1990. 271 с.

20. Справочник врача общей практики. В двух томах. / Бочков Н.П., Насонова В.А. и др.. Т.2. М.: ЭКСМО-Пресс, 2002. С.351-352.

21. Брагина H.A. Ресурсоведение лекарственных растений. Методические рекомендации для студентов 5-го курса фармацевтического факультета. Уфа. 1988. С.14-16.

22. Брезгин Н.С. Лекарственные растения центральной части России. М.: Слог, 1993. 320 с.

23. Бубенчиков A.A., Банченко Е.Е. Динамика содержания пестицидов в лекарственном растительном сырье и дикорастущих лекарственных растениях/ /Современные аспекты изучения лекарственных растений: Науч. тр. М.: ВНИИФ, 1995. Т. XXXIV. С. 25-30.

24. Буторова JI.И., Калинин A.B. Значение лактулозы в регуляции кишечной флоры / Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2002. №6. 7 с.

25. Валеева К.Т., Краснощекова Е.Е., Ибятова Э.В. Дисбактериоз. Казан. Мед. Журн. 1996. Т. 77, № 3. С. 198-199.

26. Ветров П.П., Гарная Л.Р. Определение содержания липофильных веществ и суммы каротиноидов в растительном сырье// Химико-фармацевтический журнал. 1989. №3. С.34-38.

27. Виноградов В.М., Мартынов В.И., Черпакова В.В. /Лекарственные растения в лечении заболеваний органов пищеварения- Л.: Знание, 1991. 35 с.

28. Воробьев A.A. Дисбактериозы актуальная проблема медицины. Вести. АМН. 1997. №3. С.4-7.

29. Воробьев A.A. Микробиология и иммунология. М.: Мед.,1999. С.60-63.

30. Временная инструкция по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств на основе метода «ускоренного старения при повышенной температуре». И-48-2-82.

31. Галушкина Л.Р., Галсанов Ш.Б. Изучение адаптогенной активности девясила и эдеутерококка // Матер.У Всерос.съезда фармацевтов: Тез.докл. Ярославль, 1987. С. 439 441.

32. Гаммерман А.Ф., Кадаев Г.Н., Яценко-Хмелевский A.A.// Лекарственные растения (растения целители). М.: Изд. Высшая школа, 1983. 400 с.

33. Гаммерман А.Ф.Определение растительного сырья. Л., 1952. 51 с.

34. Гейссман Т.А. Антоцианы, халконы, ауроны, флавоны и родственные им водорастворимые пигменты. М.: ИЛ, 1960. 453 с.

35. Георгиевский В.П. К вопросу о стандартизации фитопрепаратов из растительного сырья // Лекарственные растения в традиционной и народной медицине: Тезисы докладов в научной конференции. Улан-Удэ, 1987. С. 4547.

36. Георгиевский В.П. Применение хроматографии в тонких слоях сорбента для идентификации и количественного определения биологически активных веществ растительного происхождения. М. : ЦБНТИ Медпром, 1975. 64 с.

37. Горбунова Т.А. Лечение растениями. М.: Аргументы и факты, 1994. 304 с.

38. Гордиенко А.Д. Гепатопротекторный механизм действия флавоноидов. // Фармация. 1990. №2. С. 75 78.

39. Горин А.Г. Получение и химическое исследование полисахаридов из лекарственных растений //Матер. III Всерос. съезда фармацевтов. 1975.313 с.

40. ГОСТ 12.1.007-76* ССБТ. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности.

41. Государственная фармакопея СССР. IX изд. М.: Мед., 1961. 911 с.

42. Государственная фармакопея СССР: Вып.1. Общие методы анализа. XI изд. М.: Мед., 1987. 333 с.

43. Государственная фармакопея СССР: Вып.2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье. XI изд. М.: Мед., 1989. 400 с.

44. Государственные стандарты: Лекарственное растительное сырье. М.: Изд. Стандартов, 1980. 296 с.

45. Государственный реестр лекарственных средств, разрешенных для применения на территории России. М., 2004. Т.1 и 2.

46. Грачева Н.М. Дисбактериозы и суперинфекции, причины их возникновения, диагностика, лечение. Лечащий врач. 1999. №1. С. 18-21.

47. Гребенев А.Л., Мягкова Л.П. Кишечный дисбактериоз // Руководство по гастроэнтерологии в 3 т. М., 1996. Т.З. С. 324 332.

48. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П., Жуховицкий В.Г. Дисбактериоз кишечника: современные подходы к диагностике и лечению // Практикующий врач сегодня. Журнал последипломного образования. Гастроэнтерология. Гепатология. 2004. №1. С. 8 11.

49. Гриневич М.А. Информационный поиск перспективных лекарственных растений. Ленинград, 1980. 140 с.

50. Гринкевич Н.И., Сафронович JI.H. Химический анализ лекарственных растений. М. (Высшая школа): 1983. С. 174 — 175.

51. Данилюк О.А. Клиническое применение сбора «Лактовит» у кормящих матерей с гиполактией // Практическая фитотерапия. 1999. №2. С. 32-35.

52. Денисова М.Н. Определение содержания дубильных веществ в цветках и плодах некоторых представителей Crataegus L. // Ресурсоведческое и фитохимическое изучение лекарственной флоры СССР: Науч. тр. М.: ВНИИФ, 1991. T.XXIX. С. 136- 144.

53. Десяткин В.К., Бакурова Т.В. Рецепты фитотерапии. Уфа.: Башк. кн. изд -во, 1991. С. 27-34.

54. Дисбактериоз кишечника / О.Н. Минушкин, М.Д. Ардатская, В.Н. Бабин и др..//Российский медицинский журнал. 1999. №3. С.40—44.

55. Дисбактериоз кишечника у взрослых. Методическое пособие, Уфа: БГМУ. 2000. С.З

56. Долгова А.А., Игнатьева Н.С. Микроскопический анализ некоторых видов брикетированного лекарственного растительного сырья // Фармация. 1968. №2. С. 18-25.

57. Дрозд Г.А., Кедровская Н.Н., Ермакова Е.А. Изучение иммунотропных свойств некоторых лекарственных растений // V Всеросс. съезд фармацевтов: Тез.докл. Ярославль, 1987. С. 441-442.

58. Дроздова И.Л., Бубенчикова В.Н. Исследование фенольных соединений листьев лопуха большого // Фармация. 2003.№3. С. 12-13.

59. Евстифеева Т.А., Сибиряк С.В., Стригин В.А. Иммуномодуляторы растительного происхождения // Здравоохранение Башкортостана. 1993. N2. С.78-88.

60. Ефимов Б.А., Смеянов В.В. Нормальная микрофлора кишечника, дисбактериозы и их лечение. М., 1994. С. 3-9.

61. Жуков Н.А., Гусаров А.И. Иммунологические аспекты кишечного дисбактериоза // Терапевт. Арх. 1980. Т.52. №2. С. 18-25.

62. Запрометов М.Н. Основы биохимии фенольных соединений. М.: Высшая школа, 1974. 214 с.

63. Запрометов М.Н. Фенольные соединения и методы их исследования// Биохимические методы в физиологии растений. М.: Наука, 1971. С. 185207.

64. Запруднов A.M., Мазанкова JI.H. Микробная флора кишечника и пробиотики //Методическое пособие (издание 2). Москва, 2001. 32 с.

65. Златкина А.Р. Современные подходы к коррекции дисбактериоза кишечника // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999. Т.VIII. № 3. С. 64 67.

66. Изачик Ю.К., Коридский В. Дисбактериоз кишечника // Мед.помощь. 1993. №2. С. 58-60.

67. Калмыкова А.И. Пробиотики: терапия и профилактика заболеваний. Укрепление здоровья. Новосибирск, 2001. С. 111 114.

68. Кемертелидзе Э.П. Физико-химические методы анализа некоторых биологически активных веществ растительного происхождения. М.: Медицина, 1977. С. 149- 195.

69. Клышев JI.K., Бандюкова В.А., Алюкина JT.C. Флавоноиды растений. Алма-ата: Наука, 1978. 220 с.

70. Внутренние болезни / Комаров Ф.И., Кукес В.Г., Сметнев A.C. и др.. М.: Мед., 1991. С. 361-371.

71. Конев Ю.В. Дисбиозы и их коррекция //Журнал доказательной медицины для практикующих врачей «Гастроэнтерология/хирургия». 2005. Т.7, №6. С. 432-437.

72. Коротаев А.И., Бабичев С.А. Медицинская микробиология, иммунология и вирусология. С.-П.: Спец.лит., 200. С. 121-124.

73. Корсун В.Ф. Фитотерапия псориаза. Минск: Навука I тэхшка,1993. 227 с.

74. Микроэкология влагалища / Коррекция микрофлоры при вагинальных дисбактериозах //Коршунов В.М. и и др.. Москва, 1999. С. 59 61.

75. Косман В.М., Зенкевич И.Г. Информационное обеспечение для идентификации фенольных соединений растительного происхождения в обращенно-фазовой ВЭЖХ (флавоны, флавонолы, флавононы и их гликозиды)//Растительные ресурсы. 1997. Т.73, вып.2. С. 14-26.

76. Косов В.А. Ермолин С.Н., Попов Ю.В. Фитовит и другие лекарственные сборы в лечении дисбактериоза // Военно-медицинский журнал. 1996. Т. 317. №9. С. 53 -55.

77. Выделение и анализ биологически активных веществ / Краснов Е.А., Березовская Т.П., Алексеюк Н.В. и др..Томск.: изд во Томского университета, 1987. 184 с.

78. Красноголовцев В.Н. Дисбактериоз кишечника. М.: Мед. 1989. С. 1636.

79. Крафт К. Побочные эффекты и особенности сочетанного применения фитопрепаратов//Биологическая медицина. 2005. Т.11, №2. С.7-11.

80. Крылов А. А., Марченко В. А. Руководство по фитотерапии. СПб: Питер, 2000. С. 182- 184,226-235.

81. Кудрин А.Н. О рациональном составлении лекарственных композиций // Матер. 17-й научной конференции. Рязань, 1996. С. 24-29.

82. Кузьменко Л.Г., Копанев Р.А., Соколов А.Л. Когда дисбактериоз кишечника лечить не нужно // Лечащий врач, 1999. № 6. С. 20-21.

83. Кукес, В.Г. Фитотерапия с основами клинической фармакологии. М. Медицина, 1999. 192 с.

84. Курочкин Е.И. Лекарственные растения. 4-е изд., испр. и доп. Самара.: Парус, 1998. 511 с.

85. Курцикидзе М.Ш., Бакуридзе А.Д., Берашвили Д.Т. Определение аминокислотного состава в траве клевера лугового // Научн.труды НИИ фармации, т. XXXIV «Современное аспекты изучения лекарственных растений». Москва, 1995. С. 181-183.

86. Кухарский П.С., Корсун В.Ф. Фитотерапия в неоперативной гинекологии при миоме матки // Практическая фитотеарпия. 1999. №2. С. 9-23.

87. Кучеров Е.В. Ресурсы и интродукция полезных растений в Башкирии М.: Наука, 1979. 262 с.

88. Кучеров Е.В., Лазарева Д.Н., Десяткин В.К. Лекарственные растения Башкирии, их использование и охрана. Уфа, 1989. 272 с.

89. Кучеров Е.В., Галеева А.Х. Ресурсы основных видов дикорастущих лекарственных растений в Башкирии. Уфа, 1987. 146 с.

90. Кучеров Е.В., Лазарев. Д.Н. Целебные растения и их применение. Уфа, 1993.

91. Ладыгина Е.Я., Сафронович Л.Н, Отропинкова В.Э. Химический анализ лекарственных растений. М.: Высшая школа, 1983. С. 9-12.

92. Ладынина Е.А. Травник для всех.М.: Мосгорпечать, 1993. 288 с.

93. Лебедева М.Н. Руководство к практическим занятиям по медицинской микробиологии. М.: Мед, 1973. С. 82-89.

94. Лекарственные растения Сибири для лечения сердечно-сосудистых заболеваний / Казаринова Н.В., Ломоносова М.Н., Триль В.М. и др.. Новосибирск.: Наука, 1991. 239 с.

95. Лесиовская Е.Е., Назаренко П.В., Пастушенков Л.В. Фитопрофилактика и фитотерапия дисбактериоза //Журн. Фиторемедиум. 2003. №1 -2 /4 -5/. С. 19-25

96. Почему растения лечат / Ловкова М.Я., Рабинович A.M., Пономарева С.М. и др.. М.: Наука, 1990. 256 с.

97. Матвейкова Т.П., Сорока. Н.Ф. Клиническая диагностика. Минск: Беларусь, 1999. С. 272-283

98. Махлаюк В.П. Лекарственные растения в народной медицине. Саратов. 1967. 534 с.

99. Машковский Д.М. Лекарственные средства. М.: Новая Волна, 2000. Т. 2. С. 591, 608.

100. Машковский Д.М. Лекарственные средства. М,: Новая Волна, 2000. Т. 1. 522 с.

101. Маянский А.Н. Дисбактериоз: иллюзии или реальность // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2000. Т.1. №1. С. 72 -73.

102. Маянский, А.Н. Дисбактериоз: Иллюзии или реальность // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2000. Т.2. №2. С.61-64.

103. Мельникова В.М. Проблемы химиопрофилактики и химиотерапии эндогенной инфекции и дисбактериоза. Вести. АМН, 1997. №3. С. 26-29.

104. Меньшикова З.А., Ардетская М.Д., Бабин В.Н. Лекарственные растения в каждом доме // Российский Медицинский Журнал, 1999. №33. С.40-44.

105. Методические рекомендации. Применение бактерийных препаратов в практике лечения больных кишечными инфекциями. Диагностика и лечение дисбактериоза кишечника. М.,1986. 15 с.

106. Микроэкология желудочно кишечного тракта. Коррекция микрофлоры при дисбактериозе кишечника. Учебное пособие -М.: МЗ РФ, 1999. С. 5.

107. Минаева В.Г. Лекарственые растения Сибири. Новосибирск.: Наука, 1991. 430 с.

108. Дисбактериоз кишечника/ Минушкин О.Н. Ардатская М.Д., Бабин В.Н. и др.. // Российский медицинский журнал. 1999. №3. С. 40 — 44.

109. Митрохин С.Д., Минаев В.Н. Факторы персистенции условно патогенных микроорганизмов: при дисбактериозе ЖКТ // Журн.микробиологии, эпидемиологии, 1997. №34. С.84-87.

110. Михайлов И.В., Шретер A.M. Современные препараты из лекарственных растений. М.,1999. 334 с.

111. Михайлова T.JL, Калинская Т.Ю., Румянцев В.Г. Биопрепараты и пищевые факторы в коррекции дисбактериоза // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999. T.VIII. №3. С. 67 -70.

112. Муравьева Д.А. Фармакогнозия. М.: Мед. 1991. 560 с.

113. Ненахова М.В., Куликов В.В. К вопросу изучения противопаразитарной и противомикробной активности лекарственных растений // III национал, конгресс «Человек и лекарство»: Тез.докл. М.,1996. С.39.

114. Никитина Т.И., Пупыкина. К.А. Лечение ожирения природными средствами // Здравоохранение Башкортостана 1999. №5. С.45-51.

115. Никитина Т.И. Лекарственные растения. Применение. Противопоказания. Сборы. Уфа, 2000. 234 с.

116. Обоснование составления и стандартизации сборов / Т.И. Никитина, К.А. Пупыкина, Н.В. Кудашкина и др.. Теоретические и практические аспекты: Тезисы докладов научного конгресса. Чебоксары, 1996. С. 90.

117. Никитина Т.И., Насыров Х.М. Фитология. Уфа: Башкортостан, 1993. С. 29-37, 40-42,249

118. Общая фармакопейная статья «Правила приемки лекарственного растительного сырья и методы отбора проб» ОФС 42-0013-03 взамен ГФ XI, вып.1, ст.267.

119. Олешко Г.И., Гусева Н.Ф. Ресурсы и рациональное использование лекарственных растений: Сборник научных трудов. Пермь, 1991. 84 с.

120. Павлова Г.А. Клинико-биохимические особенности синдрома энтеральной недостаточности при патологии органов желчевыводящей системы и поджелудочной железы у лиц молодого возраста: автореф. дис. . докт. мед. наук. Челябинск, 2000. 48 с.

121. Парфенов А.И., Осипов Г.А., Богомолов П.О. Дисбактериоз кишечника// Справочник поликлинического врача. 2002. №2. С. 13 — 16.

122. Пастушенков JI.B., Лесиовская Е.Е. Фармакотерапия с основами фитотерапии//Учебник, 4.2. С-Пб.: ХФИД994. 250 с.

123. Пашинский В.Г. Биоритмы в терапии злокачественных опухолей. Томск,1991. 131 с.

124. Пашинский В.Г. Лечение травами. Новосибирск.: Наука, 1989. 145 с.

125. Пашинский В.Г. Растения в терапии и профилактике болезней. Томск, изд-во Томского ун-та, 1989. 208 с.

126. Перельсон М.Е. Спектры и строение кумаринов и хромонов. М.: Медицина, 1975. С. 25 30.

127. Перспективы использования препаратов растительного происхождения в комплексной терапии аллергозов / A.M. Сампиев, Э.Ф. Степанова, И.Н. Андреева и др.. // Тез.докл. IV Рос. нац. конгресса «Человек и лекарство». М.,1997. С.178.

128. Петровский Б.В. Краткая медицинская энциклопедия. Т.1. изд.2. М.: Советская энциклопедия. 1989. С. 414-415.

129. Плеханова Т.И., Пупыкина К.А., Валеева Д.С. Разработка сбора для комплексного лечения дисбактериоза // Матер. IV межрегион, научно-практич. конф. «Фармация XXI века». Новосибирск, 2004. С. 120-122.

130. Плешков П.Б. Практикум по биохимии растений. М.: Колос, 1978. 255 с.

131. Потанина О.Г., Самылина И.А. Оценка доброкачественности лекарственного растительного сырья с учетом диагностически значимых признаков // Фармация, 2003. С.12-14

132. Применение бактериальных биологических препаратов в практике лечения больных кишечными инфекциями. Диагностика и лечение дисбактериоза кишечника // Методические рекомендации. М., 1986.

133. Прокошев A.A., Прокошева Л.И. К вопросу о возможности загрязнения лекарственного растительного сырья соединениями свинца // Матер. V Всероссийского съезда фармацевтов. Ярославль, 1987. С. 384-385.

134. Изучение флавоноидного состава сырья травы люцерны хмелевидной / Е.И. Простодушев, М.В. Барабанов, Л.И. Киселевский и др.. // Фармация. 1998. №3.30 с.

135. Пупыкина К.А., Клыш Е.А. Исследования растительного сбора для комплексного лечения дисбактериоза на содержание макро- и микроэлементов. // Медицинский вестник Башкортостана. 2006. Т.4, №1 (спец. выпуск). С.135-136.

136. Пупыкина К.А., Валитова Э.Р. Фитотерапия в комплексном лечении хронического панкреатита в стадии обострения и ремиссии // Практическая фитотерапия. 2006. №3. С.20-22.

137. Пупыкина К.А., Клыш Е.А. Аминокислотный состав растительного сбора для профилактики и комплексного лечения дисбактериоза // Матер, межвуз. научно-практич. конф. «Актуальные проблемы технических, естественных и гуманитарных наук». Уфа, 2006. С.312-314.

138. Пупыкина К.А. , Клыш Е.А. Фармакогностическое изучение сбора для комплексного лечения дисбактериоза // Матер, научно-практ конф. «Вопросы теоретической и практической медицины». Изд-во БГМУ. Уфа, 2006. С. 445-446.

139. Путырский И. Прохоров В. Универсальная энциклопедия лекарственных растений / М.: Махаон, 2000. 656 с.

140. Растительные ресурсы СССР: Цветковые растения, их химический состав, использование. Семейство Asteraceae (Compositae). Д.: Наука, 1993. С. 11 12, 78-79, 131.

141. Растительные ресурсы СССР: Цветковые растения, их химический состав, использование. Семейство: Caprifoliaceae — Plantaginaceae. Л.: Наука, 1993. 352 с.

142. Растительные ресурсы СССР: Цветковые растения, их химический состав, использование. Семейства: Hippuridaceae Lobeliaceae. Л.: Наука, 1991. 200 с.

143. Растительные ресурсы СССР: Цветковые растения, их химический состав, использование. Семейства: Paeoniaceae — Thymelaceae. Д.: Наука, 1985. 336 с.

144. Ресурсоведение лекарственных растений / Учебное пособие с грифом УМ0703 от 15.11.05 Т.И. Плеханова, К.А. Пупыкина, Ю.Г. Афанасьева и др.. // Изд.ГОУ ВПО «БГМУ Росздрава». Уфа, 2006. 115с.

145. Олешко Г.И., Гусева Н.Ф. Ресурсы и рациональное использование лекарственных растений: Сборник научных трудов. Пермь, 1991. 84 с.

146. Румянцев В.Г. Дисбактериоз кишечника: клиническое значение и принципы лечения // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999. т. VIII. №3. С. 61 64.

147. Рыльков М.И., Щекотова А.П., Гоголева М.А., Практическая фитотерапия. Пермь, 1993.442 с.

148. Сайтов М.М., Никитенко В.И. О роли дисбактериоза в развитии хирургической инфекции //Вести. АМН, 1997. №3. С. 17-19.

149. Самойлов H.H. Таблицы значений средней ошибки и доверительного интервала арифметической величины вариационного ряда Томск, 1970. 62 с.

150. Самылина H.A. Проблемы стандартизации лекарственного растительного сырья и лекарственных растительных средств // Традиционная медицина и питание; теоретические и практические аспекты: Материалы I Междунар. науч. конгр. М., 1994. 254 с.

151. Сараф A.C., Оганесян Э.Т. Флавоноиды как потенциальные противоаллергические соединения // Химико-фармацевтический журнал. 1991. №2. С. 4-8.

152. Сбор лекарственных растений для профилактики и комплексного лечения дисбактериоза кишечника // К.А. Пупыкина, Е.А. Клыш, В.А. Лиходед, Г.А. Павлова. Положительное решение на выдачу патента (приоритетная справка № 2007123053/15(025101) от 06.03.08г.)

153. Сенолянская А.З. Дисбактериозы инфекционные процессы кишечной этиологии. Антибиотики и мед. Биотехнология. Т. 32., 1987. №3. С. 186-190.

154. Смирнова JI.П., Первых Л.Н. Количественное определение флавоноидов в желчегонном сборе // Химико — фармацевтический журнал. 1999. №3. С. 37-39.

155. Современная фитотерапия / В. Петков, А. Малеев, И. Крушков и др.. София: Медицина и физкультура, 1988. 504 с.

156. Соколов С. Я. Фитотерапия и фитофармакология: Руководство для врачей. М.: Медицинское информационное агентство, 2000. С. 3, 549 551, 671 -672.

157. Соколов С.Я., Замотаев. И.П. Справочник по лекарственным растениям. X.: Основа, 1993. 438 с.

158. Сокольский И.Н., Самылина И.А., Беспалова Н.В. Фармакогнозия: Учебник. М.Медицина, 2003. 480с.

159. Справочник Видаль //Лекарственные препараты в России. М.:Астрафарм Сервис, 2000. 33 с.

160. Степаненко В.Н. Химия и биохимия углеводов (полисахаридов). М.: Высшая школа 1977. 235 с.

161. Съедобные целебные растения Кавказа / Г.И. Молчанов, Л.Н. Молчанова, Н.М. Гулько и др.. Ростов-на-Дону, 1989. 462 с.

162. Точкова Т.В., Бубенчикова В.Н. Спектрофотометрический метод количественного определения суммы флавоноидов в цветках липы // Ресурсоведческое и фитохимическое изучение лекарственной флоры СССР: Науч. тр. М.: ВНИИФ, 1991. Т. XXIX. С. 159-165.

163. Турищев С.Н. Рациональная фитотерапия. М.: Информпечать, 2000. С. 30 -36,74, 126- 127.

164. Турова А.Д. Лекарственные растения СССР и их применение. М.: Мед., 1984. С. 123-125,234-237,251-254,274-277.

165. Урсова Н.И., Римарчук Г.В., Щеплягина Л.А. Дисбактериоз толстой кишки у детей: современные аспекты изучения проблемы, принципы коррекции. М.:Моники, 2002. С.21.

166. Федянин Ю.П., Сретинская Д.А., Чернявская A.B. Кишечный дисбактериоз при вирусных гепатитах // Казан.Мед.Журн., 1993. Т.74. 34. С. 307-308.

167. Фитотерапия в комплексном лечении воспалительных заболеваний пародонта / В.А. Лиходед, К.А. Пупыкина, P.P. Кутушева и. д.р.. // Практическая фитотерапия. 2006. №3. С.28-31.

168. Фитотерапия в комплексном лечении дисбактериоза кишечника / К.А. Пупыкина, О.В. Позолотина, Г.А. Павлова и. д.р.. // Практическая фитотерапия. 2006. №3. С.22-25.

169. Фитотерапия в комплексном лечении хронического вирусного гепатита / К.А. Пупыкина, Д.А. Валишин, Д.Н. Шокуров и. д.р.. // Практическая фитотерапия. 2006. №3. С.25-28.

170. Фитотерапия хеликобактериоза / Л.В. Погорельская, В.Ф. Корсун и др. // Практическая фитотерапия. 1999. №32. С.63 67.

171. Фролькис A.B. Функциональные заболевания ЖКТ. Л.: Медицина, 1991. 158 с.

172. Хайс И.М., Мацек K.P. Хроматография на бумаге М.: Изд-во иностранной литературы, 1962. С. 353, 851.

173. Харборн Дж.Б. Фенольны соединения. Хроматография: Практическое приложение метода. М., 1986. С. 242-276.

174. Химический анализ лекарственных растений / Е.Я. Ладыгина, Л.Н. Сафронич, В.Э. Отряшенкова и и. д.р.. Под ред. Н.И.Гринкевич, Л.Н.Сафронич. М.: Высшая школа, 1983. 176 с.

175. Хотин A.A. Эфиромасличные культуры. М., 1976. 408 с.

176. Храмов В.А. Хлорогеновая кислота в листьях и лиофилизированных экстрактах стевгии. // Химико-фармацевтический журнал. 2000. № 11. С. 34 -35.

177. Черномордик А.Б. Дисбактериозы и суперинфекции как следствие применения антибиотиков. Клиническая медицина. 1983. Т. 64. №3. С. 108-113.

178. Чиркин А.А., Окороков А.Н., Гунчарик И.И. Диагностический справочник терапевта. Минск: Беларусь, 1993. С. 331-335.

179. Шептулин А.А. Синдром избыточного роста бактерий и «дисбактериоз кишечника»: их место в современной гастроэнтерологии. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999. Т. VIII. №3. С. 51-55.

180. Шматков Д.А., Попов Д.М. Определение суммы фенолкарбоновых кислот в корнях лопуха большого (Arctium lappa L.) // Фармация на современном этапе проблемы и достижения: Научн. тр. Т. XXXIX., 4.2. М.: 2000. С. 174- 178.

181. Шульпекова Ю.О. Избыточный бактериальный рост в кишечнике: патогенетические особенности и лечебные подходы // Русский медицинский журнал. 2003. Т.П. №5. С.281 284.

182. Яковлева Т.П., Блинова К.Ф. Растения для нас. М.: Учебная книга. 1996. 653 с.

183. Antiallergic effect of flavonoid glycosides from Mentha piperita L. / T. Inoue, Y. Sigimota, H. Masuda, C. Kamei // Biol, pharm. bull. Vol. 25, №2. P. 256-259.

184. Bryant E.T. A note of the Difference between Flavonoid, Glycosides and their Aglycones // Am. Pharm. Soc. 1980. Vol. 39, № 9. P. 480-491.

185. Geissman T.A. The Chemistry of Flavonoid compounds. Oxford etc Pergamon Press, 1982. 657 p.

186. Harborne I. The Flavonoids /1. Harborne, H. Mabry. London: Chapman and Hall, 1975. 1204 p.

187. Hill H. C., Read R. I., Robert Lopes M. T. Mass - spectra and molecular structure. Part 1. Correlation Studies and metastable transitions. / J Chem. Sol (c) 1968 (1). P 93 - 101.

188. Madry T.J., Markham K.R, Thomas M.B. The systematic identification of flavonoids. Berlin, Heidenberg, New-York: Springer-Verlag, 1970. 355 p.

189. Middleton J.E., Kandaswami C. Effects of flavonoids on immune and inflammatori cell functions // Biochem. pharmacol. 1992. Vol. 43. №6. -P. 1167-1179.

190. Oka M. Pharmacological studies of flavonoids // J. Pharmacol. Jap. 1961. Vol. 57. №5. P. 33-34.

191. Schmid P.C. Technologische aspekte der Entwicklung und Herstellung pflanzlicher Extrakte. // Pharm. Jnd., 1993, 59. P. 69 77.

192. Spiro H. Clinical Gastroenterology / H. Spiro. M. Graw Hill Inc, 1994. 1297 P

193. Shinoda I. Uwer die bei der Reduction von Pflanzen-farbstoffe entschenenden Farbenreaction //1. Pharm. Soc. Japan. 1928. Vol.48. N1. P.35-36.

194. Stellmach B. Preparation und Standartization of plant extracts. // Seifen. Ole. Fette. Wachse. 1985, Bd. Ill, № 1. S. 23-25.

195. Svoboda K.P., Gough G.E. Herb crops in the UK-an overview of current trends in production and development // Hortic brasil., 1994. vol. 12., N2. P. 222226.

196. Weiss R.F. Lehrbuch der Phytotherapie. Krankheiten der verdauungsorgane. Stuttgart:Hippokrates. Verlag, 1985. 443s.

197. Wichte M. Die Pharmakognostisch chemische Analyse. Untersuchung und Wertbestimmung von Drogen und galenischen Präparaten. Frankfurt/M: Akadem. Verlag Ges., 1971. 479 s.

198. Winkler F. Pharmakotherapie. // Berlin, Wien 1901. 307 Bd.

199. Wulf Z. W., Nagel C. Analysis of phenolic acids flavonoids by highpressure liquid chromatography//J. Chromatogr. 1976. V. 116. N2. P.271 -279.