Критерии эффективности адъювантной иммунотерапии у больных поверхностным раком мочевого пузыря тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.40, кандидат медицинских наук Будник, Николай Валерьевич

• Будник, Николай Валерьевич
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Будник, Николай Валерьевич

Список сокращений.стр.

Введение.стр.

Обзор литературы.

Глава I. Современные представления о диагностике и лечении поверхностного рака мочевого пузыря.стр.

1. Проблема рака мочевого пузыря.стр.

2. Современные варианты лечения поверхностного рака мочевого пузыря.стр.

3. Варианты адъювантной внутрипузырной иммуно- и химиотерапии для профилактики рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря.стр.

4. Прогнозирование рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря.стр.

5. Выводы.стр.

Глава II. Материалы и методы исследования.стр.

1. Клиническая характеристика больных.стр.

2. Методики исследования.стр.

2.1. Методика наблюдения за пациентами.стр.

2.2. Методика определения свободной фракции фибронектина в моче.стр.

2.3.Методика определения интерлейкина-8 в моче.стр.

Глава III. Влияние уровней свободного фибронектина в моче на эффективность адъювантной иммунотерапии у больных поверхностным РМП.стр.

1. Клиническое значение уровней свободного фибронектина в моче у больных поверхностным раком мочевого пузыря, получающих адъювантную внутрипузырную иммунотерапию.стр.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Критерии эффективности адъювантной иммунотерапии у больных поверхностным раком мочевого пузыря»

Актуальность проблемы

Рак мочевого пузыря представляет актуальную проблему онкоурологии, занимая в структуре онкологической заболеваемости населения России 8-е место среди мужского населения и 18 среди женского. В структуре всей онкологической патологии на его долю приходится от 1 до 4.5%. По темпу абсолютного прироста РМП занимает 4-е место [25,85,102].

Годовая заболеваемость РМП в США на 2003 год составила 57400 пациентов, а общее число больных, в настоящее время, оценивается более 300000 человек. В целом, та же картина характерна и для Европейского сообщества, где каждый год диагностируется свыше 53000 новых случаев РМП, на которые приходится 4% всех смертей от рака. Самая высокая заболеваемость наблюдается в Дании, Бельгии, Италии и Англии [49,72,101].

В России в 2003 году выявлено 13000 новых случаев заболевания РМП. На лечении находится 55900 человек [25].

Злокачественные новообразования мочевого пузыря - шестая наиболее распространенная причина смерти от рака (она делит это место с раком поджелудочной железы). Кроме того, заболеваемость РМП постоянно растет. Следует также отметить, что, хотя смертность от РМП в США и Канаде снижается, она по-прежнему растет среди мужчин во многих странах Европы.

Совершенствование системы диагностики, улучшение результатов лечения поверхностного РМП требуют развития имеющихся и внедрения новых подходов к терапии данного заболевания.

Лечение РМП до сих пор является трудной и далеко не решенной задачей. Это обусловлено, главным образом, ростом заболеваемости, запоздалой диагностикой, недостаточной эффективностью, применяемых при этом заболевании, методов лечения (хирургического, медикаментозного, лучевого и их комбинаций) и сложностями определения степени местного распространения процесса.

Основным методом лечения поверхностного РМП является трансуретральная резекция мочевого пузыря (ТУР), практически вытеснившая другие органосохраняющие методы оперативного лечения. Однако результаты только хирургического лечения больных поверхностным РМП не могут удовлетворить урологов: частота возникновения рецидивов после ТУР крайне высока и составляет в среднем 80% (Лопаткин Н.А. 2000, Лоран О.Б. 2003, Мартов А.Г. 2000, Матвеев Б.П. 2003). Приблизительно у 20% больных поверхностным РМП, с течением времени, отмечается прогрессия основного заболевания, т.е. появление инвазивного роста и/или увеличение степени злокачественности опухоли. Это обстоятельство заставляет исследователей с целью профилактики рецидивов прибегать к адъювантной внутрипузырной химио- или иммунотерапии.

В течение многих лет ведутся целенаправленные поиски препаратов, способных воздействовать на потенциально злокачественный, но визуально неизмененный эпителий, или, в случае применения адъювантной терапии - на оставшиеся опухолевые клетки. В мировой онкоурологии накоплен достаточно большой опыт вариантов адъювантного лечения, однако, сведения об эффективности применяемых иммунопрепаратов и химиопрепаратов неоднозначны.

Между тем, наиболее эффективным методом профилактики рецидивов поверхностного РМП после ТУР, в течение многих лет, остаётся адъювантная внутрипузырная иммунотерапия с использованием вакцины БЦЖ. Однако, до сих пор механизм действия вакцины БЦЖ, при РМП, изучен недостаточно. Некоторые исследователи (Thalmann G.N. 2003), противоопухолевое действие вакцины связывают со стимуляцией клеточного иммунитета, в частности с повышением активности натуральных киллеров и индукцией целого ряда цитокинов. Именно цитокины через активацию инфильтрирующих опухоль Т-лимфоцитов, обеспечивают противоопухолевый эффект БЦЖ-терапии (Zhang, Y 1995).

Однако, приблизительно у 40% больных, на фоне проведения адъювантной иммунотерапии отмечается рецидивирование и/или прогрессия основного заболевания [18,70,110].

Возникновение рецидивов и прогрессии заболевания связаны с диффузным характером неопластических изменений в слизистой мочевого пузыря, множественностью опухолевых зачатков, наличием не выявляемых очагов carcinoma in situ, сопутствующих папиллярным опухолям. Все эти факторы заставляют искать дополнительные методы лечения и пути профилактики рецидивов РМП. В этой связи большое значение приобретает возможность прогнозирования неэффективности БЦЖ терапии.

В мировой литературе приводятся данные, позволяющие рассматривать различные факторы потенциальной прогрессии опухоли или ее рецидива, после ТУР мочевого пузыря, у пациентов с поверхностным РМП.

Прогностически значимыми факторами являются:

1) Степень дифференцировки опухоли.

2) Наличие carcinoma in situ.

3) Иммунологические факторы: а) Цитокины типа 1L - 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 18.

Ь) Фактор некроза опухоли (TNF). с) Растворимый CD14 и т.д.

4) Иммуногистохимические факторы: а) Металл опротеазы.

Ь) Хромосомные абберации. с) Фактор ki-67. d) Онкоген bcl и т.д.

5) Наличие свободной формы мочевого фибронектина.

Надо отметить, что, несмотря на огромный опыт лечения поверхностного РМП, в настоящее время отсутствуют четкие критерии прогноза эффективности и контроля внутрипузырной иммунотерапии. Не решен вопрос о рациональных схемах внутрипузырной иммунотерапии; дозах препаратов и кратности их введения.

Цель и задачи исследования.

Цель: Улучшение результатов лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря путём изучения факторов, влияющих на эффективность адъювантной иммунотерапии поверхностного рака мочевого пузыря.

Задачи исследования:

1. Оценить прогностическую ценность фибронектина в моче у пациентов с поверхностным РМП при проведении внутрипузырной иммунотерапии вакциной БЦЖ.

2. Определить сроки начала проведения адьювантной внутрипузырной иммунотерапии поверхностного РМП.

3. Оценить прогностическую ценность IL-8 в моче у пациентов с поверхностным РМП при проведении внутрипузырной иммунотерапии вакциной БЦЖ.

4. Определить закономерности и оценить временные показатели последующих введений вакцины.

Научная новизна исследования.

1. Впервые проведено определение свободной формы фибронектина в моче и определена его роль в развитии рецидива или прогрессирования поверхностного РМП на фоне внутрипузырной иммунотерапии вакциной БЦЖ.

2. Впервые проведено определение IL-8 в моче и оценено его значение в прогнозе развития рецидива или прогрессирования поверхностного РМП на фоне внутрипузырной иммунотерапии вакциной БЦЖ.

3. Показано, что сроки повторных внутрипузырных введений вакцины БЦЖ сегодня проводятся по эмпирической схеме и требуют дальнейшего уточнения и изменения с учетом индивидуальных особенностей.

Практическая ценность исследования.

1. Количественная оценка свободной формы фибронектина в моче позволяет прогнозировать результаты адьювантной внутрипузырной иммунотерапии поверхностного РМП.

2. Количественная оценка IL-8 в моче во время проведения адьювантной внутрипузырной иммунотерапии поверхностного РМП, позволяет с высокой степенью достоверности прогнозировать, результаты адьювантной терапии.

3. Результаты лечения пациентов с поверхностным РМП могут быть улучшены путем постоянного динамического контроля включающего в себя: выполнение цистоскопий, проведение цитологического исследования смыва мочевого пузыря, выполнения ТУР+ФДД в случае положительного цитологического исследования.

Положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Свободная форма фибронектина в моче влияет на результаты адьювантной внутрипузырной иммунотерапии. и

2. Общепринятые, тридцатидневные, сроки начала проведения адьювантной внутрипузырной иммунотерапии являются обоснованными.

3. Определение уровней IL-8 в моче позволяет прогнозировать результаты адъювантного лечения поверхностного РМП.

4. Промежутки между введениями вакцины ИМУРОН являются эмпирическими и требуют дальнейшего пересмотра и разработки.

Внедрение в практику

Результаты проведенных исследований внедрены в работу отделения рентгенхирургических методов диагностики и лечения областного консультативно диагностического центра города Ростова-на-Дону, отделения урологии больницы скорой медицинской помощи №2 города Ростова-на-Дону, отделения урологии №1 и №2 областной клинической больницы №2 города Ростова-на-Дону.

Основные положения диссертации доложены:

1. На 4-й Всероссийской научной конференции по актуальным вопросам лечения онкоурологических заболеваний. Москва 2001 год.

2. На конференции по онкологической урологии. Москва 2004 год.

3. На конференции по современным диагностическим и лечебным технологиям. Ростов-на-Дону 2005 год.

4. На заседаниях общества урологов Дона.

Апробация диссертации

Диссертационная работа апробирована на кафедре урологии и хирургической андрологии РМАПО.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ. 1 работа в центральной и 5 работ в местной печати.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 111 листах машинописного текста, состоит из введения, 4-х глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 46 отечественных и 155 зарубежных авторов. Работа содержит 12 рисунков и 18 таблиц.

Заключение диссертации по теме «Урология», Будник, Николай Валерьевич

3. Выводы.

В этом исследовании мы подтверждаем значимость показателей IL-8 в моче в течение первых 6 часов после инстилляции БЦЖ по поводу поверхностного РМП в плане прогнозирования безрецидивного течения заболевания. Такой ранний (своевременный) маркёр реакции на лечение или безуспешности последнего мог бы помочь в переориентировке стратегии лечения.

Несмотря на всестороннее изучение разнообразных клинических, морфологических, иммунологических, гистохимических и других показателей, универсальный прогностический признак, определяющий течение заболевания у больных РМП, не найден. Кроме того, прогноз обусловлен не только степенью злокачественности опухолевых клеток, но также адекватностью защитных реакций организма и общим состоянием пациента. Результаты нашей работы свидетельствуют о высоком прогностическом значении уровней цитокинов - IL-8 в моче в раннем определении эффективности противорецидивной терапии. Возникает вопрос о рациональности схемы внутрипузырной иммунотерапии: дозы введения, кратности и промежутков между введениями.

Результаты нашего исследования могут способствовать успешному лечению больных поверхностным РМП, особенно тех пациентов, у которых имеется высокий риск рецидива и прогрессирования болезни. Поэтому, необходимо продолжать исследования прогностического значения различных «маркеров» в сочетании с комплексной оценкой клинических, морфологических и иммунологических показателей. Это позволит правильно выбрать стратегию адъювантного лечения поверхностного РМП.

Рак мочевого пузыря представляет актуальную проблему онкоурологин, занимая в структуре онкологической заболеваемости населения России 8-е место среди мужского населения и 18 среди женского (Матвеев Б.П. 2003).

В России в 2003 году выявлено 13000 новых случаев заболевания РМП.

Совершенствование системы диагностики, улучшение результатов лечения поверхностного РМП требуют развития имеющихся и внедрения новых подходов к терапии данного заболевания.

Лечение РМП до сих пор является трудной и далеко не решенной задачей. Это обусловлено, главным образом, ростом заболеваемости, запоздалой диагностикой, недостаточной эффективностью, применяемых при этом заболевании, методов лечения (хирургического, лекарственного, лучевого и их комбинаций) и сложностями определения степени местного распространения процесса. Основным методом лечения поверхностного РМП является ТУР мочевого пузыря, практически вытеснившая другие органосохраняющие методы оперативного лечения. Однако результаты только хирургического лечения больных поверхностным РМП не могут удовлетворить урологов: частота возникновения рецидивов после ТУР крайне высока и составляет в среднем 80% (Лопаткин Н.А. 2000, Лоран О.Б. 2003, Мартов А.Г. 2000, Матвеев Б.П. 2003).

В процессе рецидивирования приблизительно у 20% больных поверхностным РМП, с течением времени, отмечается прогрессия основного заболевания, т.е. появление инвазивного роста и/или увеличение степени злокачественности опухоли. Это обстоятельство заставляет исследователей с целью профилактики рецидивов прибегать к адъювантной внутрипузырной химио- или иммунотерапии.

В течение многих лет ведутся целенаправленные поиски препаратов, способных воздействовать на потенциально злокачественный, но визуально неизменный эпителий, или, в случае применения адъювантной терапии - на оставшиеся опухолевые клетки. В мировой онкоурологии накоплен достаточно большой опыт вариантов адъювантного лечения, однако, сведения об эффективности применяемых иммунопрепаратов и химиопрепаратов неоднозначны.

Согласно современным представлениям (Негг 2001, Lamm 1993, Morales 1976), лечение поверхностного РМП должно состоять из этапа удаления опухоли, профилактики рецидивов и предупреждении прогрессии опухоли. Ведущее место в реализации второй и третьей частей данной программы принадлежит адъювантной внутрипузырной иммуно- и/или химиотерапии.

Внутрипузырное применение противоопухолевых лекарственных препаратов может быть лечебным, когда инстилляции проводятся с целью достижения регрессии остаточных после ТУР опухолей и/или очагов Tis, и профилактическим в тех случаях, когда препараты вводятся после ТУР при отсутствии визуализируемых опухолей и негативной цитологии мочи.

По характеру противоопухолевого агента внутрипузырная терапия подразделяется на 2 группы: химиотерапия и иммунотерапия. Идеальный препарат для внутрипузырного лечения или профилактики должен обладать 2 основными качествами: высокой противоопухолевой эффективностью в отношении переходноклеточного РМП и минимальными местными и системными побочными токсическими эффектами, как острыми, так и хроническими. Наиболее часто применяемыми препаратами для проведения адъювантной внутрипузырной терапии являются химиопрепараты (митомицин С, адриамицин, тиотэф и др.) и иммунопрепараты (БЦЖ, интерферон-а, интерферон-р, интерферон-у, интерлейкин-2, интерлейкин-1, фактор некроза опухолей, бропиримин, стрептококковый экстракт ОК-432 и др.).

Исследователи, проводившие сравнительную оценку различных методов адъювантного лечения РМП, сообщают о преимущественном значении БЦЖ-иммунотерапии в лечении поверхностных новообразований мочевого пузыря, и признают БЦЖ-иммунопрофилактику наиболее эффективным средством в плане предотвращения последующих рецидивов (Droller 2000, van der Meijden 2003).

Проведение иммунопрофилактики вакциной БЦЖ позволяет существенно снизить степень анаплазии опухолевых клеток и уменьшить прогрессию опухоли по степени дифференцировке у больных с рецидивом заболевания.

Внутрипузырная БЦЖ-терапия является высокоэффективным методом лечения и профилактики поверхностного РМП. Однако на сегодняшний день определенно ответить на вопрос о прогнозирования результатов применения вакцины БЦЖ нельзя.

В связи с чем возникает вопрос о прогностических факторах течения поверхностного РМП, методах определения реакции на БЦЖ-терапию, и как следствие рациональности схемы внутрипузырной иммунотерапии (доза введения, кратность и промежуток между введениями).

В настоящее время отсутствуют четкие критерии по контролю за эффективностью адьювантной внутрипузырной иммунотерапии.

Развитие и внедрение в практику специфических критериев позволит улучшить качество диагностики, прогноза и лечения поверхностного РМП.

Исследования, проведенные Ратлиффом 1991г. показали, что исходным требуемым этапом опосредования антиопухолевого эффекта БЦЖ является прикрепление микобактерий к матричному фибронектину в местах уротелиального разрыва.

Фибронектин является гликопротеином. Его находят в растворимом виде в плазме и в других жидкостях организма человека и в нерастворимой (матричной) форме в базальных мембранах и во внеклеточной матрице.

Клетки БЦЖ обладают специфическими высокородственными рецепторами к фибронектину. Раннее введение вакцины БЦЖ может привести к взаимодействию вакцины с растворимым фибронектином в моче. Следовательно БЦЖ не сможет адекватно взаимодействовать с матричным фибронектином. В дополнение к этой роли удерживания БЦЖ в мочевом пузыре фибронектин срабатывает как важный сигнал связывания и «усвоения» вакцины эпителиальными опухолевыми клетками. Адгезия БЦЖ к матрице фибронектина важно также и для развития иммунной реакции и антиопухолевых эффектов БЦЖ. Впоследствии, подавление адгезии вакцины к матричному фибронектину приводит к потере антиопухолевой активности. Способность растворимого фибронектина блокировать антиопухолевую активность в животной модели позволяет предположить, что аналогичное подавление может быть весьма существенным и в клинической практике. Возможно, присутствие растворимого фибронектина в мочевом пузыре является потенциальной причиной плохого прикрепления БЦЖ к стенке мочевого пузыря.

Успех БЦЖ иммунотерапии при лечении РМП наиболее вероятно обусловлен ее эффектами на иммунную систему макроорганизма и на саму опухоль. В настоящее время существуют строгие доказательства, того, что in vitro взаимодействие БЦЖ опухолевыми клетками мочевого пузыря может индуцировать или усиливать синтез множества различных молекул, включая клеточную адгезию, МНС, хемокины и провоспалительные цитокины. Если такие события происходят in vivo, они должны облегчать привлечение, локализацию и противоопухолевую активность большого числа клеток иммунной системы.

IL-8 - низкомолекулярный цитокин воспаления. Он известен как NAP-1 (активирующий нейтрофилы пептид-1), NAF (фактор активации нейтрофилов), GCF (хемотактильный фактор гранулоцитов) и NCF (хемотактильный фактор нейтрофилов). IL-8 активирует нейтрофилы, в меньшей мере другие гранулярные лейкоциты, вызывает их хемотаксис в очаг воспаления. Точно такой же эффект оказывается IL-8 на моноциты.

Возможные противоопухолевые эффекты, проявляемые при внутрипузырной БЦЖ иммунотерапии при РМП, происходят за счет БЦЖ-индуцированных клеточно-опосредованных механизмов, или цитокинов или других растворимых факторов. После инстилляции микобактерии взаимодействуют с уротелием и подвергаются эндоцитозу. Это может приводить к прямым антипролиферативным эффектам, выбросам воспалительных медиаторов (таких как IL-1, IL-8 и прочих) и повышению уровня регуляции молекул адгезии, таких как ICAM-1. Выделившиеся воспалительные медиаторы привлекают и активируют нейтрофилы, а позднее макрофаги и Т-клетки. Клеточный инфильтрат вырабатывает больше цитокинов, которые, в свою очередь, мобилизуют и активируют цитотоксические Т-клетки и БАК -клетки, которые распознают и убивают опухоль.

В основу исследования положены результаты обследования и лечения (ТУР мочевого пузыря с интрооперационным внутрипузырным введением 50 мг Доксорубицина), проведенных 41 больному поверхностным РМП Т\. Большинство больных имели первичную опухоль (32 пациентов). Из исследования исключены пациенты со стадией Tis и Та (у 6 пациентов в выявлен Tis и у 3 больных папиллома мочевого пузыря Та).

Всем пациентам после оперативного пособия начато проведение адъювантной иммунотерапии. Пациенты у которых не было выявлено рецидива или прогрессии заболевания наблюдались в течении 36 месяцев после оперативного лечения.

Через 1 месяц после ТУР мочевого пузыря мы начинали проводить адъювантную внутрипузырную иммунотерапию вакциной БЦЖ (ИМУРОН) 125 мг.

Свободная фракция фибронектина и IL-8 в моче определялась методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА).

Мы оценили уровни свободного фибронектина в моче у 30 пациентов. Было собрано 120 проб мочи от всех пациентов. 4 пробы мочи у добровольцев не имеющих урологических и системных заболеваний, с нормальным общем анализом мочи. 30 проб взято за 1 сутки до оперативного пособия, 30 проб через 2 суток после ТУР мочевого пузыря, 30 проб через 15 суток после ТУР мочевого пузыря и 30 проб через 30 дней после операции.

Мы оценили группу из 32 пациентов с верифицированным поверхностным РМП, которым во время выполнения адъювантной (через 30 дней после ТУР мочевого пузыря) иммунотерапии проводили количественный иммуноферментный анализ, определяя IL-8 в моче, перед внутрипузырным введением вакцины БЦЖ и через 6 часов после. Кроме того, мы исследовали у четырех пациентов IL-8 в моче до внутрипузырного введения вакцины БЦЖ и через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 сутки после введения.

Мы исследовали 544 порции мочи (определялся IL-8 в моче). Время наблюдения за пациентами, в нашем исследовании, составило 36 месяцев.

Результаты нашего исследования показали:

1. Фибронектин в моче значительно повышается сразу же после иссечения опухоли переходно-клеточного РМП у 80% больных. Поэтому инстилляция БЦЖ в течение первых тридцати дней может стать причиной большего количества неудач и ее следует избегать. У большей части больных фибронектин в моче не поддается обнаружению спустя 30 дней, тогда и следует начать терапию БЦЖ. Устойчиво повышенные уровни фибронектина в 1 моче могут быть причиной неудачи терапии БЦЖ у некоторых больных.

2. Во время проведения адъювантной иммунотерапии уровень IL-8 в моче у пациентов значительно повышается (р<0.05). При обработке результатов исследований мы выявили, что у 9 пациентов, несмотря на проведение адъювантного лечения, с минимальной разницей IL-8 в моче (в среднем 120 pg/ml) до и через 6 часов после введения вакцины БЦЖ, возник рецидив заболевания.

3. Кроме того, мы исследовали у четырех пациентов IL-8 в моче до внутрипузырного введения вакцины БЦЖ и через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 сутки после введения. Содержание IL-8 в моче после введения вакцины увеличивается и достигает своего пикового порога к вторым-шестым суткам. Затем постепенно снижается, хотя остается выше начального показателя к седьмым суткам. Это может натолкнуть на мысль о неадекватных временных показателях последующих введений вакцины. Таким образом IL-8 в моче в течение первых 6 часов после инстилляции БЦЖ имеет высокое значение в плане прогнозирования безрецидивного течения заболевания.

1. Фибронектин в моче является одним из факторов, который определяет вероятность неудач в терапии БЦЖ. Выявлено достоверно значимое (р<0.001) повышение свободной формы мочевого фибронектина после проведения ТУР мочевого пузыря.

2. Оптимальное время для того, чтобы начать внутрипузырную иммунотерапию, составляет 30 дней после ТУР мочевого пузыря, что соответствует наименьшему уровню свободного фибронектина в моче.

3. Выявлена достоверная (р<0.05) зависимость возникновения рецидивов заболевания поверхностного РМП от количественной разницы IL-8 в моче (в среднем 120 pg/ml) при проведении адъювантной внутрипузырной иммунотерапии вакциной БЦЖ до и после введения.

4. Максимальный уровень IL-8 в моче, после внутрипузырного введения вакцины БЦЖ, достигает своего пикового порога к вторым-шестым суткам. Это свидетельствует о вариабельности иммунного ответа и может явиться причиной рефрактерности к внутрипузырной иммунотерапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Начало внутрипузырного введения вакцины ИМУРОН необходимо проводить к тридцатым суткам после оперативного пособия. Общепринятые, тридцатидневные сроки начала проведения адьювантной иммунотерапии являются адекватными.

2. Количественная оценка IL-8 в моче во время проведения внутрипузырной иммунотерапии поверхностного РМП позволит с высокой степенью достоверности прогнозировать результаты адьювантной терапии.

3. Промежутки между введениями вакцины ИМУРОН являются империческими и требуют дальнейшего пересмотра и разработки.

4. Результаты лечения пациентов с поверхностным РМП могут быть улучшены путем постоянного динамического контроля включающим в себя: проведения цистоскопии, смывов с мочевого пузыря, выполнения ТУР+ФДД в случае положительного цитологического исследования.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Будник, Николай Валерьевич, 2006 год

1. Аксель Е.М., Матвеев Б.П. // Статистика онкоурологических заболеваний в России в 1996 г. Урол. и нефрол. 1999. - №2. -С. 3-10.

2. Аляев Ю.Г., Асламазов Э.Г., Борисов В.В. Диагностическое и прогностическое значение эндовезикальной биопсии при опухоли мочевого пузыря // Мат. Всеросс. конф. «Рак мочевого пузыря».- Ростов н/Д, 1998.- С. 6-7.

3. Аляев Ю.Г., Борисов В.В. Особенности диагностики и лечения рецидивов опухоли мочевого пузыря // Мат. Всеросс. конф. «Рак мочевого пузыря».- Ростов н/Д, 1998.- С. 8-9.

4. Беклемишев Н.Д. Положительные обратные связи в механизмах иммунного ответа // Иммунология. 1998. - №5. -С. 15-23.

5. Беляев А.Р., Ахметова С.М. Трансуретральная резекция опухолей мочевого пузыря с последующей внутрипузырной химиотерапией. // Пленум Всероссийского общества урологов: Тезисы докладов. Кемерово, 1995.- С. 199-200.

6. Василенко Л.М., Захарова Л.А. Цитокины в сочетанной регуляции боли и иммунитета // Успехи совр. биологии. 2000. -Т. 120, №2, - С. 174-189.

7. Гущин Б.Л Клинико-морфологические сопоставления при раке мочевого пузыря. Автореф. дисс. к.м.н., М., 1997

8. Камалов А.А. Иммунотерапия вакциной БЦЖ в профилактике и лечении больных с опухолями мочевого пузыря // Мат. Всеросс. конф. «Рак мочевого пузыря».- Ростов н/Д, 1998.- С. 3031.

9. Камалов А.А., Гущин Б.Л., Токарев Ф.В. Иммунотерапия рака мочевого пузыря у больных, перенесших трансуретральнуюрезекцию // Сб. трудов Всерос. Научно-практ. конф. «Современные эндоскопические технологии в урологи».-Челябинск, 1999.- С. 113.

10. Ковальчук Л.В., Хорева М.В., Ганковская Л.В., Соколова Е.В. Фактор, ингибирующий миграцию акрофагов: цитокин, гормон, иммуномодулятор? / / Иммунология. 2000. - №4. - С. 4-9.

11. Коган М.И., Мационис А.Э. Роль многофокусной биопсии в послеоперационном мониторинге больных инвазивным раком мочевого пузыря // Мат. Всеросс. конф. «Рак мочевого пузыря».-Ростов н/Д, 1998.- С. 34-35.

12. Коган М.И., Шевченко А.Н. Сочетание трансуретральной резекци мочевого пузыря в сочетании с полифокальной биопсией в лечении поверхностного рака мочевого пузыря // Мат. Всеросс. конф. «Рак мочевого пузыря».- Ростов н/Д, 1998.- С. 3940.

13. Лопаткин Н.А. Руководство по урологии. Учебник. // Москва. Медицина,1998 г. Т1-3.

14. Лоран О.Б. Лечение поверхностного рака мочевого пузыря // Мат. Всеросс. конф. «Рак мочевого пузыря».- Ростов н/Д, 1998.-С. 58-60.

15. Лоран О.Б., Вишневский А.Е. Варианты хирургического лечения рака мочевого пузыря. // Пленум Всероссийского общества урологов: Тезисы докладов. Кемерово, 1995.- С. 240241.

16. Лоран О.Б., Каприн А.Д., Давидьянц А.А. // Всероссийский съезд урологов, 9-й: Материалы. М., 1997. — С. 375 - 376.

17. Лоран О.Б., Пушкарь Д.Ю., Кан Я.Д. Опыт внутрипузырного применения БЦЖ у больных поверхностными формами рака мочевого пузыря // Материалы Всерос. конф. «Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваий».- Обнинск, 1997.- С.48-49.

18. Малышев В.В., Васильева Л.С, Кузменко В.В. Взаимосвязь воспаления и стресса общебиологическая закономерность, определяющая принцип оптимизации воспалительного процесса// Успехи соврем, биологии. - 1997. - Т. 117, вып. 4. - С. 405 - 418.

19. Мартов А.Г., Сысоев П.А. Лечение поверхностного рака мочевого пузыря. (Обзор) Урология, 2000, (2), С. 44-49

20. Матвеев Б. П., Богатырев В.Н. Факторы прогназа при раке мочевого пузыря // Урология и нефрология.- 1994.- №9.- С. 4345.

21. Матвеев Б.П. Клиническая онкоурология. Москва 2003 г. с 195-390

22. Матвеев Б.П., Фигурин К.М. Консервативные методы лечения рака мочевого пузыря.// Пленум всероссийского общества урологов: Тезисы докладов. Кемерово, 1995. - С. 175-187

23. Мационис А.Э., Ягубянц Ю.Т., Медведев B.JI: Молекулярная биология рака мочевого пузыря: дань моде или необходимость? //Рак мочевого пузыря. Материалы конференции Ростов-на-Дону, 1998. - С.64-65.

24. Мационис А.Э., Ягубянц Ю.Т., Шевченко А.Н: Экспрессия гена c-erb Bcl-2 в переходно-клеточном раке мочевого пузыря. //Рак мочевого пузыря. Материалы конференции Ростов-на-Дону, 1998. - С.63-64.

25. Медуницин Н.В. Цитокины и аллергия // Иммунология. -1999. №5. - С. 5-10.

26. Потапнев М.П. Цитокиновая сеть нейтрофилов приvвоспалении // Иммунология. 1995. - №4. - С. 34-41.

27. Пушкарь Д.Ю., Вишневский А.Е., Левин Ф.Б. Экспресс-диагностика рака мочевого пузыря // Мат. Всеросс. конф. «Рак мочевого пузыря».- Ростов н/Д, 1998.- С.77-78.

28. Пушкарь Д.Ю., Кан Я.Д. Опыт внутрипузырного применения БЦЖ у больных поверхностными формами рака мочевого пузыря // Мат. Всеросс. конф. «Рак мочевого пузыря».- Ростов н/Д, 1998.- С. 78-79.

29. Пытель Ю.А., Рапопорт JI.M., Борисов В.В. О необходимости биопсии стенки мочевого пузыря после трансуретральной резекции по поводу опухоли. // Пленум всероссийского общества урологов: Тезисы докладов. Кемерово, 1995. - С. 262-263.

30. Сафиуллин К.Н. Профилактика рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря после трансуретральной резекции опухоли // Мат. Всеросс. конф. «Рак мочевого пузыря».- Ростов н/Д, 1998.-С. 81-82.

31. Серегин А.В. Интраоперационное внутрипузырное ультразвуковое исследование при трансуретральной резекции опухолей мочевого пузыря: Дисс. канд. мед. наук.- М.,1995.- 139 С.

32. Симбирцев А.С. Интерлейкин-8 и другие хемокины// Иммунология. 1999. - №4. - С. 9-15.

33. Ситдыков Э.Н., Зубков А.Ю. Эндохирургия новообразований мочевого пузыря. //Рак мочевого пузыря. Материалы конференции Ростов-на-Дону, 1998. - С. 83-84.

34. Ткачук В.Н., Аль-Шукри С.Х., Аль-Хани Ф.М. Ближайшие и отдаленные результаты БЦЖ-профилактики рецидивов рака мочевого пузыря после трансуретральной резекции. //Рак мочевого пузыря. Материалы конференции Ростов-на-Дону, 1998. - С.90-91.

35. Трапезникова М.Ф., Базаев В.В, Морозов А.П., Уренков С.Б. Эндоскопическое лечение поверхностного рака мочевого пузыря. // Рак мочевого пузыря. Материалы конференции Ростов-на-Дону, 1998.- С.93-94.

36. Фрейдлин И.С. Интерлейкин-12 ключевой цитокин иммунорегуляции // Иммунология. - 1999. - №4.-С. 5-10.

37. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. ИММУНОЛОГИЯ: Учебник М.: Медицина, 2000, - 432 с.

38. Чепуров А.К., Неменова А.А. Осложнения трансуретральной резекции мочевого пузыря по поводу его опухоли // Урология и нефрология.- 1996.- №2.- С. 21-23.

39. Черешнев В.А., Гусев Е.Ю.: Иммунология воспаления: роль цитокинов. // Медицинская иммунология 2001. Т.З, №3, стр 361368.

40. Яненко Э.К., Кульга Л.Г., Поповкин Н.Н., и др. Распространенность рака мочевого пузыря в России и разработкаметодов его профилактики и лечения.// Рак мочевого пузыря. Материалы конференции Ростов-на-Дону, 1998. - С.106 - 107.

41. Ярилин А.А. Интерлейкии-7 и другие лимфопоэтины // Иммунология. 2000. - №1. - С. 4-13.

42. Ярилин А.А. Межклеточная кооперация при иммунном ответе. Выбор клеткой формы ответа. Иммунология. 1999. - №1. - С. 1725.

43. Aldo V. Bono, Jon A. Lovisolo, Giovanni Saredi Transurethral Resection and Sequential Chemo-lmmunoprophylaxis in Primary T1G3 Bladder Cancer Eur Urol 2000;37:478-483

44. Amira N, Rivet J, Soliman H, Cancel-Tassin G, Le Due A, Janin A, et al. Microsatellite instability in urothelial carcinoma of the upper urinary tract. J Urol 2003; 170:1151-4.

45. Amling CL. Diagnosis and management of superficial bladder cancer. Curr Probl Cancer 2001;25:217-80.

46. Andersson J, Abrams J, Bjork L, et al. Concomitant in vivo production of 19 different cytokines in human tonsils. Immunology 1994; 83:16-24.

47. Aslanzadeh J, Brown EJ. Quillin SP. Ritchey JK, Ratliff TL. Characterization of soluble fibronectin binding to BCG. / Gen

48. Microbiol 1989: 135: 2735-41

49. Baggiolini, M., Dewald, B. and Moser, В.: Interleukin-8 and related chemotactic cytokines-CXC and CC chemokines. Adv Immunol, 55: 97, 1994

50. Bergman AM, Pinedo HM, Peters GJ. Determinants of resistance to 2-difluorodeoxycytidine (gemcitabine). Drug Res Updates 2002;5: 19-33.

51. Bernardini S, Billerey C, Martin M, Adessi GL, Wallerand H, Bittard H. The predictive value of muscularis mucosae invasion and p53 over expression on progression of stage T1 bladder carcinoma. J Urol 2001:165:42-6.

52. Bogdanovic J. Marusic G, Djozic J, Sekulic V, Budakof P, Dejanovic N, et al. The management of TIG3 bladder cancer. Urol Int 2002; 69:263-5.

53. Bohle A, Jocham D, Bock PR. Intravesical bacillus Calmette-Guerin versus mitomycin С for superficial bladder cancer: a formal meta-analysis of comparative studies on recurrence and toxicity. J Urol 2003;169: 90-5.

54. Bohle A. Prospects for improving the efficacy of BCG. Eur Urol 1992: 21: 22-7

55. Bono AV, Lovisolo JA, Saredi G. Transurethral resection and sequential chemo-immunoprophylaxis in primary T1G3 bladder cancer. Eur Urol 2000; 37:478-83.

56. Bonsai A. S., Thomson A., Steadman C. et al. // Autoimmunity. -1997. Vol. 26. - P. 223-229.

57. Boukje A.C., van Dijk Kjeld, P. van Houwelingen, J. Alfred. Alcohol Dehydrogenase Type 3 (ADH3) and the Risk of Bladder Cancer EurUrol 2001:40:509-514

58. Brake M, Loertzer H, Horsch R, Keller H. Recurrence and progression of stage Tl, grade 3 transitional cell carcinoma of the bladder following intravesical immunotherapy with bacillus Calm-ette-Guerin. J Urol 2000; 163:1697-701.

59. Brauers A, Biittner R, Jakse G. 2nd Resection and prognosis in primary high risk superficial bladder cancer. J Urol 2001; 165:80810.

60. Byrne RR, Shariat SF, Brown R, Rattan MW, Morton RJ, Wheeler TM, et al. E-cadherin immunostaining of bladder transitional cell carcinoma, carcinoma in situ and lymph node metastases with long-term followup. J Urol 2001; 165:1473-9.

61. Canda AE, Tuzel E, Mungan MU, Yorukoglu K, Kirkali Z. Conservative management of mucosal prostatic urethral involvement in patients with superficial transitional cell carcinoma of the bladder. Eur Urol 2004; 45(4):465-9.

62. Catalona W.J. Urothelial tumors of the urinary tract. In: Campbell's Urology, 6th edn. Eds: Walsh P.C., Retik A.B., Stamey T.A., Vaughan E.D. Saunders, Philadelphia.- 1992.- P.1094-1158.

63. Catto JW, Azzouzi AR, Rehman I, Feeley KM, Cross SS, Amira N, et al. Promoter hypermethylation is associated with tumor location, stage, and subsequent progression in transitional cell carcinoma. J Clin Oncol 2005; 23:2903-10.

64. Cavoillon J: M. 11 Pathobiology. 1990. - Vol. 38. - P. 36-42.

65. Champelovier P, Simon A, Garrel C, Levacher G, Praloran V, Seigneurin D. Is interferon-y one key of metastatic potential of human bladder carcinoma? Clin Cancer Res 2003; 9:4562-9.

66. Cheng L, Neumann RM, Weaver AL, Cheville JC, Leibovich ВС, Ramnani DM, et al. Grading and staging of bladder carcinoma in transurethral resection specimens. Am J Clin Pathol 2000:1 13: 2759.

67. Coplen DE, Marcus MD. Myers JA. Long term follow-up of patients treated with lor2. 6 weeks courses of intravesical BCG. Analysis of possible predictors of response free of tumor. / Urol 1990: 144: 652-57

68. Cozzi PJ, Bajorin DF, Tong W, Nguyen H, Scott J, Heston WD, et al. Toxicology and pharmacokinetics of intravesical gemcitabine: a preclinical study in dogs. Clin Cancer Res 1999;5:2629-37.

69. Dalbagni G, Russo P, Sheinfeld J, Mazumdar M, Tong W, Rabbani F, et al. Phase I trial of intravesical gemcitabine in bacillus Calmette-Guerin-refractory transitional-cell carcinoma of the bladder. J Clin Oncol 2002; 20:3193-8.

70. Cozzolino F, Torcia M, Aldinucci D, et al. Interleukin 1 is an autocrine regulator of human endothelial cell growth. Proc Natl Acad Sci USA 1990;87:6487-91.

71. D'Ardenne AJ, McGee OD: Fibronectin in disease. J Pathol 1984; 142: 235-251.

72. Dalbagni G, Russo P, Sheinfeld J, Mazumdar M, Tong W, Rabbani F, et al. Phase I trial of intravesical gemcitabine in bacillus Calmette-Guerin-refractory transitional-cell carcinoma of the bladder. J Clin Oncol 2002; 20:3193-8.

73. Davis JW, Sheth SI, Doviak MJ, Schellhammer PF. Superficial bladder carcinoma treated with bacillus Calmette-Guerin: progression-free and disease specific survival with minimum 10-year followup. J Urol 2002; 167:494-500.

74. De Boer EC, Somogyi L, De Ruiter GJW, De Reijke ThM, Kurth KH, Schamhart DHJ: Role of interleukin-8 in onset of the immune response in intravesical BCG therapy for superficial bladder cancer. Urol Res 1997:25:31-34.

75. De Dominicis C, Liberti M, Perugia G, De Nunzio C, Scciobica F, Zuccala A, et al. Role of 5-aminolevulinic acid in the diagnosis and treatment of superficial bladder cancer: improvement in diagnostic sensitivity. Urology 2001; 57:1059-62.

76. De Reijke, Т. M., de Boer, E. C, Kurth, К. H. et al: Urinary cytokines during intravesical bacillus Calmette-Guerin therapy for superficial bladder cancer: processing, stability and prognostic value. J Urol, 155: 477, 1996

77. Dinarello CA. Biologic basis for interleukin-1 in disease. Blood 1996;87:2095-147.

78. Donat M, Wei DC, Mcguire MS, Herr HW. The efficacy of transurethral biopsy for predicting the long-term clinical impact of prostatic invasive bladder cancer. J Urol 2001:165:1580.

79. Douvdevani A, Huleihel M, Zoller M, Segal S, Apte RN. Reduced tumorigenicity of fibrosarcomas which constitutively generate IL-1 alpha either spontaneously or following IL-1 alpha gene transfer Int J Cancer 1992;51 (5):822-30.

80. Droller MJ, Malmstrom P. Premalignant lesions and carcinoma in situ in bladder neoplasia. Scand J Urol Nephrol 2000;205(Suppl):62-6.

81. Dyrskjot L, Thykjaer T, Kruhoffer M, Jensen JL, Marcussen N, Hamilton-Dutoit S, et al. Identifying distinct classes of bladder carcinoma using microarrays. Nat Genet 2003; 33:90-6.

82. Ehsan A, Sommer F, Haupt G, Engelmann U. Significance of fluorescence cystoscopy for diagnosis of superficial bladder cancer after intravesical instillation of delta aminolevulinic acid. Urol Int 2001:67:298-304.

83. Fleischmann JD, Park MC, Hassan MO: Fibronectin expression on surgical specimens correlated with the response to intravesical bacillus Calmette-Guerin therapy J Urol 1993-149:268-271.

84. Fradet Y, Lacombe L. Can biological markers predict recurrence and progression of superficial bladder cancer? Curr Opin Urol 2000; 10: 441-5.

85. Garcia, V. E., Uyemura, K, Ochoa, M. T. et al: IL-18 promotes type 1 cytokine production from NK cells and T cells in human intracellular infection. J Immunol, 162: 6114, 1999

86. Garden RJ, Liu BC-S. Redwood SM. Weiss RE. Droller MJ. BCG abrogates in vitro invasion and motility of human bladder tumor cells via fibronectin interaction. J Urol 1992: 148: 900-5

87. Gerhard Jakse, Ferran Algaba, Per-Uno Malmstrom, Willem Oosterlinck Second-Look TUR in Transitional Cell Carcinoma: Why? European Urology 45 (2004) 539-546

88. Griffiths TR, Charlton M, Neal DE, Powell PH. Treatment of carcinoma in situ with intravesical bacillus Calmette-Guerin without maintenance. J Urol 2002; 167:2408-12.

89. Harney P. // Interferons and Cytokines. — 1992. — Vol. 21. — P. 6-12.

90. Hartmann A, Schlake G, Zaak D, Hungerhuber E, Hofstelter A, Hofstaedler F, Knuechel R. Occurrence of chromosome 9 and p53 alterations in multifocal dysplasia and carcinoma in situ of human urinary bladder. Cancer Res 2002:62:809-18.

91. Hayashi O, Akashi M, Fujime M, Hanazawa K, Kitagawa R. Detection of interleukin-1 activity in human bladder cancer cell lines. J Urol 1994; 151:750-3.

92. He Y. M., Malek T.R. The structure and function of gamma c-dependent cytokines and receptors regulation of T-lymphocyte development anohomeostasis // Crit. Rev. Immunol. 1998. - V.18, N6. p. 503-524.

93. Herr H.W. Transurethral resection and intravesical therapy of superficial bladder tumors // Urol. Clin. N. Am.- 1991.- 18.- P. 525-528.

94. Herr HW, Pinsky CM. Whitmore WF Jr. Sogani PC. Oettgen HF. Melamed MR. Long-term effect of intravesical BCG on flat carcinoma in situ of the bladder. / Urol 1986: 135:265-7

95. Herr HW, Sogani PC. Does early cystectomy improve the survival of patients with high risk superficial bladder tumors? J Urol 2001; 166: 1296-9.

96. Herr HW. Tumor progression and survival of patients with high grade, noninvasive papillary (TaG3) bladder tumors: 15-year outcome. J Urol 2000:163:60-2.

97. Hudson MA, Yuan JJ, Catalona WJ, Ratliff TL. Adverse impact of fibrin clot inhibitors on intravesical BCG therapy for superficial bladder tumors. J Urol 1990: 144: 1362-4

98. Hudson MA. Catalona WJ. Ritchey JK. Aslanzadeh J. Brown EJ, Ratliff TL. Choice of an optimal diluent for intravesical bacillus Calmette-Guerin administration. / Urol 1989: 142: 1438-41

99. Huncharek M, Geschwind JF, Witherspoon B, McGarry R, Adcock D. Intravesical chemotherapy prophylaxis in primary superficial bladder cancer: a meta-analysis of 3703 patients from 11 randomized trials. J Clin Epidemiol 2000; 53(7):676-80.

100. Hyodo, Y., Matsui, K, Hayashi, N. et al: IL-18 up-regulates perforin-mediated NK activity without increasing performs messenger RNA expression by binding to constitutively expressed IL-18 receptor. J Immunol, 162:1662,1999

101. Inufusa H, Nakamura M, Adachi T, Nakatani Y, Shindo K, Yasutomi M, Matsuura H: Localization of oncofetal and normal fibronectin in colorectal cancer. Cancer 1995; 75:2802-2808.

102. Kassinen E, Rintala E, Hellstrom P, Viitanen J, Juusela H, Rajala P, et al. Factors explaining recurrence in patients undergoingchemoim-munotherapy regimens for frequently recurring superficial bladder carcinoma. Eur Urol 2002; 42:167-74.

103. Kausch I, Bohle A. Molecular aspects of bladder cancer III. Prognostic markers of bladder cancer. Eur Urol 2002; 41:15-29.

104. Kavoussi LR, Brown EJ. Ritchey JK. Ratliff TL. Fibronectin-mediated Calmette-Guerin bacillus attachment to murine bladder mucosa: requirement for the expression of an antitumor response. / Clin Invest 1990: 85: 62-7

105. Kelly JD, Williamson KE, McManus DT, Hamilton PW, Keane PF, Johnston SR: Induction of apoptosis by mitomycin in an ex vivo model of bladder cancer. BJU Int 2000; 85:911-917.

106. Kitamura K. Clinical application of new cytokines. Rinsho Byori 1993; 41:390-8.

107. Ku JH, Kwak C, Lee HS, Park HK, Lee E, Lee SE. Expression of survivin, a novel inhibitor of apoptosis, in superficial transitional cell carcinoma of the bladder. J Urol 2004; 171:631-5.

108. Kulkarni JN, Gupta R. Recurrence and progression in stage T1G3 bladder tumour with intravesical bacille Calmette-Guerin (Danish 1331 strain). BJU Int 2002:90:554-7.

109. Kuroda K, Brown EJ. Telle WB, Russell DG, Ratliff TL. Characterization of the internalization of BCG by human bladder tumor cells. / Clin Invest 1993: 91: 69-76

110. Kurth КН., Bouffioux C. Treatment of superficial bladder tumors: achiavements and needs // Eur.Urol.-2000.-37(suppl 3).-p. 1-9.

111. Lamm D.L., Griffith G., Pettit L.L. et al. Current perspectives on diagnosis and treatment of superficial bladder cancer // Urology.- 1992.- 39.- P. 301-308.

112. Lamm DL, Blumenstein BA, Crissman JD, Montie JE, Gottesman JE, Lowe BA, et al. Maintenance bacillus Calmette

113. Guerin immunotherapy for recurrent ТА, T1 and carcinoma in situ transitional cell carcinoma of the bladder: a randomized Southwest Oncology Group Study. J Urol 2000:163:1124-9.

114. Lamm DL, Griffith JG: The place of intravesical chemotherapy as defined by results of prospective randomized studies (substances and treatment schemes). // Prog Clin Biol Res.-1992.- 378.- P. 43-53.

115. Lamm DL: Bacillus Calmette-Guerin immunotherapy for bladder cancer. // J Urol.- 1985.- 134.- P. 40.

116. Lefer A.M., Ma X.L. Cytokines and growtl factors in endothelial dysfunction // Crit. Care Med. 1993. V.21 .-p.9-14.

117. Lopez-Beltran A, Montironi R. Non-invasive urothelial neoplasms: according to the most recent WHO classification. Eur Urol 2004; 46: 170-6.

118. Lundholm C, Norlen BJ, Ekman P et al. A randomized prospective study comparing long-term intravesical instillation of mitomycin С and BCG in patients with superficial bladder carcinoma. J Urol 1996: 156: 372-6

119. Malmstrom PU. Larsson A. Johansson S. Urinary fibroncclin in diagnosis and follow-up of patients with urinary bladder cancer.

120. Br . Urol 1993: 72: 307-10

121. Meijden van der A, Sylvester R, Collette L, Bono A, Ten Kate F. The role and impact of pathology review on stage and grade assessment of stages Та and T1 bladder tumors: A combined analysis of 5 EORTC trials. J Urol 2000:164:1533-7.

122. Menzin AJ, de Mola JRL, Biker WB, Wheeler JE, Rubin SC, Feinberg RF: Identification of oncofetal fibronectin in patients with advanced epithelial ovarian cancer. Cancer 1998; 82: 152-158.

123. Migaldi M, Sgambato A, Garagnani L, Ardito R, Ferrari P, De Gaetani C, et al. Loss of p21 Wafl expression is a strong predictor of reduced survival in primary superficial bladder cancers. Clin Cancer Res 2000:6:3131-8.

124. Millan-Rodriguez F, Chechile-Toniolo G, Salvador Bayarri J, Palou J, Vicente-Rodriguez J. Multivariate analysis of the prognostic factors of primary superficial bladder cancer. J Urol 2000; 163:73-8.

125. Millan-Rodriguez F, Chechile-Toniolo G, Salvador-Bayarri J, Palou J, Algaba F, Vicente-Rodriguez J. Primary superficial bladder cancer risk groups according to progression, mortality and recurrence. J Urol 2000; 164 (3 Pt l):680-4.

126. Mizuno T, Hashimoto T, Masaoka A: Distribution of fibronectin and laminin in human thymoma. Cancer 1990; 65:13671374.

127. Morales A., Eindinger, D. and Bruce, A. W.: Intracavitary bacillus Calmette-Guerin in the treatment of superficial bladder tumors. J Urol, 116:180, 1976

128. Morioka M, Jo Y, Furukawa Y, Kinugawa K, Sone A, Matsuki T, et al. Prognostic factors for survival and bladder recurrence in transitional cell carcinoma of the upper urinary tract. Int J Urol 2001; 8:366-73.

129. Nakanishi K, Tominaga S, Hiroi S, Kawai T, Aida S, Kasamatsu H, et al. Expression of survivin does not predict survival in patients with transitional cell carcinoma of the upper urinary tract. Virchows Arch 2002; 441:559-63.

130. Nicola N.A. Guidebook to Cytokines and thei Receptors. -Oxford, 1994.

131. Okamura, H., Kashiwamura, S., Tsutsui, H. et al: Regulation of interferon-y production by IL-12 and IL-18. Curr Opin Immunol, 10: 259, 1998

132. Onozaki K, Matsushima K, Aggarwal BB, Oppenheim JJ. Human interleukin-1 is a cytocidal factor for several tumor cell lines J Immunol 1985; 135(6):3962-8.

133. Oosterlinck W, A.V. Bono, D. Mack, R. Hall, R. Sylvester, C. de Balincourt, M. Frequency of Positive Biopsies after Visual Disappearance of Superficial Bladder Cancer Marker Lesions. Eur Urol 2001;40:515-517

134. Paciotti GF, Tamarkin L. Interleukin-1 directly regulates hormone-dependent human breast cancer cell proliferation in vitro.

135. Mol Endocrinol 1988; 2:459-64.

136. Palou J, Laguna P, Millan-Rodriguez F, Hall RR, Salvador-Bayarri J, Vicente-Rodriguez J. Control group and maintenance treatment with bacillus Calmette-Guerin for carcinoma in situ and or high grade bladder tumors. J Urol 2001:165:1488-91.

137. Pansadoro V, Emiliozzi P, De Paula F, Scarpone P, Pansadoro A, Sternberg C. Long term follow-up ot'G3Tl transitional cell carcinoma of the bladder treated with intravesical Bacille Calmetle-Guerin: 18-year experience. Urology 2002:59:227.

138. Park S, Hong B, Kim CS, Ahn H. The impact of tumor location on prognosis of transitional cell carcinoma of the upper urinary tract. J Urol 2004; 171:621-5.

139. Peyromaure M, Weibing S, Sebe P, Verpillat P, Toublanc M, Dauge MC, et al. Prognostic value of p53 overexpression in TIG3 bladder tumors treated with Bacilus Calmette-Guerin therapy. Urology 2002:59:409-13.

140. Pode D, Alon Y. Horowitz AT, Vlodavsky I. Biran S. The mechanism of human bladder tumor implantation in an in vitro model. / Urol 1986: 136: 482-6

141. Poppas, D. P., Pavlovich, C. P., Folkman, J. et al: Intravesical bacille Calmette-Guerin induces the antiangiogenic chemokine interferon-inducible protein 10. Urology, 52: 268, 1998

142. Proctor RA. Fibronectin: a brief overview of its structure, function and physiology. Rev Infect Dis 1987: 9 (Suppl 4): 317-21

143. Puren, A. J., Fantuzzi, G., Gu, Y. et al: Interleukin-18 (IFNy-inducing factor) induces IL-8 and IL-0 via TNFa production from non-CD 14+ human blood mononuclear cells. J Clin Invest, 101: 711, 1998

144. Raghavan D. Molecular targeting and pharmacogenomics in the management of advanced bladder cancer. Cancer 2003; 97:20839.

145. Raqib R, Lindberg AA, Wretlind B, Bardhan PK, Andersson U, Andersson J. Persistence of local cytokine production in shigellosis in acute and convalescent stages. Infect Immun 1995; 63:289-96.

146. Ratliff TL, Hudson MA, Catalona WJ. Strategy for improving therapy of superficial bladder cancer. World J Urol 1991: 9: 95-8

147. Ratliff TL, Palmer JO. McGarr JA. Brown EJ. Intravesical BCG therapy for murine bladder tumors: initiation of the response by fibronectin-mediated attachment of BCG. Cancer Res 1987: 47: 1762-6

148. Rodriguez-Alonso A, Pita-Fernandez S, Gonzalez-Carrero J, No-gueira-March JL. p53 and ki67 expression as prognostic factors for cancer-related survival in stage T1 transitional cell bladder carcinoma. Eur Urol 2002:41:182-8.

149. Roupret M, Catto JW, Coulet F, Azzouzi AR, Amira N, Karmouni T, et al. Microsatellite instability as indicator of MSH2 gene mutation in patients with upper urinary tract transitional cell carcinoma. J Med Genet 2004;41

150. Sander B, Damm O, Gustafsson B, Andersson U, Hakansson L. Localization of IL-1, IL-2, IL-4, IL-8 and TNF in superficial bladder tumors treated with intravesical Bacillus Calmette-Guerin J Urol 1996;156:536-41

151. Sawai H, Yamamoto M, Okada Y, et al. Alteration of integrins by interleukin-1 a in human pancreatic cancer cells. Pancreas 2001; 23(4):399-405.

152. Schellhammer PF. Ladaga LK. billion MB. BCG forsuperficial transitional cell carcinoma of the bladder. / Urol 1989: 135: 261-4

153. Schips L, Augustin H, Zigeuner R, Trummer H, Pummer K, Hubmer G. Is a second transurethral resection justified in patients with newly diagnosed superficial bladder cancer? Eur Urol 2000; 37(Suppl 2): 111.

154. Seddighzadeh M, Steineck G, Jansson O, et al. Low interleukin-1 alpha messenger RNA levels predict decreased overall survival time of patients with urinary bladder carcinoma. Br J Cancer 2001; 84:329-34.

155. Seddighzadeh M, Steineck G, Larsson P, et al. Urokinase and its receptor and the clinical course of urinary bladder neoplasms. Int J Cancer 2002;99:721-6.

156. Sekine H, Ohya K, Kojima SI, Igarashi K, Fukui I. Equivalent efficacy of Mitomycin С plus Doxorubicin instillation to bacillus Calmette-Guerin therapy for carcinoma in situ of the bladder. Int J Urol 2001:8:483-8.

157. Shahrokh F. Shariat, Kazumasa Matsumoto, Roberto Casella, Weiguo Jian, Seth P. Lerner Urinary Levels of Soluble E-Cadherin inthe Detection of Transitional Cell Carcinoma of the Urinary Bladder. European Urology 48 (2005) 69-76

158. Shariat SF. Pahlavan S, Baseman AC. Brown RM, Green AE, Wheeler TM, et al. E-cadherin expression predicts clinical outcome in carcinoma in situ of the urinary bladder. Urology 2001; 57:60-5.

159. Soloway MS, Sofer M, Vaidya A. Contemporary management of stage T1 transitional cell carcinoma of the bladder. J. Urol 2002; 167:1573-83.

160. Soto A., McWhinney P. H., Kibbler С. C, Cohen J. // Cytokine. 1998. - Vol. 10. - P. 370-376.

161. Sozen S, Akbal C, Sdkmensuer C, Ekici S, Ozen H. Microstaging of pTI transitional cell carcinoma of the urinary bladder. Does it really differentiate two populations with different prognosis? Urol Int 2002; 69:200-6.

162. Steinberg G, Bahnson R, Brosman S, Middleton R, Wajsman Z, Wehle M. Efficacy and safety of valrubicin for the treatment of Bacillus Calmette-Guerin refractory carcinoma in situ of the bladder. The Valrubicin Study Group. J Urol 2000; 163:761-7.

163. Stenman S, Vaheri A: Fibronectin in solid tumors. Int J Cancer 1981; 27:427-435.

164. Stewart GD, Bariol SV, Grigor KM, Tolley DA, McNeill SA. A comparison of the pathology of transitional cell carcinoma of the bladder and upper urinary tract. BJU Int 2005; 95:791-3.

165. Sugawara, I., Yamada, H., Kaneko, H. et al: Role of interleukin-18 (IL-18) in mycobacterial infection in IL-18-genedisrupted mice. Infect Immunol, 67: 2585, 1999

166. Thalmann, G. N., Dewald, В., Baggiolini, M. et al: Interleukin-8 expression in the urine after bacillus Calmette-Guerin therapy: a potential prognostic factor of tumor recurrence and progression. J Urol, 158: 1340, 1997

167. Thykjaer T, Workman C, Kruhoffer M, Demtroder K, Wolf H, Andersen LD, et al. Identification of gene expression patterns in superficial and invasive human bladder cancer. Cancer Res 2001:61:2492-9.

168. Verschraegen CF, Kudelka AP, Termrungruanglert W, et al. Effects of interleukin-1 alpha on ovarian carcinoma in patients with recurrent disease. Eur J Cancer 1996; 32A: 1609-11.

169. Witjes J.A. Review Bladder Carcinoma in Situ in 2003: State of the Art European Urology 45 (2004) 142-146

170. Wu TT, Chen JH, Lee YH, Huang JK. The role of BCL-2, p53, and KI-67 index in predicting tumor recurrence for low grade superficial transitional cell bladder carcinoma. J Urol 2000; 163:758-60.

171. Yamanaka, К, Нага, I., Nagai, H. et al: Synergistic antitumor effects of interleukin-12 gene transfer and systemic administration of interleukin-18 in a mouse bladder cancer model. Cancer Immunol Immunother, 48: 297, 1999

172. Yu DS, Chen HI, Chang SY. Chromosomal aberrations in transitional cell carcinoma: its correlation with tumor behavior. Urol Int 2002; 69(2): 129-35.

173. Zhang, Y., Broser, M., Cohen, H. et al: Enhanced interleukin-8 release and gene expression in macrophages after exposure to mycobacterium tuberculosis and its components. J Clin Invest, 95: 586, 1995.

174. Zigeuner R, Tsybrovskyy O, Ratschek M, Rehak P, Lipsky K, Langner C. Prognostic impact of p63 and p53 expression in upper urinary tract transitional cell carcinoma. Urology 2004; 63: 1079-83.

175. Zlotta A.R., J.P. Van Vooren, K. Huygen, A. Drowart, M. Decock, M. Pirson, F. Jurion, K. Palfliet, O. Denis, J.Simon, C.C. Schulman' Is the Optimal Regimen for BCG Intravesical Therapy? Are Six Weekly Instillations Necessary? Eur Urol 2000;37:470-477