Комбинированное адъювантное лечение больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Головащенко, Максим Петрович

• Головащенко, Максим Петрович
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Головащенко, Максим Петрович

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1 Исторические данные и результаты крупных исследований по немедленной однократной внутрипузырной инсталляции различных цитостатиков.

1.2 Основные положения в проведение адъювантной химиотерапии у больных НМИ РМП разных групп риска.

1.3 Различные варианты схем и режимов ВПХТ.

1.4 Способы повышения эффективности ВПХТ.

1.5 Физические факторы воздействия и сочетания физико-химических методов при НМИ РМП.

1.5.1 ФДТ поверхностного РМП.

1.5.2 НИЛИ в онкологии.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1 Доклиническое изучение безопасности сочетанного применения ФДТ+ВПХТ и НИЛИ+ВПХТ на модели животных.

2.2 Изучение накопления митомицина С в опухоли и нормальной слизистой мочевого пузыря при различных вариантах лечения (ВПХТ; ФДТ+ВПХТ и НИЛИ+ВПХТ).

2.3 Применение методик ФДТ+ВПХТ и НИЛИ+ВПХТ у больных НМИ РМП.

2.3.1 Общая характеристика больных.

2.3.2 Характеристика больных в группе ВПХТ.

2.3.3 Характеристика больных в группе ФДТ+ВПХТ.

2.3.4 Характеристика больных в группе НИЛИ+ВПХТ.

2.3.5 Сравнительная характеристика больных.

2.4 Характеристика методов обследования и лечения.

2.4.1 Характеристика методов предоперационного обследования больных и последующего динамического наблюдения.

2.4.2 Характеристика больных в группе ВПХТ.

2.4.3 Методика лечения больных группы ФДТ+ВПХТ.

2.4.4 Методика лечения больных группы НИЛИ+ВПХТ.

2.5 Статистическая обработка данных.

Глава 3. Результаты исследования.

3.1 Результаты доклинического изучения безопасности сочетанного применения ФДТ+ВПХТ и НИЛИ+ВПХТ на модели животных.

3.2 Результаты распределения митомицина С в тканях.

3.2.1 Группа ФДТ+ВПХТ.

3.2.2 Группа НИЛИ+ВПХТ.

3.2.3 Сравнение результатов концентрации митомицина С в тканях при различных вариантах лечения.

3.3 Оценка безрецидивной выживаемости.

3.3.1 Группа ВПХТ.

3.3.1.1 Влияние факторов прогноза на показатели безрецидивной выживаемости.

3.3.2 Группа ФДТ+ВПХТ.

3.3.3 Группа НИЛИ+ВПХТ.

3.4 Результаты оценки токсических реакций.

3.4.1 Группа ВПХТ.

3.4.2 Группа ФДТ+ВПХТ.

3.4.3 ГруппаНИЛИ+ВПХТ.

3.4.4 Частота возникновения токсических реакций в зависимости от вида проводимой терапии.

Глава 4. Обсуждение результатов.

Выводы:.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комбинированное адъювантное лечение больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря»

Рак мочевого пузыря (РМП) является актуальной проблемой онкоурологии. Это связано, прежде всего, с высокими показателями заболеваемости и смертности от данной патологии. Ежегодно в мире регистрируют до 200 тыс. новых случаев РМП. В структуре онкологической заболеваемости РМП занимает 4 место у мужчин и 10 у женщин. В России показатели заболеваемости и смертности от данной патологии остаются неутешительными. Так, в 2009 году стандартизованный показатель заболеваемости РМП составил 5,65 на 100 тыс. населения, смертности — 2,68 на 100 тыс. человек. В 2009 году от РМП умерло 6933 больных. Чаще данной патологией страдают мужчины. В 2009 году выявлено 10432 новых случаев РМП, стандартизованный показатель заболеваемости составил 12,18 на 100 тыс. мужского населения. У женщин в 2009 году отмечено 2828 случаев РМП, стандартизованный показатель заболеваемости составил 1,82 на 100 тыс. человек. В 2009 году зарегистрировано 12328 новых случаев РМП. Прирост заболеваемости РМП за год составил 14,85 %. Летальность на первом году с момента установления диагноза составила 23,1 % [15,26,27].

Немышечно-инвазивный (НМИ) (поверхностный) РМП характеризуется непрерывно прогрессирующим течением, частым рецидивированием. Возникновение рецидива или прогрессирования заболевания зависит от ряда прогностических факторов, среди которых основными являются размер опухоли, ее дифференцировка, наличие карциномы in situ (CIS) мочевого пузыря, количества опухолей (единичная или множественные), частота возникновения рецидивов за год. Так, рецидив наблюдается в 30 % случаев при наличии одиночной опухоли и достигает 90 % при мультифокальном поражении мочевого пузыря, причем множественные опухоли выявляют у 30 % больных [96]. Прогрессирование опухоли и развитие мышечно-инвазивного РМП наблюдается в 15 % случаев при Та и в 33 % - при Т1. В зависимости от размера опухоли, прогрессирование наблюдается в 10 % случаев при опухолях < 3 см и в 35 % при размерах опухоли > 3 см. В связи с высокой частотой возникновения рецидивов и прогрессирования поверхностного РМП, лечение данной патологии зачастую является сложной задачей [37,56].

При лечении поверхностного РМП успешно используется трансуретральная резекция мочевого пузыря (ТУР). Однако вероятность возникновения рецидива после выполнения только ТУР достаточно высока и в среднем составляет 51%, при этом примерно 50% рецидивов возникают в течение 1-го года наблюдения [9,11,92]. Основными методами адьювантного лечения поверхностного РМП являются внутрипузырная химиотерапия (ВПХТ), внутрипузырная иммунотерапия (ВПИТ), фотодинамическая терапия (ФДТ) [19].

Наиболее изученными и часто используемыми препаратом для ВПХТ является митомицин [152].

По данным Европейского общества по изучению и лечению рака (ЕОЯТС) и совета по медицинским исследованиям (МЫС), проанализировавшим эффективность профилактической внутрипузырной химиотерапии на 2244 больных, было показано, что в группе с химиотерапией процент рецидивов был на 14% меньше по сравнению с контрольной группой (только ТУР) в течение 1-2 лет. При более длительном наблюдении разница составила лишь 7%. При этом было отмечено, что ВПХТ не влияет на прогрессирование опухоли [92].

С 80-х годов XX века для лечения и профилактики рецидивов поверхностного РМП широко используется метод ФДТ.

На сегодняшний день ФДТ злокачественных опухолей рассматривается как трехкомпонентный метод, включающий применение фотосенсибилизатора (ФС), светового излучения и кислорода [21].

ФДТ представляет собой метод локальной активации светом накопившегося в опухоли ФС, что в присутствии кислорода тканей приводит к развитию фотохимической реакции, разрушающей опухолевые клетки [19].

В настоящее время в клинике в качестве ФС используется целый ряд красителей: Фотофрин (США, Канада), Фотосан (Германия), Гематопорфирин дериват (HPD) (Китай), бензопор-фирин дериват (Канада), 5-аминолевуленовая кислота (5-ALA, аласенс) и гексаминолевулиновая кислота (Hexvix, ГАЛ) (Европейские страны и США), аспартат хлорина Е6 (Япония) и другие [151].

На сегодняшний день ФДТ поверхностного РМП в клиниках мира используется как вторая линия терапии при неэффективности лечения различными внутрипузырными агентами, чаще всего БЦЖ терапии. Использование метода в такой ситуации, по данным Berger и соавт., позволяет достичь безрецидивной выживаемости в среднем у каждого второго больного при максимальном сроке наблюдения более 2 лет [34].

Перспективным выглядит сочетанное использование ФДТ с ВПХТ. При такой комбинации, по мнению ряда авторов, может быть увеличена биодоступность опухолевых клеток к различных химиотерапевтическим агентам [52,97,140,154]. Так, например, в работе Skyrme и соавт. представили I фазу клинических исследований по оценке эффективности комбинированной терапии с применением ФДТ и митомицина у больных поверхностным рецидивным РМП после проведенного лечения (ТУР, внутрипузырная химио-или иммунотерапия). В исследование включено 24 больных, которым проводили внутрипузырные инсталляции митомицина с последующим проведением ФДТ. Авторы не отметили повышенной светочувствительности и недержания мочи после процедуры ни у одного больного. Кроме того, рецидивы заболевания за 2 года последующего наблюдения отмечены только у 11 больных. Исследователи делают вывод, что комбинированная терапия с применением ВПХТ и ФДТ является эффективным и безопасным методом терапии как рецидивного НМИ РМП, так и CIS [133].

В настоящее время проводится ряд исследований направленных на изучение комбинированного применения внутрипузырной химиотерапии с ФДТ, гипертермией, электродиффузией. Однако данные исследования в большинстве случаев являются экспериментальными и не отображают четких рекомендаций в применении того или иного метода.

Таким образом, вопрос об эффективности сочетанного применения ВПХТ с ФДТ и низкоинтенсивным лазерным излучением (НИЛИ) остается актуальным и не решенным. В связи с этим разработка и поиск новых методов лечения НМИ РМП, а также профилактики рецидива заболевания являются актуальной проблемой современной онкоурологии.

Цель исследования

Повысить эффективность лечения больных немышечно-инвазивным РМП промежуточного риска развития рецидива опухоли при использовании комбинации методов адъювантного лечения (ФДТ+ВПХТ или НИЛИ+ВПХТ) и стандартной ТУР мочевого пузыря.

Задачи исследования

1. Разработать методы комбинированного адъювантного лечения на основании оценки характера местных токсических реакций и определить возможность применения в клинике на модели животных при проведении ВПХТ, ФДТ+ВПХТ и НИЛИ+В ПХТ;

2. Изучить распределение химиопрепарата и его концентрацию в опухолевой ткани и нормальной слизистой оболочке мочевого пузыря при различных вариантах лечения: ВПХТ, ФДТ+ВПХТ и НИЛИ+ВПХТ;

3. Разработать методы комбинированного адъювантного лечения больных НМИ РМП с использованием ФДТ+ВПХТ и НИЛИ+ВПХТ;

4. Оценить эффективность разработанных методов комбинированного адъювантного лечения при использовании ФДТ+ВПХТ и НИЛИ+ВПХТ у больных НМИ РМП промежуточного риска;

5. Оценить характер и частоту осложнений, общих и местных токсических реакций у больных НМИ РМП после проведенного комбинированного адъювантного лечения.

Научная новизна

Впервые в Российской Федерации разработана и внедрена в клиническую практику методика ВПХТ с применением НИЛИ и ФДТ. Применение данных методов у больных НМИ РМП способствует более адекватному перераспределению химиопрепарата, при котором накопление больших количеств цитостатика происходит в опухолевой ткани.

На основе анализа экспериментальной работы, проведенной на модели животных, продемонстрирована эффективность и безопасность новых методов ВПХТ с использованием НИЛИ и ФДТ.

Проведено сравнение эффективности ВПХТ в стандартном режиме, а также в комбинации с ФДТ и НИЛИ на сопоставимых группах пациентов.

Практическая значимость

Проведение НИЛИ в комбинации с ВПХТ приводит к перераспределению накопления цитостатика в нормальных и опухолевых тканях слизистой мочевого пузыря, что сопровождается увеличением содержания химиопрепарата в опухоли, потенцируя более выраженное противоопухолевое действие препарата без увеличения риска развития осложнений проводимого лечения.

Внедрение в клиническую практику методики ВПХТ с использованием НИЛИ и ФДТ позволит повысить эффективность внутрипузырной цитотоксической терапии и увеличить продолжительность безрецидивного периода у больных НМИ РМП после выполненной стандартной ТУР.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Головащенко, Максим Петрович

Выводы:

1. Разработанные методы комбинированного адъювантного лечения больных поверхностным РМП промежуточного риска: НИЛИ+ВПХТ и ФДТ+ВПХТ, — показали повышение эффективности, хорошую переносимость, безопасность для больного, возможность проведения в амбулаторных условиях.

2. За медиану периода наблюдения 18 мес в группе НИЛИ+ВПХТ рецидивов не отмечено ни у одного больного. Безрецидивная выживаемость в группе ФДТ+ВПХТ за медиану периода наблюдения 16 мес составила 100%. В контрольной группе безрецидивная выживаемость пациентов с использованием ТУР мочевого пузыря и адъювантной ВПХТ за медиану периода наблюдения 31 мес составилав среднем 23,4+15,12 мес (3-48 мес), медиана-24,5 мес.

3. При стандартной ВПХТ наблюдается значительно большее накопление Митомицина С в нормальной слизистой оболочке мочевого пузыря (197 мкг/г) в сравнении с опухолевой тканью (101 мкг/г). Применение методик ФДТ+ВПХТ и НИЛИ+ВПХТ приводит к перераспределению Митомицина с преимущественным его накоплением в опухолевой ткани (42 мкг/г и 128 мкг/г соответственно) по сравнению с нормальной слизистой оболочкой (33,5 мкг/г и 67 мкг/г соответственно) (р=0,0002).

4. Результаты оценки побочных реакций различных видов терапии на модели животных показали, что комбинация ФДТ+ВПХТ обладает большей токсичностью и выраженностью морфологических изменений слизистой оболочки мочевого пузыря по сравнению со стандартной ВПХТ и комбинации НИЛИ+ВПХТ.

5. Частота и степень выраженности побочных явлений у больных контрольной и двух исследуемых групп достоверно не отличались (р=0,46). Отмечена большая длительность выраженных явлений цистита в группе ФДТ и ВПХТ.

Практические рекомендации:

1. Для проведения сеанса низкоинтенсивного лазерного облучения оптимальными режимами являются: мощность лазера - 100мВт, плотность энергии - 1,6 Дж/см , время - 29 мин, общая энергия - 176 Дж.

2. Для проведения сеанса ФДТ оптимальными режимами являются: л мощность лазера — 1500мВт, плотность энергии - 25 Дж/см , плотность мощности - 14мВт/см2, время - 29,2 мин, общая энергия — 2628 Дж.

3. Внутрипузырные инсталляции химиопрепарата должны выполняться немедленно по окончанию сеанса ФДТ или НИЛИ. Экспозиция химиопрепарата должна составлять 1 час.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Головащенко, Максим Петрович, 2011 год

1. Владимиров Ю.А. Три гипотезы о механизме действия лазерного облучения на клетки и организм человека. Эфферентная медицина. М: ИБМХ РАМН, 1994. С.51-67.

2. Гамалея Н.Ф., Рудых З.М., Стадник В.Я. Лазеры в медицине. Здоровье. 1988; С. 34-46.

3. Гейниц A.B., Мартов А.Г., Ягудаев Д.М. Фото динамическая терапия опухолей мочевого пузыря. Пособие для врачей. Москва 2004.

4. Девятков Н.Д., Зубкова С.М., Лапрун И.Б., Макеева Н.С. Физико-химические механизмы биологического действия лазерного излучения. Успехи совр. биол. 1987. Т. 103, № 1. С.31-43.

5. Зырянов Б.Н., Евтушенко В.А., Кицманюк З.Д. Низкоинтенсивная лазерная терапия в онкологии. Томск: Наука, 1998; С. 336

6. Корякин О.Б. Химиолучевое лечение рака мочевого пузыря. Пленум Всероссийского общества урологов. Кемерово, 1995. С. 223-4.

7. Лопаткин H.A., Мартов А.Г., Даренков С.П. Оперативное лечение опухолей мочевого пузыря. Урол. и нефрол. 1999, Т.1; С. 26-31.

8. Мартов А.Г., Сысоев П.А., Гущин Б.Я. Сравнительные результаты ТУР и электровапоризации при поверхностном раке мочевого пузыря. Материалы 4-ой Всероссийской науч.-практич. конф. 2001; С. 68-9.

9. Матвеев Б. П. Клиническая онкоурология. Москва, 2003. С. 260 5.

10. Москалик К.Г., Алексеева Л.Н., Чепик О.Ф. и соавт. Морфологические изменения в меланомах кожи человека при лечении импульсным лазерным излучением. 2006; 10(1):31-5.

11. Москалик К.Г., Козлов А.П. Современное состояние и перспективы применения лазеров в онкологии. Вопр. Онкол. 1987; 2: 3-11.

12. Переверзев A.C., Петров С.Б. Опухоли мочевого пузыря. Харьков, 2002.

13. Плетнёв С.Д. Лазеры в клинической медицине (руководство для врачей). М: Медицина, 1996 г.

14. Решетников A.B., Швец В.И., Пономарев Г.В. Водорастворимые тетрапиррольные фотосенсибилизаторы для фотодинамической терапии рака (обзор). Успехи химии порфиринов. 1999. Т. 2., Гл.4. С. 70-114.

15. Русаков И.Г., Быстров A.A. Хирургическое лечение, химио- и иммунотерапия больных поверхностным раком мочевого пузыря. Практическая онкология № 4, 2003; С. 214 24.

16. Странадко Е.Ф. Экспериментально-клиническая разработка метода лазерной фотодинамической терапии злокачественных опухолей с использованием отечественных фотосенсибилизаторов первого и второго поколения. Лазер маркет. 1994. № 11-12. С. 20-6.

17. Странадко Е.Ф., Скобелкин O.K., Ворожцов Г.Н. и соавт. Пятилетний опыт клинического применения фотодинамической терапии. Рос. онкол. журн. №4, 1998; С. 13-8.(12,141)

18. Сухин Д.Г. Разработка методика пролонгированной фотодинамической терапии злокачественных опухолей препаратом фотосенс. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва 2004.

19. Улащик B.C. О физико-химических механизмах действия низкоинтенсивного лазерного излучения. Мат. междунар. конф. 2004; С. 24-5.

20. Филоненко Е.В. Эндоскопическая фотодинамическая терапия начальных форм рака бронхов, пищевода и желудка с использованием препарата фотогем. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва 1999.

21. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2009 году. Заболеваемость и смертность. Москва, 2010.

22. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2009. Москва, 2010.

23. Allona Moncada A, Garcia Vaquero S, Zuloaga Gomez A et al. Preliminary results of a multicenter study with mitomycin С in superficial bladder tumors (Та, Tl). Actas Urol Esp. 1988 Sep-Oct;12(5):424-9.

24. Amyles S. JAMA 2001. Vol. 285, № 18; P. 2317-8

25. Au JL, Badalament RA, Wientjes MG, et al. Methods to improve efficacy of intravesical mitomycin C: results of a randomized phase III trial. J Natl Cancer Inst. 2001 Apr 18;93(8):597-604.

26. Barr H, Krasner N, Boulos PB et al. Photodynamic therapy for colorectal cancer: a quantitative pilot stady. Br J Surg. 1990 Jan;77(l):93-6.

27. Baselli EC, Greenberg RE. Intravesical therapy for superficial bladder cancer. Oncology (Williston Park). 2000 May; 14(5):719-29.

28. Basford J. The clinical and experimental status of low energy laser therapy. Phys. and Rehab. Med. 1989; 1:1-9.

29. Baxter G. Therapeutic lasers. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1994.

30. Berger AP, Steiner H, Stenzl A et al. Photodynamic therapy with intravesical instillation of 5-aminolevulinic acid for patients with recurrent superficial bladder cancer: a single-center study. Urology. 2003 Feb;61(2):338-41. (17,154)

31. Bohle A, Bock PR. Intavesical bacilli Calmette-Guerin versus mitomycin C in superficial bladder cancer: formal meta-analysis of comparative studies on tumor progression. Urology. 2004; 63(4): 682-6.

32. Bohle A, Jocham D, Bock PR et al. Intravesical bacillus Calmette-Guerin versus mitomycin C for superficial bladder cancer: a formal meta-analysis of comparative studies on recurrence and toxicity. J Urol. 2003 Jan;169(l):90-5.

33. Botteman MF, Pashos CL, Hauser RS et al. Quality of life aspects of bladder cancer: a review of the literature. Qual Life Res. 2003 Sep;12(6):675-88. (6,44)

34. Brausi M, Campo B, Pizzocaro G et al. Intravesical electromotive administration of drugs for treatment of superficial bladder cancer: a comparative Phase II study. Urology. 1998 Mar;51(3):506-9.

35. Brunner H., Hausmann F., Khuechel R. New 5-aminolevulinic acid esters-efficient protoporphyrin precursors for photodetection and photodynamic therapy. Photochem Photobiol. 2003 Nov;78(5):481-6.

36. Burger M, Stief CG, Zaak D et al. Hexaminolevulinate is equal to 5-aminolevulinic acid concerning residual tumor and recurrence rate following photodynamic diagnostic assisted transurethral resection of bladder tumors. Urology. 2009 Dec;74(6): 1282-6.

37. Burk K, Kurth KH, Newling D. Epirubicin in treatment and recurrence prophylaxis of patients with superficial bladder cancer. Prog Clin Biol Res. 1989; 303:423-34.

38. Cairnduff F, Stringer MR, Hudson EJ et al. Superficial photodynamic therapy with topical 5-aminolaevulinic acid for superficial primary and secondary skin cancer. Br J Cancer. 1994 Mar;69(3):605-8.

39. Casas A, Fukuda H, Di Venosa G, Batlle A. Photosensitization and mechanism of cytotoxicity induced by the use of ALA derivatives in photodynamic therapy. Br J Cancer. 2001 Jul 20;85(2):279-84.

40. Chen CH, Yang HJ, Shun CT, et al. A cocktail regimen of intravesical mitomycin-C, doxorubicin, and cisplatin (MDP) for non-muscle-invasive bladder cancer. Urol Oncol. 2010 Sep 24. Epub ahead of print.

41. Cliff AM, Heatherwick B, Scoble J et al. The effect of fasting or desmopressin before treatment on the concentration of mitomycin C during intravesical administration. BJU Int. 2000 Oct;86(6):644-7.

42. Colombo R, Brausi M, Da Pozzo L et al. Thermo-chemotherapy and electromotive drug administration of mitomycin C in superficial bladder cancer eradication. A pilot study on marker lesion. Eur Urol. 2001 Jan;39(l):95-100.

43. Connolly JG. Chemotherapy of superficial bladder cancer. Carcinoma of the bladder. Raven, New York, 1981. 165 175

44. Cookson MS, Herr HW, Zhang ZF et al. The treated natural history of high risk superficial bladder cancer: 15-year outcome. J Urol. 1997 Jul;158(l):62-7.

45. Da Pozzo L.F, Colombo R, Lev A et al. Microwave hyperthermia + mitomycin C versus mitomycin C alone in the prophylaxis of superficial transitional bladder cancer. J Urol. 1998 Mar;159(3):783-7.

46. Datta SN, Allman R, Loh C et al. Effect of photodynamic therapy in combination with mitomycin C on a mitomycin-resistant bladder cancer cell line. Br J Cancer. 1997;76(3):312-7.

47. De Bruijn EA, Sleeboom HP, van Helsdingen PJ et al. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of intravesical mitomycin C upon different dwelling times. Int J Cancer. 1992 May 28;51(3):359-64.

48. Di Stasi SM, Giannantoni A, Giurioli A et al. Sequential BCG and electromotive mitomycin versus BCG alone for high-risk superficial bladder cancer: a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2006 Jan;7(l):43-51.

49. Di Stasi SM, Giannantoni A, Stephen RL et al. Intravesical electromotive mitomycin C versus passive transport mitomycin C for high risk superficial bladder cancer: a prospective randomized study. J Urol. 2003 Sep;170(3):777-82.56. EAU Guidelines, 2010

50. El-Mofty AM. The treatment of vitiligo with a combination of psoralens and quinolines. Br J Dermatol. 1964 Feb;76:56-62.

51. Eroglu M, Irmak S, Acar A et al. Design and evaluation of a mucoadhesive therapeutic agent delivery system for postoperative chemotherapy in superficial bladder cancer. Int JPharm. 2002 Mar 20;235(l-2):51-9.

52. French A J, Datta SN, Allman R et al. Investigation of sequential mitomycin C and photodynamic therapy in a mitomycin-resistant bladder cancer cell-line model. BJU Int. 2004 Jan;93(l): 156-61.

53. Gasion JP, Cruz JF. Improving efficacy of intravesical chemotherapy. Eur Urol. 2006 Aug;50(2):225-34. (86,92)

54. Giesbers AA, Van Helsdingen PJ, Kramer AE. Recurrence of superficial bladder carcinoma after intravesical instillation of mitomycin-C. Comparison of exposure times. Br J Urol. 1989 Feb; 63 (2): 176-9.

55. Gilson D, Dixon B, Ash DV. The response of a rodent fibrosarcoma to superficial/interstitial photochemotherapy, chemotherapy or radiotherapy. Radiother Oncol. 1990 Jul;18(3):271-9.

56. Gollnick SO, Vaughan L, Henderson BW. Generation of effective antitumor vaccines using photodynamic therapy. Cancer Res. 2002 Mar 15;62(6):1604-8.

57. Giirpinar T, Truong LD, Wong HY et al. Electromotive drug administration to the urinary bladder: an animal model and preliminary results. J Urol. 1996 Oct; 156(4): 1496-501. (94,100)

58. Hamdy FC, Hastie KJ, Kerry R et al. Mitomycin-C in superficial bladder cancer. Is long-term maintenance therapy worthwhile after initial treatment? Br J Urol. 1993 Feb;71(2): 183-6.

59. Henderson BW, Dougherty TJ. How does photodynamic therapy work? Photochem Photobiol. 1992 Jan;55(l): 145-57. Review.

60. Fleney NM, Ahmed S, Flanagan MJ et al. Superficial bladder cancer: progression and recurrence. J Urol. 1983 Dec;130(6): 1083-6.

61. Herr HW. Tumour progression and survival in patients with T1G3 bladder tumours: 15-year outcome. Br J Urol. 1997 Nov;80(5):762-5

62. Huland H, Otto U, Droese M et al. Long-term mitomycin C instillation after transurethral resection of superficial bladder carcinoma: influence on recurrence, progression and survival. J Urol. 1984 Jul;132(l):27-9.

63. Huland H, Otto U. Mitomycin instillation to prevent recurrence of superficial bladder carcinoma. Results of a controlled, prospective study in 58 patients. Eur Urol. 1983;9(2):84-6.

64. Huncharek M, Kupelnick B. Impact of intravesical chemotherapy versus BCG immunotherapy on recurrence of superficial transitional cell carcinoma of the bladder: metaanalytic réévaluation. Am J Clin Oncol. 2003 Aug;26(4):402-7.

65. Jesionek H, Tappeiner H. Zur Behandlung der Hautcarcinome mit fluoreszierenden Stoffen. Dtsch. Arch. Klin. Med. 1905; 82(l):223-6.

66. Jocham D, von Wietersheim J, Pfluger H et al. BCG versus photodynamic therapy (PDT) for nonmuscle invasive bladder cancer-a multicentre clinical phase III study. Aktuelle Urol. 2009 Mar;40(2):91-9.

67. Jones HC, Swinney J. Thiotepa in the treatment of tumours of the bladder. Lancet. 1961 Sep 16;2(7203):615-8.

68. Joudi FN, O'Donnell MA. Second-line intravesical therapy versus cystectomy for bacille Calmette-Guérin (BCG) failures. Curr. Opin. Urol. 2004 Sep;14(5):271-5.

69. Juarranz A, Jaén P, Sanz-Rodríguez F et al. Photodynamic therapy of cancer. Basic principles and applications. Clin. Transí. Oncol. 2008 Mar; 10(3): 148-54.

70. Kaasinen E, Wijkstrom H, Malmstrom PU et al. Alternating mitomycin C and BCG instillations versus BCG alone in treatment of carcinoma in situ of the urinary bladder: a nordic study. Eur Urol. 2003 Jun; 43(6):637-45.

71. Kamat AM, Lamm DL. Intravesical therapy for bladder cancer. Urology. 2000 Feb; 55(2):161-8.

72. Kamuhabwa AA, Roskams T, D'Hallewin Ma et al. Whole bladder wall photodynamic therapy of transitional cell carcinoma rat bladder tumors using intravesically administered hypericin. Int J Cancer. 2003;107:460-467.

73. Kelly JF, Snell ME, Berenbaum MC. Photodynamic destruction of human bladder carcinoma. Br J Cancer. 1975 Feb;31(2):237-44.

74. Kelly JF, Snell ME. Hematoporphyrin derivative: a possible aid in the diagnosis and therapy of carcinoma of the bladder. J Urol. 1976 Feb;l 15(2): 150-1.

75. Kennedy JC, Pottier RH. Endogenous protoporphyrin IX, a clinically useful photosensitizer for photodynamic therapy. J Photochem Photobiol B. 1992 Jul 30;14(4):275-92.

76. Khan SA, Dougherty TJ, Mang TS. An evaluation of photodynamic therapy in the management of cutaneous metastases of breast cancer. Eur J Cancer. 1993;29A(12):1686-90.

77. Kondás J, Kiss L, Határ A et al. The effect of intravesical mitomycin C on the recurrence of superficial (Ta-Tl) bladder cancer. A Hungarian Multicenter Study. Int Urol Nephrol. 1999;31(4):451-6. (38,76)

78. Laakso L. The use of low level laser therapy in the management of chronic pain. Ph.D.Thesis, University of Queensland, 1995.

79. Lamm DL. Long term results of intravesical therapy for superficial bladder cancer. (Review). Urol Clin North Am. 1992 Aug;19(3):573-80.

80. Le Visage C, Rioux-Leclercq N, Haller M et al. Efficacy of paclitaxel released from bio-adhesive polymer microspheres on model superficial bladder cancer. J Urol. 2004 Mar;171(3): 1324-9

81. Lee LS, Thong PS, Olivo M et al. Chlorin e6-polyvinylpyrrolidone mediated photodynamic therapy-A potential bladder sparing option for high risk non-muscle invasive bladder cancer. Photodiagnosis Photodyn Ther. 2010 Dec;7(4):213-20.

82. Leib Z, Baniel J, Servadio C, et al. Mytomicin C (MMC) vs MMC combined with local microwave hyperthermia (LMWH) as prophylaxis of recurrence of superficial transitional bladder cancer: a preliminary report. Eur Urol 1996; 30: 198.

83. Lindemann-Docter K, Knuchel-Clarke R. Histopathology of urothelial carcinomas: crucial for patient management. Urologe A. 2008 May;47(5):627-36; quiz 637.

84. Lottner C, Knuechel R, Bernhardt G et al. Combined chemotherapeutic and photodynamic treatment on human bladder cells by hematoporphyrin-platinum(II) conjugates. Cancer Lett. 2004 Jan 20;203(2): 171-80.

85. Lu Z, Yeh TK, Tsai M et al. Paclitaxel-loaded gelatin nanoparticles for intravesical bladder cancer therapy. Clin Cancer Res. 2004 Nov 15;10(22):7677-84

86. Lubart R, Friedman H, Faraggi A et al. Toward a mechanism of low energy phototherapy. Laser Therapy. 1991; 3:11-3.

87. Lundbeck F, Mogensen P, Jeppesen N. Intravesical therapy of noninvasive bladder tumors (stage Ta) with doxorubicin and urokinase. J Urol. 1983 Dec; 130(6): 1087-9

88. Malmstrom PU. A randomized comparative dose-ranging study of interferonalpha and mitomycin-C as an internal control in primary or recurrent superficial transitional cell carcinoma of the bladder. BJU Int. 2002 May;89(7):681-6.

89. Malmstrom PU. Advances in intravesical therapy of urinary bladder cancer. Expert Rev Anticancer Ther. 2004 Dec;4(6): 1057-67. Review.

90. Martínez-Piñeiro JA, Jiménez León J, Martínez-Piñeiro L Jr et al. Bacillus Calmette-Guerin versus doxorubicin versus thiotepa: a randomized prospective study in 202 patients with superficial bladder cancer. J Urol. 1990 Mar;143(3):502-6.

91. Melekos MD. Prophylaxis of superficial bladder cancer with a modified intravesical epirubicin treatment schedule. Oncology. 1993 Nov-Dec; 50(6):450-5.

92. Millán-Rodríguez F, Chéchile-Toniolo G, Salvador-Bayarri J et al. Primary superficial bladder cancer risk groups according to progression, mortality and recurrence. J Urol. 2000 Sep; 164(3 Pt l):680-4.

93. Morrow DI, Garland MJ, McCarron PA et al. Innovative drug delivery strategies for topical photodynamic therapy using porphyrin precursors. J Environ Pathol Toxicol Oncol 2007;26(2):105-16.

94. Moskovitz B, Meyer G, Kravtzov A et al. Thermo-chemotherapy for intermediate or high-risk recurrent superficial bladder cancer patients. Ann Oncol. 2005 Apr;16(4):585-9. Epub 2005 Feb 25

95. Moulder SL, Roth BJ. Systemic chemotherapy for urothelial transitional cell carcinoma: an overview of toxicity. Semin Urol Oncol 2001; 19: 194-201.

96. Nowis D, Makowski M, Stoklosa T et al. Direct tumor damage mechanisms of photodynamic therapy. Acta Biochim Pol 2005;52(2):339-52.

97. Nseyo UO, DeHaven J, Dougherty TJ et al. Photodynamic therapy (PDT) in the treatment of patients with resistant superficial bladder cancer: a long-term experience. J Clin Laser Med Surg. 1998 Feb;16(l):61-8.

98. Nseyo UO. Photodynamic Therapy. Urol Clin North Am. 1992 Aug;19(3):591-9. Review.

99. Ohshiro T, Calderhead RG. Development of low reactive-level laser therapy and its present status. J Clin Laser Med Surg. 1991 Aug;9(4):267-75. Review.

100. Ohshiro T, Fujino T. Laser applications in plastic and reconstructive surgery. Keio J Med. 1993 Dec;42(4): 191-5.

101. Pan H, Ma X, Chen J et al. PDT combined with Intravesical BCG instillation would form an autovaccine for bladder cancer? Med Hypotheses. 2009 0ct;73(4):559-60.

102. Paroni R, Salonia A, Lev A et al. Effect of local hyperthermia of the bladder on mitomycin C pharmacokinetics during intravesical chemotherapy for the treatment of superficial transitional cell carcinoma. Br J Clin Pharmacol. 2001 Sep;52(3):273-8.

103. Pawinski A, Sylvester R, Kurth KH et al. A combined analysis of EORTC, and MRC randomized clinical trials for the prophylactic treatment of stage TaTl bladder cancer. J Urol. 1996 Dec;156(6):1934-40, discussion 1940-1.

104. Pode D, Horowitz AT, Vlodavsky I et al. Prevention of human bladder tumor cell implantation in an in vitro assay. J Urol. 1987 Apr;137(4):777-81.

105. Raab O. Uber die Wirkung fluorescirender Stoffe auf Infusorien. Z Biol. 1900; 39:524-46.

106. Racioppi M, Volpe A, Cappa E. et al. Intensive intravesical mitomycin C therapy in non-muscle-invasive bladder cancer: a dose intensity approach. Urol Int. 2010;85(3):266-9. Epub 2010 May 28.

107. Rasmussen DS, Ward GE, Figge FHJ: Fluorescence of human lymphatic and cancer tissues following high doses of intravenous hematoporphyrin. Cancer 1955; 1:78-81.

108. Rintala E, Jauhiainen K, Rajala P et al. Alternating mitomycin C and bacillus Calmette-Guerin instillation therapy for carcinoma in situ of the bladder. The Finnbladder Group. J Urol. 1995 Dec;154(6):2050-3.

109. Shariat SF, Chade DC, Karakiewicz PI et al. Update on intravesical agents for non-muscle-invasive bladder cancer. Immunotherapy. 2010 May;2(3):381-92.

110. Skyrme RJ, French AJ, Datta SN et al. A phase-1 study of sequential mitomycin C and 5-aminolaevulinic acid-mediated photodynamic therapy in recurrent superficial bladder carcinoma. BJU Int. 2005 Jun;95(9): 1206-10.

111. Smaldone MC, Gayed BA, Tomaszewski JJ et al. Strategies to enhance the efficacy of intravescical therapy for non-muscle invasive bladder cancer. Minerva Urol. Nefrol. 2009 Jun;61(2):71-89.

112. Soloway MS. Treatment of superficial bladder cancer with intravesical mitomycin C: analysis of immediate and long-term response in 70 patients. J Urol. 1985 Dec;134(6):l 107-9.

113. Solsona E, Gonzalez M, Fernandez JM et al. Random trial comparing intravesical chemoinduction with MMC to BCG vs. intravesical BCG, in patients with intermediate-high risk superficial bladder cancer. Eur Urol 2002; 40 (Suppl 1) 394

114. Solsona E, Iborra I, Ricôs JV et al. Effectiveness of a single immediate mitomycin C instillation in patients with low risk superficial bladder cancer: short and long-term followup. J Urol. 1999 Apr;161(4):l 120-3.

115. Stillwell GK. Electric stimulation and iontophoresis. Handbook of Physical Medicine and Rehabilitation. 1971, 14(l):1024-89.

116. Stoehr B, Mttller T, Granig T et al. Increasing patient comfort by optimized postoperative administration of intravesical mitomycin C. BJU Int. 2008 Dec;102(ll):1556-9.

117. Svatek RS, Kamat AM, Dinney CP. Novel therapeutics for patients with non-muscle-invasive bladder cancer. Expert Rev. Anticancer Ther. 2009 Jun;9(6):807-13.

118. Szeimies RM, Calzavara-Pinton P, Karrer S et al. Topical photodynamic therapy in dermatology. J Photochem Photobiol B. 1996 Nov;36(2):213-9. Review.

119. Tappeiner H, Jesionek H. Therapeutische Versuche mit fluoreszierenden Stoffen. Munch. Med. Wschr. 1903; 50(l):2042-4.

120. Tappeiner H, Jodlbauer A. Uber die Wirkung der photodynamischen (fluoreszierenden) Stoffen auf Protozoen und Enzyme. Dtsch. Arch. Klin. Med. 1904; 80:427-37.

121. Teruo M, Watanabe H, Kobayashi T. Absorption of anti-cancer drugs through bladder epithelium. Hb. Phys. Med. Rehab. J Urol. 1986;27:148.

122. Thrasher JB, Crawford ED. Complications of intravesical chemotherapy. Urol Clin North Am. 1992 Aug;19(3):529-39.

123. Traynelis CL, Lamm DL. Current status of intravesical therapy for bladder cancer. Urol Ann 1994; 8: 113-43. (25,42)

124. Uchibayashi T, Koshida K, Kunimi K et al. Whole bladder wall photodynamic therapy for refractory carcinoma in situ of the bladder. Br J Cancer. 1995 Mar;71(3):625-8.

125. Uchio EM, Linehan WM, Figg WD et al. A phase I study of intravesical suramin for the treatment of superficial transitional cell carcinoma of the bladder. J Urol. 2003 Jan; 169(l):357-60. (11,39)

126. Veenema RJ, Girgis AS, Dean AL Jr. et al. Chemotherapy in bladder carcinoma. Proc Natl Cancer Conf. 1964;5:295-301.

127. Volpe A, Racioppi M, DAgostino D et al. Mitomycin C for the treatment of bladder cancer. Minerva Urol Nefrol. 2010 Jun;62(2): 133-44.

128. Waidelich R, Beyer W, Knuchel R et al. Whole bladder photodynamic therapy with 5-aminolevulinic acid using a white light source. Urology. 2003 Feb;61(2):332-7.

129. Walker MC, Masstera JR, Parris CN et al. Intravesical chemotherapy in vitro studies on the relationship between dose and cytotoxicity. Urol Res. 1986;14(3):137-40. (33,91)

130. Wang ST, Chang CC, Yen MC et al. RNA interference-mediated silencing of Foxo3 in antigen-presenting cells as a strategy for the enhancement of DNA vaccine potency. Gene Ther. 2010 Nov 25. Epub ahead of print.

131. Wientjes MG, Badalament RA, Wang RC et al. Penetration of Mitomycin C in human bladder. Cancer Res. 1993 Jul 15;53(14):3314-20.

132. Wientjes MG, Dalton JT, Badalament RA et al. A method to study drug concentration-depth profiles in tissues: mitomycin C in dog bladder wall. Pharm Res. 1991 Feb;8(2): 168-73.

133. Witjes JA, van der Meijden AP, Sylvester LC et al. Long-term follow-up of an EORTC randomized prospective trail comparing intravesical BCG-RIVM and MMC in superficial bladder cancer. Urology 1998; 52(3): 403-10.

134. Witjes JA. Management of BCG failures in superficial bladder cancer: a review. Eur Urol. 2006 May;49(5):790-7.