Состояние системы глутатиона у больных хроническим панкреатитом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Меринова, Надежда Иннокентьевна

• Меринова, Надежда Иннокентьевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Меринова, Надежда Иннокентьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные аспекты этиологии и патогенеза хронического панкреатита

1.2 Нарушение внешнесекреторной функции поджелудочной железы при хроническом панкреатите

1.3. Нарушение внутрисекреторной функции поджелудочной железы при хроническом панкреатите

1.4. Перекисное окисление липидов и снижение антирадикальной защиты в патогенезе хронического панкреатита

1.5. Обмен и биологическая роль глутатиона

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Методы исследования

2.1.1. Клиническое обследование

2.1.2. Лабораторные методы

2.1.3. Инструментальные методы

2.1.4. Методы изучения системы глутатиона в плазме и эритроцитах, уровня малонового диальдегида в плазме крови

2.2. Схемы лечения обострения хронического панкреатита

2.3. Статистический анализ полученных данных

2.4. Клиническая характеристика обследованных больных

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ С ОБОСТРЕНИЕМ ХРОНИЧЕСКОГО ПАНКРЕАТИТА (РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ)

3.1. Клиническая характеристика больных с обострением хронического панкреатита

3.2. Взаимосвязь клинико-лабораторных критериев обострения у больных хроническим панкреатитом

3.3 Диагностическая значимость лабораторных показателей (амилаза, сывороточная эластаза-1, лейкоциты, СОЭ) при обострении хронического панкреатита в зависимости от морфологической формы

заболевания

ГЛАВА 4. ПОКАЗАТЕЛИ СИСТЕМЫ ГЛУТАТИОНА И УРОВЕНЬ МАЛОНОВОГО ДИАЛЬДЕГИДА В КРОВИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ПАНКРЕАТИТОМ (РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ

ИССЛЕДОВАНИЙ)

4.1. Показатели системы глутатиона и уровень малонового диальдегида в крови у больных хроническим панкреатитом в зависимости от интенсивности болевого синдрома

4.2. Диагностическая значимость повышения концентрации восстановленного глутатиона в плазме крови при обострении хронического панкреатита

4.3. Выраженность изменений показателей системы глутатиона и уровня малонового диальдегида в крови у больных с обострением хронического панкреатита в зависимости от морфологической формы заболевания

4.4. Изменения состояния системы глутатиона и уровня малонового диальдегида в крови у больных в зависимости от функции поджелудочной железы при обострении хронического панкреатита

4.5. Сравнительная характеристика показателей системы глутатиона и уровня малонового диальдегида у больных хроническим панкреатитом в зависимости от длительности заболевания

4.6. Сравнительная характеристика показателей системы глутатиона и уровня малонового диальдегида у больных хроническим панкреатитом в зависимости от характера клинического течения заболевания

4.7. Динамика показателей системы глутатиона и уровня малонового диальдегида в крови у больных хроническим панкреатитом после проведения

стандартной (рекомендуемой) терапии

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ гаЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АОС - антиоксидантные системы

БХП - билиарнозависимый хронический панкреатит

ВСН - внешнесекреторная недостаточность

ГКС - группа контрольного сравнения

ГПП - главный панкреатический проток

ГПО - глутатионпероксидаза

ГТ - глутатионтрансфераза

ГР - глутатионредуктаза

ЖКБ - желчнокаменная болезнь

Лей - лейкоциты

МДА - малоновый диальдегид

МСКТ - мультиспиральная компьютерная томография

НАДФН - никотинамидадениндинуклеотидфосфат

ПЖ - поджелудочная железа

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПЗК - панкреатические звездчатые клетки

СД - сахарный диабет

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

ХАП - хронический алкогольный панкреатит

ХП - хронический панкреатит

ХЦК - холецистокинин

ЭДТА - этилендиаминтетраацетат

ЭР - эритроциты

вБН - восстановленный глутатион вЗБв - окисленный глутатион

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Состояние системы глутатиона у больных хроническим панкреатитом»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

В настоящее время хронический панкреатит (ХП) представляет актуальную общемировую медико-социальную проблему здравоохранения вследствие прогрессирующего роста заболеваемости, высокой смертности, инвалидизации лиц трудоспособного возраста, развития рака на фоне хронического процесса, снижения качества жизни [73, 208, 182].

Распространенность ХП в Европе, США, Японии составляет 23-50 случаев, в России - 27,4-50 случаев на 100 тыс. населения [73, 240, 124, 251]. За последние 30 лет отмечена общемировая тенденция к увеличению заболеваемости острым и хроническим панкреатитом более чем в 2 раза [142, 182, 227, 229], в России -более чем в 3 раза [2]. Причем средний возраст с момента установления диагноза снизился с 50 до 39 лет [142]. Ежегодная заболеваемость ХП в развитых странах колеблется от 5 до 12 случаев на 100 тыс. населения [240, 251].

В 30-60 % случаев у пациентов ХП развиваются ранние и поздние осложнения [124]. Летальность после первичного установления диагноза ХП составляет до 20 % в течение первых 10 лет и более 50 % - через 20 лет (в среднем 11,9%) [73]. В 15-20% случаев больные погибают от осложнений, возникающих во время обострений панкреатита, другие - вследствие вторичных нарушений пищеварения и инфекционных осложнений [73, 227, 229].

ХП является предраковым заболеванием. Двадцатилетний анамнез повышает риск развития рака поджелудочной железы (ПЖ) в 5 раз, выживаемость при этом составляет не более 3-4% в течение 5 лет [163, 153, 251]. Поэтому ХП остается одной из самых актуальных проблем современной гастроэнтерологии. Вместе с тем, анализ современной литературы свидетельствует, что многие вопросы патологии пока еще далеки от разрешения. Так база доказательности уровня I для диагностики и лечения ХП отсутствует [73]. Нет четких диагностических алгоритмов обострения ХП, не разработаны эффективные

подходы к лечению в связи с недостаточно изученным патогенезом заболевания. Известно, что одним из патогенетических процессов, ведущих к развитию и прогрессированию ХП, является оксидативный стресс [114]. Результатами многочисленных исследований доказано, что при ХП повышается уровень продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в крови [104, 196, 221, 235] и ткани ПЖ [130, 191, 221]. И если состояние процессов ПОЛ при обострениях ХП изучены достаточно подробно, то работы по определению антиоксидантного статуса при ХП немногочисленны, полученные данные в них противоречивы. Комплексного исследования системы глутатиона, являющейся одной из самых мощных антиоксидантных систем, при ХП раздельно в плазме и эритроцитах крови ранее не проводилось. Вместе с тем, это является важным, так как закономерности нарушения редокс-статуса в панкреацитах протекают аналогично изменениям в эритроцитах, а повышение показателей системы глутатиона в плазме крови могут маркировать собой цитолиз клеток ПЖ [42].

В этой связи изучение системы глутатиона раздельно в плазме и эритроцитах крови при ХП представляет несомненный теоретический и практический интерес. С одной стороны, эти исследования позволят уточнить возможные аспекты патогенеза ХП с дальнейшим выходом на патогенетически обоснованное лечение, с другой - могут иметь важное значение в диагностике обострений заболевания.

Цель исследования - изучить показатели системы глутатиона в эритроцитах и плазме крови и оценить их диагностическое значение у больных хроническим панкреатитом.

Задачи исследования:

1. Исследовать уровень малонового диальдегида в плазме и показатели системы глутатиона в плазме и эритроцитах крови у больных с обострением хронического панкреатита.

2. Изучить характер и выраженность изменений показателей системы глутатиона и уровня малонового диальдегида при обострении хронического панкреатита в

зависимости от длительности заболевания, от характера клинического течения, функции поджелудочной железы, наличия осложнений.

3. Изучить взаимосвязь выраженности клинических проявлений хронического панкреатита с показателями системы глутатиона, уровнем малонового диальдегида, лабораторными показателями обострения заболевания (сывороточная эластаза-1, амилаза, лейкоциты, СОЭ) и уровнем фекальной эластазы-1.

4. Оценить динамику уровня малонового диальдегида в плазме, концентрации глутатиона и активности ферментов его метаболизма в плазме и эритроцитах крови на фоне проведения стандартного (рекомендуемого) лечения.

5. Оценить диагностическое значение показателей системы глутатиона в плазме и эритроцитах крови при обострении хронического панкреатита.

Научная новизна

Впервые дана комплексная оценка показателей системы глутатиона раздельно в плазме и эритроцитах крови при обострении алкогольного и билиарнозависимого ХП. Установлено, что обострение заболевания характеризуется повышением концентрации восстановленного глутатиона и активности глутатионтрансферазы в плазме и снижением концентрации восстановленного глутатиона, активности глутатионпероксидазы в эритроцитах. У больных с осложненным течением ХП выявлена более выраженная недостаточность антиоксидантной глутатионовой защиты по сравнению с больными с неосложненным течением заболевания.

Впервые выявлена взаимосвязь между усилением абдоминального болевого синдрома при ХП и повышением концентрации восстановленного глутатиона в плазме крови. Определены прямые корреляционные зависимости в плазме крови между концентрацией восстановленного глутатиона, малонового диальдегида (МДА) и сывороточной эластазы-1.

Впервые установлены динамические изменения показателей системы глутатиона в зависимости от длительности течения ХП и нарушения функции

ПЖ. Определено, что в первые 5 лет после установления диагноза ХП отмечается компенсаторное изменение активности ферментов системы глутатитона в эритроцитах крови. При увеличении длительности заболевания более 5 лет прогрессивно снижается активность глутатионпероксидазы в эритроцитах, коррелирующая с уровнем фекальной эластазы-1. Наиболее высокие концентрации восстановленного глутатиона, активности глутатионтрансферазы в плазме крови выявлены в первые 9 лет заболевания.

Впервые показано, что после купирования основных симптомов обострения ХП сохраняется низкий уровень антиоксидантной глутатионовой защиты, степень снижения которой зависит от морфологического варианта заболевания и функции ПЖ.

Впервые предложено определение концентрации восстановленного глутатиона в плазме крови как дополнительного критерия обострения ХП с чувствительностью 80%, специфичностью - 89%. При усилении болевого синдрома по 10- балльной аналоговой шкале выше 5 баллов - чувствительность показателя повышается до 95%, специфичность - до 91%.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные результаты позволяют уточнить некоторые аспекты патогенеза ХП для назначения патогенетически обоснованного лечения заболевания и являются существенным дополнением в научную разработку по проблеме диагностики обострений ХП. Установлен диагностический уровень концентрации восстановленного глутатиона в плазме - выше 18 мкмоль/л, свидетельствующий об обострении ХП.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практику терапевтического и хирургического отделений Клиник ГБОУ ВПО ИГМУ Минздрава России, терапевтического отделения ОАО МСЧ «Международный Аэропорт Иркутск», используются в учебном процессе кафедры факультетской терапии и кафедры химии и биохимии ГБОУ ВПО ИГМУ Минздрава России.

Положения, выносимые на защиту:

1. Обострение хронического панкреатита сопровождается повышением уровня малонового диальдегида, концентрации восстановленного глутатиона, активности глутатионтрансферазы в плазме крови и снижением антиоксидантной глутатионовой защиты в эритроцитах.

2. Выраженность и направленность изменений в системе глутатиона и уровня МДА при хроническом панкреатите зависят от длительности заболевания, нарушения функции поджелудочной железы, характера клинического течения, развития осложнений и фазы патологического процесса.

3. Повышение концентрации восстановленного глутатиона более 18 мкмоль/л в плазме крови у больных хроническим панкреатитом может использоваться как дополнительный критерий обострения заболевания с чувствительностью - 80%, специфичностью - 89%. При усилении абдоминального болевого синдрома по 10-балльной аналоговой шкале выше 5 баллов - чувствительность показателя повышается до 95%, специфичность - до 91%.

Апробация работы

Материалы диссертации обсуждены на Всероссийской Байкальской научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием (Иркутск, 2012, 2013), на городской научно-практической конференции «Актуальные вопросы гастроэнтерологии» (Иркутск, 2013), на Сибирском научном гастроэнтерологическом форуме «Новые рубежи гастроэнтерологии» (Новосибирск, 2011, 2013), на гастроэнтерологической школе «Современные подходы к терапии гастроэнтерологических заболеваний» (Иркутск, 2013).

Материалы диссертации представлены на 17-й, 18-й Российской Гастроэнтерологической неделе (Москва, 2011, 2012), на Российском конгрессе «Гепатология сегодня» (Москва, 2012), на 8-й Северо-Западной гастроэнтерологической сессии (Санкт-Петербург, 2011), на 14-м Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург -

Гастро - 2012» (Санкт-Петербург, 2012), на научно-практической конференции «Казанская школа терапевтов. Таргентная терапия в клинической практике», посвященной 180-летию со дня рождения С.П. Боткина (Казань, 2012), на международной научно-практической конференции «Дни науки - 2012» (Прага, 2012), 44th Meeting of the European Pancreatic Club in Prague: Poster Sessions (Prague, 2012).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, из них 4 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 143 страницах машинописного текста и включает 28 таблиц и 15 рисунков. Библиографический список включает 254 источника, из которых 92 отечественных и 162 иностранных авторов.

Личный вклад автора. Весь материал, представленный в диссертации, собран, обработан и проанализирован лично автором.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные аспекты этиологии и патогенеза хронического панкреатита

Хронический панкреатит представляет собой полиэтиологическое и полипатогенетическое прогрессирующее воспалительное заболевание поджелудочной железы, характеризующееся развитием необратимых морфологических изменений в паренхиме и протоковой системе органа, приводящих к нарушению внешнесекреторной и эндокринной функций [44, 167, 208].

Современные представления об этиологии хронического панкреатита отражает классификация TIGAR-О, согласно которой выделяют токсическо-метаболический, обструктивный, идиопатический, наследственный, аутоиммунный и вследствие рецидивирующего и тяжелого острого панкреатита [152]. В России получила широкое распространение клиническая классификация хронического панкреатита В. Т. Ивашкина и соавт. (1990), рекомендованная в национальном руководстве по гастроэнтерологии (под ред. Ивашкина В.Т., 2011) ^ ив проекте Рекомендаций Российской гастроэнтерологической ассоциации по

диагностике и лечению хронического панкреатита (2013) [28, 73]. Согласно данной классификации выделяют алкогольный, билиарнозависимый, дисметаболический, инфекционный, лекарственный и идиопатический [28, 73].

В настоящее время основными по частоте этиологическими вариантами ХП являются алкогольный и билиарнозависимый [251, 253]. По данным зарубежных и отечественных авторов, алкогольный ХП встречается в 40-90 % всех случаев ХП [47, 61, 150, 175, 99]. Алкогольный панкреатит встречается чаще у мужчин в возрасте 35—45 лет [45]. При аутопсии у интенсивно пьющих людей частота выявления ХП достигает 45-50 % [45]. На течение алкогольного ХП оказывают влияние многие факторы, но главными являются «алкогольные», такие как возраст начала систематического потребления алкогольных напитков,

длительность алкоголизации и величина среднесуточного потребления алкоголя. При этом пороговая доза алкоголя, приводящая к развитию панкреатита, зависит от индивидуальной чувствительности к нему [56].

Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) и высокая литогенность желчи являются ведущими этиологическими факторами билиарнозависимого ХП (БХП). Частота выявления ХП у больных ЖКБ, по разным оценкам, составляет 25-90 % и более [30, 102]. Холецистэктомия не профилактирует развитие ХП [71]. Более чем у половины больных после оперативного лечения развивается ХП [15, 84, 17]. Одной из причин формирования ХП у больных, перенесших холецистэктомию, является дисфункции сфинктера Одди, особенно в первые месяцы после операции [24]. Женщины в возрасте 35-60 лет, перенесшие ранее холецистэктомию по поводу калькулезного холецистита, страдают чаще мужчин [6]. Кроме этого, большое значение в развитии ХП придают билиарному сладжу [31].

Различные гипотезы патогенеза ХП рассматривают формирование воспалительных изменений в ПЖ вследствие аутолиза ткани ПЖ с постепенно нарастающей гибелью, атрофией паренхимы и фиброзом стромы [51]. Ткань ПЖ защищена от самопереваривания тем, что протеолитические ферменты синтезируются и поступают в просвет протоков в неактивной форме [37]. Любое препятствие продвижению секрета (анатомическое сужение протоков, панкреатическая гипертензия, наличие физического препятствия (камни, опухоль, потеря «текучести» секрета ПЖ) приводит к преждевременной активации трипсиногена с превращением его в трипсин. Трипсин активирует зимогены пищеварительных ферментов, инициируя воспалительный процесс в ПЖ [19, 51, 109]. В очаг воспаления первыми устремляются нейтрофилы, стимулированные трипсином, их оксиданты активируют процессы ПОЛ клеточных, митохондриальных, микросомальных мембран с нарушением их целостности и проницаемости [39,58]. Вследствие этого в окружающие ткани и кровь из ацинарных клеток высвобождаются протеолитические пищеварительные и

лизосомальные ферменты [58, 63]. Последние, обладая агрессивными свойствами, активно включаются в механизм воспаления в ткани ПЖ и при избыточном поступлении в кровь активируют кининовую систему, фагоцитоз, систему комплемента, способствуют выбросу медиаторов тучными клетками (гистамина, серотонина), нарушают равновесие между коагуляцией и фибринолизом, микроциркуляцию, морфофункциональные свойства эритроцитов, усиливают ПОЛ [16]. Активность антиоксидантов снижается за счет их потребления на нейтрализацию свободных радикалов и вследствие деструктивного влияния на них лизосомальных ферментов, что способствует развитию оксидативного стресса [59]. В условиях оксидативного стресса при хроническом панкреатите активируются панкреатические звездчатые клетки, которые, увеличивая продукцию компонентов экстрацеллюлярного матрикса, обусловливают развитие прогрессирующего фиброза поджелудочной железы [97, 145, 203, 205].

В патогенезе хронического алкогольного панкреатита (ХАП) важное значение придается прямому токсическому воздействию этанола и его метаболитов на ткань ПЖ [106, 249]. Этанол усиливает выработку соляной кислоты желудочного сока, способствует повышенному образованию холецистокинина, приводя к избыточной продукции пищеварительных и лизосомальных ферментов ПЖ [143]. Пероральный прием алкоголя провоцирует спазм сфинктера Одди, вызывая нарушение эвакуации панкреатического сока и повышение давления в протоковой системе [46]. Прямое раздражающее действие алкоголя на двенадцатиперстную кишку вызывает атонию большого дуоденального сосочка с дуоденопанкреатическим и билиарнопанкреатическим рефлюксом панкреатотоксичной желчи с повышенным содержанием свободных желчных кислот [46].

Под влиянием этанола изменяется качественный состав панкреатического сока с повышением концентрации в нем белка и снижением бикарбонатов. В результате образуются белковые преципитаты в виде пробок, которые кальцифицируются и постепенно закупоривают протоки, усиливая

внутрипротоковую гипертензию [46, 123]. В состав пробок входят различные белки: пищеварительные ферменты, кислые мукополисахариды, гликопротеины, литостатин (специфический «белок панкреатических камней» - pancreatic stone protein, PSP) [213]. Литостатин обеспечивает стабилизацию панкреатического сока. Под влиянием этанола в поджелудочном соке снижается концентрация литостатина, что приводит к выпадению карбоната кальция в осадок с последующим образованием кальцификатов и мелких камней (микролитов) [50, 181]. В результате внутрипротоковой гипертензии стенки билиарного и панкреатического протоков становятся проницаемыми для ферментов, которые активируются под действием лизосомальных гидролаз, приводя к аутоперевариванию ткани ПЖ [127]. Кроме того, имеются данные, что при ХАП в панкреатическом секрете повышено соотношение трипсиногена к ингибитору трипсина, что предрасполагает к внутрипротоковой активации ферментов [46, 247].

Морфологические изменения, характерные для воспалительного процесса в виде отечности ткани, ацинозной вакуолизации, отмечаются под воздействием метаболитов этанола, являющихся более токсичными, чем сам этанол, и обусловливают его ключевую роль в инициации и развитии ХАП [100].

В клетках ПЖ метаболизм этанола осуществляется двумя путями: окислительным (с участием альдегиддегидрогеназы и цитохрома Р450 2Е1 (CYP2E1) - основного фермента микросомальной системы окисления этанола) и неокислительным (с вовлечением синтетаз этиловых эфиров жирных кислот [46]. Данные реакции преимущественно происходят в печени, однако, длительное или чрезмерное употребление алкоголя приводит к индукции панкреатического цитохрома Р450 2Е1, обнаруженного в микросомах ПЖ и активации алкогольдегидрогеназы в ткани ПЖ [91, 100]. Индукция цитохрома Р450 2Е1 приводит к повышенному образованию в ткани ПЖ активных форм кислорода: супероксидный радикал (Ог), пероксид водорода (Н202), гидроксильный радикал (ОН). Наиболее активным является гидроксильный радикал (ОН),

взаимодействующий с большинством органических молекул и являющийся основным оксирадикалом, повреждающим ДНК [4, 159]. Более того, уже на ранних стадиях алкоголизма в клетках ПЖ обнаружены реакционноспособные и долгоживущие радикалы гидроксиэтила, способные взаимодействовать с макромолекулами и повреждать биологические системы в большей степени, чем гидроксильный радикал [137]. С участием фермента альдегиддегидрогеназы как в печени, так и в ПЖ в присутствии никотинамидадениндинуклеотида катализируется окисление спиртов с образованием первичного продукта -ацетальдегида. Ковалентно связываясь с амино- и сульфгидрильными группами белков, нуклеотидами и фосфолипидами, последний способствует образованию аддуктов, оказывающих прямое токсическое действие, снижая активность фермента оксидазы и приводя к образованию свободных радикалов, ответственных за развитие некрозов и воспаления с последующим фиброзированием и жировым перерождением ткани ПЖ [106]. При функционировании цитохрома Р450 2Е1 и активации алкогольдегидрогеназы в ПЖ образуются свободные радикалы кислорода, инициирующие ПОЛ [91]. Увеличение содержания продуктов ПОЛ является основным доказательством наличия окислительного стресса, индуцируемого этанолом, что приводит к воспалительным изменениям ПЖ [247]. Гиперфункция цитохрома Р450 отмечается в островковой ткани ПЖ, что способствует развитию панкреатогенного сахарного диабета при хроническом алкогольном панкреатите чаще, чем при хроническом билиарнозависимом панкреатите [137].

Неокислительный путь метаболизма играет сравнительно небольшую роль в организме, но этиловые эфиры жирных кислот, образующиеся при этом, могут повреждать клетки ПЖ, где данные соединения синтезируются значительно больше, чем в других органах [252]. Этиловые эфиры дестабилизируют мембраны лизосом, повышая их хрупкость и структурную нестабильность, что приводит к взаимодействию лизосомальных и пищеварительных ферментов и разрушению субклеточных структур [56].

За формирование соединительной ткани (фиброгенез) в ПЖ ответственны панкреатические звездчатые клетки (ПЗК), которые активируются алкоголем и его метаболитами, а также цитокинами и факторами роста, выбрасываемыми во время алкоголь-индуцированного некровоспаления в ПЖ [106]. Кроме того, активированные ПЗК дополнительно синтезируют алкогольдегидрогеназу и способны синтезировать ацетальдегид, который, в свою очередь, активирует ПЗК, замыкая порочный круг прогрессирования панкреатического фиброза [183].

Среди морфологических признаков при ХАП в отличие от других форм панкреатита чаще встречаются кальцинаты, белковые преципитаты с утолщением и метаплазией протокового эпителия в области преципитатов, липоматоз, периневральная инфильтрация, дистрофические изменения и некроз ганглиозных клеток [56].

Длительная алкогольная интоксикация приводит к изменению антиоксидантных систем. Наиболее чувствительной к длительному воздействию этанола является глутатионовая АОС [1]. В экспериментальном исследовании при хронической алкогольной интоксикации определено снижение активности ГР, ГПО в печени [11], снижение доступности цистеина, за который в условиях постоянного поступления этанола конкурируют реакции биосинтеза ацетил-КоА, что сопровождается снижением регенерации восстановленного глутатиона из окисленного, снижение активности ГПО во всех тканях, в том числе и в клетках поджелудочной железы [1, 213]. При алкогольном абстинентном синдроме в первые сутки снижается концентрация GSH, активности глутатионредуктазы (ГР) и глутатионтрансферазы (ГТ) в эритроцитах, что свидетельствует о чувствительности системы глутатиона к алкоголю [12].

В основе билиарнозависимого хронического панкреатита (БХП) лежит гипотеза «общего протока» (common channel), предложенная еще Е. Opie в 1901 г., связанная с анатомической близостью мест впадения общего желчного и панкреатического протоков в двенадцатиперстную кишку [2]. В норме давление в протоке ПЖ выше, чем в общем желчном протоке, что предотвращает попадание

желчи в панкреатический проток. При воспалительном процессе в желчных путях давление в них повышается, что способствует билиарно-панкреатическому рефлюксу. Заболевания гепато-билиарной зоны сопровождаются синтезом патогенной желчи, содержащей избыточное количество свободных радикалов, запускаются свободно-радикальные механизмы непосредственной альтерации ткани ПЖ, приводящие к изменению структуры и частичному гидролизу базальных мембран панкреоцитов [16]. Активируются фосфолипазы, образуя из лецитина желчи высокотоксичный лизолецитин, который, проникая в интерстициальное пространство ПЖ, вызывает глубокие повреждения в клетках. Желчные кислоты могут активировать трипсиноген в протоках ПЖ, способствуют расстройству микроциркуляции [19]. Одновременно в ряде случаев в проток попадает и патогенная флора из инфицированной желчи вследствие патологического билиарно-панкреатического рефлюкса [31].

Большую роль в развитии билиарнозависимого ХП отводят билиарному сладжу [31]. Постоянный пассаж билиарного сладжа сопровождается повреждением слизистой оболочки желчных путей, главным образом в области сфинктера Одди. Вследствие чего развивается вторичная дисфункция сфинктера Одд с последующим формированием стенозирующего папиллита. Причем, гипертонус сфинктера приводит к протоковой гипертензии, а недостаточность - к дуодено-панкреатическому рефлюксу и внутриорганной активации протеолитических ферментов. Частота билиарного сладжа у больных с идиопатическим панкреатитом составляет 30-75 % [31]. При исследовании желчи в течение суток от начала панкреатической атаки частота обнаружения билиарного сладжа достигает 80% [31]. Риск развития острого и хронического панкреатита повышается у больных с широким и длинным общим желчным протоком, а также при наличии кист в общем желчном протоке [30]. Кроме того, наиболее опасными в отношении развития острого панкреатита и атак ХП являются подвижные микролиты и билиарный сладж, которые попадая в ампулу фатерова сосочка, создают препятствие для оттока желчи и панкреатического

секрета. Усугубляет степень билиарной гипертензии возникающий вокруг камня спазм гладкой мускулатура. Нередко камень обтурирует протоковую систему с развитием механической желтухи[62].

Течение ХП характеризуется стадийностью патологического процесса. Многочисленные клинические формы заболевания по существу являются различными стадиями его развития. Тяжесть и выраженность морфологических изменений, формирующихся при осложненном течении заболевания, может привести к быстрому возникновению панкреатической недостаточности [10]. Предложена классификация М-АКЫНЕ1М, предусматривающая определение клинических стадий ХП [220]. Первая стадия, как правило, не превышающая 10 лет от дебюта заболевания, характеризуется чередованием периодов обострения и ремиссии, и в основном проявляется болевым абдоминальным синдромом без недостаточности функции ПЖ [220]. Вторая и третья стадии характеризуются нарастанием экзо- или эндокринной недостаточности ПЖ с развитием осложненных форм заболевания. Четвертая стадия - стадия декомпенсированной недостаточности функций ПЖ, сопровождается уменьшением интенсивности болевого синдрома. Классическое течение ХП с типичными проявлениями встречается у 75 % больных, у остальных - атипичные и осложненные формы [10].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Меринова, Надежда Иннокентьевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аллекрад, X. Регуляция свободнорадикального гомеостаза при хронической алкогольной интоксикации у крыс : автореф. ... канд. мед. наук. -2012.-25 с.

2. Актуальные аспекты патогенетической фармакотерапии хронического билиарнозависимого панкреатита / И. В. Маев И.В., Д. Т. Дичева, Д. Н. Андреев // Гастроэнтерология. - 2012. - №4. - С. 12-16

3. Анциферов, М. Б. Роль таурина и его дефицита в организме человека и животных / М. Б. Анциферов // Фарматека. - 2012. - №16. - С 60-64

4. Барабой, В. А. Перекисное окисление и стресс / В. А. Барабой, И. И. Брехман, В. Г. Голожин. - М. : Наука, 2004. - 148 с.

5. Барабой, В. А. Селен в питании человека / В. А. Барабой, Е. Н. Шестакова // Украинский биохимический журнал. - 2004. - Т. 76, № 1. - С. 23-31.

6. Васильев, Ю. В. Дисфункция сфинктера Одди как один из факторов развития хронического панкреатита / Ю. В. Васильев // Трудный пациент. - 2007. - Т. 5. -С. 20-31.

7. Веревкина, Т. И. Перекисное окисление липидов, антиоксидантная защита и их коррекция при хроническом панкреатите : автореф. ... канд. мед. наук. - 2004. -24 с

8. Винокурова, Л. В. Значение оксида азота и малонового диальдегида в диагностике обострения хронического панкреатита и эффективности его лечения / Л. В. Винокурова, О. И. Березина, В. Н. Дроздов // Лечащий врач. -2011.-№ 2.-С. 39-46.

9. Винокурова, Л. В. Клинико-патогенетические механизмы нарушения внешнесекреторной функции поджелудочной железы при хроническом панкреатите / Л. В. Винокурова, И. Е. Трубицына // Вестник Клуба панкреатологов. - 2012. -№ 3. - С. 26-28.

Ю.Винокурова, Л. В. Функциональная недостаточность поджелудочной железы при хроническом панкреатите: ферментозаместительная терапия, лечебное питание / Л. В. Винокурова, Е. А. Дубцова, Т. В. Попова // Лечащий врач. -2012.-№2.-С. 39-44.

11 .Влияние цитрата на активность антиоксидантных ферментов в тканях крыс при хронической алкогольной интоксикации / О. А. Сафонова, Т. И. Рахманова, Т. Н. Попова и др. // Наркология. - 2008. - № 9. - С. 53-56.

12.Высокогорский, В. Е. Характеристика обмена глутатиона при алкогольном абстинентном синдроме / В. Е. Высокогорский, Е. С. Ефременко, И. Е. Грицаев // Наркология. - 2006. - № 8. - С. 59^61.

13.Глутатионовая антиоксидантная система у больных сахарным диабетом / Л. С. Колесниченко, Т. П. Бардымова, Н. В. Верлан и др. // Сибирский медицинский журнал. - 2009. - № 1. - С. 31-32.

14.Голубев, Н. Н. Анемии при заболеваниях органов пищеварения / Н. Н. Голубев // Медицинский вестник. - 2011. - № 546. - С. 13.

15.Григорьев, П. Я. Желчнокаменная болезнь и последствия холецистэктомии: диагностика, лечение и профилактика / П. Я. Григорьев, И. П. Солуянова, А. В. Яковенко // Лечащий врач. - 2002. - № 6. - С. 26-32.

16.Губергриц, Н. Б. Клиническая панкреатология / Н. Б. Губергриц, Т. Н. Христич. - Донецк : Лебедь, 2000. - 416 с.

17.Губергриц, Н. Б. Новые возможности лечения хронического панкреатита после холецистэктомии / Н. Б. Губергриц, А. В. Юрьева // Частная гастроэнтерология. - 2007. - № 4. - С. 63-69.

18.Губергриц, Н. Б. Панкреатическая боль. Как помочь больному / Н. Б. Губергриц. -М. : Медпрактика-М, 2005. - 175 с.

19.Губергриц, Н. Б. Практическая панкреатология / Н. Б. Губергриц. - Донецк: Лебедь, 2006.-318 с.

20.Губергриц, Н. Б. Хроническая абдоминальная боль / Н. Б. Губергриц. - М. : Медпрактика-М, 2007. - 175 с.

21.Губергриц, Н. Б. Хронический алкогольный панкреатит / Н. Б. Губергриц, Ю. А. Загоренко. - Донецк, 2008. - 54 с.

22.Давыдов, В. В. Метаболизм эндогенных альдегидов: участие в реализации повреждающего действия оксидативного стресса и его возрастные аспекты /

B. В. Давыдов, А. И. Божков // Биомед. химия. - 2003. - Т. 49, № 4. - С. 374387.

23.Динамика некоторых показателей перекисного окисления липидов у больных острым панкреатитом / С. И. Леонович, М. Ю. Ревтович, В. Н. Чумаков и др. // Белорусский медицинский журнал. - 2003. - № 2. - С. 52-54.

24.Дисфункция билиарного тракта, современные взгляды на проблему / И. В. Маев, Е. С. Вьючнова, Е. Г. Лебедева и др. // Фарматека. -2011.-№ 11.-

C. 36-40.

25.Жукова, Е. Н. Роль депрессии биоантиоксидантов и дефицита ингибитора протеаз al-антитрипсина в механизме активации свободнорадикального окисления и протеолиза при хроническом панкреатите / Е. Н. Жукова // Терапевтический архив. - 2000. - № 2. - С. 29-31.

26.3анозина, О. В. Свободнорадикальное окисление у больных сахарным диабетом: источники образования, характеристика составляющих, патогенетические механизмы токсичности (обзор) / О. В. Занозина, Н. Н. Боровков, Т. Г. Щербатюк // Современные технологии в медицине. -2010.-№3.-С. 104-112.

27.Иванов, В. А. Ультразвуковая диагностика заболеваний органов билиопанкреатодуоденальной зоны / В. А. Иванов, В. И. Малярчук. - М. : Камерон, 2005. - 136 с.

28.Ивашкин, В. Т. Гастроэнтерология. Национальное руководство: краткое издание / В. Т. Ивашкин, Т. Л. Лапина. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 480 с.

29.Клинические рекомендации. Гастроэнтерология / под ред. В.Т. Ивашкина. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 208 с.

3 О.Ильченко, A.A. Билиарный панкреатит / А.А.Ильченко //Русский медицинский журнал. - 2012. - № 15. - С. 803-807.

31.Ильченко, А. А. Болезни желчного пузыря и желчных путей: Руководство для врачей. - 2-е изд., перераб. и доп. / А. А. Ильченко. - М. : Медицинское информационное агентство, 2011. - 880 с.

32.Казимирко, В. К. Антиоксидантная система и ее функционирование в организме человека / В. К. Казимирко, В. И. Мальцев // Здоровье Украины. -2007.-№ 16.-С. 41-43.

33.Калинин, А. В. Абдоминальный болевой синдром при хроническом панкреатите: причины болей и их купирование / А. В. Калинин // Гастроэнтерология. - 2008. - № 2.

34.Камышников, В. С. Система перекисного окисления липидов -антиоксидантная защита организма / В. С. Камышников // Клинико-биохимическая лабораторная диагностика. - СПб., 2003. - С. 195-205.

35.Камышников, В. С. Клинические лабораторные тесты от А до Я и их диагностические профили / В. С. Камышников. - М. : МЕДпресс-информ, 2007.-320 с.

36. Клиническая эффективность селеназы при лечении атак хронического панкреатита / С. С. Чубенко. А. И. Дядык, Д. С.Чубенко и др. // Вестник проблем биологии и медицины. - 2013. - Т1, №3. - С. 271-275

37.Коротько, Г. Ф. Секреция поджелудочной железы. 2-е доп. издание / Г. Ф. Коротько. - Краснодар : КГМУ, 2005. - 311 с.

38.Костюкевич, О. И. Хронический панкреатит: от патогенеза к терапии / О. И. Костюкевич // Русский медицинский журнал. - 2009. - Т. 17. - № 19. -С. 1283-1288.

39.Кулинский, В. И. Биохимические аспекты воспаления / В. И. Кулинский // Биохимия. - 2007. - Т. 72, № 6. - С. 733-746.

40.Кулинский, В. И. Глутатион митохондрий / В. И. Кулинский, JI. С. Колесниченко // Биохимия: Российская академия наук. - 2007. - Т. 72, №7.-С. 856-859.

41. Кулинский, В. И. Глутатион ядра клетки и его функции / В. И. Кулинский, JI. С. Колесниченко // Биомедицинская химия. - 2010. - Т. 56, № 6. - С. 657862.

42.Кулинский, В. И. Система глутатиона I. Синтез транспорт, глутатионтрансферазы глутатионпероксидазы / В. И. Кулинский, J1. С. Колесниченко // Биомедицинская химия. - 2009. - Т. 55, № 3. - С. 255277.

43.Кучерявый, Ю. А. Хронический панкреатит: как долго лечить и чего при этом ожидать? / Ю. А. Кучерявый // Фарматека. - 2012. - № 13. - С. 44-50.

44.Кучерявый, Ю. А. Хирургическое и эндоскопическое лечение хронического панкреатита с позиций гастроэнтеролога: кому, когда, как? / Ю. А. Кучерявый // Доказательная гастроэнтерология - 2013. - Т. 2, № 1. - С. 13.

45.Кучерявый, Ю. А. Хронический панкреатит алкогольной этиологии / Ю. А. Кучерявый // Cons. Med. - 2006. - № 5. - С. 15-18.

46.Лоранская, И. Д. Проблема цивилизации - хронический панкреатит алкогольной этиологии / И. Д. Лоранская, Э. В. Мулухова // Фарматека - 2013. - № 6. - С. 78-81.

47.Маев, И. В. Болезни поджелудочной железы / И. В. Маев, Ю. А. Кучерявый. -М. : Медицина, 2008. - 504 с.

48.Маев, И. В. Болезни поджелудочной железы / И. В. Маев, Ю. А. Кучерявый. -М. : ГЕОТАР-Медиа, 2009. - 736 с.

49.Маев, И. В. Принципы заместительной ферментной терапии при экзокринной недостаточности поджелудочной железы / И. В. Маев, Е. С. Вьючнова, Ю. А. Кучерявый // Доказательная гастроэнтерология - 2013. - Т. 2, № 1. -С. 68-74.

50.Маев, И. В. Литостатины: современный взгляд на биологическую роль и патогенез хронического панкреатита / И. В. Маев, Ю. А. Кучерявый // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2006. - № 5. - С. 4-10.

51.Маев, И. В. Хронический панкреатит / И. В. Маев, А. Н. Казюлин, Ю. А. Кучерявый - М. : Медицина, 2005. - 504 с.

52.Хронический панкреатит. Алгоритм диагностики и лечебной тактики (пособие для врачей) / под ред. И. В. Маева. - М., 2006. - 104 с.

53.Маев, И. В. Хронический панкреатит: Мифы и реалии. Актуальные обзоры / И. В. Маев, Ю. А. Кучерявый, А. Б. Москалева // Фарматека. - 2010. - № 12. -С. 25-31.

54.Мазо, В. К. Глутатион как компонент антиоксидантной системы желудочно-кишечного тракта / В. К. Мазо // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 1998. - № 1. - С. 47-53.

55.Мараховский, Ю. X. Хронический панкреатит. Новые данные об этиологии и патогенезе. Современная классификация. Успехи в диагностике и лечении / Ю. X. Мараховский // Русский медицинский журнал. - 1998.-№3.-С. 1-12.

56.Махов, В. М. Алкогольная болезнь печени и поджелудочной железы / В. М. Махов // Практикующий врач. - 2004. - № 1. - С. 22-26.

57.Механизмы боли при хроническом панкреатите: что и кому назначить практикующему врачу? / Ю. А. Кучерявый, А. В. Смирнов, Р. Т. Джаватханова и [др] // Фарматека. - 2013. - № 14 - С. 21 -27

58. Окислительный стресс. Патологические состояния и заболевания / Е. Б. Меныцикова, Н. К. Зенков, В.З.Панкин и др. - Новосибирск: APTA, 2008.-284 с.

5 9. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксид анты / Е. Б. Меныцикова, В. 3. Ланкин, Н. К. Зенков и др. - М. : Слово, 2006. - 556 с.

60.Метаболизм магния и терапевтическое значение его препаратов : Пособие для врача / М. А. Школьникова, С. Н. Чупрова, Л. А. Калинин и др. - М. : Медпрактика-М, 2002. - 28 с.

61.Минушкин, О. Н. Хронический панкреатит, этиология, эпидемиология, классификация / О. Н. Минушкин // Фарматека. - 2007. - № 2. - С. 53-57.

62.Минушкин, О. Н. Хронический панкреатит: некоторые аспекты патогенеза, диагностики и лечения / О. Н. Минушкин // Consilium Medicum. - 2002. - Т. 4, № 1. - С. 23-26.

63.Нестерова, И. В. Иммуно-патологические основы заболеваний желудочно-кишечного тракта / И.В.Нестерова, И.Н.Швыдченко, В.А.Роменская В.А. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2002. — Т. 12, № 5. — С. 126

64.0 классификации хронического панкреатита / В. Т. Ивашкин, А. И. Хазанов, Г. Г. Пискунов и др. // Клиническая медицина. - 1990. - № 10 - С. 96-99.

65.Осипенко, М. Ф. Клинические особенности различных вариантов экскреторной недостаточности поджелудочной железы / М. Ф. Осипенко, Ю. Ю. Венжина // Терапевтический архив. - 2009. - Т. 81, № 2. - С. 62-64.

66.Осипенко, М. Ф. Диагностика экзокринной недостаточности поджелудочной железы и подходы к ее коррекции / М. Ф. Осипенко, Ю. Ю. Венжина // Фарматека. - 2008. - № 13. - С. 47-54.

67.Панкреатогенный сахарный диабет / Н. Б. Губергриц, Г. М. Лукашевич, О. А. Голубова и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2007. - № 6. - С. 11-15.

68.Панкреатогенный сахарный диабет: актуальные проблемы патогенеза и лечения (обзор) / А. П. Ребров, М. А. Куницына, Е. И. Кашкина и др. // Саратовский медицинский журнал. - 2012. - Т. 8, № 3. - С. 862-867.

69.Передерий, В. Г. Частота и возможные причины экзокринной недостаточности поджелудочной железы при сахарном диабете / В. Г. Передерий, С. М. Ткач, Л. М. Парунян // Украинский терапевтический журнал. - 2004. - № 2. - С. 1216.

70.Передерий, В. Т. Практическая гастроэнтерология: руководство для врачей / В. Т. Передерий, С. М. Ткач. // Винница: СПД Коштелянов А. И., - 2011. - 776 с.

71.Петухов, В. А. Диагностика и результаты лечения внешнесекреторной недостаточности ПЖ при желчнокаменной болезни / В. А. Петухов // Российский медицинский журнал. - 2002. - Т. 10, № 8-9. - С. 34-39.

72.Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ 8ТАТ18Т1СА / О.Ю. Реброва. - М.: Медиа-Сфера, 2006. - 305 с.

73.Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению хронического панкреатита / В. Т. Ивашкин, И. В. Маев, Ю. А. Кучерявый и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2013. - № 1. - С. 66-87.

74.Романова, Е. А. Сахарный диабет / Е. А. Романова, О. И. Чапова. - М. : Эксмо, 2005.-448 с.

75.Рукавицин, О. А. Гематология / О. А. Рукавицин, А.Д.Павлов, Е. Ф. Марщакова. - СПб. : ООО «Д. П.», 2007. - 912 с.

76.Садоков, В. А. Клиническое течение алкогольного панкреатита / В. А. Садоков // Терапевтический архив. - 2003. - № 3. - С. 45^48.

77.Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная терапия / В. К. Казимирко, В. И. Мальцев, В. Ю. Бутылин и др. - Киев : Морион, 2004. -160 с.

78.Синдром абдоминальной боли при хроническом панкреатите / Е. А. Белоусова, Н. В. Никитина, Т. С. Мишуровская и др. // Фарматека. - 2007. - № 13. - С. 2934.

79. Современные представления об антиоксидантной роли глутатиона и глутатионзависимых ферментов / Е. В. Калинина, Н. Н. Чернов, Р. Алеид и др. // Вестник Российской АМН. - 2010. - № 3. - С. 46-53.

80.Соколов, В. Н. Методы лучевой диагностики заболеваний поджелудочной железы / В. Н. Соколов, В. С. Ситникова, И. П. Олиевская // Клиническая информатика и телемедицина. - 2010. - Т. 6, Вып. 7. - С. 57-63.

81.Трудности и ошибки в тактике ведения больных хроническим панкреатитом / И. В. Маев, Ю. А. Кучерявый, А. А. Самсонов и др. // Терапевтический архив. -2013.-№2.-С. 65-72.

82.Трухан, Д. И. Коррекция внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы при хроническом билиарном панкреатите / Д. И. Трухан, Л. В. Тарасова // Фарматека. - 2013. - № 6. - С. 82-86.

83.Фадеенко, Г. Д. Селенсодержащие препараты в лечении больных хроническим панкреатитом / Г. Д. Фадеенко, К. Ю. Дубров // Частная гастроэнтерология -2010.-№ 5 (55).-С. 69-74.

84.Харченко, Н. В. Постхолецистэктомический синдром (дисфункция сфинктера Одди): современные принципы диагностики и лечения: Методические рекомендации / Н. В. Харченко, В. В. Черненко. - Киев : КМАПО им. П.Л. Шупика, 2004. - 20 с.

85.Христич, Т. М. Использование этония в лечении хронического панкреатита / Т. М. Христич // Вестник научных достижений. - 2001. - № 1. - С. 25-27.

86.Христич, Т. М. Интенсивность перекисного окисления липидов, активность глутатионовой системы при хроническом панкреатите у больных преклонных лет / Т. М. Христич, 3. А. Мельничук // Проблемы экологии и медицины. -1999,-№5.-С. 25-29.

87.Циммерман, Я. С. Гастроэнтерология / Я. С. Циммерман. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013.-800 с.

88.Циммерман, Я. С. Лабораторная и инструментальная диагностика заболеваний поджелудочной железы / Я. С. Циммерман // Клиническая медицина. - 2011. -№6.-С. 13-21.

89.Циммерман, Я. С. Принципы построения рабочей классификации хронического панкреатита / Я. С. Циммерман // Клиническая медицина. - 1995. - № 1. - С. 61-64.

90.Циммерман, Я. С. Хронический холецистит и хронический панкреатит. Очерки клинической гастроэнтерологии / Я. С. Циммерман. - Пермь, 2002. - 189 с.

91.Чащин, Н. А. Роль этанола и продуктов его метаболизма в патогенезе хронического панкреатита / Н. А. Чащин, О. В. Максимчук, И. М. Данко // Журнал академии медицинских наук Украины. - 2005. - Т. 11, № 3. - С. 449464.

92.Черкесов, В. Н. Обоснование применения антиоксидантов при хроническом панкреатите : автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2008. - 24 с.

93. A randomized controlled trial of antioxidant supplementation for pain relief in patients with chronic pancreatitis / P. Bhardwaj, P. K. Garg, S. K. Maulik et al. // Gastroenterology. - 2009. - Vol. 136. - P. 149-159.

94.A comparative study into pain treatment in chronic pancreatitis between non operative conventional treatment and those treated with antioxidants / S. Khariong, R. Hajong, D. Kundu et.al. // IOSR Journal of Dental and Medical Sciences (IOSR-JDMS). - 2013. -Vol. -P. 91-99.

95. Acetaldehyde inhibits PPARgamma via H202-mediated c-Abl activation in human hepatic stellate cells / E. Ceni, D. W. Crabb, M. Foschi et al. // Gastroenterology. -2006.-Vol. 131.-P. 1235-1252.

96. Activation of JNK and c-Jun is involved in glucose oxidase-mediated cell death of human lymphoma cells / Y. O. Son, Y. S. Jang, X. Shi et al. // Mol. Cells. - 2009. -Vol. 28, N6.-P. 545-551.

97. Activation of pancreatic stellate cells in human and experimental pancreatic fibrosis / P. S. Haber, G. W. Kegh, M. V. Apte et al. // Am. J. Pathol. - 1999. -Vol. 155, N4.-P. 1087-1095.

98. AGA technical review: treatment of pain in chronic pancreatitis / A. L. Warshaw, P. A. Banks, P. Fernandez-Del Castillo // Gastroenterology. - 1998. - Vol. 115, N 3. -P. 765-776.

99. Alcohol consumption on pancreatic diseases / M. Herreros-Villanueva, E. Hijona, J. M. Banales et al. // World J. Gastroenterol. - 2013. -Vol. 19, N5.-P. 638-647.

100. Alcoholic pancreatitis in rats: injury from nonoxidative metabolites of ethanol / J. Werner, M. Saghir, A. L. Warshaw et al. // Am. J. Physiol. Gastrointest Liver Physiol. - 2002. - Vol. 283. - P. 65-73.

101. An association of hyperglycemia with plasma malondialdehyde and atherogenic lipid risk factors in newly diagnosed Type 2 diabetic patients / S. M. Manohar, S. R. Vaikasuvu, K. Deepthi et al. // J. Res. Med. Sci. -2013. -Vol. 18, N2.-P. 89-93.

102. Andren-Sandberrg, A. Giessen international workshop on interactions of exocrine and endocrine pancreatic diseases / A. Andren-Sandberrg, P. D. Hardt // J op. J Pancreas (Online). - 2005. - Vol. 6, N 4. - P. 382-405.

103. Angelopoulos, N. Endocrine pancreatic insufficiency in chronic pancreatitis / N. Angelopoulos, C. Dervenis, A. Goula // Pancreatology. - 2005. - Vol.5. -P. 122-131.

104. Antioxidant status and oxidative stress markers in pancreatic cancer and chronic pancreatitis / J. Kodydkova, L. Vavrova, B. Stankova et al. // Pancreas. - 2013. -Vol. 42, N4.-P. 614-621.

105. Apoptosis and proliferation of acinar and islet cells in chronic pancreatitis evidence for differential cell loss mediating preservation of islet function / A. C. Bateman, S. M. Turner, K. S. A. Thomas et al. // Gut. - 2002. - Vol. 50. -P. 542-548.

106. Apte, M. V. Alcohol-induced pancreatic injury / M. V. Apte, J. S. Wilson // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. - 2003. - N 17. - P. 593-612.

107. Apte, M. V. Stellate cell activation in alcoholic pancreatitis / M. V. Apte, J. S. Wilson // Pancreas. - 2003. - Vol. 27, N 4. - P. 316-320.

108. Are oxidative stress activated signaling pathways mediators of insulin resistance and betacell. dysfunction? / J. Evans, I. Goldfine, B. Maddux et al. // Diabetes. -2003.-Vol. 52, N 1. - P. 1-8.

109. Asaumi, H. The stimulatory effects of various extracellular matrix on rat pancreatic stellate / H. Asaumi // Pancreatology. - 2008. - Vol. 8, N 3. - P. 299.

110. Assessment of oxidative stress in chronic pancreatitis patients/ M. Verlaan, H. M Roelofs, A. Schaik et al. // World J Gastroenterol. - 2006. - Vol. 12. -P. 5705-5710

111. Assessment of oxidative status in chronic pancreatitis and its relation with zinc status / B.N. Girish, G. Rajesh, K. Vaidyanathan et al. // Indian J. Gastroenterol. -2011.-Vol. 30, N2.-P. 84-88.

112. Avendano, C. Medicinal chemistry of anticancer drugs / C. Avendano, J. C. Menendez. - Amsterdam, The Netherlands : Elsevier, 2008. - 442 p.

113. Barman, K. K. Tropical chronic pancreatitis / K. K. Barman, G. Premalatha, V. Mohan // J. Postgrad Med. - 2003. - Vol. 79. - P. 606-15

114. Bhardwaj, P. Chronic pancreatitis: role of oxidative stress and antioxidants / P. Bhardwaj, R. K. Yadav // Free Radical Research. - 2013. - P. 11-19.

115. Bieth, J. G. The elastases / J. G. Bieth // J. Soc. Biol. - 2001. - Vol. 195, N 2. -P. 173-179.

116. Bonica, J. J. The management of pain. 2nd ed. / J.J. Bonica. - Philadelphia, London, 1990. - Vol. 1. - 958 p.

117. Braganza J. M. Micronutrient therapy for chronic pancreatitis: rationale and impact / J. M. Braganza, T.L. Dormandy // JOP. - 2010. - Vol. 11. - P 99-112

118. Braganza, J. M. The pathogenesis of pancreatitis / J. M. Braganza // Manchester : Manchester University Press, 1991. - P. 19-33.

119. Brigelius-Flohe, R. Glutathione peroxidases and redox-regulated transcription factors / R. Brigelius-Flohe // Biol. Chem. - 2006. - Vol. 387, N 10-11. - P. 13291335.

120. Carotenoid deficiency in chronic pancreatitis: the effect of an increase in tomato consumption / D. Quilliot, A. Forbes, F. Dubois et al. // Eur. J. Clin. Nutr. — 2011.— Vol. 65.-P. 262-270.

121. Characterization of a novel dithiocarbamate glutathione reductase inhibitor and its use as a tool to modulate intracellular glutathione / T. Seefeldt, Y. Zhao, W. Chen et al. // J. Biol. Chem. - 2009. - Vol. 284, N 5. - P. 2729-2737.

122. Chey, W. Y. Neural control of the release and action of secretin / W. Y. Chey // J. Physiol. Pharmacol. - 2003. - Vol. 54, N 4. - P. 105-112.

123. Chronic alcohol-induced alterations in the pancreatic secretory control mechanism / X. Deng, P. G. Wood, P. K. Eagon et al. // Dig. Dis. Sci. - 2004. -Vol. 49, N5.-P. 805-819.

124. Chronic pancreatitis - definition, etiology, investigation and treatment / J. Mayerle, A. Hoffmeister, J. Werner et al. // Dtsch. Arztebl. Int. - 2013. - Vol. 110, N22.-P. 287-293.

125. Chronic pancreatitis / Braganza J. M, Lee S. H., McCloy R. F. et al. // Lancet. -2011.-Vol. 377, N9772.-P. 1184-97.

126. Chronic pancreatitis: recent advances and ongoing challenges / S.A.Ahmed,

C. Wray, H. L. Rilo et al. // Curr. Probl. Surg. - 2006. - Vol. 43, N 3. - P. 127-238.

127. Clinical pancreatology for practicing gastroenterologists and surgeons / Ed. J. E. Dominguez-Munoz. - Oxford : A Blackwell Publ. Co., 2004. - 560 p.

128. Clinical profile of early-onset and late-onset idiopathic chronic pancreatitis in South India / G. Rajesh, A. B. Veena, S. Menon et al. // Indian J. Gastroenterol. -2013.

129. Closa D. Free radicals and chronic pancreatitis: much ado about ... something. / Closa D. // Free Radic Res. - 2013. - Vol. 47, № 11. - P. 934-40

130. Collagen type I synthesized by pancreatic periacinar stellate cells (PSC) co-localizes with lipid peroxidation-derived aldehydes in chronic alcoholic pancreatitis / A. Casini, A. Galli, P. Pignalosa et al. // J. Pathol. - 2000. - Vol. 192. - P. 81-89.

131. Combined antioxidant therapy reduces pain and improves quality of life in chronic pancreatitis / G. R. Kirk, J. S. White, L. McKie et al. // J. Gastrointest. Surg. - 2006. - Vol. 10. - P. 499-503.

132. Comhair, S. A. The regulation and role of extracellular glutathione peroxidase / S. A. Comhair, S. C. Erzurum // Antioxid. Redox. Signal. - 2005. - Vol. 7, N 1-2. -P. 72-79.

133. Cullen, J. J. Expression of antioxidant enzymes in diseases of the human pancreas: another link between chronic pancreatitis and pancreatic cancer / J. J. Cullen, F. A. Mitros, L. W. Oberley // USA Pancreas. - 2003. - Vol. 26. - P. 23-30.

134. Czako, L. Interactions between the endocrine and exocrine pancreas and their clinical relevance / L. Czako // Pancreatology. - 2009. - Vol. 9 (4). - P. 351-359.

135. Deficiency in antioxidant factors in patients with alcohol-related chronic pancreatitis / A.Van Gossum, P. Closset, Noel E, et al. // Dig Dis Sci. - 1996. -Vol.4.-P. 1225-1231.

136. Descamps, F. J. Gelatinase B. is diabetogenic in acute and chronic pancreatitis by cleaving insulin / F. J. Descamps, P. E. Van den Sken, E. Martens et al. // Faseb. J. - 2003. - Vol. 17, N 8. - P. 887-886.

137. Detection of alpha-hydroxyethyl free radical adducts in the pancreas after chronic exposure to alcohol in the rat / Y. Iimuro, B. U. Bradford, W. Gao et al. // Mol. Pharmacol. - 1996. - Vol. 50. - P. 656-661.

138. Dhakshinamoorthy, S. Antioxidant regulation of genes encoding enzymes that detoxify xenobiotics and carcinogens / S. Dhakshinamoorthy, D. J. Long 2nd, A. K. Jaiswal // Curr. Top. Cell. Regul. - 2000. - N 36. - P. 201-216.

139. Diabetes mellitus worsens antioxidant status in patients with chronic pancreatitis / D. Quilliot, E.Walters, J. P. Bonte et al. // Am. J. Clin. Nutrition. - 2005. -Vol. 81.-P. 1117-1125.

140. Dietary antioxidants and chronic pancreatitis / P. Rose, E. Fraine, L. P. Hunt et al. // Hun. Nutr. Clin. Nutr. - 1986. - Vol. 40. - P. 151-164.

141. DiMagno, E. P. Chronic pancreatitis / E. P. DiMagno, J. E. Clain, P. Layer // In : The Pancreas: Biology, Pathobiology, and diseases by V.L. Go et al. - New York : Raven Press, 1993. - P. 665-706.

142. DiMagno, M. J. Chronic pancreatitis / M. J. DiMagno, E. P. DiMagno // Curr. Opin. Gastroenterol. - 2010. - Vol. 26. - N 5. - P. 490-498.

143. Ding, Y. X. Ethanol augments elevated-[Ca2+]C induced trypsin activation in pancreatic acinar zymogen granules / Y. X. Ding, K. Yang, W. C. Chin // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2006. - Vol. 350. - P. 593-597.

144. Diseases of the pancreas / M. W. Büchler, W. Uhl, P. Malfertheiner et al. // Basel; Freiburg; Paris: Karger, 2004. - 212 p.

145. Does alcohol directly stimulate pancreatic fibrogenesis? Studies with rat pancreatic stellate cells / M. V. Apte, P. A. Phillips, R. G. Fahmy et al. // Gastroenterology. - 2000. - Vol. 118, N 4. - P. 780-794.

146. Domínguez-Muñoz, J. E. Pancreatic exocrine insufficiency: diagnosis and treatment / J. E. Domínguez-Muñoz // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2011. - Vol. 26, Suppl 2. - P. 12-16.

147. Effects of micronutrient status on oxidative stress and exocrine pancreatic function in patients with chronicpancreatitis / B. N. Girish, K. Vaidyanathan, G. Rajesh et al. // Indian J. Biochem Biophys. -2012. - Vol. 49, N 5. - P. 386-91.

148. Encyclopedia of Cancer (2nd edition) / Ed. M. Schwab. - New York : SpringerVerlag, 2008. - 3236 p.

149. Endothelial glutathione-S-transferase A4-4 protects against oxidative stress and modulates iNOS expression through NF-kappaB translocation / Y. Yang, Y. Yang, Y. Xu et al. // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2008. - Vol. 230, N 2. - P. 187-196.

150. Estimation of the prevalence and incidence of chronic pancreatitis and its complications / P. Levy, M. Barthet, B. R. Mollard et al. // Gastroenterol Clin Biol. - 2006. - Vol. 30. - P. 838^14

151. Estrela, J. M. Glutathione on cancer biology and therapy / J. M. Estrela, A. Ortega, E. Obrador // Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. - 2006. - Vol. 43, N2.-P. 143-181.

152. Etemad, B. Chronic pancreatitis: diagnosis, classification, and new genetic developments / B. Etemad, D. P. Whitcomb // Gastroenterology. - 2001. - Vol. 120, N3.-P. 682-707.

153. Etiology and oncogenesis of pancreatic carcinoma / R. Dobrila-Dintinjana, N. Vanis, M. Dintinjana et al. // Coll. Antropol. - 2012 - Vol. 36, N 3. -P. 1063-1067.

154. Ewald, N. Diagnosis and treatment of diabetes mellitus in chronic pancreatitis / N. Ewald, P. D. Hardt // World J. Gastroenterol. - 2013. - Vol. 19, N 42. - P. 72767281.

155. Faecal elastase 1: not helpful in diagnosing chronic pancreatitis associated with mild to moderate exocrine pancreatic insufficiency / P. G. Lankisch, I. Schmidt, H. Konig et al. // Gut. - 1998. - Vol. 42. - P. 551-554.

156. Falkner, K. C. Regulation of the rat glutathione S-transferase A2 gene by glucocorticoids: crosstalk through C/EBPs / K. C. Falkner, R. A. Prough // Drug Metab Rev. - 2007. - Vol. 39, N 2-3. - P. 401-418.

157. Fecal elastase-1 is useful in the detection of steatorrhea in patients with pancreatic diseases but not after pancreatic resection / L. Benini, A. Amodio, P. Campagnola et al. // Pancreatology. - 2013. - Vol. 13. - P. 38-42.

158. Forsmark, C. E. Management of chronic pancreatitis / C. E. Forsmark // Gastroenterology. - 2013. - Vol, №6. P. 1282-91

159. Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease / M. Valko, D. Leibfritz, J. Moncol et al. // Int. J. Biochem. Cell. Biol. -2007. - Vol. 39, N 1. - P. 44-84.

160. Freedman, S. D. GP2, the homologue to the renal cast protein uromoduline is a major component of intraductal plugs in chronic pancreatitis / S. D. Freedman, K. Sakamoto, R. P. Venu // J. Clin. Invest. - 1993. - Vol. 92, N 1. - P. 83-90.

161. Friedman, S. L. Mechanisms of hepatic fibrogenesis / S.L.Friedman // Gastroenterology. -2008. - Vol. 134. - P. 1655-1669.

162. Gallogly, M. M. Mechanisms of reversible protein glutathionylation in redox signaling and oxidative stress / M. M. Gallogly, J. J. Mieyal // Curr. Opin. Pharmacol. - 2007. - Vol. 7, N 4. - P. 381-391.

163. Gerasimenko, O. V. Mitochondrial function and malfunction in the pathophysiology of pancreatitis / O. V. Gerasimenko, J. V. Gerasimenko // Pflugers Arch. - 2012. - Vol. 464 (1). - P. 89-99.

164. Ginsberg, G. G. The clinician's guide to pancreaticobiliary disorders/ G. G. Ginsberg, N. A. Ahmad. - New Jersey : Slack Incorporated, 2006. - 400 p.

165. Glutathione monoethyl ester ameliorates caerulein-induced pancreatitis in the mouse / B. A. Neuschwander-Tetri, L. D. Ferrell, R. J. Sukhabote et al. // J. Clinical Investigation. 1992. - Volume 89, № 1. - P. 109-116.

166. Grigsby, B. Antioxidants and chronic pancreatitis: theory of oxidative stress and trials of antioxidant therapy / B. Grigsby, H. Rodriguez-Rilo, K. Khan // Dig Dis Sci. - 2012. -Vol 57, N4.-P. 835-41.

167. Guideline for the diagnosis and treatment of chronic pancreatitis / P. C. Bornman, J. F. Botha, J. M. Ramos et al. // S. Aft. Med. J. - 2010. - Vol. 100, N 12, Pt 2. - P. 845-860.

168. Gutteridge, J. M. Antioxidants: molecules, medicines, and myths / J. M. Gutteridge, B. Halliwell // Biochim Biophys Res Commun. - 2010; 393:

561-64

169. Haddad, J. J. L-gamma-Glutamyl-L-cysteinyl-glycine (glutathione; GSH) and GSH-related enzymes in the regulation of pro- and anti-inflammatory cytokines: a signaling transcriptional scenario for redox(y) immunologic sensor(s)? / J. J. Haddad, H. L. Harb // Mol. Immunol. - 2005. - Vol. 42, N 9. - P. 987-1014.

170. Hayes, J. D. Glutathione transferases / J. D. Hayes, J. U. Flanagan, I. R. Jowsey // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 2005. - N 45. - P. 51-88.

171. Herbette, S. Seleno-independent glutathione peroxidases. More than simple antioxidant scavengers / S. Herbette, P. Roeckel-Drevet, J. R. Drevet // FEBS J. -2007. - Vol. 274, N 9. - P. 2163-2180.

172. High prevalence of osteoporosis in patients with chronic pancreatitis: a systematic review and meta-analysis / S. N. Duggan, N. D. Smyth, A. Murphy et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2013. - P. 1542-3565.

173. Histopatology and immunohistochemistry of pancreatic islets in fibro-calculous pancreatic diabetes / M. Govindarajan, V. Mohan, K. Deepa et. al. // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2001. - Vol. 51, N 1. - P. 29.

174. Imai, H. Biological significance of phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase (PHGPx, GPx4) in mammalian cells / H. Imai, Y. Nakagawa // Free Radic. Biol. Med. Santangelo, F. - 2003. - N 34. - P. 145-169.

175. Incidence, prevalence, and survival of chronic pancreatitis: a population-based study / D. Yadav, L. Timmons, J. T. Benson et al. // Am J. Gastroenterol. - 2011. -Vol. 106, N 12. - P. 2192-2199.

176. Increased markers of oxidative stress in plasma of patients with chronic pancreatitis. Institute of Biophysics / M. Podborska, A. Sevcikova, J. Trna et al. // Czech Republic. Neuro Endocrinol Lett. - 2009. - Vol. 30. - P. 116-120.

177. Inflammation, autophagy, and obesity: common features in the pathogenesis of pancreatitis and pancreatic cancer / I. Gukovsky , N. Li, J. Todoric, A. Gukovskaya, M. Karin// Gastroenterology. - 2013. - Vol.144, №6. - P. 1199209.

178. Inhibition of pancreatic stellate cell activation by the hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor lovastatin / R. Jaster, P. Brock, G. Sparmann et al. // Biochem. Pharmacol. - 2003. - Vol. 65, N 8. - P. 1295-1303.

179. Insights into the development of alcoholic chronic pancreatitis at Soweto, South Africa: a controlled cross-sectional study / I. Segal, R. Ally, L. P. Hunt et al. // Pancreas.-2011.-Vol. 40.-P. 508-518.

180. Interference of plasmatic reduced glutathione and hemolysis on glutathione disulfide levels in human blood / D. Giustarini, I. Dalle-Donne, R. Colombo et al. // Free Radic. Res. - 2004. - Vol. 38, N 10. - P. 1101-1106.

181. Izbicki, J. R. Chronic pancreatitis - lessons learned / J. R. Izbicki, E. F. Yekebas //Br. J. Surs.-2005.-Vol. 92, N 10.-P. 1185-1186.

182. Jupp, J. The epidemiology and socioeconomic impact of chronic pancreatitis / J. Jupp, D. Fine, P. D. Johnson // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. - 2010. -Vol. 24, N3.-P. 219-231.

183. Keim, V. Chronic pancreatitis - pancreas cancer: influence of genetic factors / V. Keim // Schweiz. Rundsch. Med. Prax. - 2005. - Vol. 94. - P. 811-817.

184. Kemppainen, E. Estimating alcohol consumption/ E. Kemppainen // Pancreatology. - 2007. - Vol.7, N 2-3. - P. 157-161.

185. Kleinman, W. A. Status of glutathione and other thiols and disulfides in human plasma / W. A. Kleinman, J. P. Richie Jr. // Biochem. Pharmacol. - 2000. - Vol. 60, N 1. - P. 19-29.

186. Li, T. S. Physiological levels of reactive oxygen species are required to maintain genomic stability in stem cells / T. S. Li, E. Marban // Stem Cells. - 2010. - Vol. 28. -P.1178-85.

187. Lindkvist, B. Diagnosis and treatment of pancreatic exocrine insufficiency / B. Lindkvist // World J. Gastroenterol. - 2013. - Vol. 19, N 42. - P. 7258-7266.

188. Lipid peroxidation and glutathione metabolism in chronic pancreatitis / M. H. Schoenberg, M. Buchler, C. Pietrzyk et al. // Pancreas. - 1995. - Vol. 10, N l.-P. 36-43.

189. Long-term outcome of severe acute pancreatitis / T. Yasuda, T. Ueda, Y. Takeyama et al. // J. Hepatobiliary Pancreat Surg. - 2008. - Vol. 15. - P. 397□-□ 402.

190. Lu, S. C. Regulation of glutathione synthesis / S. C. Lu // Mol. Aspects Med. -2009. - Vol. 30, N 1-2. - P. 42-59.

191. Makarchuk, V. A. The glutathione system in the blood of rats and morphological changes of the pancreas under experimental acute and chronic pancreatitis / V. A. Makarchuk, H. O. Ushakova, O. O. Krylova // Ukr. Biokhim. Zh. - 2013. -Vol. 85, N 1. -P. 71-78.

192. McCloy, R. Chronic pancreatitis at Manchester, UK. Focus on antioxidant therapy / R. McCloy // Digestion - 1998. - Vol. 59, Suppl. 4. - P. 36-48.

193. Measurement and identification of S-glutathiolated proteins / G. Bradford Hill, V. Kota Ramana, Jian Cai et al. // Methods Enzymol. -2010. - N473. -P. 179-197.

194. Monfared, S. S. Antioxidant therapy in the management of acute, chronic and post-ERCP pancreatitis: a systematic review / S. S. Monfared, H. Vahidi, A. H. Abdolgha // World J.Gastroenterol. - 2010. - Vol. 15. - P. 4481-90

195. Moolsintong, P. Pancreatic function testing is best determined by the extended endoscopic collection technique / P. Moolsintong, F. R. Burton // Pancreas. - 2008. -Vol. 37.-P. 418^121.

196. Oxidative stress and antioxidant capacity in patients with chronic pancreatitis with and without diabetes mellitus / N. Singh, P. Bhardwaj, R. M. Pandey et al. // Indian. J. Gastroenterol. - 2012. -Vol. 31, N5.-P. 226-231.

197. Oxidative stress and stress-activated signaling pathways: a unifying hypothesis of type 2 diabetes / J. L. Evans, I. D. Goldfine, B. A. Maddux et al. // Endocr. Rev. - 2002. - Vol. 23, N 5. - P. 599-622.

198. Oxidative stress in acute pancreatitis: lost in translation? / J. A. Armstrong, N. Cash, P. M. Soares et al. // Free Radic Res. - 2013 - Vol. 47, № 11, P. 917-33.

199. Oxidative stress: an important phenomenon with pathogenetic significance in the progression of acute pancreatitis / K. Tsai, S. S. Wang, T.-S. Chen et al. // Gut. -1998. - Vol. 42, N 6. - P. 850-855.

200. Pagana, K. D. Mosby's Manual of Diagnostic and Laboratory Tests; 4th edition / K. D. Pagana, T. J. Pagana. - St. Louis : Mosby Elsevier, 2010. - 1264 p.

201. Pain and chronic pancreatitis: A complex interplay of multiple mechanisms / J. L. Poulsen, S. S. Olesen, L. P. Malver et al. // World J. Gastroenterol. — 2013. — Vol. 19, N42.-P. 7282-7291.

202. Palmieri, V. O. Ethanol induces secretion of oxidized proteins by pancreatic acinar cells / V. O. Palmieri, I. Grattagliano, G. Palasciano // Cell Biol. Toxicol. -2007. - Vol. 23, N 6. - P. 459^64.

203. Pancreatic fibrosis in rats and its response to antioxidant treatment / G. De las Heras-Castano, M. T. Garcia-Unzueta, A. Dominguez-Diez et al. // J. Pancreas. -2005.-Vol. 6, N4.-P. 316-324.

204. Pancreatic stellate cell activatin by ethanol and acetaldehyde: is it mediated by the mitogen-activated protein kinase signaling pathway? / J. A. McCarroll, P. A. Phillips, S. Park et al. // Pancreas. - 2003. - Vol. 27, N 2. - P. 150-160.

205. Pancreatic stellate cells respond to inflammatory cytokines: potential role in chronic pancreatitis / P. Mews, P. Phillips, R. Fahmy et al. // Gut. - 2002. - Vol. 50, N4.-P. 535-541.

206. Paupta, V. Diagnosis and management of chronic pancreatitis / V. Paupta, P. P. Toskes//Postgrad Med J. - 2005. - Vol. 81. -P. 491-97

207. Pathogenesis of pain in chronic pancreatitis / Di P. Sebastiano, di F. F. Mola, M. W. Buchler et al. // Dig. Dis. - 2004. - Vol. 22. - P. 267-272.

208. Pathophysiology of chronic pancreatitis / C. Brock, L. M. Nielsen, D. Lelic et al. // World J. Gastroenterol. - 2013. - Vol. 19, N 42. - P. 7231-7240.

209. Petrov, M. S. Therapeutic implications of oxidative stress in acute and chronic pancreatitis / M. S Petrov // Curr Opin Clin Nutr Metab Care. - 2010. - Vol. 13, №5.-P. 562-8.

210. Prevalence of diabetes mellitus secondary to pancreatic diseases (type 3c) / N. Ewald, C. Kaufmann, A. Raspe et al. // Pancreatology. - 2006. - Vol. 6. -P. 394D-D395.

211. Quilliot, D. Evidence that diabetes mellitus favors impaired metabolism of zinc, copper, and selenium in chronic pancreatitis / D. Quilliot, B. Dousset, B. Guerci // Pancreas. - 2001. - Vol. 22, N 3. - P. 299-306.

212. Rahman, I. Oxidative stress and redox regulation of lung inflammation in COPD /1. Rahman, I. M. Adcock // Eur. Respir. J. - 2006. - N 28. - P. 219-242.

213. Recent developments in the treatment of alcoholic chronic pancreatitis / T. Tsujimoto, H. Kawaratani, H. Yoshiji et al. // Curr. Drug. Abuse. Rev. - 2008. -Vol. 1, N 2. - P. 197-202.

214. Redox Biochemistry / R. Banerjee, D. Becker, M. Dickman et al. - New Jersey : John Wiley & Sons, 2008. - 318 p.

215. Regulation of antioxidants and phase 2 enzymes by shear-induced reactive oxygen species in endothelial cells / C. I. Jones III, H. Zhu, S. F. Martin et al. // Ann. Biomed. Eng. - 2007. - Vol. 35, N 5. - P. 683-693.

216. Risk of pancreatic adenocarcinoma in chronic pancreatitis / D. Malka, P. Hammel, F. Maire et al. // Gut - 2002. - N 51. - P. 849-852.

217. Role of glutathione in cell nucleus / J. Markovic, J. L. Garcia-Gimenez, A. Gimeno, J. Vina, F. V. Pallardö et al. // Free Radic. Res. - 2010. -Vol. 44, N7.-P. 721-733.

218. Salim, A. S. Role of oxygen-derived free radical scavengers in the treatment of recurrent pain produced by chronic pancreatitis. A new approach / A. S. Salim // Arch. Surg. - 1991.-Vol. 126.-P. 1109-1114.

219. Santangelo, F. Intracellular thiol concentration modulating inflammatory response: influence on the regulation of cell functions through cysteine prodrug approach / F. Santangelo // Current Medicinal Chemistry. - 2003. - Vol. 10, N 23. -P.2599-2610.

220. Schneider, A. Luhr JM, Singer MV. The M-ANNHEIM Classification of Chronic Pancreatitis: Introduction of a unifying classification system based on a review of previous classifications of the disease / A. Schneider, J. M. Luhr, M. V. Singer // J. Gastroenterology. - 2007. - Vol. 42. - P. 101-19.

221. Schoenberg, M. H. Oxidative stress in acute and chronic pancreatitis / M. H. Schoenberg, D. Birk, H. G. Beger // Am. J. Clin. Nutr. - 1995. - Vol. 62. -P. 1306-1314.

222. Serum nutritional markers for prediction of pancreatic exocrine insufficiency in chronic pancreatitis / B. Lindkvist, J. E. Domínguez-Muñoz, M. Luaces-Regueira et al. // Pancreatology. - 2012. - Vol. 12. - P. 305-310.

223. Serum selenium concentrations in chronic pancreatitis and controls / B. Vaona, A. M. Stanzial, G. Talamini et al. // Dig. Liver Dis. - 2005. - Vol.37, N 7. -P. 522-525.

224. Seyed, S. M. Antioxidant therapy in the management of acute, chronic and post-ERCP pancreatitis: A systematic review / S. M. Seyed, S. Monfared, H. Vahidi // World J. Gastroenterol. - 2009. - Vol. 36. - P. 4481-4490.

225. Shafi, N. Pancreatic enzymes for chronic pancreatitis / N. Shafi, S. Rana, D. Bhasin // Cochrane Database Syst Rev. - 2009. - Vol. 4: P. 6302

226. Shailendra, S. Antioxidants as adjunctive therapy for pain in chronic pancreatitis. S. Shailendra, S. Davinderbir, C. Forsmark // Practical Gastroenterology. - 2012. -Vol. 103.-P. 42-49

227. Shimizu, K. Chronic pancreatitis. 1. Its epidemiology and symptoms / K. Shimizu, K. Shiratori // Nihon Naika Gakkai Zasshi. - 2010. - Vol. 99, N 1. -P. 36-40.

228. Siegmund, E. The diagnostic validity of non-invasive pancreatic function tests -a meta-analysis / E. Siegmund, J. M. Lohr, P. Schuff-Werner // Z. Gastroenterol. -2004. - Vol. 42. - P. 1117-1128.

229. Spanier, B. W. Epidemiology, aetiology and outcome of acute and chronic pancreatitis: An update / B. W. Spanier, M. G. Dijkgraaf, M. J. Bruno // Best Pract. Res Clin. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 22, N 1. - P. 45-63.

230. Study on free radicals and pancreatic fibrosis induced by repeated injections of superoxide dismutase inhibitor / N. Matsumura, K. Ochi, M. Ichimura et al. // Pancreas.-2001.-Vol. 22, N l.-P. 53-57.

231. Sulforaphane and alpha-lipoic acid upregulate the expression of the pi class of glutathione S-transferase through c-jun and Nrf2 activation / C. K. Lii, K. L. Liu, Y. P. Cheng et al. // J. Nutr. - 2010. - Vol. 140, N 5. - P. 885892.

232. Systemic inflammation and systemic oxidative stress in patients with acute exacerbations of COPD / R. Tkacova, Z. Kluchova, P. Joppa et al. // Respir. Med. -2007.-N 101.-P. 1670-1676.

233. Szuster-Ciesielska, A. Oxidative stress in blood of patients with alcohol-related pancreatitis / A. Szuster-Ciesielska, J. Daniluk, M. Kandefer-Szerszen // Pancreas 2001/Vol. 22.-P. 261-266.

234. Tandon, R. K. Chronic pancreatitis: Asia-Pacific consensus report / R. K. Tandon, N. Sato, P. K. Garg // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2002. - Vol. 17. -P. 508-518.

235. Tandon, R. K. Oxidative stress in chronic pancreatitis: pathophysiological relevance and management / R. K. Tandon, P. K. Garg // Antioxid Redox Signal. -2011.-Vol. 15, N 10.-P. 2757-2766.

236. The central role of glutathione in the pathophysiology of human diseases / R. Franco, O. J. Schoneveld, A. Pappa et al. // Arch. Physiol. Biochem. - 2007. -Vol. 113, N4-5.-P. 234-258.

237. The course of genetically determined chronic pancreatitis / V. Keim, H. Witt, N. Bauer et al. // JOP. - 2003. - Vol. 4. - P. 146-154.

238. The pancreas: an integrated textbook of basic science, medicine, and surgery, 2nd edition / H. G. Beger, A. L. Warshaw, M. W. Buchler et al. - Oxford, Carlton : Blackwell Publishing LTD, 2008. - 1024 p.

239. The prevalence of fat-soluble vitamin deficiencies and a decreased bone mass in patients with chronic pancreatitis / E. C. Sikkens, D. L. Cahen, A. D. Koch et al. // Pancreatology. - 2013. - Vol. 13. - P. 238-242.

240. The sixth nationwide epidemiological survey of chronic pancreatitis in Japan / .. Hirota, T. Shimosegawa, A. Masamune et al. // Pancreatology. - 2012. - Vol. 12. -P. 79-84.

241. Therapeutic efficacy of high-dose vitamin C on acute pancreatitis and its potential mechanisms / W. D. Du, Z. R. Yuan, J. Sun et al. // World J. Gastroenterol. - 2003. - Vol. 19. - P. 2565-2569.

242. Thiazolidinedione derivatives as novel therapeutic agents to prevent the development of chronic pancreatitis / K. Shimizu, K. Shiratori, N. Hayashi et al. // Pancreas. - 2002. - Vol. 24. - P. 184-190.

243. Toxicology of glutathione transferases / Ed. Y. C. Awasthi. - New York : CRC Press, 2007. - 376 p.

244. Vaona, B. Serum selenium concentrations in chronic pancreatitis and controls / B. Vaona, A.M. Stanzial // Cur. Opin. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 22, N5. -P. 487^497.

245. Varlaan, M. Assessment oxidative stress in chronic pancreatitis patients / M. Varlaan, M. J. Roelofs // World J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 12, N25. -P. 5705-5710.

246. West, I. C. Radicals and oxidative stress in diabetes /1. C. West // Diabet Med. -2000.-Vol. 17, N3.-P. 171-180.

247. Whitcomb, D. C. Genetics and alcohol: a lethal combination in pancreatic disease? / D. C. Whitcomb // Alcohol Clin. Exp. Res. - 2011. - Vol. 35, N 5. - P. 838-842.

248. Willmore, W. G. Purification and properties of glutathione reductase from liver of the anoxia-tolerant turtle, Trachemys scripta elegans / W. G. Willmore, К. B. Storey // Mol. Cell. Biochem. - 2007. - Vol. 297, N 1-2. -P. 139-149.

249. Wilson, J. S. Role of alcohol metabolism in alcoholic pancreatitis / J. S. Wilson, M. V. Apte // Pancreas. - 2003. - Vol. 27, N 4. - P. 311-315.

250. Winstead N.S., Wilcox C.M. Clinical trials of pancreatic enzyme replacement for painful chronic pancreatitis: a review // Pancreatology. — 2009. — 9. — P. 34450.

251. Yadav, D. The epidemiology of pancreatitis and pancreatic cancer / D. Yadav, A. B. Lowenfels // Gastroenterology. - 2013. - Vol. 144. - P. 1252-1261.

252. Yakshe, P. Chronic Pancreatitis / P. Yakshe // Свет медицины. - 2005. -Vol. 18, N2.-P. 85-97.

253. Yamaguchi, K. How to define patients at high risk for pancreatic cancer / K. Yamaguchi // Pancreatology. - 2011. - Vol. 11, Suppl. 2. - P. 3-6.

254. Zhang, X PYDDT, a novel phase 2 enzymes inducer, activates Keapl-Nrf2 pathway via depleting the cellular level of glutathione / X. Zhang, X. Zhao, Z. Ma // Toxicol. Lett.-2010.-Vol. 199, N 11.-P. 93-101.