Структурный анализ дуоденопанкреатического комплекса при остром и хроническом панкреатите тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.02, кандидат медицинских наук Васильев, Антон Витальевич

• Васильев, Антон Витальевич
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Васильев, Антон Витальевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОМОРФО-

ГЕНЕЗЕ ПАНКРЕАТОДУОДЕНАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ

1.1. Современные представления о патогенетических основах

и взаимосвязи острого и хронического панкреатита

1.2. Дуоденопанкреатический комплекс - сопряженность физиологических и патологических реакций

1.3. Нарушения функции кишечника при панкреатите и их роль

в прогрессировании патологического процесса

1.4. Новые данные о морфогенезе панкреатита и дуоденита

1.5. Экспериментальные модели панкреатита

1.6. Р е з ю м е

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика экспериментальных исследований. Моделирование острого панкреатита

2.2. Характеристика клинических наблюдений и методы клинико-инструментального исследования

2.3. Методы фиброгастродуоденоскопии и эндоскопической ретроградной панкреатохолангиографии

2.4. Методы световой и электронной микроскопии

2.5. Математические и статистические методы анализа

Глава III. СТРУКТУРНЫЙ АНАЛИЗ АЦИНАРНОГО

КОМПАРТМЕНТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

ПРИ МОДЕЛИРОВАНИИ ПРОТОКОВОЙ

ГИПЕРТЕНЗИИ

ЗЛ.Патоморфологические изменения поджелудочной железы

при моделировании протоковой гипертензии

3.2. Ультраструктурные особенности повреждения экзокринного компартмента поджелудочной железы при моделировании протоковой гипертензии

3.3. Резюме

Глава IV. СТРУКТУРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОТОКОВОЙ СИСТЕМЫ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПРИ ПАНКРЕАТИТАХ

4.1. Клинико-биохимические особенности протоковых и паренхиматозных форм острого и хронического панкреатита

4.2. Характеристика протоковой системы поджелудочной

железы при остром панкреатите

4.3. Характеристика протоковой системы поджелудочной

железы при хроническом панкреатите

4.4. Резюме

Глава V. СТРУКТУРНЫЙ АНАЛИЗ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ

ПРИ ПАНКРЕАТИТАХ

5.1. Светооптический и ультраструктурный анализ слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки при моделировании геморрагического панкреонекроза

5.2. Эндоскопический и патоморфологический анализ слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки при

остром паренхиматозном (геморрагическом) панкреатите

5.3. Эндоскопический и патоморфологический анализ слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки

при хроническом панкреатите

5.4. Резюме

Глава VI. ПАТОМОРФОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ СОПРЯЖЕННОЙ ПАТОЛОГИИ ДУОДЕНО-ПАНКРЕАТИЧЕСКОГО КОМПЛЕКСА ПРИ ОСТРОМ И ХРОНИЧЕСКОМ ПАНКРЕАТИТЕ (ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ)

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ

БСД - большой сосочек двенадцатиперстной кишки.

ГПП - главный панкреатический проток

ЖКБ - желчнокаменная болезнь.

КТ - компьютерная томография

ОЖП - общий желчный проток

ОП - острый панкреатит

ПЖ - поджелудочная железа

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПХЭС - постхолецистэктомический синдром

ТДПСТ - трансдуоденальная папилосфинктеротомия

УЗИ - ультразвуковое исследование

ХДА - холедоходуоденоанастомоз

ХП - хронический панкреатит

ХЭ - холецистэктомия

ЭПСТ - эндоскопическая папиллосфинктеротомия ЭРПСТ - эндоскопическая ретроградная папиллосфинктеротомия ЭРПХГ - эндоскопическая ретроградная холангиопанкретография ЭФГДС - эзофагофиброгастродуоденоскопия.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Структурный анализ дуоденопанкреатического комплекса при остром и хроническом панкреатите»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Острый панкреатит представляет собой одну из самых насущных проблем в ургентной патологии органов брюшной полости - у 20 - 25% больных его развитие носит деструктивный характер, определяя высокие показатели летальности (Савельев B.C. и др., 2008; Flint R. et al., 2004; Al Mofleh I.A., 2008). Отечную (интерстициальную) форму острого панкреатита, на долю которой приходится 75 - 80% случаев, принято рассматривать как самоограничивающийся и, при устранении причинного фактора, полностью обратимый процесс.

В последнее время, однако, представление об обратимости острого панкреатита начинает меняться - новые знания, касающиеся роли генетических факторов (Gorry М.С. et al., 1997), а также более глубокое понимание механизмов его рецидивирования и возможной трансформации (Talamini G. et al., 2000) позволяют рассматривать острый и хронический панкреатиты как единый воспалительно-дегенеративный процесс с широким спектром конечных проявлений, развивающийся в ответ на действие этиологического фактора при наличии у индивидуума комплекса факторов риска и триггеров, активирующих патогенетические механизмы (Губергриц Н.Б., Христич Т.Н., 2000; Маев И.В., Кучерявый Ю.А., 2008; Whitcomb D.C., 2004; Aoun Е. et al., 2007).

Большинство исследователей согласны, что инициирующим событием острого панкреатита является нерегулируемая активация трипсина внутри ацинарной клетки (Whitcomb D.C., 1999; Lerch М.М., Gorelick F.S., 2000; Halangk W., Lerch M.M., 2004), однако где именно, почему и каким образом эта активация происходит, до конца не ясно. Практически полное отсутствие анализа ранних ультраструктурных модификаций ацинарных клеток при остром панкреатите не позволяет судить о структурных механизмах формирования первичного аффекта при действии инициирующих факторов.

Наименее изученными в проблеме острого и хронического панкреатита остаются аспекты сопряженной патологии органов панкреатодуоденальной зоны. Для более глубокого понимания данных патологических процессов критически важным является учет внутри- и межорганных взаимодействий в рамках дуоденопанкреатического комплекса - тесно интегрированной системы, обеспечивающей адаптацию моторной и секреторной активности пищеварительной системы к качественному и количественному составу принятой

пищи (Уголев A.M., 1978; Коротько Г.Ф., 2005).

Анатомические связи сосудистых и лимфатических систем, значительная плотность невральных и гормональных структур в дуоденальной стенке, а также широкий спектр сигнальных и модулирующих функций панкреатических ферментов определяют высокую вероятность развития сочетанной дизрегуляторной патологии органов дуоденопанкреатического комплекса при повреждающем воздействии (Восканян С.Э. и др., 2003; Коротько Г.Ф., 2007, 2011; Hofer D. et al., 1999). В экспериментальных исследованиях показано, что в условиях операционной травмы и воспаления дуоденальной стенки невральные структуры подслизистого сплетения двенадцатиперстной кишки инициируют и опосредуют регуляторные влияния, приводящие к развитию панкреатической гиперсекреции и нарушениям интрапанкреатической микроциркуляции (Корсаков И.Н., 2005).

Помимо специфических качеств, обусловленных ее центральной ролью в дуоденопанкреатическом комплексе, двенадцатиперстная кишка обладает морфологическими и функциональными признаками, характерными для тонкой кишки в целом, и вместе с ней подвергается воздействию многочисленных патогенных факторов, к ведущим из которых при остром панкреатите относится нарушение висцерального кровообращения. Ишемия, ацидоз и истощение запасов АТФ в слизистой оболочке вызывает повышение проницаемости кишечного барьера (DeMeo М.Т. et al., 2002; Flint R.S., Windsor J.A., 2003). Выявление структурных эквивалентов данного состояния имеет большое значение, поскольку именно этому патологическому синдрому в настоящее время отводится ведущая роль в развитии системной воспалительной реакции и полиорганной недостаточности при остром панкреатите (Zhang X. et al., 2007; Koh Y.Y. et al., 2012).

Таким образом, структурный анализ основных компонентов дуоденопанкреатического комплекса при остром и хроническом панкреатите, раскрывая широкий спектр структурно-функциональных перестроек, может способствовать пониманию сущности полиорганного патологического процесса и компенсаторных реакций в системе пищеварения. Решение этой задачи требует комбинированного подхода с применением экспериментального моделирования (для изучения инициирующих событий на уровне ацинарной клетки), современных методов визуализации (для оценки роли протоковой системы поджелудочной железы), комплексного морфологического анализа -

для оценки состояния слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и выявления структурных маркеров нарушения барьерной функции.

Цель исследования. На основании комплексного экспериментально-клинического анализа изучить структурные особенности деструктивных и компенсаторно-приспособительных реакций ацинарного компартмента и про-токовой системы поджелудочной железы, слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки при различных формах острого и хронического панкреатита.

Задачи исследования:

1. Изучить светооптические и ультраструктурные особенности деструктивных и компенсаторно-приспособительных реакций ацинарного компартмента поджелудочной железы на ранних стадиях повреждения при моделировании протоковой гипертензии.

2. Исследовать характер изменений протоковой системы поджелудочной железы при протоковых (гипертензионно-протоковой и дуктальной) и паренхиматозных формах острого и хронического панкреатита по данным эндоскопической ретроградной панкреатохолангиографии.

3. Провести комплексный (светооптический и ультраструктурный) анализ патологического процесса в двенадцатиперстной кишке при экспериментальном воспроизведении геморрагического панкреонекроза.

4. Изучить эндоскопические и патоморфологические изменения слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки при паренхиматозной (геморрагической) форме острого панкреатита.

5. Провести сравнительный анализ эндоскопических и структурных изменений слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки при дуктальной и паренхиматозной формах хронического панкреатита.

6. На основании проведенных экспериментально-клинических исследований оценить особенности деструктивных и компенсаторно-приспособительных реакций дуоденопанкреатического комплекса при различных формах острого и хронического панкреатита.

Научная новизна. Впервые на основании экспериментально-клинического исследования основных компонентов дуоденопанкреатического комплекса при остром и хроническом панкреатите установлен широкий спектр структурных перестроек, отражающих развитие сочетанного полиорганного патологического процесса и компенсаторных реакций в системе пищеварения.

Впервые, по данным ультраструктурного анализа ранних этапов повре-

ждения ацинарных клеток при моделировании ведущего патогенетического фактора острого и хронического панкреатита (протоковой гипертензии), продемонстрированы структурные механизмы формирования первичного аффекта - солокализация зимогеновых гранул с окружающими ультраструктурами, в том числе лизосомами, с образованием крупных аутофагических вакуолей, а также тесная связь этих процессов с деструктивными изменениями митохондрий. Впервые обнаружено сохранение в экзокринном компартменте поджелудочной железы резерва компенсаторно-приспособительных реакций (камбиальные элементы, двухъядерные ацинарные клетки), а также продемонстрированы ранние этапы его реализации в ответ на повышение внутри-протокового давления - гиперплазия и гипертрофия центроацинарных клеток и эпителиоцитов выводных протоков.

При изучении состояния протоковой системы поджелудочной железы у больных острым и хроническим панкреатитом с учетом- этиологических факторов и клинических проявлений заболевания показано, что выраженность гипертензионного фактора во многом определяет клинико-морфологический спектр проявлений патологического процесса. В то же время, на основании косвенных признаков, выявленных при анализе панкреатограмм больных с различными формами панкреатита, сделано заключение о единой природе воспалительно-дегенеративного процесса в поджелудочной железе.

Впервые на основании патоморфологического анализа двенадцатиперстной кишки при остром паренхиматозном панкреатите и экспериментальном геморрагическом панкреонекрозе установлена ведущая роль нарушений гемо- и лимфоциркуляции в развитии патологического процесса в слизистой оболочке. Впервые выявлен комплекс модификаций покровного эпителия слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, который может служить структурным маркером нарушения барьерной функции эпителия га-строэнтеральной системы при остром панкреатите - дезинтеграция эпителиального пласта с разрыхлением плотных контактов и расширением интер-целлюлярных пространств, деструкция и десквамация эпителиоцитов, интенсивный трансэпителиальный диапедез, нарушение архитектоники вследствие отека и выраженной лимфангиэктазии.

Впервые показано, что спектр структурных изменений двенадцатиперстной кишки при хроническом панкреатите имеет существенные отличия в зависимости от характера патологического процесса и состояния протоковой си-

стемы поджелудочной железы. При хроническом дуктальном панкреатите характерно сочетание дистрофических и атрофических изменений эпителиальных структур с выраженным фиброзом стромы. При паренхиматозной форме интенсивность фиброзных изменений менее выражена, что указывает на относительно медленное прогрессирование патологического процесса, в дуодено-биоптатах чаще регистрируется гиперплазия кишечного эпителия и секреторных компонентов слизистой оболочки - проявления компенсаторных реакций, патогенетически связанных с развитием хронического патологического процесса и нарушением экзокринной функции поджелудочной железы.

Теоретическая и практическая значимость. Получены новые знания о ранних этапах развития деструктивных и компенсаторно-приспособительных реакций в ацинарном компартменте поджелудочной железы при моделировании протоковой гипертензии путем перевязки общего желчного протока. Выявленные ультраструктурные модификации ацинарных клеток могут использоваться для проведения сопоставлений между характером и последовательностью структурных изменений и данными молекулярно-биологических исследований, характеризующими изменения активности ферментов и других биологически активных веществ, вовлеченных в патогенез острого и хронического панкреатита.

Постоянное вовлечение двенадцатиперстной кишки при остром и хроническом панкреатите, указывающее на системный характер поражения органов дуоденопанкреатического комплекса, подчеркивает важность проведения эндоскопического и патоморфологического обследования больных с патологией поджелудочной железы. Анализ дуоденальных факторов прогрес-сирования патологического процесса, в том числе выявление структурных маркеров нарушения барьерной функции, может иметь большое диагностическое и прогностическое значение. Его результаты должны учитываться при выборе тактики лечения, что позволит влиять на развитие патологического процесса не только в самой двенадцатиперстной кишке, но и в сопряженных органах, а также контролировать кишечные механизмы развития синдрома полиорганной недостаточности.

Проведенные исследования показали, что данные комплексного эндоскопического и патоморфологического исследования, включая фиброга-стродуоденоскопию, эндоскопическую ретроградную панкреатохолангио-графию и дуоденобиопсию, необходимо интерпретировать во взаимосвязи с

результатами клинического и биохимического обследования, что способствует более глубокому пониманию патологического процесса и дифференцированному подходу к лечению с учетом его общих механизмов и особенностей их проявления при различных формах панкреатита.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Перевязка общего желчного протока вызывает активацию аутолити-ческих процессов в ацинарных клетках, которые первоначально возникают в базальных зонах и затем распространяются в апикальном направлении, сопровождаясь солокализацией зимогеновых гранул и лизосом с образованием крупных аутофагических вакуолей.

2. Выраженность гипертензионного фактора и характер изменений про-токовой системы в значительной степени определяют клинико-морфологи-ческий спектр проявлений патологического процесса при протоковых и паренхиматозных формах острого и хронического панкреатита.

3. Ведущую роль в развитии патологического процесса в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки при остром геморрагическом панкреатите и экспериментальном геморрагическом панкреонекрозе играют нарушения гемо- и лимфоциркуляции.

4. Комплекс модификаций покровного эпителия слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки при остром геморрагическом панкреатите и экспериментальном геморрагическом панкреонекрозе (очаговая дезинтеграция с разрыхлением плотных контактов и расширением интерцеллюлярных пространств, интенсивный трансэпителиальный диапедез) может служить структурным маркером нарушения барьерной функции кишечника.

5. Структурные изменения двенадцатиперстной кишки при хроническом панкреатите носят стереотипный характер, однако их спектр имеет существенные отличия в зависимости от состояния протоковой системы и формы патологического процесса (дуктальной или паренхиматозной).

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в клиническую практику МУЗ ГКБ № 25 г. Новосибирска и ГУ «Дорожная клиническая больница», ст. Новосибирск. Результаты исследования включены в курс лекций по хирургии и патологической анатомии в Новосибирском государственном медицинском университете МЗ РФ.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопро-

и

сы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 2012); 6-й Всероссийской научно-практической конференции «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2013); межкафедральном совещании кафедры хирургических болезней и кафедры общей хирургии, анестезиологии и реанимации факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки врачей Новосибирского государственного медицинского университета МЗ РФ (Новосибирск, 2013); межлабораторной научной конференции в ФГБУ Научно-исследовательском институте региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (Новосибирск, 2013).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 работ, из них 5 - в рецензируемых журналах по списку ВАК и в системе цитирования (библиографической базе) Web of Science.

1. Асатрян A.A., Бакарев М.А., Васильев A.B., Лушникова E.JL, Непомнящих J1.M., Структурно-светооптический анализ острого панкреатита в эксперименте // Сибирский научный вестник. - 2011. - Вып. XV. - С. 12 - 17.

2. Васильев A.B., Бакарев М.А. Структурные перестройки слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки при хроническом панкреатите // Сибирский научный вестник. - 2011. - Вып. XV. - С. 20 - 25.

3. Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М., Васильев A.B., Бакарев М.А. Гистопатология органов гепатопанкреатодуоденальной зоны при жировом панкреонекрозе и его коррекции // Сибирский научный вестник. - 2011. -Вып. XV.-С. 39-44.

4. Непомнящих Л.М., Лушникова Е.Л., Асатрян A.A., Васильев A.B., Бакарев М.А. Роль поджелудочной железы в развитии аутоферментной агрессии // Сибирский научный вестник. - 2011. - Вып. XV. - С. 57 - 62.

5. Проценко С.И., Лушникова Е.Л., Асатрян A.A., Бакарев М.А., Васильев A.B. Морфология органов панкреатодуоденальной зоны при остром экспериментальном панкреатите // Сибирский научный вестник. - 2011. -Вып. XV.-С. 77-81.

6. Васильев A.B., Бакарев М.А., Лапий Г.А., Проценко С.И. Структурная реорганизация слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки при хроническом панкреатите // Фундаментальные исследования. - 2012. - № 7. -С. 278-282.

7. Бакарев М.А., Васильев A.B., Проценко С.И. Жировой и геморрагический панкреонекроз как особые морфофункциональные единицы // Бюлле-

тень экспериментальной биологии и медицины. - 2012. - Т. 154, № 12. -С.775 - 780.

8. Бакарев М.А., Васильев A.B. Патоморфология жирового и геморрагического панкреонекроза // Сибирский научный вестник. - 2012. - Вып. XVI.-С. 15-19.

9. Васильев A.B., Лапий Г.А., Бакарев М.А. Структурный анализ слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки при хроническом панкреатите // Сибирский научный вестник. - 2012. - Вып. XVI. - С. 19-23.

10. Лапий Г.А., Непомнящих Л.М., Васильев A.B., Бакарев М.А. Пато-морфологический анализ органов панкреатодуоденальной зоны при панкрео-некрозе // Сибирский научный вестник. - 2012. - Вып. XVI. - С. 38 - 42.

11. Васильев A.B., Балахнин С.М. Патоморфология органов гепатопан-креатодуоденальной зоны при остром экспериментальном панкреатите // Вопросы патогенеза типовых патологических процессов. - Новосибирск, 2012. -С. 236-237.

12. Васильев A.B., Бакарев М.А. Структурные перестройки слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки при хроническом панкреатите // Вопросы патогенеза типовых патологических процессов. - Новосибирск, 2012. -С. 358 -359.

13. Непомнящих Л.М., Бакарев М.А., Васильев A.B., Проценко С.И. Па-томорфологический анализ органов панкреатодуоденальной зоны при экспериментальном панкреонекрозе, индуцированном введением трипсина // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2013. - Т. 155, № 2. - С. 218 -223.

14. Бакарев М.А., Непомнящих Л.М., Васильев A.B., Лапий Г.А., Проценко С.И. Структурная реорганизация органов гепатопанкреатодуоденальной зоны при жировом и смешанном панкреонекрозе // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 3. - С. 255 - 259.

15. Bakarev М.А., Vasilyev A.V., Protsenko S.I. Pancreatic Fat Necrosis and Hemorrhagic Necrosis as Separate Morphological and Functional Entities // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2013. - Vol. 154, № 6. - P. 805 - 809.

16. Васильев A.B. Патоморфологический анализ органов панкреатодуоденальной зоны при панкреатите // 6-я Всероссийская научно-практическая конференция «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов». - Новосибирск, 2013. - С. 24 - 25.

Глава. I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОМОРФО-ГЕНЕЗЕ ПАНКРЕАТОДУОДЕНАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ

1.1. Современные представления о патогенетических основах и взаимосвязи острого и хронического панкреатита

Острый панкреатит является полиэтиологическим заболеванием, возникающим в результате повреждения ацинарных клеток поджелудочной железы, гиперсекреции панкреатического сока и затруднения его оттока с развитием острой гипертензии в панкреатическом протоке и активацией ферментов в самой железе. По данным литературы, существует около 140 различных факторов, приводящих к развитию острого панкреатита.

Острый панкреатит представляет собой одну из самых насущных проблем в ургентной патологии органов брюшной полости, занимая 3-е место в структуре острых хирургических заболеваний после аппендицита и холецистита (Винник Ю.С. и др., 1997). Во второй половине XX века количество больных острым панкреатитом во всем мире возросло в 2,5 - 3 раза; 5,2 -30% от общего числа составляют деструктивные формы с молниеносным течением, требующие экстренного хирургического вмешательства (Шалимов С.А. и др., 1990; Савельев B.C. и др., 2000). Количество гнойных осложнений колеблется от 9,8 до 48,6%, а послеоперационная летальность - от 17,5 до 100% (Видмайер У. и др., 1997; Пугаев А.В., 2000; Савельев B.C. и др., 2000). Летальность при инфицированном панкреонекрозе превышает 50 - 60%, что обусловлено развитием уже на ранних сроках заболевания полиорганной недостаточности, а в поздние сроки - быстрой генерализацией инфекции (Мумладзе Р.Б. и др., 2000).

Хронический панкреатит является прогрессирующим воспалительным заболеванием поджелудочной железы и характеризуется нарастающими структурными и функциональными изменениями органа, которые сохраняются даже в условиях прекращения действия этиологического фактора (JIo-паткина Т.Н., 1997; Григорьев П.Я., Яковенко Э.П., 1998; Sarner М., Cotton Р.В., 1990; Steer M.L. et al., 1995; Nair R.J. et al., 2007; Beger H.G. et al., 2008).

Хронический панкреатит в настоящее время относится к численно возрастающим видам патологии, что объективно связывают с распространением злоупотребления алкоголем, увеличением числа случаев заболеваний желч-

ного пузыря и желчевыводящих путей и, в определенной степени, с улучшением диагностики заболеваний поджелудочной железы вследствие усовершенствования методов инструментального исследования. В экономически развитых странах число больных хроническим панкреатитом за последние десятилетия увеличилось в 1,5 - 2 раза и составило 5,1 - 9 % от числа всех заболеваний органов пищеварения; ежегодно регистрируются 8,5 - 10 новых случаев заболевания на 100 ООО населения (Ивашкин В.Т., 1993; Хазанов А.И. и др., 1999; Багненко С.Ф. и др., 2000; Кокуева О.В., 2001; Braganza J.M. et al., 2011).

Важными в клиническом и в социальном плане являются такие особенности хронического панкреатита, как прогрессирующее течение с постепенным нарастанием внешнесекреторной недостаточности, персистенция болей и диспепсического синдрома, необходимость соблюдения диеты, постоянного, вплоть до пожизненного, приема ферментных препаратов (Буклис Э.Р., Ивашкин В.Т., 2006). Хронический панкреатит характеризуется значительным снижением качества жизни большого числа больных молодого и среднего, наиболее трудоспособного возраста. При рецидивирующем течении в 30% случаев развиваются ранние осложнения (гнойно-септические, кровотечения из изъязвлений слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, тромбоз в системе портальной вены, стеноз двенадцатиперстной кишки), летальность при этом достигает 5,1 % (Брискин Б.С., 2005).

Летальность после первичного установления диагноза хронического панкреатита составляет до 20% в течение первых 10 лет и более 50% — через 20 лет, составляя в среднем 11,9 % (Гребенев АЛ., 1996). 15 - 20% больных погибают от осложнений, связанных с атаками панкреатита, другие - вследствие вторичных нарушений пищеварения и инфекционных осложнений (Брискин Б.С., 2005). Частота хронического панкреатита по данным аутопсий варьирует от 0,01 до 5,4%, составляя в среднем 0,3 - 0,4 % (Губергриц Н.Б., Христич Т.Н., 2000). Считается, что хронический панкреатит является предраковым состоянием - двадцатилетний анамнез у больных хроническим панкреатитом повышает риск развития рака поджелудочной железы в 5 раз (Гребенев АЛ., 1996).

Хронический панкреатит - заболевание полиэтиологическое и полипатогенетическое. К числу этиологических факторов ХП можно отнести различные поражения органов, анатомически и физиологически связанных с

поджелудочной железой (билиарный тракт, желудок и ДПК, чревной ствол и его ветви, питающие ПЖ), алкоголизм и нарушения питания, воздействие различных медикаментов и химических факторов, ведущих к повреждению ПЖ (Маев И.В., Кучерявый Ю.А., 2008). Клинические наблюдения показали, что большинство этиологических факторов возникновения ХП соответствуют таковым при остром панкреатите.

Вопрос о наличии связи между острым, острым рецидивирующим и хроническим панкреатитом относится к противоречивым аспектам современной панкреатологии. Первоначальные определения острой и хронической формы заболевания были даны на Марсельских конференциях 1960-80-х годов (8аг1ез Н., 1991). В то время острый панкреатит рассматривали как самоограничивающийся и, при устранении причинного фактора, полностью обратимый процесс; хронический панкреатит - как прогрессирующий воспалительно-дегенеративный процесс, который продолжается даже в условиях прекращения действия этиологического фактора и характеризуется необратимыми морфологическими изменениями, как правило, приводящими к нарушению функции поджелудочной железы. Т.е. по своей сущности острый и хронический панкреатит определялись как отдельные патологические процессы.

В последнее время представление об остром панкреатите как полностью обратимом процессе начинает меняться. Существуют данные, что острый панкреатит в 10% случаев трансформируется в хронический, причем в возникновении ХП большое значение имеют случаи нераспознанного ОП, которые не диагностируются в 60% случаев (Губергриц Н.Б., Христич Т.Н., 2000), что в целом значительно увеличивает 10% квоту трансформации. Переход острого панкреатита в хроническую форму подтверждается современными методами исследования, согласно которым через год после перенесенного острого панкреатита различные изменения со стороны ПЖ выявляются в 86,7% случаев. У 85,6% больных с клинической картиной ОП выявили значительное повышение эхогенности ПЖ, свидетельствующее о наличии в ПЖ соединительной ткани (Могутов М.С., Баранов Г.В., 1999).

Зависимость между эпизодом ОП и развитием ХП являлась предметом ряда исследований в течение нескольких последних десятилетий, в которых сделаны попытки выделения возможных патогенетических механизмов.

Первая гипотеза заключается в том, что острый эпизод, связанный, как правило, с приемом алкоголя, на самом деле очень часто является первым

проявлением хронического панкреатита. У многих больных, впервые обратившихся с атакой панкреатита и отечными изменениями ПЖ, по мере стихания активности процесса регистрируются аномалии протоков, отложения кальция, т. е. в момент кульминации атаки панкреатита отечные изменения маскируют признаки хронического процесса (Та1агтт в. е1 а1., 2000). В ряде случаев при ХП без признаков отечно-интерстициальных изменений в ПЖ имеет место высокая транзиторная гиперферментемия, гиперэкспрессия про-воспалительных и регуляторных цитокинов, косвенно указывающие на локальную ограниченную деструкцию панкреоцитов (Маев И.В., Кучерявый Ю.А., 2008).

Вторая гипотеза связана с тем фактом, что в отличие от отечного панкреатита, для которого характерно полное восстановление структуры и целостности ПЖ (Beger Н.О. е1 а1., 1997), в случае деструктивного (некротизи-рующего) панкреатита реституция может быть несовершенной, с образованием рубцов, вызывающих стриктуры ГПП, на фоне которых со временем развивается ХП. Этот механизм может реализоваться и при формировании псевдокист, наиболее часто возникающих в головке ПЖ, а также при разрыве протока ПЖ на фоне ОП (Ашшапп ЯЖ, Мие1Шаир1 В., 1994; Што в. е1 а1., 1998).

Если зона стеноза ГПП локализуется в головке ПЖ, то дистальнее обструкции разовьется протоковая гипертензия, вовлекая практически всю железу в патологический процесс. Если стеноз сформировался в зоне тела ПЖ, то обструкция возникает только в теле и хвосте ПЖ, в то время как проксимальные участки паренхимы будут характеризоваться нормальной морфологической картиной. Некоторые авторы полагают, что образование фиброзно-рубцовых стенозов протоков после перенесенного ОП - это единственный механизм, при котором ОП может прогрессировать к ХП (ЭаНез Н. е1 а1., 1993).

По данным литературы, обструкция, возникшая в исходе ОП, часто остается нераспознанной. Впоследствии, при анализе ЭРХПГ у таких больных регистрируются морфологические изменения, прогрессирующие от гомогенного расширения протока ПЖ выше стеноза к развитию конкрементов протока и его иррегулярности (СауаШш в. е1 а1., 1996). По истечении нескольких лет формируются изменения, которые едва можно отличить от ХП необструктивного происхождения. Существенное влияние на этот процесс оказывает алкоголь - в экспериментах на собаках его употребление на фоне обструкции протока ПЖ усугубляло течение ХП (Тапака Т. е1 а1., 1998).

Развитием данной гипотезы можно считать выдвинутую в 1968 г. и модернизированную впоследствии «теорию соотношения некроза и фиброза», которая заключается в том, что повторные атаки острого панкреатита могут приводить к хроническому панкреатиту (Comfort M.W. et al., 1968).

Научное обоснование этой теории содержится, прежде всего, в морфологических исследованиях (Klöppel G., Maillet В., 1991, 1992). Авторы считают, что ОП, характеризующийся перипанкреатическим некрозом, не является причиной развития ХП, в то время как интрапанкреатический некроз может приводить к перилобулярному фиброзу с интралобулярными протоко-выми изменениями, заканчивающимися стенозом протоков и развитием классической картины ХП. Стеноз приводит к затруднению оттока панкреатического секрета с осаждением белка и последующей кальцификацией.

Конечно, возможны и другие патогенетические механизмы. Например, при экспериментальных исследованиях у крыс была выявлена определенная роль ишемии, вызванной микрососудистой гипоперфузией при ОП, приводящей впоследствии к развитию типичных для ХП морфологических изменений (Freiburghaus A.U. et al., 1995).

Огромный вклад в понимание патофизиологических основ и взаимоотношений острого и хронического панкреатита внесли генетические исследования. Все большее количество данных указывает на то, что многие заболевания ПЖ имеют в своей основе наследственную предрасположенность. Это не должно вызывать удивление, поскольку ПЖ - орган, относительно защищенный от прямого контакта с враждебной средой (в отличие от кожи, легких и пищеварительного тракта), не принимающий участия ни в фильтрации, ни в обезвреживании большинства токсичных агентов (в отличие от почек и печени). В результате, факторы окружающей среды, возможно, играют ограниченную роль в патологии ПЖ (Whitcomb D.C., 2004).

Результаты последних исследований свидетельствуют о том, что идио-патический и алкогольный острый панкреатит и, особенно, различные формы хронического панкреатита представляют собой сложные патологические процессы, развивающиеся в ответ на действие этиологического фактора при наличии у индивидуума комплекса факторов риска (определяющих предрасположенность и степень тяжести) и триггеров, активирующих патогенетические механизмы. Новые знания, касающиеся роли генетических факторов в возникновении острого панкреатита, способствуют более глубокому понима-

нию механизмов его рецидивирования и возможной трансформации в хронический процесс. D.C.Whitcomb (2004) считает, что для развития хронического панкреатита необходимы три «удара» - 1) стрессирующий фактор окружающей среды, 2) повреждение поджелудочной железы вследствие активации трипсиногена и 3) неадекватная иммунная реакция, приводящая к хроническому воспалению и/или фиброзу.

Инициирующие факторы при панкреатите. Большинство исследователей согласны, что инициирующим событием острого панкреатита является нерегулируемая активация трипсина внутри ацинарной клетки или панкреатического протока, ведущая к активации зимогенов, аутоперевариванию и воспалению (Whitcomb D.C., 1999; Lerch М.М., Gorelick F.S., 2000; Halangk W., Lerch M.M, 2004). К первичным факторам, запускающим эпизод острого панкреатита, относятся гиперстимуляция ПЖ, патология желчных путей и алкоголь.

Гиперстимуляция вызывает продолжительное повышение уровня кальция в ацинарной клетке, прежде всего в апикальной зоне, где расположены зимогенные гранулы (Raraty М. et al., 2000; Kruger В. et al., 2000; Frick T.W., 2012). Значительное повышение концентрации внутриклеточного кальция в ацинарных клетках наблюдается также при обструкции главного панкреатического протока, контакте люминальной поверхности ацинарной клетки с желчными кислотами, воздействии алкоголя, особенно в комбинации с этиловыми эфирами жирных кислот (Mooren F.Ch. et al., 2003; Gerasimenko J.V. et al., 2009; Petersen O.H. et al., 2009; Lerch M.M., Aghdassi A.A., 2010). Если трипсиноген активируется в условиях внутриклеточной гиперкальциемии, активность трипсина сохраняется длительное время, что приводит к инициации панкреатита (Petersen O.H. et al., 2009).

Трипсиноген превращается в трипсин после отщепления от его молекулы короткой пептидной цепочки (трипсиноген-активирующего пептида) под действием энтерокиназы или другой молекулы трипсина. В структурном

плане молекула трипсина представляет собой две глобулярные единицы, со-

2+

единенные боковой цепочкой, рядом с которой находится Ca -связывающий карман. Эта же боковая цепочка (которую еще называют петлей аутолиза) в позиции R122 содержит остаток аргинина, который является мишенью для атаки другими молекулами трипсина - расщепление молекулы в этой позиции приводит к ее быстрой деструкции (аутолизу). Петля аутолиза - гибкий участок, и R122 может располагаться очень близко к кальциевому карману.

При повышении концентрации свободного кальция, последний занимает карман и ограничивает доступность R122 для энзиматических атак других молекул трипсина (Simon P. et al., 2001).

Важная роль кальция в защите трипсина от аутолиза продемонстрирована in vitro, где трипсин быстро разрушает сам себя в отсутствие кальция (Colomb Е. et al., 1978). В экспериментах на крысах показано, что гиперкальциемия вызывает панкреатит только после стимуляции ПЖ (в результате которой открываются кальциевые каналы, позволяющие кальцию поступать в ацинарные клетки), а также после трансформации трипсиногена в трипсин, который, предположительно, стабилизируется кальцием (Frick T.W. et al., 1997).

Обобщая вышесказанное, можно сделать заключение, что трипсин подвержен аутолизу внутри ацинарной клетки, где уровни кальция (как правило) низки, защищен от аутолиза после активной секреции в панкреатический проток и двенадцатиперстную кишку, для которых характерно высокое содержание кальция, и, затем, подвергается аутолизу в тонком кишечнике, после того как кальций абсорбируется в дистальных отделах ДПК и тощей кишки. Таким образом, кальций, очевидно, играет центральную роль в секреции трипсина, его стабилизации, а также при некоторых формах панкреатита (Sutton R. et al., 2003).

Острый панкреатит развивается вследствие нерегулируемой активации трипсина после нарушения ключевых защитных механизмов. К внутриклеточным механизмам защиты относятся: синтез трипсина в форме неактивного трипсиногена, компартментализация и упаковка зимогенов в гранулы, синтез специфического ингибитора трипсина (SPINK1), Ш22-зависимый аутолиз трипсиногена/трипсина, поддержание низкой внутриклеточной концентрации кальция (необходимой для усиления аутолиза), лизосомальные пути элиминации зимогенов и активированных ферментов. Как только зимогены оказываются в насыщенной кальцием среде (которая устраняет защитный эффект аутолиза), ведущими механизмами ингибирования преждевременно активированного трипсиногена в поджелудочной железе становятся SPINK 1 и быстрое вымывание из панкреатического протока при помощи секретируемой прото-ковыми клетками жидкости. Последнее связано с функционированием ключевой молекулы панкреатического протока - трансмембранного регуляторного белка муковисцидоза (CFTR). Нарушение любого из этих защитных механизмов повышает вероятность возникновения острого панкреатита и предраспо-

лагает к развитию хронического панкреатита (Whitcomb D.C., 2004, 2010).

Практически идеальной моделью трансформации рецидивирующего острого панкреатита в хронический является наследственный панкреатит -аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся повторными атаками острого панкреатита, которые, как правило, начинаются в раннем детстве, но иногда и в более позднем возрасте. В дальнейшем патологический процесс приобретает классические черты хронического панкреатита с каль-цификатами, деформацией протоков, фиброзом, экзокринной недостаточностью ПЖ и диабетом (Sossenheimer M.J. et al., 1997).

Большая часть случаев наследственного панкреатита связана с мутациями гена катионного трипсиногена (PRSS1). Замена аргинина на гистидин в 122-й позиции устраняет ключевую зону аутолиза молекулы трипсина (Gorry М.С. et al., 1997) и делает преждевременно активированный трипсин устойчивым к инактивации. Более длительное время жизни трипсина внутри ацинарной клетки сопровождается рецидивирующими атаками острого панкреатита и его прогрессированием в хронический панкреатит. К подобным последствиям приводят и мутации гена ингибитора сериновых протеаз (SPINK 1) - небольшой молекулы, прямо инактивирующей трипсин внутри ацинарных клеток. Замена аспарагина серином в 34-й позиции увеличивает риск развития хронического панкреатита (Witt Н. et al., 2000; Pfutzer R.H. et al., 2000).

Регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR) - важнейшая молекула, расположенная на люминальной поверхности прото-ковых клеток и выполняющая функцию регулируемого канала для анионов. Через эту молекулу, согласно новым моделям физиологии панкреатического протока, осуществляется основной объем секреции бикарбонатов (Whitcomb D.C., 2004). Было показано, что мутации CFTR очень распространены среди пациентов с идиопатическим и алкогольным хроническим панкреатитом, а некоторые из 1250 известных вариантов последовательности гена CFTR могут быть специфичными для поджелудочной железы (Sharer N. et al., 1998; Cohn J.А. et al., 1998).

Таким образом, генетические, средовые и структурные факторы, способствующие активации трипсиногена, предотвращающие ингибирование трипсина или ограничивающие быстрое удаление активных ферментов из поджелудочной железы, повышают вероятность возникновения острого и рецидивирующего панкреатита.

На примере наследственного панкреатита (заболевания-прототипа) можно заметить, что у большинства индивидуумов нормальное течение регенераторных процессов после эпизода острого панкреатита приводит к выздоровлению. Однако у части пациентов восстановления не происходит, процесс прогрессирует и развивается хронический панкреатит. Факторы, определяющие риск трансформации рецидивирующего острого панкреатита в хронический (факторы окружающей среды, иммунологические дефекты и др.), по-видимому, отличаются от тех, которые детерминируют предрасположенность к острому панкреатиту. Было описано несколько интересных генетических полиморфизмов, которые могут способствовать хроническому повреждению или фиброзу, среди них - мутации одного из генов семейства УДФ-глюкуро-нозилтрансфераз (участвующих в метаболизме, детоксикации и других аспектах клеточной защиты) (Ockenga J. et al., 2003). Полиморфизм промоутера TNF-238A, возможно, является геном-модификатором, ускоряющим развитие хронического панкреатита у пациентов с мутациями в гене трипсиногена (Beranek H. et al., 2003).

Одной из последних попыток классифицировать множественные факторы, связанные с острым и хроническим панкреатитом, является гипотеза SAPE (sentinel acute pancreatitis event), в которой острый и хронический панкреатит рассматриваются соответственно как "пограничное событие" и "процесс", последовательно связанные между собой. При этом хронический панкреатит отражает патофизиологическую реакцию на эпизоды острого панкретита (Whitcomb D.C., 2004). Данная модель организует факторы риска, а также различные функции ключевых участников патологического процесса, таких как иммунная система и звездчатые клетки поджелудочной железы, в гипотетическую патогенетическую последовательность, которая начинается с эпизода острого панкреатита и заканчивается хронической формой заболевания.

В условиях злоупотребления алкоголем (или воздействия некоторых других повреждающих факторов) ацинарные клетки находятся в состоянии метаболического и окислительного стресса, но гистологическая картина остается относительно нормальной. Алкоголь повышает риск преодоления "порога" острого панкреатита.

Первый острый эпизод является ключевым ("пограничное событие"), поскольку он запускает воспалительный процесс, который приводит к повреждению и последующему фиброзу. На его более поздней стадии домини-

рующую роль начинают играть противовоспалительные агенты, которые ограничивают дальнейшее повреждающее действие провоспалительных клеток и их продуктов, способствуя регенерации. Этот этап включает в себя активацию звездчатых клеток с продукцией коллагена.

Однако даже если после эпизода острого панкреатита поджелудочная железа со временем восстанавливает видимо нормальную гистологическую картину, рекрутированные воспалительные клетки остаются на месте и могут в дальнейшем реагировать на стимулирующие факторы. При воздействии метаболических стрессоров или факторов окружения (например, гиперстимуляции панкреатической секреции) у субъектов с неадекватными механизмами защиты от повреждения (например, с наличием мутаций генов PRSS1, SPINK 1 или CFTR) развивается рецидивирующий панкреатит. У определенной части таких пациентов, возможно, имеются нарушения иммунной реактивности, которые приводят к ускоренному развитию фиброза и хронического панкреатита (Whitcomb D.C., 2004).

Таким образом, роль генетических и средовых факторов заключается в повышении предрасположенности к возникновению острого эпизода, изменении тяжести и продолжительности его течения, а также влиянии на процессы заживления, которые завершаются фиброзом. Алкоголь является особенно важным фактором, поскольку он действует на многих этапах этого процесса.

Некоторые из приводящихся в литературе серий наблюдений укладываются в представленную гипотезу - пациенты, у которых при первоначальном обследовании не было признаков хронического панкреатита, прогрессировали от самоограничивающихся острых эпизодов к рецидивирующим атакам, разделенным полностью бессимптомным периодами. В течение относительно короткого времени у них появлялись признаки хронического процесса по данным компьютерной томографии (Aoun Е. et al., 2007).

Таким образом, в последнее время некоторые панкреатологи пришли к выводу, что острый и хронический панкреатиты - это фазы одной болезни (Губергриц Н.Б., Христич Т.Н., 2000), т. е. панкреатит - единый воспалительно-дегенеративный патологический процесс (Хазанов А.И. и др., 1999; Багненко С.Ф. и др., 2000; Talamini G. et al., 2000; Whitcomb D.C., 2004) с широким спектром конечных проявлений - от изолированного острого эпизода до хронического панкреатита. Подтверждением такого мнения является тот факт, что хронический панкреатит в своем течении может иметь такие ос-

ложнения, как кисты и свищи поджелудочной железы, развитие которых невозможно без разрушения паренхимы и протоков (Данилов М.В., Федоров В.Д., 1995; Ammann R.W, Muellhaupt В., 1994; Uomo G. et al., 1998).

1.2. Дуоденопанкреатический комплекс: сопряженность физиологических и патологических реакций

Пищеварение - это сложный многоэтапный процесс, который осуществляется по мере продвижения пищевых масс по желудочно-кишечному тракту, при этом основные гидролитические процессы происходят в тонкой кишке, где пищевые вещества расщепляются до мономеров, всасываются и поступают в кровь и лимфу. Большую роль в понимании процесса пищеварения сыграло учение А.М.Уголева о пищеварительно-транспортном конвейере (Уголев A.M., Смирнова Л.Ф., 1977), центральное место в котором занимает дуоденопанкреатический комплекс - тонко регулируемая интегрированная система, обеспечивающая адаптацию моторной и секреторной активности пищеварительной системы к качественному и количественному составу принятой пищи.

Высокой степени интеграции способствуют анатомо-физиологические особенности этой области, в которой располагаются органы, связанные между собой не только топографически и функционально, но и общностью происхождения. Проксимальная часть двенадцатиперстной кишки (ДНК) с зачатками поджелудочной железы (ПЖ) и печени образуется из передней кишки на 4-й неделе эмбрионального развития (Кнорре А.Г., 1971), что обусловливает тесную координацию их иннервационных, сосудистых и лимфатических систем.

Двенадцатиперстная кишка является своеобразным «перекрестком», где встречаются пищеварительные пути желудка, кишечника, печени и ПЖ (Маев И.В., Самсонов A.A., 2005), что позволяет ей играть центральную роль в нейро-гормональной регуляции дигестивных и недигестивных функций ЖКТ. В свое время Н.И.Лепорский выдвинул концепцию о функциональном единстве органов, связанных с ДНК, назвав их «гастродуоденогепатопанкреатической системой» (Лепорский H.H., 1951), а А.М.Уголев (1978), имея в виду эндокринный аппарат ДНК, назвал ее «гипофизом желудочно-кишечного тракта».

В проксимальных отделах тонкой кишки представлен самый большой среди других органов ЖКТ набор клеток диффузной эндокринной системы, в

том числе абсолютное большинство всех 1-, 8- и К-клеток организма. Вырабатываемый 8-клетками ДПК секретин ингибирует секрецию соляной кислоты обкладочными клетками слизистой оболочки желудка, стимулирует продукцию бикарбонатов эпителием желчных, панкреатических протоков и дуоденальных желез, возбуждая секреторную деятельность ПЖ. Холецистокинин, секретируемый 1-клетками слизистой оболочки ДПК и проксимального отдела тощей кишки, стимулирует выработку ферментов ацинарными клетками ПЖ, приводит к увеличению продукции желчи, стимулированию сокращений желчного пузыря и кишечника и увеличению секреции кишечного сока.

Высокая плотность невральных и гормональных регуляторных структур в дуоденальной стенке определяет высокую вероятность развития дизрегуля-торной патологии соседних органов при повреждающем воздействии.

Поджелудочная железа - главный секреторный орган в сложной цепи процессов пищеварения. Функции ПЖ тесно связаны между собой, а также с работой других органов (желудка, ДПК, желчных путей и кишечника) - «образуется бесконечное переплетение сигналов, возбуждающих или тормозящих активность одного типа клеток или всего органа» (Климов П.К., 1982). В регуляции функций ПЖ П.К.Климов (1982) выделяет «оси»: кишечно-экзокринную, инсулярно-экзокринную, энтероинсулярную, внутриостровко-вую, экзокринно-эндокринную и др.

Значение ПЖ как участника дуоденопанкреатического регуляторного контура выходит далеко за рамки «мишени» сигнальных воздействий и связано не только с функционированием островков Лангерганса (клетки которых помимо инсулина и глюкагона продуцируют соматостатин и ряд гастро-интестинальных гормонов). Важную роль в модуляции экзо- и эндосекреции пищеварительных желез и моторной активности ЖКТ играют сами панкреатические ферменты. Кроме своего непосредственного участия в гидролизе макронутриентов, панкреатический секрет через дигестию последних влияет на различные стадии пищеварения, кишечный эубиоз и иммунный статус организма. Регуляторные функции панкреатических ферментов включают в себя влияние на хемосенсорные и морфокинетические пороги слизистой оболочки ДПК, скорость эвакуации желудочного содержимого и транзита тонкокишечного химуса, стимуляцию холекинеза, высвобождение дуоденальных и идеальных регуляторных пептидов (Коротько Г.Ф., 2007).

Для поджелудочной экзосекреции характерна способность регулируемо-

го изменения состава секрета, в том числе в форме срочной адаптации к составу принятой пищи и дуоденального химуса. В ее обеспечении существенную роль играет модульный принцип функциональной организации, согласно которому ПЖ функционально не эквипотенциальна, и регуляторно активируются секреторные модули, выделяющие секрет с преимущественным содержанием в нем определенных ферментов (Коротько Г.Ф., 2005). Эти процессы имеют огромное значение в третьей, кишечной фазе секреции (на которую приходится 70-80% ее постпрандиального объема), а в их основе лежат стимулирующие и тормозные влияния с нейронных и энтериноцитных сенсоров ДПК, тонко реагирующих на состав и свойства^ дуоденального химуса и передающих эти влияния на ациноциты и дуктулоциты ПЖ.

Адаптивное варьирование ферментативной активности панкреатического секрета производится не только посредством изменения соотношения селективных и генерализованных стимуляторов, действующих на секреторный аппарат железы, но и путем управляемой ингибиции секреции ПЖ ее же ферментами из полости двенадцатиперстной кишки по принципу возвратного торможения (Коротько Г.Ф., 2007).

Патологические нарушения в дуоденопанкреатическом регуляторном контуре приводят к трансформации регуляции и саморегуляции панкреатической секреции. Результаты наблюдений больных хроническим панкреатитом с панкреатическими свищами показали повышенную базальную, но сниженную в объеме и ферментовыделении стимулированную секрецию (Коротько Г.Ф. и др., 1999).

У больных дуоденитом базальная панкреатическая секреция снижена, но стимулированная интрадуоденальным введением гидролизина существенно выше, чем у клинически здоровых добровольцев, что свидетельствует о повышенной реактивности дуоденальных хемосенсоров при дуодените. Интра-дуоденальное введение панкреатина вызывало у этих больных более выраженное, чем у здоровых лиц, торможение панкреатической секреции. Следовательно, возвратное торможение ее в существенной мере зависит от состояния рецепторного поля, с которого производится этот тип тормозных влияний, а уровень возбудимости дуоденальных хемосенсоров динамичен, подвержен влияниям многих факторов, в том числе воспалительного процесса дуоденальной локализации (Lankisch P.G., Di Mango Е.Р., 1998).

В стимуляции и коррекции экзосекреторной деятельности ПЖ огромное

значение имеют рефлекторные, теле- и паракринные влияния химуса на ме-хано- и полимодальные хеморецепторы дуоденальной слизистой (ТН^ег Б. е1 а1., 1999). Они достаточно реактивны и к механическим воздействиям на ДПК - при абдоминальных хирургических операциях травма стенки ДПК является причиной послеоперационного острого панкреатита (Восканян С.Э. и др., 2003).

В экспериментальных исследованиях показано, что в условиях операционной травмы и воспаления дуоденальной стенки невральные структуры подслизистого сплетения ДПК инициируют и опосредуют регуляторные влияния, приводящие к развитию панкреатической гиперсекреции и нарушениям интрапанкреатической микроциркуляции (Корсаков И.Н., 2005). Дуоденальные стимулирующие влияния на панкреатическую экзосекрецию опосредуются капсаицин-чувствительными вагусными афферентами и, в меньшей степени, метасимпатическими невральными структурами, образующими прямые невральные связи между подслизистым сплетением ДПК и интра-панкреатическим сплетением.

Операционная травма и сопутствующее воспаление сопровождаются повышением функциональной активности дуоденальных 8- и 1-клеток, однако в данных условиях телегормональные эффекты (повышение продукции холе-цистокинина и секретина), по-видимому, не играют существенной роли в реализации панкреатосекреторных влияний. Основное значение в индукции нарушений микроциркуляции ПЖ имеет спинальная иннервация дуодено-панкреатического комплекса (Корсаков И.Н., 2005).

В условиях секреторной недостаточности ПЖ трансформируются пищеварительные и непищеварительные функции ЖКТ, в том числе усиливается секреторная активность еще сохраненного экзокринного аппарата ПЖ, замедляется транзит химуса, меняется топография тонкокишечного пищеварения, индуцируется синтез ферментов тонкой кишки (Коротько Г.Ф., 2011). Эти процессы направлены на компенсацию мальдигестии и мальабсорбции.

Таким образом, свойства дуоденального химуса, компоненты которого воспринимаются хемосенсорами слизистой оболочки кишки, посредством периферических рефлекторных дуг, регуляторных пептидов и аминов оказывают системные влияния на холекинез, эвакуаторную деятельность га-стродуоденального комплекса. В реализации данных влияний велика роль панкреатического секрета, ферменты которого гидролизуют липиды и белки,

так как продукты их неполного гидролиза обеспечивают рилизинг холеци-стокинина. К числу эффектов этого дуоденального пептида можно отнести стимуляцию панкреатического ферментовыделения, холекинеза и задержку эвакуации пищевого желудочного содержимого в ДПК (Коротько Г.Ф., 2005). Причем эффекты холецистокинина включают в себя выраженный па-ракринный компонент: пептид возбуждает капсаицинчувствительные рецепторы вагусных афферентов, от которых импульсы следуют к периферическим ганглиям и центральным вагусным нейронам, по коротким и длинным рефлекторным дугам холинергическими и пептидергическими нейронами реализуются влияния дуоденальных нутриентов и протеиназ на билиарный и антрадуоденальный моторные аппараты.

Механизмы функциональных эффектов протеиназ до недавнего времени представлялись исходя из общих для протеолитических ферментов свойств -гидролиз экзо- и эндогенных белков, ферментов, пре- и прогормонов, сопровождающийся образованием пептидных фрагментов с определенными, в том числе регуляторными функциями, либо приводящий к блокированию таких функций (инактивации). С открытием семейства мембранных протеиназо-активируемых рецепторов (PAR) стало очевидно, что протеиназы уже не могут рассматриваться как просто деструктивные ферменты - они способны прямо и специфично передавать сигналы клеткам, что ставит их в один ряд с традиционными эндокринными, паракринными и аутокринными регуляторами клеточных функций (Vergnolle N., 2005; Kawabata A. et al., 2008).

К настоящему времени описано 4 типа PAR; их общей характеристикой является связь с мембранными G-белками и наличие экстрацеллюлярного N-домена, от которого протеиназы отщепляют дистальный фрагмент. Освобожденный при этом пептидный конец домена, играя роль «привязанного» ли-ганда, присоединяется свободным концом к самому рецептору, изменяя его конформацию и запуская передачу сигнала через G-белок и вторичные мес-сенджеры (Hollenberg M.D., 2005). Особенно большое количество PAR находится в органах ЖКТ, где они локализованы на апикальных и базолатераль-ных мембранах гландулоцитов, эпителиоцитов, лейомиоцитов, сенсорных окончаниях афферентных нейронов и нейроэндокринных продуцентов регу-ляторных пептидов, давая прямые и опосредованные морфофункциональные эффекты (Коротько Г.Ф., 2011).

Учет этих интра- и интерорганных взаимосвязей чрезвычайно важен, т.к.

патологические изменения в одном из звеньев данной системы, не могут не отразиться на структуре и функции других ее компонентов.

Механизмы регуляции дуктального транспорта. Мысль о существовании специального мышечного аппарата на нижнем конце общего желчного протока - возникла уже в XVII столетии и принадлежала Глиссону (1681). Одди в 1887 г. описал располагающуюся вокруг холедоха и панкреатического протока мышцу, которая образует для обоих протоков сфинктер.

В настоящее время, согласно принятой номенклатуре, следует говорить о патологии большого сосочка двенадцатиперстной кишки, чему способствует ряд факторов, связанных с его анатомо-функциональными особенностями. В большинстве случаев в нем оканчивается два протока: общий желчный и панкреатический, окруженные общим сфинктером Одди, который состоит из нескольких сфинктеров и находится в тесной анатомической взаимосвязи с мускулатурой двенадцатиперстной кишки и слизистыми железами папиллы. Сама папилла является своеобразным «шлюзом» между физиологически инфицированной (двенадцатиперстной кишкой) и стерильной (желчный и панкреатический протоки) полыми системами, регулирующими поступление желчи и панкреатического сока в кишечник. Нарушение сфинктерного аппарата большого сосочка двенадцатиперстной кишки способно прекращать отток как из гепатикохоледоха, так и из панкреатического протока, как вместе, по отдельности. Регуляция сфинктерного аппарата происходит под влиянием вегетативной нервной системы.

Роухс (1841) открыл веточку вагуса, отвечающую за иннервацию сфинктерного аппарата, повреждение которой приводит к нарушению функции всего сфинктерного аппарата и может способствовать возникновению как гипертензии, так и, наоборот, гипотонии сфинктерного аппарата. В первом случае это будет вызывать нарушение оттока секрета поджелудочной железы, во втором - это может привести к забросу желчи в панкреатические протоки. В обоих случаях это способствует возникновению протоковой формы острого панкреатита, протекающего по типу жирового панкреонекроза. Кроме того, сфинктерный аппарат регулируется и гуморальным путем - секретином и панкреозимином - основными гормонами, регулирующими функцию поджелудочной железы.

Тонкий механизм регуляции всей панкреатобилиарной системы органично связан с физиологическим актом пищеварения и при малейшем нарушении

пищевого режима, особенно в случаях повышенной секреторной активности поджелудочной железы, функциональные или органические изменения сфинктерного аппарата могут способствовать развитию так называемых би-лиогенных панкреатитов, составляющих 30 - 70% от числа всех панкреатитов.

Если не принимать во внимание сфинктерный аппарат большого дуоденального сосочка, дуктальная стадия панкреатической секреции до сих пор рассматривается как процесс неконтролируемого и нерегулируемого движения секрета от люминальных клеточных мембран до просвета двендацати-перстной кишки (Garcia М. et al., 2008). Однако это противоречит ряду известных феноменов кинетики панкреатического секрета, не укладывающихся в физические законы гидродинамики трубчатых структур, что позволило предположить наличие некоего гипотетического звена регуляции панкреатической секреции на дуктальном уровне (Коротько Г.Ф., 2005).

На основании морфологического анализа и изучения интрадуктальной кинетики панкреатического секрета на модели изолированных дуктальных бассейнов поджелудочной железы ряд исследователей сделали важное заключение о наличии в протоковой системе поджелудочной железы клапанных структур - активных (содержащих гладкомышечные элементы) и пассивных клапанов, а также микродепо секрета. Клапанный аппарат является местом приложения влияний нейрогуморальных регуляторов, обеспечивает сопряжение секреторного и секретотранспортного процессов, перемежающуюся функциональную гетерогенность секреторных регионов поджелудочной железы и является эффекторным механизмом срочной адаптации панкреатической экзосекреции (Коротько Г.Ф., 2005; Восканян С.Э., 2013).

В условиях острого панкреатита выявлено снижение показателей панкреатической экзосекреции, нарушение внутрипротоковой кинетики, исчезновение феномена перемежающейся асинхронности различных секреторных регионов поджелудочной железы. Введение миотоника окситоцина приводило к повышению суммарного объема выделения секрета, снижало уровень амилаземии, а также частоту развития и тяжесть острого панкреатита в эксперименте. Таким образом, нарушение оттока панкреатического секрета, обусловленное дисфункцией клапанного аппарата, может являться одним из ведущих триггерных механизмов развития острого панкреатита, а в последующем - патогенетическим фактором в прогрессировании осложнений (Восканян С.Э., 2013).

Сочетанность поражения органов панкреатодуоденальной зоны.

Заболевания органов гепатопанкреатодуоденальной зоны редко бывают изолированными в течение длительного времени, чаще в патологический процесс вовлекаются другие органы этой зоны или всей пищеварительной системы (Комаров Ф.И. и др., 1983; Кольцов П.А., Шахтин А.И., 1994). Сочетание нескольких гастроэнтеролонических заболеваний у одного и того же больного составляет по клиническим данным 2 - 8,3%, по результатам аутопсии - 86% (Лопаткина Т.И., 1997).

Поскольку двенадцатиперстная кишка анатомически и функционально тесно связана с поджелудочной железой, патологические процессы в этом отделе желудочно-кишечного тракта являются одним из наиболее важных факторов развития острого и хронического панкреатита (Василенко В.Х., Гребенев А.Л., 1981; Стародуб Е.М. и др., 1992).

Дискинезия и гипертензия двенадцатиперстной кишки с дуоденопанкре-атическим или холедохопанкреатическим рефлюксами приводят к развитию острого деструктивного панкреатита, который переходит в хроническую форму с периодическими обострениями с разрушением протоковой системы (Даценко Б.М., Мартыненко А.П., 1984; Скуя H.A., 1981, 1986; Вискунов В.Г., 1995). В то же время двенадцатиперстная кишка, вовлекаясь в патологический процесс, изменяет картину хронического панкреатита и заболевание принимает торпидное, рецидивирующее течение, а проводимая терапия становится малоэффективной (Василенко В.Х., Гребенев А.Л., 1981; Григорьев П.Я., Яковенко Э.П., 1990, 1998).

Частота вовлечения в патологический процесс поджелудочной железы при заболеваниях двенадцатиперстной кишки, по данным разных авторов неодинакова (Благовидов Д.Ф., Ганта П.Ф., 1988; Гребенев А.Л., 1996; Spiro Н.М., 1993; Pezzilli R., 2009). Н.Р.Рахимов и О.В.Кокуева (1978) в 19,1% случаев этиологическим фактором хронического панкреатита считают язвенную болезнь двенадцатиперстной кишки. В ряде исследований показано, что более чем у половины больных с заболеваниями двенадцатиперстной кишки в патологический процесс вовлекается поджелудочная железа (Гребенев А.Л., Мягкова Л.П., 1994). Отмечено, что язвенная болезнь может приводить к развитию хронического панкреатита, и в то же время хронический панкреатит способствует возникновению гастродуоденальных язв (Калинин A.B. и др., 1978).

Значительное число исследований посвящено функциональному состоянию поджелудочной железы при язвенной болезни и дуоденитах (Геллер Л.И. и др., 1991). Так, И.В. Лукьянов и А.Ф. Финченко (1978) у 70% больных с язвой двенадцатиперстной кишки нашли снижение экзокринной функции поджелудочной железы. Весьма часто при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и хроническом дуодените наблюдаются парциальные нарушения выделения панкреатических ферментов - диспанкретизм (Шелагуров

A.A., 1970).

Наряду с нарушением внешнесекреторной функции поджелудочной железы при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и хронических дуоденитах изменяется функциональное состояние гепатобилиарной системы. П.С.Федышкин и соавт. (1978) у части больных язвенной болезнью наблюдали гиперсекрецию поджелудочной железы в сочетании с дискинезией желчных путей преимущественно гипермоторного типа, а при панкреатической гипосекреции - снижение концентрации желчи и уменьшение содержания в ней желчных кислот как за счет снижения синтеза в печени, так и за счет их потери с калом (Гриб В.М., 1990).

В настоящее время не вызывает сомнений, что большую роль в развитии патологии поджелудочной железы играет поражение двенадцатиперстной кишки. При этом часто отмечается поражение дуоденопанкреатической зоны в целом, что затрудняет диагностику и лечение подобных больных (Ивашкин

B.Т., 1993; Pezzilli R., 2009).

Фиброгастродуоденоскопия обладает высокой информативностью в выявлении косвенных признаков хронического панкреатита и в его дифференциальной диагностике с опухолями поджелудочной железы (Савельев B.C., Балалыкин A.C., 1987). К общим эндоскопическим признакам заболевания органов панкреатодуоденальной зоны относят нарушение развернутости подковы двенадцатиперстной кишки, изменения рельефа и цвета слизистой оболочки, деформацию стенок, сужение просвета кишки, что обусловлено с одной стороны увеличением головки поджелудочной железы, а с другой -переходом воспалительного процесса на кишку и желудок (Савельев B.C. и др., 1983; Baillie J., 2008).

М.И.Кузин и соавт. (1998) у 35 - 40% больных с хроническим панкреатитом при эндоскопии выявили изменения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки в виде отека, гиперемии с мелкими высыпаниями

белесоватого цвета, напоминающими «манную крупу», а у 3% - мелкие эрозии в нисходящей части двенадцатиперстной кишки. Р.З.Латыпов и соавт. (2000) по данным эндоскопии отмечали косвенные признаки хронического панкреатита у 46 % обследованных ими пациентов.

При помощи дуоденоскопии и биопсии можно диагностировать и заболевания большого дуоденального сосочка, с которыми нередко взаимосвязано развитие панкреатита (Salmon P.R., 1975; Petrone М.С. et al., 2008). Например, Ю.В.Васильев (1973) у 69% из 130 больных хроническим панкреатитом обнаружил полипы большого дуоденального сосочка.

По данным О.И. Яхонтовой и соавт. (1992), у всех больных хроническим панкреатитом обнаруживается хронический дуоденит. М.Р. Конорев и соавт. (1998) выявили хронический дуоденит без атрофии в 58,8% случаев, хронический атрофический дуоденит - в 41,2% наблюдений. Отмечено, что развитие хронического дуоденита приводит к учащению рецидивов хронического панкреатита. Кроме того, имеет место связь сопутствующего хронического дуоденита и нарушения сократительной способности желчного пузыря, уменьшения панкреатического ферментовыделения при хроническом панкреатите (Геллер Л.И. и др., 1991).

Морфологические изменения слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки у больных с хроническим панкреатитом имели место в 95,3% наблюдений, в 21,9% они были минимальными. В период обострения хронического панкреатита патологические изменения слизистой оболочки отмечались у 82,5% пациентов, в фазе ремиссии у 50,5%. При обострении заболевания наряду с дистрофическими изменениями эпителия и желез, всегда наблюдались инфильтрация стромы, отек и признаки каппилляростаза. В период ремиссии преобладают склероз и атрофия слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки (Сиппонен П., Сеппала К., 1999).

При проведении ЭФГДС у пациентов с острым панкреатитом практически в 100% случаев выявляются признаки реактивного гастродуоденита и снижения гастродуоденальной моторики. Частой находкой являются лим-фангиоэктазии (55%), поверхностные эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (36%) (Колокольцев В.Б., 2007). Следует отметить высокую распространенность дуоденогастрального рефлюкса, обнаруживаемого в 40 -90% случаев (Колокольцев В.Б., 2007; Сырбу И.Ф., Новохатний П.В., 2012).

Причиной высокой летальности при тяжелой форме заболевания могут

быть кровотечения из желудочно-кишечного тракта, связанные с образованием стресс-язв желудка или двенадцатиперстной кишки, эрозивным гастритом, развитием синдрома Меллори-Вейса. Кроме того, могут иметь место кровотечения в ретроперитонеальные ткани, а также в брюшную полость. Эрозия сосудистой стенки обычно возникает вследствие воздействия протео-литических ферментов либо прямого давления некротизированными тканями (Кон Е.М., 2000, 2001; Савельев B.C. и др., 2008).

Поскольку показания к проведению биопсии ДПК при остром панкреатите ограничены в связи с тяжестью состояния и неочевидной диагностической ценностью, в литературе практически отсутствуют данные о патомор-фологических изменениях слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки при этом состоянии. В одной из работ, посвященных острому билиарному панкреатиту вследствие обтурации желчного протока и большого дуоденального сосочка, в соответствующем микрорегионе слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки выявлены деструктивные изменения цитоплазмы и ядра каемчатых эпителиоцитов, структурные проявления гемо- и лимфомикро-циркуляторных нарушений, расширение интерстициальных пространств и лимфо-лейкоцитарная инфильтрация собственной пластинки. Эти изменения нарастали с увеличением продолжительности обтурации и приводили к прогрессивному увеличению количества необратимо измененных эпителиоцитов, множественным разрывам их межклеточных контактов, нарушению структурной целостности эпителиального пласта, значительному увеличению количества межэпителиальных лимфоцитов, отеку и инфильтрации собственной пластинки слизистой оболочки вследствие прогрессирующих структурных изменений гемомикроциркуляторной и дренажно-детоксикаци-онной систем слизистой оболочки (Колокольцев В.Б., 2007).

1.3. Нарушения функции кишечника при панкреатите

и их роль в прогрессировании патологического процесса

Кишечнику, считавшемуся когда-то «покоящимся», неактивным органом, в настоящее время придается ведущее значение в развитии системной воспалительной реакции (СВР) и синдрома полиорганной недостаточности (СПОН) (Marshall J. et al., 1993). Исследования геморрагического и травматического шока, грам-негативного сепсиса позволили существенно продви-

нуться в понимании того, каким образом кишечник влияет на течение тяжелых заболеваний. Сходство системных проявлений при критических состояниях и тяжелом остром панкреатите указывает на возможные общие механизмы (Flint R.S., Windsor J.A., 2003).

Висцеральное кровообращение. Острый панкреатит характеризуется за-брюшинным отеком, секвестрацией жидкости в так называемое «третье пространство», гиповолемией и циркуляторным шоком. В этих условиях физиологическая реакция заключается в перераспределении кровотока в направлении жизненно важных органов за счет висцерального кровообращения. Повышение тонуса симпатической системы, сопровождающее циркуляторный шок, вызывает вазоконстрикцию брыжеечных посткапиллярных вен и венул через активацию альфа-адренергических рецепторов. Это приводит к «ауто-трансфузии» до 30% объема циркулирующей крови, увеличивая сердечный выброс и перфузию других жизненно важных органов (Reilly P.M. et al., 2001). Происходит также сокращение мезентериальных афферентных арте-риол, однако этот эффект опосредуется не через симпатическую, а через ре-нин-ангиотензиновую систему (Aneman A. et al., 2000).

Висцеральные ткани могут адаптироваться к состоянию пониженной перфузии, экстрагируя из крови до 90% кислорода. Однако этот защитный эффект ограничен, поскольку длительное сохранение степени экстракции на уровне > 70% приводит к региональной ишемии (Rowell L.B. et al., 1984). Ишемия кишечника может иметь место и в условиях нормального висцерального кровотока - вследствие повышенных метаболических потребностей при наличии воспаления в стенке кишечника (Dahn M.S. et al., 1987).

Механизмы взаимосвязи между ишемией кишечника и СВР/СПОН пока до конца не понятны, однако в общих чертах их можно рассматривать в рамках двух гипотез (Lemaire L.C. et al., 1998): гипотезы о роли кишечника как «стартере» и «моторе» данных патологических процессов.

В центре стартерной гипотезы, которую еще называют моделью «двух ударов», находится роль нейтрофила. В процессе прохождения через мезен-териальный кровоток при реперфузии ишемизированной кишки нейтрофилы подвергаются праймингу (взаимодействуют с агентами, которые переводят их в состояние готовности к ответу). В этом праймированном, но еще не активном состоянии они продолжают циркулировать по всему телу до тех пор, пока не получат второй стимул, которым может оказаться, например, контакт

с эндотоксином (Moore Е. et al., 1994). По-видимому, праймирование нейтро-филов инициируется факторами мезентериальной лимфы, и наиболее важную роль в этом процессе играет липидная фракция, генерируемая фосфоли-пазой А2 (Gonzalez R.J. et al., 2001). При активации «подготовленные» нейтрофилы демонстрируют усиленный респираторный взрыв, повышенное высвобождение протеаз и цитокинов (Zallen G. et al., 1999) и пониженный уровень апоптоза (Biffl W.L. et al., 1999), становясь таким образом мощными медиаторами дисфункции удаленных органов.

В основе гипотезы о кишечнике как «моторе» (движущей силе) в развитии СВР и СПОН лежит роль кишечного барьера. Когда этот барьер нарушен, содержимое просвета попадает в портальную венозную и лимфатическую системы. Такая транслокация активирует иммунные клетки, расположенные за слизистой оболочкой кишечника, т.е. пейеровы бляшки, макрофаги собственной пластинки, мезентериальные лимфатические узлы и Купферовские клетки печени, вызывая образование еще большего количества цитокинов и активированных лейкоцитов. Второй эффект заключается в стимуляции кишечника, который сам по себе является "эндокринным органом", к выработке большого количества провоспалительных медиаторов. Все эти воздействия на кишечник запускают развитие СВР и СПОН даже в отсутствие явного фокуса инфекции (Meakins J.L, Marshall J.C., 1986; Flint R.S., Windsor J.A., 2003).

Компоненты кишечного барьера. В состав кишечного барьера входит ряд функциональных и структурных компонентов: нормальная микрофлора и ч моторика кишечника, пищеварительные ферменты, слой слизи, эпителиаль-

ный слой, эндотелий, лимфоидная ткань, связанная со слизистой оболочкой, а также кишечно-печеночная ось (Flint R.S., Windsor J.A., 2003). Наиболее важную роль играет эпителиальный слой, состоящий из одного ряда цилиндрических клеток, организованных в ворсинки и крипты. Верхняя поверхность клетки покрыта микроворсинками, которые за счет тесного расположения и отрицательного заряда представляют собой барьер для микроорганизмов (Jacobs L.R., 1983). Апикальный полюс окружают плотные контакты (запирающая зона), соединяющие соседние клетки при помощи опоясывающих лент, которые с цитоплазматической стороны ассоциированы с актиновыми филаментами клеточного цитоскелета. Это предотвращает пассаж молекул с радиусом более 11,5 ангстрем, в том числе полисахаридов и многих других бактериальных провоспалительных медиаторов (Madara J.L., 1989).

Нарушение кишечного барьера. Ишемия вызывает повышение проницаемости кишечного барьера, в слизистой оболочке развивается ацидоз и истощение запасов АТФ (Wattanasirichaigoon S.et al., 1999). По мере усиления ишемии, происходит слущивание эпителиальных клеток на верхушках, а затем и на латеральных сторонах кишечных ворсин. В сохранившихся клетках отмечается повышенный уровень апоптоза и снижение транспорта питательных веществ. В конечном счете, наступает разрушение собственной пластинки, сопровождающееся ульцерацией слизистой оболочки, геморрагиями и появлением очагов трансмурального некроза (Fink М.Р., 1991).

Кишечный барьер отличается особой чувствительностью к ишемии из-за анатомических особенностей микроциркуляции в зоне ворсин. Противоточ-ное расположение вен вокруг центральной артериолы способствует арте-риовенозному шунтированию кислорода и аноксии верхушки ворсины. Этот эффект усиливается гемодилюцией, которая возникает при «соскальзывании» слоя плазмы в центральные артериолы, отходящие от сосудов старшего порядка под прямым углом (Takala J., 1996).

Ишемия сопровождается истощением АТФ вследствие нарушения окислительного фосфорилирования, накоплением гипоксантина, конвертацией ксантин-дегидрогеназы в ксантин-оксидазу. При восстановлении кровотока ксантин-оксидаза конвертирует гипоксантин в ксантин с высвобождением супероксид-иона, который, в свою очередь, приводит к образованию других радикалов кислорода с усилением процессов перекисного окисления липидов и повреждением клеточных мембран (McCord J.M., 1985). Таким образом, реперфузия кишечника вызывает дальнейшие повреждения, обусловленные продукцией свободных радикалов и медиаторов воспаления.

Свободные радикалы кислорода являются также хемоаттрактантами для нейтрофилов и вместе с другими стимулами (например, TNF-a, IL-1, IL-8, GM-CSF, IFN-g, лейкотриен В4, PAF, ICAM-1, ELAM-1, комплемент СЗа и С5а) инициируют миграцию активированных нейтрофилов в реперфузируе-мую ткань (Schlag G., Redl Н., 1996).

Аккумуляция активированных нейтрофилов является, возможно, основной причиной повреждения кишечника. К механизмам реализации их повреждающего эффекта может относиться усиление ишемии, высвобождение свободных радикалов и протеаз, усиление воспалительной реакции - нейтрофилы секрети-руют широкий спектр провоспалительных медиаторов, активируют тромбоци-

ты, компоненты коагуляционных каскадов, ингибируют фибринолиз (Fujishama S., Aikawa N., 1995; Davies M.G., Hagen P.O., 1997). Повреждения кишечника опосредуются также через систему комплемента и, в частности, мембраноата-кующий комплекс. Компоненты этой системы выступают в роли хемоаттрак-тантов для нейтрофилов, стимулируют их миграцию через эндотелий, повышают активность миелопероксидазы и продукцию цитокинов, способны опосредовать повреждения удаленных органов (Austen W.G. et al., 1999).

Цитокины, образующиеся в кишечнике в процессе ишемии-реперфузии, могут прямо способствовать повреждению кишечного барьера. Воздействуя на актиновый цитоскелет, TNF-a усиливает проницаемость эпителиальных клеток (Taylor С.Т. et al., 1998), а его блокада существенно уменьшает степень бактериальной транслокации (Goldman G. et al., 2001). IFN-y повышает продукцию оксида азота, который ингибирует насос Na, К-АТФазы, увеличивая тем самым проницаемость эпителиальных клеток (Unno N. et al., 1995).

Важную роль в процессах повреждения и транслокации играет фосфо-липаза А2, обнаруживаемая в высоких концентрациях в слизистой оболочке кишечника (Xu D. et al., 1995). Ее распространенная активация при ишемии приводит к образованию провоспалительных медиаторов липидной природы, таких как фактор активации тромбоцитов, который стимулирует эндотели-альные клетки и нейтрофилы, усиливая индуцируемые последними повреждения. Кроме того, фосфолипаза осуществляет синтез арахидоновой кислоты, способствуя тем самым образованию эйкозаноидов, которые вызывают прямое повреждение ткани (Anderson В.О. et al., 1994).

Оксид азота (N0) способен оказывать как протективное, так и повреждающее действие на кишечный барьер. В нормальных условиях он выполняет функцию антиоксиданта и сигнальной молекулы, участвующей в поддержании кишечной микроциркуляции. Однако в состоянии ишемии-реперфузии супероксидные радикалы конвертируют NO в цитотоксичные нитриты, один из которых (пероксинитрит) расщепляет одноцепочечные фрагменты ДНК и, тем самым, способствует активации поли(АДФ-рибоза) полимеразы. Активация этого фермента сопровождается быстрым истощением содержания его субстрата (НАД+) и АТФ в энтероцитах, что приводит к их дисфункции (гибели) и повышению проницаемости кишечного барьера (Kennedy М. et al., 1998; Szabo С., 2006). Большое количество оксида азота, которое образуется в кишечнике во время ишемии-реперфузии, по-видимо-

му, обсусловлено апрегуляцией индуцибельной NO синтетазы (Smail N. et al., 1998), блокада которой предотвращает повышение кишечной проницаемости, а также ограничивает транслокацию бактерий в условиях ишемии-реперфузии кишечника (Suzuki Y. et al., 2000).

Доказательства нарушения функции кишечника при остром панкреатите. Все большее количество данных подтверждает релевантность описанных патофизиологических механизмов для острого панкреатита. Это указывает на то, что при панкреатите кишечник не только подвергается неблагоприятному влиянию, но и играет существенную роль в прогрессировании патологического процесса.

Ишемия кишечника. Острый панкреатит сопровождается снижением кишечного кровотока (Juvonen P.O. et al., 1999), что приводит к ацидозу слизистой оболочки. Вычисление рН слизистой оболочки кишечника (pHi) на основании сопоставлении парциального давления углекислого газа в просвете органа и концентрации бикарбоната в артериальной крови стало ценным инструментом непрямой оценки адекватности перфузии кишечника в различных клинических ситуациях (Antonsson J. et al., 1990). У пациентов с острым панкреатитом выявлена достоверная связь между pHi и развитием синдрома полиорганной недостаточности (Bonham M. et al., 1997).

Нарушение кишечного барьера и транслокация. Нарушения барьерной функции кишечника, наблюдавшиеся на моделях циркуляторного шока и сепсиса, были выявлены и при остром панкреатите. Повышение проницаемости кишечника было отмечено в эксперименте, причем степень проницаемости коррелировала со степенью тяжести панкреатита (Ryan С.М. et al., 1993; Wang X.D. et al., 1996). Эти данные получили подтверждение в клинических исследованиях, где было показано, что повышенная проницаемость развивается на ранних стадиях заболевания, чаще наблюдается при наличии СПОН и нормализуется в восстановительный период (Leeder Р.К. et al., 1997; Ammori В. et al., 1999; Juvonen P.O. et al., 2000).

Один из механизмов реализации влияния изменений кишечного барьера на течение панкреатита заключается во вторичном инфицировании очагов некроза поджелудочной железы. Явление бактериальной транслокации при остром панкреатите убедительно продемонстрировано в условиях эксперимента (Cicalese L. et al., 2001). Одним из механизмов, способствующих его усилению, может являться нарушение моторики кишечника с замедлением

пассажа пищи, изменением состава кишечной микрофлоры, избыточным ростом бактерий (Nieuwenhuijs V.B. et al., 1998).

Эндотоксемия. В исследованиях на животных показано, что профилактическое введение малых доз липополисахарида (50 мг/кг) сдерживает формирование панкреатического отека, снижает уровень сывороточной амилазы, усиливает апоптоз ацинарных клеток и уменьшает степень тяжести церулеи-нового панкреатита (Kimura К. et al., 1998). Создается впечатление, что апоптоз ацинарных клеток, триггерами которого могут являться панкреатический PAF и фосфолипаза А2 (Laine V. et al., 1996), играет защитную роль, поскольку по данным, полученным на нескольких экспериментальных моделях, его выраженность находится в обратной зависимости со степенью тяжести панкреатита (Kaiser A. et al., 1995). Это наводит на мысль, что эндотоксемия может модулировать патологические характеристики острого панкреатита путем индукции апоптоза ацинарных клеток.

Существуют, однако, и другие работы, в которых показано, что эндотоксемия обостряет течение экспериментального панкреатита (Pirisi M. et al., 1996). Результаты клинических исследований также свидетельствуют о наличии положительной корреляции между эндотоксемией и тяжестью патологического процесса, частотой системных осложнений и уровнем смертности при остром панкреатите (Wig J. et al., 1998).

1.4. Новые данные о морфогенезе панкреатита и дуоденита

Прижизненное морфологическое исследование ПЖ (биопсия) производится редко ввиду трудности забора материала, обусловленной глубоким за-брюшинным расположением органа и опасностью травматизации с возможностью активации ферментов и угрозой развития деструктивного пост-манипуляционного панкреатита. В настоящее время возможно проведение пункционной биопсии ПЖ под ультразвуковым или КТ-контролем, однако в большинстве случаев эти методики выполняются при дифференциальной диагностике индуративных панкреатитов и очагового поражения ПЖ (опухоли, паразитарное поражение, туберкулез, очаговая форма аутоиммунного панкреатита). При этом, как правило, выполняется тонкоигольная биопсия ПЖ, которая позволяет провести только цитологическое исследование, что не актуально для диагностики панкреатитов.

Пункция ПЖ толстой иглой, позволяющая осуществить значительный забор материала, который можно исследовать гистологически, чрезвычайно травматична и грозит серьезными осложнениями. При остром панкреатите риск такого вмешательства значительно перекрывает диагностическую значимость морфологического исследования, особенно если принять во внимание высокую точность современных методик визуализации и весь арсенал современных биохимических методов исследования. Поэтому в настоящее время считается, что прямых показаний к проведению пункции ПЖ у больных панкреатитами нет (Маев И.В., Кучерявый Ю.А., 2008).

Прижизненное морфологическое исследование проводится во всех случаях после резекции ПЖ и панкреатэктомии, после открытой биопсии ПЖ. Подавляющее большинство исследований, посвященных изучению патомор-фологии панкреатитов, выполнено на аутопсийном материале.

Острый панкреатит. По мнению большинства авторов, в основе морфогенеза острого панкреатита лежит процесс некробиоза. В зависимости от ферментативного спектра ацинарного секрета развиваются либо протеолиз ткани поджелудочной железы (носящий названия паренхиматозный, «влажный», колликвационный), либо «сухой» коагуляционный некроз поджелудочной железы и парапанкреатической клетчатки, либо одновременно оба типа некротического процесса - смешанный панкреонекроз (Филимонов М.И. и др., 1997, 2000; Маев И.В., Кучерявый Ю.А., 2008).

На основании клинических, морфологических, радиологических, биохимических, бактериологических данных установлены существенные патофизиологические особенности воспалительного процесса в поджелудочной железе, приводящие к развитию локальных и системных осложнений (Becker V., 1981; Gaisano H.Y., Gorelick F.S., 2009). В то же время В.С.Савельев (1983, 2000) считает, что отдельные формы острого панкреатита, с точки зрения патогенеза, носят количественный характер и отражают степень и масштаб морфологического повреждения поджелудочной железы и окружающих органов. Формы прогрессирующего острого панкреатита и его осложнения необходимо рассматривать как этапы эволюции единого патоморфологи-ческого процесса, протекающего в условиях эндогенного, реже экзогенного, инфицирования.

Исходя из такого клинико-морфологического представления, при развитии патологического процесса в поджелудочной железе выделяют три типа

патогистологических изменений: отечный панкреатит, жировой панкрео-некроз и геморрагический панкреонекроз.

Отечная форма острого панкреатита наблюдается в 75 - 80% случаев и только 20 - 25% приходится на долю панкреонекроза (Кириллов Ю.Б. и др., 1991; Пенин В.А., Писаревский Г.Н., 1993; Савельев B.C., Кубышкин В.А., 1993; Савельев B.C. и др., 2008). Отечный панкреатит морфологически характеризуется умеренным отеком поджелудочной железы, ее уплотнением. Возможны участки жирового некроза. Сохранена дольчатость органа, отсутствуют участки геморрагической имбибиции и значительной экссудации в брюшную полость. При этом может наблюдаться стекловидный отек забрю-шинной клетчатки с участками некроза. Острый отечный панкреатит характеризуется абортивным течением на протяжении 48 - 72 ч комплексной консервативной терапии, в редких случаях возможно регрессирование процесса с переходом в жировой панкреонекроз (Вискунов В.Г., 1995).

Жировой панкреонекроз, как нозологическая единица, выделена А.И.Абрикосовым (1957) и И.Д.Давыдовским (1958). По данным этих авторов, некрозы жировой ткани в поджелудочной железе встречаются в 25 - 27% случаев вскрытий. Жировой панкреонекроз относится к разряду «сухого» (коагуляционного) некроза и характеризуется резко выраженной перифо-кальной лейкоцитарной реакцией, от чего объем и плотность железы при распространенных очагах стеатонекроза увеличивается. Ткани, подвергшиеся жировому некрозу, в асептических условиях не расплавляются и не служат источником интоксикации, но при наличии большой массы протеолитиче-ских ферментов (тканевых и микробных) они легко секвестрируются. Жировой некроз вызывается непосредственным действием на жировую ткань железы липолитических ферментов (липазы, фосфолипаз) и развивается в наибольшей степени в условиях лимфостаза (Филин В.И., 1982).

Некроз жировой ткани под действием липолитических ферментов может сочетаться с повреждением паренхимы в виде коагуляционного некроза. Жировой некроз также наблюдается в соединительнотканных перегородках, жировых клетках около поджелудочной железы и в брюшной полости (Бэнкс П., 1982). Морфологическая картина жирового панкреонекроза достаточно характерна: поджелудочная железа увеличена в 3 - 4 раза, бугристая за счет увеличения отдельных долек, плотная, имеет пестрый вид из-за множества белесоватых, желтых или желто-серых, окруженных красноватым венчиком,

очажков жирового некроза, которые иногда сливаются в отдельные полигональные поля. На разрезе в толще железы очаги жирового некроза имеют вид казеозных масс.

Кровоизлияния не типичны для жирового некроза, но могут и наблюдаться, принимая иногда распространенный характер. В.С.Савельев в своих поздних работах (2008) считал, что жировой некроз является компонентом геморрагического некроза, а деление на геморрагический - протеазный и жировой - липазный, по его мнению, не имеет убедительных теоретических обоснований и глубокого практического смысла. Острый панкреатит в своей основе уже в первые моменты развития - деструктивный процесс, то есть вероятность панкреонекроза уже в самом начале развития болезни детерминирована (Шалимов С.А. и др., 1990).

Частота развития геморрагического некроза составляет от 10 до 20% от всех деструктивных форм острого панкреатита (Нестеренко Ю.А., Атанов Ю.П.,1983; Вискунов В.Г., 1995, 2000). При этой форме в поджелудочной железе и окружающих тканях имеются обширные участки кровоизлияний, участки начинающегося секвестрирования ткани железы. В брюшной полости, как правило, имеется большое количество геморрагического выпота, содержащего высокоактивные ферменты и токсические субстанции. С.А.Шалимов и соавт. (1990) указывали на значимость нарушения внутриорганного кровообращения для возникновения геморрагического панкреонекроза. Роль сосудистого фактора в патогенезе острого панкреатита доказана экспериментальными и клиническими исследованиями (Uhlmann D. et al., 2008).

Структурные изменения поджелудочной железы отражают фазы процесса: геморрагический отек предшествует геморрагическому некрозу. Однако синхронно в разных участках железы могут быть различные фазы течения патологического процесса (Шалимов С.А. и др., 1990). При этом геморрагический отек рассматривается как результат сдавления сосудов секретом поджелудочной железы, а развитие жирового и геморрагического некроза связывают с активацией той или иной группы ферментов (Савельев B.C. и др., 2008; Vonlaufen A. et al., 2008).

В.В.Чаплинский и А.И.Гнатышак (1972) считают необходимым выделение отечно-геморрагической формы как переходной между серозным отеком и некрозом, и они вносят эти изменения в предлагаемую ими анатомическую классификацию, которая включает отечно-серозную форму; обострение хро-

нического панкреатита (рецидивирующий отек); переходную, смешанную отечно-геморрагическую форму; панкреонекрозы. По мнению В.Г.Вискунова (1995), первично-ацинарная форма острого панкреатита - это самостоятельная форма, обусловленная определенными этиологическими факторами, которая морфологически проявляется стадией геморрагического отека (короткая, быстро проходящая стадия) и стадией некроза.

Поджелудочная железа при геморрагическом панкреонекрозе умеренно увеличена, уплотнена, багрово-черного или бурого цвета с участками неизмененной структуры. Жировые некрозы не характерны для классических вариантов геморрагического панкреонекроза с «молниеносным» течением (Савельев B.C. и др., 1983). Частота этой формы среди умерших от панкреатита составляет 50%.

Патогистологически в поджелудочной железе на фоне очагов диском-плектации ацинусов, дистрофии, некробиоза и некроза панкреацитов, перемежающихся с участками ацинарной ткани, преобладают явления гиперерги-ческой реакции микрососудов в виде резко выраженного полнокровия, значительного белкового отека и пропитывания стромы с обширными периве-нулярными полями кровоизлияния (Савельев B.C. и др., 1983). Характерны расширение сосудов, стаз, тромбозы мелких вен, тромбоваскулиты, фибри-ноидный отек, некроз стенок сосудов. Протоки железы при этой форме панкреатита обычно не расширены, в них отсутствуют признаки воспаления (Чаплинский В.В., Гнатышак А.И., 1972; Sarles Н. et al., 1991).

По масштабу поражения (от очагового до субтотального и тотального), а также по глубине и характеру морфологических изменений (жировой, геморрагический, смешанный) участки некроза при жировой и геморрагической широко варьируют. Существует прямая зависимость между масштабом некроза, объемом поражения паренхимы поджелудочной железы, распространенностью некротического процесса в парапанкреатической жировой клетчатке и забрюшинном пространстве с вероятностью их инфицирования. Инфицированные формы некроза выявляются у 25% больных на первой неделе, у 45% - на второй неделе, у 60% - на третьей неделе заболевания (Lee V.T.W. et al., 2006).

Таким образом, анализируя обширный литературный материал, можно сделать вывод о том, что накоплено достаточно аргументов в пользу того, что геморрагическая и жировая формы панкреонекроза имеют свои специфи-

ческие морфологические особенности, которые дают основание выделить их в самостоятельные морфофункциональные единицы.

Хронический панкреатит. По мнению A.A. Шалимова и соавт. (2000), в патоморфологической основе хронического панкреатита лежит сочетание деструкции ацинарного аппарата с прогрессирующим хроническим воспалительным процессом, приводящим к атрофии и нарушениям в протоковой системе поджелудочной железы, преимущественно за-счет развития стриктур, микро- и макролитиаза. Отмечаются также затруднения лимфооттока (вначале - вследствие отека, затем - и склеротических изменений), нарушения микроциркуляции в связи с микротромбированием.

При патологоанатомическом исследовании в относительно ранней стадии хронического панкреатита выявляют в разной степени выраженную гипертрофию поджелудочной железы, неравномерное уплотнение, отек, некроз, кровоизлияния, псевдокисты, свидетельствующие об острых приступах в анамнезе. Одновременно обнаруживают как признаки острого воспаления, (обычно свойственные острому панкреатиту), так и хронического - в частности, фиброз долек или межуточной ткани, выраженную клеточную инфильтрацию с отложением гемосидерина и микролитов. Эти изменения распространяются и на протоки поджелудочной железы, эпителий которых метаплазирован, слущен, закупоривает просветы (Shimizu К., 2008; Wang G.J. et al., 2010).

При хроническом панкреатите морфологические изменения поджелудочной железы не являются только воспалительными, может иметь значение большое число самых разнообразных этиологических факторов, в то время как морфогенез хронического панкреатита в значительной мере однотипен (Гребенев А.Л., 1996; Шалимов A.A. и др., 2000; Минушкин О.Н., 2002; DiMagno Е.Р., 1993). В начальном периоде заболевания патологический процесс может носить ограниченный характер. Макроскопически поджелудочная железа увеличена в размерах, плотная; капсула склерозирована, местами под капсулой старые фокусы жировых некрозов ярко-желтого цвета. На разрезе паренхима с обильными разрастаниями фиброзной ткани, подчеркнутым дольчатым рисунком (Лопаткина Т.Н., 1997; Хазанов А.И., 1997; Buchler M.W., 1999).

По прошествии нескольких лет от манифестации клинической симптоматики поджелудочная железа или гипертрофирована, или атрофирована с

выраженным склерозом капсулы и спаечным процессом. Паренхима железы режется с трудом, в части случаев имеются отложения извести с формированием камней, в том числе в просвете протоков. Обызвествление сочетается с рубцовой деформацией железы (Bachem M.G. et al., 2006; Fukumura Y. et al., 2007). Таким образом, основными гистологическими признаками хронического панкреатита являются прогрессирующая атрофия железистой ткани и развитие фиброза.

Независимо от этиологии хронического панкреатита, фиброз начинается преимущественно в протоках, что приводит к нарушению их проходимости, внутрипротоковой гипертензии, прогрессирующим некрозам ацинарной ткани и образованию кист (Aghdassi A. et al., 2008; Wang GJ. et al., 2010). Ки-стозные изменения рассматриваются как конечный результат перенесенного острого панкреатита, а не как обязательный атрибут хронического.

Морфологическим субстратом обострения хронического панкреатита являются отек, воспаление и очаговые некрозы (Маев И.В. и др., 2005). Па-томорфологические изменения при хроническом панкреатите характеризуются сочетанием склеротических, атрофических и регенераторных процессов, которые нередко сопровождается обызвествлением паренхимы органа и образованием истинных и ложных кист (Shimizu К., 2008).

Хронический дуоденит является достаточно широко распространенным заболеванием (Аруин Л.И. и др., 1998; Classen M. et al., 1970). В общей популяции при эндоскопическом исследовании дуоденит выявляют у 19,4% взрослого населения (Hallerback В., 1993), а в структуре заболеваний желудочно-кишечного тракта хронические гастродуодениты составляют 30% (Стародуб Е.М. и др., 1992).

Хронический дуоденит подразделяют на первичный, рассматриваемый в качестве самостоятельного заболевания (26,8% случаев) и вторичный, являющийся заболеванием или осложнением (73,2% случаев) (Конорев М.Р. и др., 1998). Вторичный дуоденит сопутствует многим заболеваниям желудочно-кишечного тракта, а также других органов и систем (Григорьев П.Я., Яко-венко Э.П., 1998). Отмечено, что проксимальный дуоденит чаще сочетается с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, тогда как дистальный - сопутствует заболеваниям поджелудочной железы, а локальный дуоденит в области фатерова соска часто связан с патологией билиарного тракта (Скуя H.A., 1981; Комаров Ф.И. и др., 1983; Pezzilli R., 2009).

Хронический дуоденит рассматривают, прежде всего, как морфологический феномен, поэтому диагностировать его можно только на основании результатов патоморфологического исследования (Григорьев П.Я., Яковенко Э.П., 1990; Аруин Л.И. и др., 1998). Достоверную информацию о состоянии двенадцатиперстной кишки дает также фиброгастродуоденоскопия, в то же время эндоскопически выявленный дуоденит лишь в 30% случаев находит морфологическое подтверждение (СЬеН в. е1 а1., 1994).

Существующие морфологические классификации хронического дуоденита основываются на различных критериях в оценке патологических изменений двенадцатиперстной кишки. Наибольшее распространение получила классификация, включающая хронический дуоденит без атрофии и с атрофией слизистой оболочки (Григорьев П.Я., Яковенко Э.П., 1990; Аруин Л.И и др., 1998).

М.Р. Конорев и соавт. (1998) по морфологической картине подразделяют хронические дуодениты на поверхностный, диффузный, атрофический и эрозивный. В.Х. Василенко и А.Л. Гребенев (1981) по интенсивности воспалительной реакции слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки выделяют несколько стадий: I - минимальные изменения, II - умеренно выраженные и III - значительно выраженные, но без язвообразования.

Патоморфологическая картина хронического дуоденита в целом характеризуется воспалительной инфильтрацией слизистой оболочки и дисрегене-раторными изменениями эпителия, светооптически проявляющимися уплощением энтероцитов, укорочением ворсинок и углублением крипт (Аруин Л.И. и др., 1998). При прогрессировании хронического дуоденита в слизистой оболочке происходит усиление клеточной инфильтрации, которая может проникнуть в подслизистую оболочку и мышечный слой. Нарастает дистрофия эпителиальных структур, эпителий бруннеровых желез подвергается дегенерации или перестройке по типу эпителия крипт (РеггПН Я., 2009).

При хроническом атрофическом дуодените вместо ворсинок на поверхности слизистой оболочки видны валикообразные утолщения с гладкой поверхностью, между которыми располагаются устья крипт. Толщина слизистой оболочки уменьшается, достигая 0,3-0,4 мм, крипты редуцированы в количестве и соотношение ворсинок и крипт составляет 1:3-1:2 (Аруин Л.И. и др., 1998).

Одним из проявлений хронического дуоденита является желудочная метаплазия эпителия, характеризующаяся замещением типичных энтероцитов призматическими клетками, сходными с поверхностными эпителиоцитами

желудка. Желудочную метаплазию обычно выявляют в проксимальном отделе двенадцатиперстной кишки при выраженном дуодените, реже - в тощей кишке. У мужчин она встречается в 2,5 раза чаще, чем у женщин (Аруин Л.И. и др., 1998).

Л.И. Аруин и соавт. (1986) подразделяют желудочную метаплазию на неполную, с трансформацией только поверхностного эпителия, и полную, для которой помимо мукоидного эпителия свойственно образование эндокринных клеток, содержащих гастрин и гамма-эндорфин. Наличие желудочной метаплазии коррелирует с тяжестью дуоденита. При тяжелом дуодените ее находят в 74%, при слабо выраженном - в 36% наблюдений. Допускают, что и воспаление, и метаплазия формируются под действием каких-то общих факторов, но не исключено, что метаплазия - это фаза репарации, и она сохраняется даже после того, как воспалительная инфильтрация разрешилась (Аруин Л.И. и др., 1998).

Возникновение желудочной метаплазии связывают также с действием гиперацидного желудочного сока. J.I. Wyatt и соавт. (1990) обнаружили метаплазию у половины больных с рН желудочного сока ниже 2,5. В то же время при рН выше 2,5 желудочная метаплазия не выявлена ни у одного больного. Следовало бы ожидать, что с возрастом, по мере снижения секреции НС1, уменьшится и частота желудочной метаплазии, однако P.L.Fitzgibbons и соавт. (1988) не выявили корреляции между возрастом и желудочной метаплазией.

Таким образом, морфогенез острого и хронического панкреатита и структура слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки при хроническом дуодените достаточно хорошо изучены. Тем не менее, практически полное отсутствие анализа ранних ультраструктурных модификаций ацинарных клеток при остром панкреатите не позволяет судить о структурных механизмах формирования первичного аффекта при действии инициирующих факторов; кроме того, не изучены характер и особенности морфологических изменений тонкой кишки в зависимости от формы панкреатита (острый или хронический) и состояния протоковой системы поджелудочной железы.

1.5. Экспериментальные модели острого панкреатита

В изучении патогенеза острого и хронического панкреатита большую роль играют экспериментальные исследования. G.Bernard (1857) путем ре-

троградного введения оливкового масла в выводной проток поджелудочной железы получил острый экспериментальный панкреатит. В настоящее время предложено множество моделей экспериментального панкреатита: обтураци-онные, сосудисто-аллергические, токсические, травматические, алиментарные (Granger J., Remick D., 2005; Chan Y.C., Leung P.S., 2007). По способам воздействия на поджелудочную железу экспериментальные модели делят на инвазивные и неинвазивные (Su К.Н. et al., 2006).

Экспериментальные модели острого панкреатита имеют большое значение для выяснения клинических проявлений заболевания, морфологических изменений поджелудочной железы и других органов, изучения молекулярно-биологических механизмов и разработки диагностических методик (Frossard J.L., Pastor С.М., 2002). Однако их значение, по мнению некоторых авторов, не так высоко при разработке методов лечения острого панкреатита из-за видовых различий (Chan Y.C., Leung P.S., 2007; Trubitsyna I.E. et al., 2008).

Одной из первых моделей острого панкреатита стала методика обструкции двенадцатиперстной кишки по обе стороны от общего желчного протока, впервые описанная R.B.Pfefer и соавт. в 1957 г. В результате таких манипуляций у животных развивается геморрагический панкреатит в течение 24 ч (Weber A. et al., 1992). Для данной формы панкреатита характерны увеличение активности амилазы в сыворотке крови, некроз ацинарных клеток, выраженный отек и геморрагии, распространенный интраабдоминаль-ный некроз, который сопровождается выпотом с высокой амилазной активностью (Nevalainen T.J., Seppa А., 1975). Эта модель подтверждает предположение о том, что рефлюкс дуоденального содержимого в панкреатический проток является одним из наиболее важных ранних патогенетических факторов острого панкреатита.

Билиогенный панкреатит воспроизводят также перевязкой общего билио-панкреатического протока, при этом наиболее часто используемыми видами животных являются крысы и опоссумы (Samuel I. et al., 1994; Hamamoto N. et al., 2002). В случае опоссумов, перевязка протока приводит к развитию тяжелого острого некротизирующего панкреатита с высокой летальностью (Lerch М.М. et al., 1993; Runzi М. et al., 1995). Моделирование протоковой гипертен-зии у крыс, как правило, вызывает относительно "мягкий" панкреатит, который не сопровождается выраженными некротическими изменениями поджелудочной железы (Meyerholz D.K., Samuel I., 2007). Тем не менее, данная мо-

дель очень удобна при анализе ранних стадий патологического процесса.

Травматические и сосудистые модели острого экспериментального панкреатита не могут вызывать диффузный характер поражения поджелудочной железы, носят локальный характер, вызывая гибель животного при поражении 30-50% паренхимы на 2-3 сутки эксперимента (Sanfey Н. et al., 1985). Интоксикационные модели также не лишены недостатков: при их использовании часто поражаются и другие органы, что снижает ценность экспериментальных исследований. Аллергические модели сложны и продолжительны по времени.

Наиболее распространенными в настоящее время являются модели, связанные с введением в протоки поджелудочной железы различных веществ под повышенным давлением (Lerch М.М., Adler G., 1994; Sakaguchi Y. et al., 2006). Введение в панкреатический проток хенодеоксихолевой кислоты вызывает развитие острого панкреатита у кроликов (Ottesen L.H. et.al., 1999). У этих животных повышается уровень амилазной активности в сыворотке крови, возрастает концентрация С-белка. Одной из наиболее распространенных моделей острого панкреатита токсического генеза является введение в панкреатический проток таурохолата натрия (Gulcubuk А. et al., 2005).

Наиболее простая модель геморрагического панкреонекроза предложена В.Г.Вискуновым (Вискунов В.Г., 2000; Вискунов В.Г. и др., 2008). Геморрагический панкреонекроз вызывается путем введения активного кристаллического трипсина в ткань поджелудочной железы, причем в зависимости от вводимой дозы трипсина можно получать изменения не только в поджелудочной железе, но и во всех висцеральных органах. Наряду с активацией трипсиногена и других проферментов трипсин способен индуцировать пусковые реакции в протеолитических каскадных системах крови (Локшина Л.А., 1994); его введение в ткань поджелудочной железы приводит к выраженным нарушениям микроциркуляции, обусловливает развитие геморрагического панкреонекроза, гемодинамического шока, ДВС-синдрома и полиорганной недостаточности (Проценко С.И. и др., 2011; Sakaguchi Y. et al., 2006).

Развитие острого панкреатита у кошек описано при перфузии панкреатических ферменточв через стенку основного панкреатического протока под низким давлением (Widdson A.L. et al., 1992). Проницаемость основного панкреатического протока достигается при интрагастральном введении этанола, стимуляции панкреатической секреции в обструктивном протоке или созданием острой гиперкальцемии. Введение активных панкреатических гормонов

через катетер в хвост поджелудочной железы способствует развитию острого отечного панкреатита. Одновременное вливание 16,16-диметилпроста-гландина Е2 способствует превращению отечного панкреатита в геморрагический. По своему морфогенезу (некроз, полиморфноклеточная инфильтрация, геморрагии, отек) воспроизведенный таким образом панкреатит соответствует таковому у человека через 24 ч после его начала.

К алиментарным моделям панкреонекроза относится холин-дефицитная этионин-содержащая диета, которая, по мнению авторов, хорошо воспроизводит тяжелый геморрагический панкреонекроз, наблюдающийся у людей (Nederau С. et al., 1992). У крыс и мышей, находящихся на такой диете, развиваются все клинические признаки геморрагического панкреонекроза (асцит, ацидоз, гипоксия и гиповолемия). При морфологическом исследовании также выявляются основные структурные эквиваленты геморрагического панкреонекроза.

Острый панкреатит у крыс развивается также при интрадуктальном введении физиологического раствора или гликодеоксихолевой кислоты и гиперстимуляции с помощью церулеина, который является аналогом холецистоки-нина (Chan Y.C., Leung P.S., 2007). На ранних стадиях развития церулеин-индуцированных панкреатитов в ацинарных клетках отмечается образование больших аутофагических вакуолей, которые формируются в результате слияния зимогеновых гранул с содержимым клеток. Эти процессы сопровождаются увеличением активности лизосомальных ферментов и активацией трип-синогена, что в конечном итоге обусловливает развитие некроза клеток. Полная регенерация поджелудочной железы в этой модели происходит через 6 дней после индукции повреждения.

Как уже отмечалось выше, экспериментальные модели острого панкреатита применяются в основном для выяснения молекулярных механизмов повреждения ацинарных клеток и аутоактивации зимогенных ферментов на самых ранних стадиях развития патологического процесса. Такую информацию получить в клинических исследованиях в настоящее время невозможно.

1.6. Резюме

Острый и хронический панкреатит - актуальная проблема в хирургии и гастроэнтерологии. С учетом приведенных данных можно заключить, что ас-

социативная взаимосвязь между ними существует, хотя патофизиологические механизмы перехода острого панкреатита в хронический могут быть различными, либо необходима их комбинация.

Современный методический уровень клинических и лабораторно-инструментальных обследований во многом позволил очертить структуру заболевания, уточнить роль этиологических факторов, механизмы его развития и подойти к разработке рациональной тактики лечения. Но, несмотря на тенденцию патогенетического подхода к хирургическому и консервативному лечению больных острым и хроническим панкреатитом, анализ показателей летальности свидетельствует о недостаточной эффективности предлагаемых способов (Раппа1а Я. е1 а1., 2009).

Остаются недостаточно изученными вопросы сочетанной патологии дуоденопанкреатического комплекса при остром и хроническом панкреатите. Наиболее достоверную информацию о морфофункциональном состоянии двенадцатиперстной кишки предоставляет эндоскопическое и комплексное патоморфологическое исследование; имеются единичные публикации, посвященные анализу патоморфогенеза острых и хронических изменений в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки у больных панкреатитами. Нерешенными остаются вопросы, имеющие принципиальное значение для понимания сущности этих патологических изменений, их роли в прогрессировании патологического процесса в поджелудочной железе и его генерализации, а также в адаптивных и компенсаторных реакциях пищеварительной системы при остром и хроническом панкреатите.

В свете накопления данных, указывающих на значительную роль кишечника в патогенезе острого панкреатита, существует потребность в переоценке традиционных подходов к лечению с акцентом на сохранение его структурной и функциональной целостности. Помимо адекватной инфузион-ной терапии с целью преодоления кишечной ишемии, необходимы дополнительные мероприятия, направленные на уменьшение повреждений при ре-перфузии и на сохранение кишечного барьера.

СОБСТВЕНН Ы Е ИССЛЕДОВАНИЯ

Заключение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Васильев, Антон Витальевич

ВЫВОДЫ

1. По данным экспериментально-клинического анализа, структурные перестройки ацинарного компартмента и протоковой системы поджелудочной железы, а также слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки при остром и хроническом панкреатите отражают развитие единого рецидивирующего воспалительно-дегенеративного процесса в дуоденопанкреатическом комплексе с широким спектром конечных проявлений и компенсаторных реакций.

2. Ультраструктурные механизмы формирования первичного аффекта при экспериментальном моделировании протоковой гипертензии связаны с активацией аутолитических процессов в ацинарных клетках, которые первоначально возникают в базальных зонах и затем распространяются в апикальном направлении. В подъядерной зоне эти процессы протекают с образованием протяженных осмиофильных конгломератов (распространенных зон деструкции цитоплазматической сети и митохондрий), в надъядерной - с формированием крупных аутофагических вакуолей, которые постепенно сливаются с зимогеновыми гранулами.

Отражением наличия компенсаторно-приспособительного резерва в эк-зокринном компартменте поджелудочной железы является сохранение камбиальных элементов, появление двухъядерных ацинарных клеток, а также гиперплазия и гипертрофия центроацинарных клеток и эпителиоцитов выводных протоков.

3. По данным эндоскопической ретроградной панкреатохолангиогра-фии, наиболее важную роль в развитии гипертензионно-протоковой формы острого панкреатита и дуктальной формы хронического панкреатита играют обтурирующие и стенозирующие поражения большого сосочка двенадцатиперстной кишки при холедохолитиазе (78,3% и 82,4% случаев соответственно). При паренхиматозных формах острого и хронического панкреатита нарушение проходимости терминального отдела общего желчного протока обнаружено соответственно в 25% (2 случая) и 14% наблюдений.

4. Выявление на панкреатограммах пациентов с острым и хроническим панкреатитом признаков перенесенного жирового и геморрагического пан-креонекроза - фиброзно-рубцовых стенозов протоков и кист (21,7%) и 25% случаев гипертензионно-протоковой и паренхиматозной форм острого панкреатита), разрушений протоковой системы с образованием фистул и ложных кист при хроническом дуктальном панкреатите (23% наблюдений) - указывает на общую природу и рецидивирующий характер воспалительно-дегенеративного процесса в поджелудочной железе.

5. Доминирующим фоном структурных реакций слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки при остром геморрагическом панкреатите в экспериментальном и клиническом материале являются признаки острых нарушений гемо- и лимфоциркуляции в виде неравномерного полнокровия, отека, подэпителиальных геморрагий, выраженной дилатации центральных млечных сосудов ворсин. Это указывает на их ведущую роль в инициации патологического процесса, проявления которого варьируют от умеренно-выраженных дистрофических изменений до формирования участков некроза и сопровождаются интенсивной воспалительно-клеточной инфильтрацией.

При ультраструктурном анализе выделяются два типа изменений межклеточных контактов: первый из них заключается в резком расширении ин-терцеллюлярных пространств и нарушении взаимосвязи латеральных поверхностей соседних энтероцитов в зоне десмосом и интердигитаций; изменения второго типа затрагивают апикальный комплекс и заключаются в снижении электронной плотности и разрыхлении структуры плотных контактов - такие изменения, как правило, развиваются в клетках с признаками аутофа-гии и сочетаются с дезорганизацией прилежащих участков терминальной сети микрофиламентов.

6. Выявленные модификации покровного эпителия слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки при остром геморрагическом панкреатите и экспериментальном панкреонекрозе - дезинтеграция эпителиального пласта с разрыхлением плотных контактов и расширением интерцеллюлярных пространств, деструкция и десквамация эпителиоцитов, интенсивный трансэпителиальный диапедез, нарушение архитектоники вследствие отека и выраженной лимфангиэктазии - могут служить структурными маркерами нарушения барьерной функции эпителия гастроэнтеральной системы при остром панкреатите.

7. Спектр структурных изменений двенадцатиперстной кишки при хроническом панкреатите имеет существенные отличия в зависимости от характера патологического процесса и состояния протоковой системы поджелудочной железы. При хроническом дуктальном панкреатите характерно сочетание дистрофических и атрофических изменений эпителиальных структур с выраженным фиброзом стромы. Ультраструктура эпителия двенадцатиперстной кишки, включая расширение межклеточных пространств, деформацию микроворсинок, деструкцию цитоплазматических органелл, появление крупных лизосом и миелиноподобных образований, отражает нарушение транспортных и метаболических процессов в энтероцитах.

8. При паренхиматозной форме хронического панкреатита, по сравнению с дуктальной, интенсивность фиброзных изменений стромы менее выражена, что указывает на относительно медленное прогрессирование патологического процесса. В дуоденобиоптатах чаще регистрируется гиперплазия секреторных компонентов слизистой оболочки, выявляются очаги гиперплазии кишечного эпителия и энтероциты с ультраструктурными признаками гиперфункции и гиперсекреции, что можно расценивать как проявление компенсаторных реакций, патогенетически связанных с развитием хронического патологического процесса и нарушением экзокринной функции поджелудочной железы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для определения формы хронического панкреатита необходимо исследование протоковой системы поджелудочной железы.

2. В диагностике патологии дуоденопанкреатического комплекса при остром и хроническом панкреатите необходимо проведение эндоскопического и патоморфологического обследования двенадцатиперстной кишки с анализом дуоденальных факторов прогрессирования патологического процесса, в том числе выявлением структурных маркеров нарушения барьерной функции.

3. При выборе тактики лечения острого панкреатита необходимо учитывать связанные с кишечником патогенетические аспекты.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Васильев, Антон Витальевич, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрикосов А.И. Патологическая анатомия болезней органов пищеварения // Многотомное руководство по патологической анатомии / под ред. А.И.Струкова. - М., 1957. - Т 4. - 437 с.

2. Аруин Л.И. Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. - М., 1998. - 483 с.

3. Аруин Л.И., Зверков И.В., Виноградов В.А., Мурашко В.В. Гастроин-тестинальные эндокринные клетки при метаплазии слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки // Арх. патол. - 1986. - № 8. - С. 34 - 40.

4. Багненко С.Ф., Курыгин A.A., Рухляда Н.В., Смирнов А.Д. Хронический панкреатит: Руководство для врачей. - СПб: Питер, 2000. - 416 с.

5. Бакарев М.А., Васильев A.B., Проценко С.И. Жировой и геморрагический панкреонекроз как особые морфофункциональные единицы // Бюл. экспер. биол. - 2012. - Т. 154, № 12. - С. 775 - 780.

6. Благовидов Д.Ф., Ганта П.Ф. Патогенез и диагностика панкреатита алкогольной этиологии // Сов. мед. - 1988. - № 6. - С. 49 - 50.

7. Брискин Б.С. Профилактика и лечение гнойно-некротических осложнений панкреонекроза // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопрок-тол. - 2005. - № 1.-С. 50-58.

8. Буклис Э.Р., Ивашкин В.Т. Хронический панкреатит: этиология, патофизиология и консервативная терапия // Рос. журн. гастроэнтерол. . гепатол. колопроктол. - 2006. - № 6. - С. 79 - 86.

9. Бэнкс П.А. Панкреатиты. - М., 1982. - 158 с.

10. Василенко В.Х., Гребенев А.Л. Болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. -М., 1981.-342 с.

П.Васильев Ю.В. Эндоскопическая диагностика дивертикулов двенадцатиперстной кишки // Клин. мед. - 1973. - № 10. - С. 78 - 80.

12. Видмайер У., Рау Б., Бегер Г. Хирургическое лечение панкреонекроза //Анналы хирургической гепатологии. - 1997. - Т. 2. - С. 47 - 58.

13. Винник Ю.С., Гульман М.И., Попов В.О. Острый панкреатит: вопросы патогенеза, клиники, лечения. - Красноярск, 1997. - 300 с.

14. Вискунов В.Г. Панкреонекрозы // «Консилиум». - 2000. - С. 63 - 66.

15. Вискунов В.Г. Панкреонекрозы. - Новосибирск: «Экор», 1995. - 256

с.

16. Вискунов В.Г., Пупышев А.Б., Проценко С.И., Надеев A.M., Сини-цына М.А., Фещенко A.M., Чубенидзе З.Ю. Моделирование острого панкреатита у крыс введением трипсина и змеиного яда // Бюл. Сиб. отд-ния РАМН. -2008.-№6.-С. 17-21.

17. Восканян С.Э. Морфофункциональная организация поджелудочной железы и клинико-экспериментальные аспекты острого послеоперационного панкреатита: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. - М., 2013. - 48 с.

18. Восканян С.Э., Коротько Г.Ф., Оноприев В.И., Марченко А.Г. Внешняя секреция поджелудочной железы при экспериментальном остром послеоперационном панкреатите // Экспер. и клин, гастроэнтерол. - 2003. -№ 3. - С. 86-90.

19. Геллер Л.И., Пашко М.М., Рыбалка Е.Д. Функциональные последствия и клиническое значение атрофического дуоденита // Тер. арх. - 1991. -№2.-С. 45-47.

20. Гребенев А.Л. Хронические панкреатиты // Руководство по гастроэнтерологии. - М., 1996. - Т. 3. - С. 81 - 113.

21. Гребенев А.Л., Мягкова Л.П. Болезни кишечника. - М., 1994. - С.

397.

22. Гриб В.М. Участие желчных кислот в повреждении желудка при дуоденогастральном рефлюксе у больных язвенной болезнью и эрозивным гастродуоденитом // Физиологические и биохимические аспекты патологических процессов. - Смоленск, 1990. - С. 42 - 44.

23. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Диагностика и лечение хронических болезней органов пищеварения. - М., 1990. - 384 с.

24. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Клиническая гастроэнтерология. -М., 1998.-643 с.

25. Губергриц Н.Б., Христич Т.Н. Клиническая панкреатология. - Донецк: ООО «Лебедь», 2000. - 416 с.

26. Давыдовский И.В. Болезни поджелудочной железы // Патологическая анатомия и патогенез болезней человека. - М.,1958. - 334 с.

27. Данилов М.В., Федоров В.Д. Хирургия поджелудочной железы. - М., 1995.-503 с.

28. Даценко Б.М., Мартыненко А.П. Классификация хронического панкреатита // Хирургия. - 1984. - № 2. - С. 101 - 103.

29. Ивашкин В.Т. Современные проблемы клинической панкреатологии // Вестн. РАМН. - 1993. - № 4. - С. 29 - 34.

30. Калинин A.B., Калаев Ю.К., Щербаков A.M. и др. К вопросу сочетания хронического панкреатита и язвенной болезни // Материалы второго Всесоюзного съезда гастроэнтерологов. - M.-JL, 1978. - Т 2. - С. 163 - 165.

31. Кириллов Ю.Б., Потапов A.A., Смирнов Ф.А. и др. Диагностика и лечение острого панкреатита // Хирургия. - 1991. - № 11. - С. 53 - 55.

32. Климов П.К. «Поведение» органов пищеварительной системы // Фи-зиол. журн. СССР им. И. М. Сеченова. - 1982. - Т. 68, № 2. - С. 178 - 186.

33. Кнорре А. Г. Эмбриональный гистогенез: Морфологические очерки. - Л.: Медицина, 1971.-432 с.

34. Кокуева О.В. Лечение хронического панкреатита // Клин. мед. -2001.-№8.-С. 41 -45.

35. Колокольцев В.Б. Эндоскопические аспекты ранней диагностики и лечения больных с острым билиарным панкреатитом (клинико-морфологическое исследование). - Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Омск, 2007.-28 с.

36. Кольцов П.А., Шахтин А.И. Практическая гастроэнтерология. - М., 1994.-343 с.

37. Комаров Ф.И., Галкин В.А., Иванов А.И., Максимов В.А. Сочетан-ные заболевания органов гепатопанкреатодуоденальной зоны. - М., 1983. -255 с.

38. Кон Е.М. Острый панкреатит, клиника, диагностика. - М.: Медицина, 2001.-С. 13 - 19.

39. Кон Е.М. Полиорганная дисфункция и недостаточность при остром деструктивном панкреатите // Вестн. интенс. терапии. - 2000. - № 2. - С. 17 -21.

40. Конорев М.Р., Литвяков A.M., Козлов Л.М. Этиология, патогенез, классификация, клиника и диагностика дуоденита // Клин. мед. - 1998. - № 4. -С. 12-16.

41. Коротько Г.Ф. Роль панкреатической экзосекреции в пищеварительном конвейере // Вестник хирургической гастроэнтерологии. - 2007. - № 3. - С. 35 - 40.

42. Коротько Г.Ф. Секреция поджелудочной железы. - 2-е изд., доп. -Краснодар: Изд. КГМУ, 2005. - 312 с.

43. Коротько Г.Ф. Сигнальная и модулирующая роль ферментов пищеварительных желез // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2011. - Т. 21. - № 2. - С. 4-13.

44. Коротько Г.Ф., Рогаль M.JL, Орловский А.В. Обратное торможение секреции панкреатических ферментов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 1999. - Т. 9, № 5. - С. 26-32.

45. Корсаков И.Н. Дуоденальные механизмы острого панкреатита после радикальной дуоденопластики (эксперим.-клин. исслед.): автореф. дис. ... канд. мед. наук - Краснодар, 2005. - 18 с.

46. Кузин М.И., Данилов М.В., Благовидов Д.Ф. Хронический панкреатит. -М, 1998.-386 с.

47. Латыпов Р.З., Титов А.Р., Плечев В.В. Алгоритм диагностики хронического панкреатита // Хирургия поджелудочной железы на рубеже веков: Матер. Российско-Германского симпозиума. М., 2000. - С. 88 - 89.

48. Лепорский Н.И. Болезни поджелудочной железы. - М., 1951. - 351

с.

49. Локшина Л.А. Протеолитические ферменты в регуляции биологических процессов // Биоорг. химия. - 1994. - Т. 20, № 2. - С. 134 - 142.

50. Лопаткина Т.И. Хронический панкреатит // Новый мед. журн. -1997. -№ 2. - С.7 - 11.

51. Лопаткина Т.Н. Хронический панкреатит // Новый медицинский журнал. - 1997. -№ 2. - С. 7- 11.

52. Лукьянов И.В., Финченко А.Ф. Ферментные и изоферментные спектры поджелудочной железы при заболеваниях желудочно-кишечного тракта // Материалы второго Всесоюзного съезда гастроэнтерологов. - М.-Л., 1978. -Т. 2.-С. 188- 190.

53. Маев И.В., Казюлин А.Н., Кучерявый Ю.А. Хронический панкреатит. - М.: Медицина, 2005. - 504 с.

54. Маев И.В., Кучерявый Ю.А. Болезни поджелудочной железы. - В двух томах. - Т. 2. - М.: Медицина, Шико, 2008. - 560 с.

55. Маев И.В., Самсонов А.А. Болезни двенадцатиперстной кишки . -М.: МЕДпресс_информ, 2005. - 512 с.

56. Минушкин О.Н. Хронический панкреатит: некоторые аспекты патогенеза, диагностики и лечения // Consilium medicum. - 2002. - № 1. С. 23 -26.

57. Могутов М.С., Баранов Г.В. Опят применения эхографии при остром панкреатите и его осложнениях // Клин. журн. Компании Medison по вопросам ультрасонографии (Sonoace). - 1999. - № 5. - С. 3 - 8.

58. Мумладзе Р.Б., Чудных С.М., Васильев И.Т. Хирургическое лечение прогрессирующего деструктивного панкреатита и постнекротических осложнений // Материалы IX Всероссийского съезда хирургов. - Волгоград, 2000. -С. 85 - 86.

59. Непомнящих JI.M., Бакарев М.А., Васильев А.В., Проценко С.И. Патоморфологический анализ органов панкреатодуоденальной зоны при экспериментальном панкреонекрозе, индуцированном введением трипсина // Бюл. экспер. биол. - 2013. - Т. 155, № 2. - С. 218 - 223.

60. Нестеренко Ю.А., Атанов Ю.П. Оценка антиферментной терапии деструктивного панкреатита // Хирургия. - 1983. - № 1. - С. 84-85.

61. Пенин В.А., Писаревский Г.Н. Проблемы диагностики острого панкреатита // Хирургия. - 1993. - № 12. - С. 62 - 68.

62. Проценко С.И., Вискунов В.Г. Патоморфогенез органов панкреатодуоденальной зоны при экспериментальном панкреонекрозе, индуцированном введением трипсина // Вестник экспериментальной и

63. Пугаев А.В. Лечение гнойно-некротических поражений поджелудочной железы // Материалы IX Всероссийского съезда хирургов. - Волгоград, 2000. - С. 98 - 99.

64. Рахимов Н.Р., Кокуева О.В. Некоторые аспекты клиники и диагностики хронического панкреатита // Материалы второго Всесоюзного съезда гастроэнтерологов. - М.-Л., 1978. - Т. 2. - С. 218 - 219.

65. Савельев B.C., Балалыкин А.С. Эндоскопическая папиллотомия в хирургической клинике // Хирургия. - 1987. - № 7. - С. 35 - 40.

66. Савельев B.C., Буянов В.М., Огнев Ю.В. Острый панкреатит. - М.: Медицина, 1983.-238 с.

67. Савельев B.C., Гельфанд Б.Р., Филимонов М.И. и др. Комплексное лечение панкреонекроза // Анналы хирургической гепатологии. - 2000. - Т. 5. -№ 2. - С. 67-68.

68. Савельев B.C., Кубышкин В.А. Панкреонекроз, состояние и перспектива // Хирургия. - 1993. - № 6. - С. 22 - 28.

69. Савельев B.C., Филимонов М.И., Бурневич З.С. Панкреонекрозы. -М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2008. - 264 с.

70. Сиппонен П., Сеппала К. Гастрит - атрофический гастрит - кишечная метаплазия - рак желудка: обратима ли эта последовательность? // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 1999. - № 2. - С. 30 - 35.

71. Скуя H.A. Заболевания поджелудочной железы. - М., 1986. - 238 с.

72. Скуя H.A. Заболевания холангиодуодено-панкреатической зоны. -Рига, 1981.-218 с.

73. Стародуб Е.М., Мацак В.В., Гаврилюк М.Е. Хронический первичный гастродуоденит // Тер. арх. - 1992. - № 2. - С. 144 - 145.

74. Сырбу И.Ф., Новохатний П.В. Эзофагогастродуоденофиброскопия в дифференциальной диагностике острого панкреатита // Запорожский медицинский журнал. - 2012. - Т. 71, №2. - С. 60 - 61.

75. Уголев A.M. Энтериновая (кишечная гормональная) система. - Л., 1978.-358 с.

76. Уголев A.M., Смирнова Л.Ф. Пищеварительно-транспортный конвейер // Физиология всасывания под ред. A.M. Уголева. - Л.: Наука, 1977. -С. 489-523.

77. Федышкин П.С., Вершинская Н.В., Тарасюк К.А. Особенности нарушений внешнесекреторной функции поджелудочной железы и печени у больных язвенной болезнью // Материалы Второго Всесоюзного съезда гастроэнтерологов. - М.-Л., 1978. - Т. 2. - С. 263 - 264.

78. Филимонов М.И., Гельфанд Б.Р., Бурневич С.З. Деструктивный панкреатит. Комплексная диагностика и лечение // Новый мед. журн. - 1997. - № 3. - С. 10-13.

79. Филимонов М.И., Гельфанд Б.Р., Бурневич С.З. и др. Острый панкреатит: Пособие для врачей. - М., 2000. - 60 с.

80. Филин В.И. Острые заболевания и повреждения поджелудочной железы. - Л., 1982. - С. 245.

81. Хазанов А.И. Хронический панкреатит. Новое в этиологии, патогенезе, диагностике. Современная классификация // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 1997. - № 1. - С. 57 - 59.

82. Хазанов А.И., Васильев А.П., Спесивцев В.Н., Логинов А.Ф. Хронический панкреатит, его течение и исходы // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 1999. - № 4. - С. 24 - 25.

83. Чаплинский В.В., Гнатышак А.И. Острый панкреатит. - М: Медицина, 1972.-266 с.

84. Шалимов А.А., Грубник В.В., Джоэл Горовиц и др. Хронический панкреатит. - Киев: Здоровье, 2000. - 255 с.

85. Шалимов С.А., Радзиховский А.П., Нечитайло М.Е. Острый панкреатит и его осложнения. - Киев: Наукова думка, 1990. - 272 с.

86. Шелагуров А.А. Болезни поджелудочной железы. - М.: Медицина, 1970.-391 с.

87. Яхонтова О.И., Валенкевич Л.Н., Шепп Э.Э. и др. Функционально-морфологические изменения в двенадцатиперстной кишке при хроническом панкреатите // Врачеб. дело. - 1992. - № 8. - С. 33 - 36.

88. Aghdassi A., Mayerle J., Kraft М. et al. Diagnosis and treatment of pancreatic pseudocysts in chronic pancreatitis // Pancreas. - 2008. - Vol. 36, № 2. - P. 105-112.

89. Al Mofleh I.A. Severe acute pancreatitis: pathogenetic aspects and prognostic factors // World. J. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 14, № 5. - P. 675 - 684.

90. Alexander J.S., Ganta V.C., Jordan P.A., Witte M.H. Gastrointestinal lymphatics in health and disease // Pathophysiology. - 2010. - Vol. 17, № 4. - P. 315-335

91. Ammann R.W., Muellhaupt B. Progression of alcoholic acute to chronic pancreatitis // Gut. - 1994. - Vol. 35. - P. 552 - 556.

92. Ammori В., Leeder P., King R. et al. Early failure of intestinal barrier function and endotoxaemia in severe pancreatitis // J. Gastrointest. Surg. - 1999. -Vol. 3.-P. 252-262.

93. Anderson B.O., Moore E.E., Banerjee A. Phospholipase A2 regulates critical inflammation mediators of multiple organ failure // Surg. Res. - 1994. -Vol. 56.-P. 199-205.

94. Aneman A., Svensson M., Broome M., Biber В., Petterson A., Fandriks L. Specific angiotensin II receptor blockade improves intestinal perfusion during graded hypovolaemia in pigs // Crit Care Med. - 2000. - Vol. 28. - P. 818-823.

95. Antonsson J., Boyle C., Kruithoff K. et al. Validation of tonometric measurement of gut intramural pH during endotoxaemia and mesenteric occlusion in pigs // Am. J. Physiol. - 1990. - Vol. 259. - P. G519-G523.

96. Aoun E., Slivka A., Papachristou D.J., Gleeson F.C., Whitcomb D.C., Papachristou G.I. Rapid evolution from the first episode of acute pancreatitis to chronic pancreatitis in human subjects // J. Pancreas. - 2007. - Vol. 8, N. 5. - P. 573 -578.

97. Austen W.G., Kyriakides С., Favazza J., Wang Y., Kobzik F.D., Hecht-man H.B. Intestinal ischemia-reperfusion injury is mediated by the membrane attack complex // Surgery. - 1999. - Vol. 126. - P. 343-348.

98. Bachem M.G., Zhou Z., Zhou S., Siech M. Role of stellate cells in pancreatic fibrogenesis associated with acute and chronic pancreatitis // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2006. - Vol. 21, Suppl. 3. - P. S92 - S96.

99. Baillie J. Endoscopic therapy in acute recurrent pancreatitis // World. J. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 14, № 7. - P. 1034 - 1037.

100. Becker V. Pathological anatomy and pathogenesis of acute pancreatitis // World. J. Surg. - 1981. - Vol. 5, № 3. - P. 303 - 310.

101. Beger H.G., Rau В., Mayer J., Pralle U. Natural course of acute pancreatitis//World. J. Surg. - 1997.-Vol. 21.-P. 130- 135.

102. Beranek H., Teich N., Witt H., Schulz H.U., Mossner J., Keim V. Analysis of tumour necrosis factor alpha and interleukin 10 promotor variants in patients with chronic pancreatitis // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2003. - Vol. 15, N. 11. -P. 1223 - 1227.

103. Bernard G. Lecons de physiologic experimentale. - Paris, 1857. - V.ll. -P. 171.

104. Biffl W.L., Moore E.E., Zallen G. et al. Neutrophils are primed for cytotoxicity and resist apoptosis in injured patients at risk for multiple organ failure // Surgery. - 1999. - Vol. 126. - P. 198-202.

105. Bonham M., Abu-Zidan F., Simovic M., Windsor J. Gastric intramucosal pH predicts death in severe acute pancreatitis // Br. J. Surg. - 1997. - Vol. 84. - P. 1670- 1674.

106. Braganza J.M., Lee S.H., McCloy R.F., McMahon M.J. Chronic pancreatitis // Lancet. - 2011. - Vol. 377. - P. 1184 - 1197.

107. Buchler M.W. Acute pancreatitis: Novel concepts in biology and therapy. - Berlin, Vienna: Blakwell Wissen-Schafts-Verlag, 1999. - 548 p.

108. Cavallini G., Bovo P., Vaona В., DiFrancesco V., Frulloni L., Rigo L. et al. Chronic obstructive pancreatitis in humans is a lithiasic disease // Pancreas. -1996.-Vol. 13.-P. 66-70.

109. Chan Y.C., Leung P.S. Acute pancreatitis: animal models and recent advances in basic research // Pancreas. - 2007. - Vol. 34. - P. 1 - 14.

110. Cheli G., Aste H., Ciancamerela G. Wert der endoscopische Untersuchung bei der Diagnose der Duodenitis // Z. Gastroent. - 1994. - Vol. 18. - P. 200-205.

111. Cicalese L., Sahai A., Sileri P. et al. Acute pancreatitis and bacterial translocation // Dig. Dis. Sci. - 2001. - Vol. 46. - P. 1127 - 1132.

112. Classen M., Koch H., Demling L. Duodenitis, significance and freguen-cy // Bibliotheca Gastroent. - 1970, № 9. - P. 48 - 69.

113. Cohn J.A., Friedman K.J., Noone P.G., Knowles M.R., Silverman L.M., Jowell P.S. Relation between mutations of the cystic fibrosis gene and idiopathic pancreatitis // N. Engl. J. Med. - 1998. - Vol. 339. - P. 653 - 658.

114. Colomb E., Guy O., Deprez P., Michel R., Figarella C.. The two human trypsinogens: catalytic properties of the corresponding trypsins // Biochim. Bio-phys. Acta. - 1978.-Vol. 525, N. 1.-P. 186 - 193.

115. Comfort M.W., Gambrill E.E., Baggenstoss A.H. Chronic relapsing pancreatitis. A study of twenty-nine cases without associated disease of the biliary or gastro-intestinal tract // Gastroenterology. - 1968. - Vol. 54 (Suppl.). - P. 760 -765.

116. Dahn M.S., Lange P., Lobdell K., Hans B., Jacobs L.A., Mitchell R.A. Splanchnic and total body oxygen consumption differences in septic and injured patients // Surgery. - 1987. - Vol. 101. - P. 69-80.

117. Davies M.G., Hagen P.O. Systemic inflammatory response syndrome // Br. J. Surg. - 1997. - Vol. 84(7). - P. 920 - 935.

118. Delhaye M., Matos C., Arvanitakis M., Deviere J. Pancreatic ductal system obstruction and acute recurrent pancreatitis // World. J. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 14, № 7. - P. 1027 - 1033.

119. DeMeo M.T., Mutlu E.A., Keshavarzian A., Tobin M.C. Intestinal Permeation and Gastrointestinal Disease // J. Clin. Gastroenterol. - 2002. - Vol. 34, №4.-P. 385-396.

120. DiMagno E.P. Pancreatic disease. - Springer, 1993. - P. 3 - 89.

121. Endo H., Ashizawa N., Niigaki Ma., Hamamoto N., Niigaki M., Kaji T., Katsube T., Watanabe M., Naora H., Otani H., Kinoshita Y. Fine reconstruction of the pancreatic ductular system at the onset of pancreatitis // Histol. Histopathol. -2002.-Vol. 17.-P. 107-112.

122. Fink M.P. Gastrointestinal mucosal injury in experimental models of shock, trauma, and sepsis // Crit Care Med. - 1991. - Vol. 19. - P. 627-641

123. Fitzqibbons P.L., Dooley C.P., Cohen H. Prevalence of gastric metaplasia, inflammation, and helicobacter pylory in the duodenum. // Am. J. Clin. Pathol. - 1988.-Vol. 90.-P. 711-714.

124. Flint R., Windsor J., Bonham M. Trends in the management of severe acute pancreatitis: interventions and outcome // ANZ J. Surg. - 2004. - Vol.74, № 5.-P. 335 -342.

125. Flint R.S., Windsor J.A. The role of the intestine in the pathophysiology and management of severe acute pancreatitis // HPB. - 2003. - Vol. 5, № 2. - P. 69-85.

126. Freiburghaus A.U., Redha F., Ammann R.W. Does acute pancreatitis progress to chronic pancreatitis? A microvascular pancreatitis model in the rat // Pancreas. - 1995.-Vol. 11.-P. 374-381.

127. Frick T.W. The role of calcium in acute pancreatitis // Surgery. - 2012. -Vol. 152, №3, Suppl l.-P. S157-S163.

128. Frick T.W., Fernandez-del Castillo C., Bimmler D., Warshaw A.L. Elevated calcium and activation of trypsinogen in rat pancreatic acini // Gut. - 1997. -Vol. 41.-P. 339-343.

129. Frossard J.L., Pastor C.M. Experimental acute pancreatitis: new insights into the pathophysiology // Front. Biosci. - 2002. - Vol. 7. - P. 275 - 287.

130. Fujishima S., Aikawa N. Neutrophil-mediated tissue injury and its modulation // Intensive Care Med. - 1995. - Vol. 21, № 3. - P. 277 - 285.

131.Fukumura Y., Suda K., Mitani K. et al. Expression of transforming growth factor beta by small duct epithelium in chronic, cancer-associated, obstructive pancreatitis: an in situ hybridization study and review of the literature // Pancreas. - 2007. - Vol. 35, № 4. - P. 353 - 357.

132. Gaisano H.Y., Gorelick F.S. New insights into the mechanisms of pancreatitis // Gastroenterology. - 2009. - Vol. 136, № 7. - P. 2040 - 2044.

133. Garcia M., Hernandez-Lorenzo P., San Roman J.I., Calvo J.J. Pancreatic duct secretion: experimental methods, ion transport mechanisms and regulation // J. Physiol. Biochem. - 2008. - Vol. 64, № 3. - P. 243 - 257.

134. Gerasimenko J.V., Lur G., Sherwood M.W., Ebisui E., Tepikin A.V., Mikoshiba K., Gerasimenko OV., Petersen OH. Pancreatic protease activation by alcohol metabolite depends on Ca2+ release via acid store IP3 receptors // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2009. - Vol. 106. - P. 10758 - 10763.

135. Goldman G., Soffer D., Heller L., Aderka D., Lahat A., Klausner J.M. Tumour necrosis factor mediates bacterial translocation after haemorrhagic shock and endotoxaemia // Eur. J. Surg. - 2001. - Vol. 167. - P. 299-304.

136. Gonzalez R.J., Moore E.E., Ciesla D.J., Biffl W.L., Offner P.J. Silliman C.C. Phospholipase A(2)-derived neutral lipids from posthemorrhagic shock mesenteric lymph prime the neutrophil oxidative burst // Surgery. - 2001. - Vol. 130. -P. 198-203.

137. Gorry M.C., Gabbaizedeh D., Furey W., Gates L.K, Preston R.A., Aston C.E. et al. Mutations in the cationic trypsinogen gene are associated with recurrent acute and chronic pancreatitis // Gastroenterology. - 1997. - Vol. 113. - P. 1063 -1068.

138. Granger J., Remick D. Acute pancreatitis: models, markers, and mediators // Shock. - 2005. - Vol. 24, Suppl. 1. - P. 45 - 51.

139. Gulcubuk A., Sonmez K., Gurel A. et al. Pathologic alterations detected in acute pancreatitis induced by sodium taurocholate in rats and therapeutic effects of cucumin, ciprofloxacin and metronidazole combination // Pancreatology. -2005.-Vol. 5.-P. 345 -353.

140. Halangk W., Lerch M.M. Early events in acute pancreatitis // Gastroenterol. Clin. - N. Am. 2004. - Vol. 33. - P. 717-731.

141. Hallerback B. Assessment of quality of life among patients with suspected duodenal ulcer // Scand. J. Gastroenterol. - 1993. - Vol. 199. - P. 32 - 33.

142. Hamamoto N., Ashizawa N., Niigaki M., Kaji T., Katsube T., Endoh H., Watanabe M., Sumi S., Kinoshita Y. Morphological changes in the rat exocrine pancreas after pancreatic duct ligation // Histol. Histopathol. - 2002. - Vol. 17. -P. 1033 - 1041.

143. Hashimoto D., Ohmuraya M., Hirota M., Yamamoto A., Suyama K., Ida S., Okumura Y., Takahashi E., Kido H., Araki K., Baba H., Mizushima N., Yamamura K. Involvement of autophagy in trypsinogen activation within the pancreatic acinar cells // J. Cell Biol. - 2008. - Vol. 181, № 7. - P. 1065 - 1072.

144. Hegyi P., Pandol S., Venglovecz V., Rakonczay Z.Jr. The acinar-ductal tango in the pathogenesis of acute pancreatitis // Gut. - 2011. - Vol. 60, № 4. - P. 544-552.

145. Hofer D., Asan E., Drenckhahn D. Chemosensory perception in the gut // News Physiol. Sci. - 1999. - Vol. 14. N 1. - P. 18 - 23.

146. Hollenberg M.D. Physiology and pathophysiology of proteinase-activated receptors (PARs): proteinases as hormone-like signal messengers: PARs and more // J. Pharmacol. Sci. - 2005. - Vol. 97. - P. 8 - 13.

147. Jacobs L.R. Biochemical and ultrastructural characterization of the molecular topography of the rat intestinal microvillous membrane. Assymetric distribution of hydrophilic groups and anionic binding sites // Gastroenterology. - 1983. -Vol. 85.-P. 46-54.

148. Juvonen P.O., Alhava E.M., Takala J.A. Gut permeability in patients with acute pancreatitis // Scand J. Gastroenterol. - 2000. - Vol. 35. - P. 1314 -1318.

149. Juvonen P.O., Tenhunen J.J., Heino A.A. et al. Splanchnic tissue perfusion in acute experimental pancreatitis // Scand J. Gastroenterol. - 1999. - Vol. 34. -P. 308 - 314.

150. Kaiser A., Saluja A., Sengupta A., Saluja M., Steer M. Relationship between severity, necrosis, and apoptosis in five models of experimental acute pancreatitis // Am J Physiol. - 1995. - Vol. 269. - P. C1295-C1305.

151. Kawabata A., Matsunami M., Sekiguchi F. Gastrointestinal roles for pro-teinase-activated receptors in health and disease // Br. J. Pharmacol. -2008. - Vol. 153.-P. S230-S240.

152. Kennedy M., Denenberg A.G., Szabo C., Salzman A.L. Poly(ADP-ribose) synthetase activation mediates increased permeability induced by peroxyni-trite in Caco-2Bbe cells // Gastroenterology. - 1998. - Vol. 114. - P. 510 - 518.

153. Kimura K., Shimoseqawa T., Abe R. et al. Low doses of lipopolysaccha-ride upregulate acinar cell apoptosis in caerulein pancreatitis // Pancreas. - 1998. -Vol. 17.-P. 120-126.

154. Kloppel G., Maillet B. Chronic pancreatitis: evolution of the disease // Hepatogastroenterology. - 1991. - Vol. 38. - P. 408 - 412.

155. Kloppel G., Maillet B. Pseudocysts in chronic pancreatitis: a morphological analysis of 57 resection specimens and 9 autopsy pancreata // Pancreas. -1991.-Vol. 6.-P. 266-274.

156. Kloppel G., Maillet B. The morphological basis for the evolution of acute pancreatitis into chronic pancreatitis // Virchows Arch. A Pathol. Anat. His-topathol. - 1992. - Vol. 420. - P. 1 - 4.

157. Koh Y.Y, Jeon W.K., Cho Y.K, Kim H.J., Chung W.G., Chon C.U, Oh T.Y., Shin J.H. The effect of intestinal permeability and endotoxemia on the prognosis of acute pancreatitis // Gut Liver. - 2012. - Vol. 6, № 4. - P. 505 -511.

158. Kruger B., Albrecht E., Lerch M.M. The role of intracellular calcium signaling in premature protease activation and the onset of pancreatitis // Am. J. Pathol.-2000.-Vol. 157.-P. 43-50.

159. Kvietys P.R., Granger D.N. Role of intestinal lymphatics in interstitial volume regulation and transmucosal water transport // Ann. N. Y. Acad. Sci. -2010.-Vol. 1207, Suppl l.-P. E29-E43.

160. Laine V., Nyman K., Peuravuori H., Henriksen K., Parvinen M., Neva-lainen T. Lipopolysaccharide induces apoptosis of rat pancreatic acinar cells // Gut. - 1996. - Vol. 38. - P. 747-752.

161. Lankisch P.G., Di Mango E.P. (Eds). Pancreatic Disease: State of the Art and Future Aspects of Research. - Springer, 1998. - 272 p.

162. Lee V.T.W., Chung A.Y.F., Chow P.K.H. et al. Infected Pancreatic Necrosis // Ann. Acad. Med. Singapore. - 2006. - Vol. 35. - № 8. - P. 523 - 530.

163. Leeder P.K., Davies J., Martin I., McMahon M. Early changes in intestinal permeability seen in patients with severe acute pancreatitis // Br. J. Surg. -1997.-Vol. 84.-P. 696-725.

164. Lemaire L.C., van Lanschott J.J., Stoutenbeek C.P., van Deventer S.J., Wells C.L., Gouma D.J. Bacterial translocation in multiple organ failure: cause or epiphenomenon // Br J Surg. - 1998. - Vol. 84. - P. 1340 - 1350.

165. Lerch M.M., Adler G Experimental animal models of acute pancreatitis //Int. J. Pancreatol. - 1994. - Vol. 15. - P. 159 - 160.

166. Lerch M.M., Aghdassi A.A. The role of bile acids in gallstone-induced pancreatitis // Gastroenterology. - 2010. - Vol. 138. - P. 429 - 433.

167. Lerch M.M., Gorelick F.S. Early trypsinogen activation in acute pancreatitis // Med. Clin. North Am. - 2000. - Vol. 84. - P. 549-563.

168. Lerch M.M., Saluja A.K., Riinzi M., Dawra R., Saluja M., Steer M.L. Pancreatic duct obstruction triggers acute necrotizing pancreatitis in the opossum // Gastroenterology. - 1993. - Vol. 104, № 3. - P. 853 - 861.

169. Liguory C., Loriga J. Endoscopic sphincterotomy. Analysis of 155 cases // Am. J. Surg. - 1976. - Vol. 136, № 5. - P. 609 - 613.

170. Madara J.L. Loosening tight junctions: lessons from the intestine // J. Clin. Invest. - 1989. - Vol. 83. - P. 1089 - 1094.

171. Marshall J., Christou N., Meakins J. The gastrointestinal tract: the un-drained abscess of multiple organ failure // Ann Surg. - 1993. - Vol. 218. - P. 111-119.

172. McCord J.M. Oxygen-derived free radicals in postischemic tissue injury // N. Engl. J. Med. - 1985. - Vol. 312. - P. 159-163.

173. Meakins J.L, Marshall J.C. The gastrointestinal tract: the "motor" of multiple organ failure // Arch Surg. - 1986. - Vol. 121. - P. 196-208.

174. Meyerholz D.K., Samuel I. Morphological characterization of early liga-tion-induced acute pancreatitis in rats // Am. J. Surg. - 2007. - Vol. 194, № 5. - P. 652-658.

175. Moore E., Moore F., Francoise R. et al. The post ischemic gut serves as a priming bed for circulating neutrophils that provoke multiple organ failure // J. Trauma. - 1994. - Vol. 37. - P. 881-887.

176. Mooren F.Ch., Hlouschek V., Finkes T., Turi S., Weber I.A., Singh J., Domschke W., Schnekenburger J., Kruger B., Lerch M.M. Early changes in pancreatic acinar cell calcium signaling after pancreatic duct obstruction // J. Biol. Chem. - 2003. - Vol. 278. - P. 9361. - 9369.

177. Nair R.J., Lawler L., Miller M.R. Chronic pancreatitis // Am. Fam. Physician. - 2007. - Vol. 76, № 11.-P. 1679- 1688.

178. Nederau C., Luthen R., Nederau M.C. et al. Acute experimental hemorrhagic necrotizing pancreatitis induced by feeding a choline-deficient, ethionine-supplemented diet // Eur. Surg. Res. - 1992. - Vol. 24. - P. 40 - 54.

179. Nevalainen T.J., Seppa A. Acute pancreatitis caused by duodenal loop in the rat // Gastroenterol. - 1975. - Vol. 10. - P. 521 - 527.

180. Nieuwenhuijs V.B., Verheem A., van Duijvenbode-Beumer H. et al. The role of interdigestive small bowel motility in the regulation of gut microflora, bacterial overgrowth, and bacterial translocation in rats // Ann Surg. - 1998. - Vol. 228.-P. 188-193.

181. Ockenga J., Vogel A., Teich N., Keim V., Manns M.P., Strassburg C.P. UDP glucuronosyltransferase (UGT1A7) gene polymorphisms increase the risk of chronic pancreatitis and pancreatic cancer // Gastroenterology. - 2003. - Vol. 124, N. 7.-P. 1802- 1808.

182. Ottesen L.H., Bladbjerg E.M., Osman M. et al. Protein activation during the initial phase of experimental acute pancreatitis in the rabbit // Dig. Surg. -1999.-Vol. 16.-P. 486-495.

183. Pannala R., Kidd M., Modlin I.M. Acute pancreatitis: a historical perspective // Pancreas. - 2009. - Vol. 38, № 4. - P. 355 - 366.

184. Petersen O.H. Ca2+ signaling in pancreatic acinar cells: physiology and pathophysiology // Braz. J. Med. Biol. Res. - 2009. - Vol. 42, № 1. - P. 9 - 16.

185. Petersen O.H., Tepikin A.V., Gerasimenko J.V., Gerasimenko O.V., Sutton R., Criddle D.N. Fatty acids, alcohol and fatty acid ethyl esters: toxic Ca2+ signal generation and pancreatitis // Cell Calcium. - 2009. - Vol. 45. - P. 634 -642.

186. Petrone M.C., Arcidiacono P.G., Testoni P.A. Endoscopic ultrasonography for evaluating patients with recurrent pancreatitis // World. J. Gastroenterol. -2008. - Vol. 14, № 7. - P. 1016 - 1022.

187. Pezzilli R. Chronic pancreatitis: maldigestion, intestinal ecology and intestinal inflammation // World. J. Gastroenterol. - 2009. - Vol. 15, № 14. - P. 1673 - 1676.

188. Pfefer R.B., Stasior O., Hinton J.W. The clinical picture of the sequential development of acute hemorrhagic pancreatitis in the dogs // Surg. Forum. - 1957. -№ 8. - P. 248-251.

189. Pfutzer R.H., Barmada M.M., Brunskill A.P., Finch R., Hart P.S., Ne-optolemos J. et al. SPINK 1/PSTI polymorphisms act as disease modifiers in familial and idiopathic chronic pancreatitis // Gastroenterology. - 2000. - Vol. 119. - P. 615-623

190. Pirisi M., Cavarape A., Fabris C. et al. Endotoxin priming exacerbates acute reflex pancreatitis in rats // Res. Exp. Med. - 1996. - Vol. 196. - P. 309-315.

191. Raraty M., Ward J., Erdemli G. et al. Calcium-dependent enzyme activation and vacuole formation in the apical granular region of pancreatic acinar cells // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. -2000. - Vol. 97. - P. 13126. - 13131.

192. Reilly P.M., Wilkins K.B., Fuh K.C., Haglund U., Buckley G.B. The mesenteric hemodynamic response to circulatory shock: an overview // Shock. -2001.-Vol. 15, №5.-P. 329-343.

193. Rowell L.B., Blackmon J.R., Kenny M.A., Escourrou P. Splanchnic vasomotor and metabolic adjustments to hypoxia and exercise in humans // Am. J. Physiol. - 1984. - Vol. 247. - P. H251- H258.

194. Runzi M., Saluja A., Kaiser A., Gerdes D., Sengupta A., Steer M.L. Biochemical and morphological changes that characterise recovery from necrotising biliary pancreatitis in the opossum // Gut. - 1995. - Vol. 37. - P. 427 - 433.

195. Ryan C.M., Schmidt J., Lewandrowski K. et al. Gut macromolecular permeability in pancreatitis correlates with severity of disease in rats // Gastroenterology. - 1993. - Vol. 104. - P. 890-895.

196. Sakaguchi Y., Inaba M., Kusafuka K. et al. Establishment of animal models for three types of pancreatitis and analyses of regeneration mechanisms // Pancreas. -2006. - V. 33, №4.-P. 371 -381.

197. Salmon P.R. Endoscopic retrograde choledochopancreatography in the diagnosis of pancreatic disease // Gut. - 1975. - Vol. 16. - P. 658 - 663.

198. Samuel I., Toriumi Y., Yokoo H., Wilcockson D.P., Trout J.J., Joehl R.J. Ligation-induced acute pancreatitis in rats and opossums: a comparative morphologic study of the early phase // J. Surg. Res. - 1994. - Vol. 57, № 2. - P. 299 -311.

199. Sanfey H., Bulkley G.B., Cameron J.L. The pathogenesis of acute pancreatitis: the source and role of oxygen derived free radicals in three different experimental models // Ann. Surg. - 1985. - Vol. 201. - P. 633 - 639.

200. Sarles H. Definitions and classifications of pancreatitis // Pancreas. -1991.-Vol. 6.-P. 470-474.

201. Sarles H., Camarena-Trabous J., Gomez-Santana C., Choux R., Iovanna J. Acute pancreatitis is not a cause of chronic pancreatitis in the absence of residual duct strictures // Pancreas. - 1993. - Vol. 8. - P. 354 - 357.

202. Sarles H., Johnson C.D., Sauniere J.F. Pancreatitis. - Paris, 1991.-424

P-

203. Sarner M., Cotton P.B. Classification of pancreatitis // Gut. - 1990. -Vol. 25.-P. 756-759.

204. Schlag G., Redl H. Mediators of injury and inflammation // World J. Surg. - 1996. - Vol. 20. - P. 406^410.

205. Sharer N., Schwarz M., Malone G., Howarth A., Painter J., Super M., Braganza J. Mutations of the cystic fibrosis gene in patients with chronic pancreatitis // N. Engl. J. Med. - 1998. - Vol. 339. - P. 645 - 652.

206. Shimizu K. Mechanisms of pancreatic fibrosis and applications to the treatment of chronic pancreatitis // J. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 43, № 11. - P. 823 -832.

207. Simon P., Weiss F.U., Sahin-Toith M. et al. Hereditary pancreatitis caused by a novel PRSS1 mutation (Arg-122-.Cys) that alters autoactivation and

autodegradation of cationic trypsinogen // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 21. - P. 21.

208. Smail N., Catania R.A., Wang P., Cioffi W.G., Bland K.I., Chaudry I.H. Gut and liver: the organs responsible for increased nitric oxide production after trauma-hemorrhage and resuscitation // Arch. Surg. - 1998. - Vol. 133. - P. 399405.

209. Sossenheimer M.J., Aston C.E., Preston R.A., Gates L.K, Ulrich C.D., Martin S.P. et al. Clinical characteristics of hereditary pancreatitis in a large family, based on highrisk haplotype. The Midwest Multicenter Pancreatic Study Group (MMPSG) // Am. J. Gastroenterol. - 1997. - Vol. 92. - P. 1113 - 1116.

210. Spiro H.M. Clinical gastroenterogy. - New York: McGraw-Hill, 1993. -1297 p.

211. Steer M.L., Waxman I., Reedman S. Chronic pancreatitis // Eng. J. Med. - 1995. - Vol. 332. - P. 1482 - 1490.

212. Su K.H., Cuthbertson C., Christophi C. Review of experimental animal models of acute pancreatitis // HPB. - 2006. - Vol. 8. - P. 264 - 286.

213. Sutton R., Criddle D., Raraty M.G., Tepikin A., Neoptolemos J.P., Petersen O.H. Signal transduction, calcium and acute pancreatitis // Pancreatology. -2003. - Vol. 3, N. 6. - P. 497 - 505.

214. Suzuki Y., Deitch E.A., Mishima S., Lu Q., Xu D. Inducible nitric oxide synthase gene knockout mice have increased resistance to gut injury and bacterial translocation after an intestinal ischaemia-reperfusion injury // Crit. Care Med. -2000. - Vol. 28. - P. 3692 - 3696.

215. Szabo C. Poly(ADP-ribose) polymerase activation by reactive nitrogen species—relevance for the pathogenesis of inflammation // Nitric Oxide. - 2006. -Vol. 14, №2.-P. 169- 179.

216. Takala J. Determinants of splanchnic blood flow // Br J. Anaesth. -1996.-Vol. 77.-P. 50-58.

217. Talamini G., Falconi M., Bassi C., Mastromauro M., Salvia R., Pederzoli P. Chronic Pancreatitis: Relationship to Acute Pancreatitis and Pancreatic Cancer // JOP. - 2000. - Vol. 1, № 3. - P. 69 - 76.

218. Tanaka T., Miura Y., Matsugu Y., Ichiba Y., Ito H., Dohi K. Pancreatic duct obstruction is an aggravating factor in the canine model of chronic alcoholic pancreatitis // Gastroenterology. - 1998. - Vol. 115. - P. 1248 - 1253.

219. Taylor C.T., Dzus A.L., Colgan S.P. Autocrine regulation of epithelial permeability by hypoxia: role for polarized release of tumor necrosis factor alpha // Gastroenterology. - 1998. - Vol. 114. - P. 657-668.

220. Trubitsyna I.E., Chikunova B.Z., Tkachenko E.V. et al. Pathophysiology of hormonal, immune, metabolic changes in acute and chronic pancreatitis. Experimental and clinical studies // Eksp. Klin. Gastroenterol. - 2008. - № 7. - P. 40 -44.

221. Uhlmann D., Lauer H., Serr F., Witzigmann H. Pathophysiological role of platelets and platelet system in acute pancreatitis // Microvasc. Res. - 2008. -Vol. 76, №2.-P. 114-123.

222. Unno N., Meconi M., Smith M., Fink M.P. Nitric oxide mediates inter-feron-gamma-induced hyperpermeability in cultured human intestinal epithelial monolayers // Crit. Care Med. - 1995. - Vol. 23. - P. 1170 - 1176.

223. Uomo G., Molino D., Visconti M., Ragozzino A., Manes G., Rabitti PG. The incidence of main pancreatic duct disruption in severe biliary pancreatitis // Am. J. Surg. - 1998. - Vol. 176. - P. 49 - 52.

224. van Acker G.J. , Perides G., Steer M.L. Co-localization hypothesis: a mechanism for the intrapancreatic activation of digestive enzymes during the early phases of acute pancreatitis // World J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 12 . - P. 1985 -1990.

225. Vergnolle N. Clinical relevance of proteinase activated receptors (PARS) in the gut // Gut. - 2005. - Vol. 54. - P. 867 - 874.

226. Vonlaufen A., Wilson J.S., Apte M.V. Molecular mechanisms of pancreatitis: current opinion // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2008. Vol. 23, № 9. - P. 1339 - 1348.

227. Wang G.J., Li Y., Zhou Z.G., Wang C., Meng W.J. Integrity of the pancreatic duct-acinar system in the pathogenesis of acute pancreatitis // Hepatobil. Pancreat. Dis. Int. - 2010. - Vol. 9, № 3. - P. 242 - 247.

228. Wang X.D., Wang Q., Andersson R., Ihse I. Alterations in intestinal function in acute pancreatitis in an experimental model // Br. J. Surg. - 1996. -Vol. 83.-P. 1537- 1542.

229. Wattanasirichaigoon S., Meconi M.J., Delude R.L., Fink M.P. Effect of mesenteric ischemia and reperfusion or hemorrhagic shock on intestinal mucosal permeability and ATP content in rats // Shock. - 1999. - Vol. 12. - P. 127-133.

230. Weber A., Friess H., Sill U., Buchler M. Tne closed duodenal loop technique // Eur. Surg. Res. - 1992. - Vol. 24, Suppl. 1. -P. ¿4 -28.

231. Whitcomb D.C. Early trypsinogen activation in acute pancreatitis // Gastroenterology. - 1999. - Vol. 116. - P. 770-773.

232. Whitcomb D.C. Genetic aspects of pancreatitis // Ann. Rev. Med. -2010.-Vol. 61.-P. 413 -424.

233. Whitcomb D.C. Hereditary pancreatitis: new insights into acute and chronic pancreatitis // Gut. - 1999. - Vol. 45. - P. 317 - 322.

234. Whitcomb D.C. Value of genetic testing in the management of pancreatitis // Gut. - 2004. - Vol. 53. - P. 1710 - 1717.

235. Widdson A.I., Alvarez C., Reber H.A. The low-pressure duct perfusion model of acute pancreatitis // Eur. Surg. Res. - 1992. - Vol. 24. - P. 55 - 61.

236. Wig J., Kochlar R., Ray J., Rao K., Gupta N., Ganguly N. Endotoxaemia predicts outcome in acute pancreatitis // J. Clin. Gastroenterol. - 1998. - Vol. 26. -P.121-124.

237. Witt H., Luck W., Hennies H.C., Classen M., Kage A., Lass U. et al. Mutations in the gene encoding the serine protease inhibitor, Kazal type 1 are associated with chronic pancreatitis // Nat Genet. - 2000. - Vol. 25. - P. 213 - 216.

238. Wu T.F., MacNaughton W.K., von der Weid P.-Y. Lymphatic vessel contractile activity and intestinal inflammation // Mem. Inst. Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro.-2005.-Vol. 100 (Suppl. I).-P. 107-110.

239. Wyatt J.I., Rathbone B.J., Sobala G.M. et al. Gastric epithelium in the duodenum: association with Helicobacter pylori and inflammation // J. Clin. Pathol. - 1990. - Vol. 43. - P. 981 - 986.

240. Xu D., Lu Q., Deitch E.A. Calcium and phospholipase A2 appear to be involved in the pathogenesis of hemorrhagic shock induced mucosal injury and bacterial translocation // Crit Care Med. - 1995. - Vol. 23. - P. 125.

241. Zallen G., Moore E.E., Johnson J.L. et al. Circulating post-injury neutrophils are primed for the release of pro-inflammatory cytokines // J. Trauma. -1999.-Vol. 46.-P. 42-48.

242. Zhang X., Zhang J., Song Q., Chen H. Mechanism of acute pancreatitis complicated with injury of intestinal mucosa barrier // J. Zhejiang Univ. Sci. B. -2007. - Vol. 8, № 12. - P. 888 - 895.