Особенности состояния микробиоценоза тонкой кишки при хроническом панкреатите тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Мулухова, Эльда Валерьевна

• Мулухова, Эльда Валерьевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Мулухова, Эльда Валерьевна

Оглавление

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Современные представления об этиологии и патогенезе хронического панкреатита

1.2. Классификация хронического панкреатита

1.3. Роль нарушений микробиоценоза тонкой кишки при хроническом панкреатите

1.4. Коррекция нарушений микробиоценоза тонкой кишки при хроническом панкреатите

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Общая характеристика обследованных больных

2.2. Характеристика методов исследования

2.2.1. Общеклинические методы исследования

2.2.2. Физикальные методы исследования

2.2.3. Лабораторные методы исследования

2.2.4. Инструментальные методы диагностики хронического панкреатита

2.2.5. Исследование биоптатов слизистой оболочки тонкой кишки методом ПЦР с детекцией результатов в режиме реального времени

2.2.6. Статистическая обработка полученных результатов

Глава 3. Особенности клинических проявлений хронического панкреатита у обследованных пациентов

3.1. Образ жизни у пациентов с хроническим панкреатитом

2

3.2. Клинические проявления заболевания у обследуемых пациентов

3.3. Показатели лабораторных исследований

3.4. Показатели инструментальных методов исследования

Глава 4. Особенности состояния пристеночной микрофлоры

проксимальных отделов тонкой кишки у пациентов с хроническим

панкреатитом

4.1. Оценка микробиоценоза слизистой тонкой кишки пациентов с хроническим панкреатитом и здоровых людей

4.2. Изучение динамики клинических проявлений и пристеночного микробиоценоза слизистой тонкой кишки пациентов с хроническим панкреатитом до и после биокоррекции

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список использованной литературы

Список основных сокращений

ВРР - Bacteroides, Prevotella, Porphyromonas ВАШ - визуальная аналоговая шкала ГК - группа контроля

ГГТОД - грыжа пищеводного отверстия диафрагмы

ГЭ/обр - геном-эквивалент в образце

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИКЧ - индекс курящего человека

КВМ - контроль взятия материала

ОБМ - общая бактериальная масса

ПЖ - поджелудочная железа

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ПЦР-РВ - полимеразная цепная реакция в режиме реального времени

СИБР - синдром избыточного бактериального роста

УПМ - условно-патогенная микрофлора

ХП - хронический панкреатит

ХБП - хронический билиарнозависимый панкреатит

ХАЛ - хронический алкогольный панкреатит

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности состояния микробиоценоза тонкой кишки при хроническом панкреатите»

Введение

Актуальность темы

Хронический панкреатит (ХП) по масштабам распространенности и роста заболеваемости, потерям трудоспособности и инвалидизации является важной социально-экономической проблемой. В России заболеваемость ХП за последние 10 лет выросла в 4 раза и у взрослых составляет 27,4 - 50,0 случаев на 100 тыс. населения. По данным Департамента здравоохранения Москвы, заболеваемость ХП с 1998 по 2005 гг. увеличилась в 1,5 раза. Показатели заболеваемости также постоянно растут за счет улучшения методов диагностики, позволяющих выявлять ХП на более ранних стадиях[6, 23, 38].

Для развития ХП требуется одновременное воздействие нескольких повреждающих факторов. Таковыми являются экзо - и эндотоксины, иммуноопосредованные факторы, приобретенная стриктура панкреатического протока и другие. Существенный вклад в современное понимание патогенеза ХП внесло открытие генов наследственного панкреатита [29, 36]. Из всего многообразия причин возникновения ХП на особом месте находится курение и употребление алкоголя [27, 69, 79].

По данным ряда зарубежных авторов синдром избыточного бактериального роста (СИБР) встречается у 40% больных хроническим панкреатитом. СИБР мало известен широкому кругу врачей и не учитывается в лечебной тактике, хотя развитие этой патологии является одной из серьезных причин упорного течения ХП и низкой эффективности ферментной терапии [ИЗ, 122].

Большинство посвященных этой теме научных работ на сегодняшний день основаны на изучении полостной микрофлоры тонкой кишки непрямыми методами диагностики. Данных об изучении пристеночного микробного пейзажа в этом органе не представлено.

Таким образом, является актуальным изучение особенностей пристеночного микр о биоценоз а тонкой кишки у больных хроническим панкреатигом методом полимеразной цепной реакции в реальном времени (ПЦР - РВ), что позволит внести ясность в патогенез заболевания, а в дальнейшем разработать оптимальные схемы обследования и лечения пациентов с данной нозологической формой.

Цель исследования

Определить состояние микробиоценоза тонкой кишки у больных хроническим панкреатитом для оптимизации диагностики и обоснования рациональной лечебной тактики.

Задачи исследования:

1. Установить роль курения и уровень болевого синдрома у пациентов с хроническим панкреатитом различной этиологии.

2. Изучить состав пристеночного микробиоценоза проксимальных отделов тонкой кишки при хроническом панкреатите методом ПЦР в режиме реального времени.

3. Произвести сравнительный анализ мукозной микрофлоры тонкой кишки у пациентов с ХП и здоровых лиц.

4. Выявить особенности пристеночной микробиоты у больных хроническим панкреатитом различной этиологии.

5. Оценить эффективность применения препаратов для коррекции микрофлоры кишечника в схемах терапии хронического панкреатита.

Научная новизна

Впервые в отечественной практике в настоящей работе проведено

исследование микрофлоры слизистой проксимальных отделов тонкой кишки у

больных хроническим панкреатитом методом полимеразной цепной реакции в

б

режиме реального времени. Полученные результаты позволили охарактеризовать состояние пристеночного микробиоценоза тонкой кишки у пациентов с хроническим панкреатитом, выяснить имеющиеся различия в составе пристеночной микрофлоры у этой категории больных и здоровых лиц. Кроме того, проведен сравнительный анализ состояния мукозной микробиоты пациентов с хроническим панкреатитом различной этиологии. Выполнена оценка состояния пристеночной микрофлоры тошсой кишки до и после ее биокоррекции.

Практическая значимость

Результаты проведенного исследования позволяют определить значение состава мукозного микробиоценоза проксимальных отделов тонкой кишки при хроническом панкреатите для решения вопроса о необходимости биокоррекции микрофлоры данной категории пациентов. Использование результатов диссертационной работы позволяет повысить качество диагностики хронического панкреатита, улучшить эффективность лечения данной категории больных, что выражается в купировании проявлений внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы.

Положения, выносимые на защиту:

1. Доказано^ что у пациентов с ХП внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы чаще развивается при наличии фактора курения, у курящих больных с ХП отмечается более высокая субъективная оценка болевого синдрома. Фактор курения при хроническом панкреатите чаще сочетается с фактором злоупотребления алкоголем.

2. Установлена зависимость состояния пристеночной микрофлоры проксимальных отделов тонкой кишки у изучаемой категории пациентов от этиологии хронического панкреатита: выявлено достоверное увеличение общей бактериальной массы в образцах слизистой оболочки тонкой кишки пациентов

с хроническим билиарнозависимым панкреатитом по сравнению со здоровыми людьми и больными с ХП алкогольной этиологии.

3. Определено преобладание концентраций представителей факультативных анаэробов: ВРР-группы (Bacteroides, Prevotella, и Porphyromonas), Staphylococcus spp, Aerococcus spp, Streptococcus spp, а также Enterobacterium spp относительно общей бактериальной массы пристеночной микрофлоры тонкой кишки пациентов с хроническим панкреатитом. Обнаружено достоверное увеличение содержания представителей ВРР-группы, Staphylococcus spp + Aerococcus spp + Streptococcus spp, а также снижение уровня бактерий рода Ruminococcus, Eubacterium spp и Veilonellaceae в составе пристеночной микрофлоры тонкой кишки пациентов с ХП по сравнению со здоровыми добровольцами.

4. У пациентов с хроническим панкреатитом не выявлено достоверных различий в составе пристеночной микрофлоры тонкой кишки до и после четырехнедельной коррекции микробиоценоза кишечника.

Внедрение результатов исследования

Научные положения и рекомендации, содержащиеся в диссертации, включены в учебный процесс на кафедре гастроэнтерологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России. Результаты диссертационной работы нашли применение в практике работы отделения гастроэнтерологии ГКБ №5 г. Москвы.

Личный вклад автора

В процессе работы над диссертацией автором лично проанализирована

современная литература по изучаемой проблеме, сформулированы цель и

задачи научной работы, разработаны дизайн исследования и первичная

медицинская документация - карта обследуемого пациента, проведен отбор и

клинический осмотр всех больных, сбор анамнеза, клиническое обследование и

наблюдение пациентов во время стационарного лечения и на амбулаторном

8

этапе исследования. Автор участвовала в проведении эзофагогастродуоденоскопии, заборе биопсийного материала и подготовке его к молекулярно-генетическому исследованию. На основании полученных результатов автором проведены анализ и статистическая обработка данных, интерпретация полученного материала, подготовлены публикации по выполненной работе, сформулированы основные положения и выводы диссертационной работы, разработаны практические рекомендации.

Соответствие диссертации Паспорту научной специальности

Область диссертационного исследования Мулуховой Э.В. включает разработку методики исследования состояния пристеночной микрофлоры тонкой кишки пациентов с хроническим панкреатитом различной этиологии с целью повышения эффективности диагностики и лечения этого заболевания, а также улучшения качества жизни данной категории больных, и соответствует п. 3 «Совершенствование лабораторных, инструментальных и других методов обследования терапевтических больных, совершенствование диагностической и дифференциальной диагностики болезней внутренних органов» и п. 4 «Изучение механизмов действия, эффективности и безопасности лекарственных препаратов и немедикаментозных способов воздействия» паспорта специальности 14.01.04 - Внутренние болезни. Медицинские науки.

Апробация диссертации

Материалы диссертации доложены и обсуждены на расширенном заседании кафедры гастроэнтерологии и кафедры терапии и подростковой медицины ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России, кафедры неотложных состояний в клинике внутренних болезней НПО ГБОУ ВПО ПМГМУ им. И.М. Сеченова, сотрудников отделения гастроэнтерологии ФГБУ «ГНЦ колопроктологии» Минздрава России, ФГБУ ГНЦ Института иммунологии ФМБА России, отделения гастроэнтерологии ГБУЗ ГКБ №5 г. Москвы 28 апреля 2014 года.

Тема диссертации утверждена на заседании Совета терапевтического факультета РМАПО 10 марта 2011 г., протокол №3.

Диссертационное исследование одобрено Комитетом по этике научных исследований РМАПО, протокол №3 от 07.04. 2014 г.

Публикации и участие в научных конференциях

По теме диссертации опубликовано 11 работ, из них 3 — в ведущих рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Материалы диссертации доложены на XX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2013 г), на 40й Юбилейной научной сессии ЦНИИГ «Дискуссионные вопросы в гастроэнтерологии» (Москва, 2014 г), на научно-практической конференции молодых ученых РМАПО «Актуальные вопросы современной эндокринологии» (Москва, 2013 г).

Структура и объем и диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы посвященной объекту и методам исследования, двух глав с результатами собственных данных, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 140 странице машинописного текста, включая список литературы, иллюстрирована 28 рисунками, содержит 14 таблиц. В работе использовано 172 литературных источника, из них 112 отечественных и 60 зарубежных авторов.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Современные представления об этиологии и патогенезе хрони ческого панкреатита.

Хронический панкреатит (ХП) является одним из наиболее важных и часто встречающихся заболеваний пищеварительной системы и характеризуется проявлениями функциональной недостаточности поджелудочной железы (ПЖ), которые остаются и прогрессируют даже после прекращения воздействия этиологических факторов.

По мнению многих исследователей, пациенты с хроническим панкреатитом занимают значительное место (25-45%) в практике врача-гастроэнтеролога. За последние 30 лет отмечена общемировая тенденция к увеличению заболеваемости острым и хроническим панкреатитом более чем в два раза [6, 23].

Это заболевание характеризуется значительным снижением качества жизни и социального статуса большого числа больных трудоспособного молодого и среднего возраста, а также частыми осложнениями, от которых погибают в среднем 15-20 % пациентов вследствие обострений панкреатита и вторичных инфекционных осложнений [38, 72].

Хронический панкреатит отличается сложностью этиологии и патогенеза. Особенности клинического течения этого заболевания обусловлены большим разнообразием причин его возникновения. К этиологическим факторам развития данной патологии различные авторы относят употребление алкоголя (более 80 мл/ сут. в пересчете на чистый этанол), что чаще встречается у мужчин; поражение и нарушение функции различных органов, анатомически и физиологически связанных с поджелудочной железой (билиарный тракт, желудок и двенадцатиперстная кишка, чревный ствол и его ветви, питающие ПЖ); нарушения питания, воздействие различных лекарственных препаратов и

химических веществ, ведущих к повреждению поджелудочной железы, генетическая предрасположенность к развитию панкреатита.

Кроме того, некоторыми исследователями указывается, что возникновение панкреатита может быть вызвано травмой поджелудочной железы, аллергическими и метаболическими расстройствами, семейной гиперлипидемией, белковой дистрофией и паратиреоидпой аденомой [27, 68, 72, 134].

Ведущим этиологическим фактором развития хронического панкреатита в 40-80 % случаев является злоупотребление алкоголем. Один из первых случаев алкогольного панкреатита был описан в 1788 г. Са\у1еу, который наблюдал молодого, «беспечно живущего» мужчину, погибшего от сахарного диабета и истощения. На вскрытии в поджелудочной железе были выявлены многочисленные конкременты.

Имеются данные о том, что опасными дозами в отношении развития этого заболевания является употребление чистого этанола 80-160 мл в сутки и очень опасными - свыше 160 мл в сутки [50, 68].

При аутопсии поджелудочной железы выявляются характерные морфологические изменения, которые редко встречаются у людей, не употребляющих алкоголь. Более чем у 50 % лиц, страдающих алкоголизмом, наблюдаются нарушения экзокринной функции поджелудочной железы.

Этанол обладает целым рядом панкреотоксических эффектов. Прежде всего, он вызывает спазм сфинктера Одди и тем самым приводит к повышению давления в протоковой системе поджелудочной железы. Пероральный прием алкоголя усиливает стимулированную желудочную секрецию, увеличивая тем самым ацидификацшо двенадцатиперстной кишки. В то же время под влиянием алкоголя изменяется качественный состав панкреатического сока, в котором содержится избыточное количество белка и имеется низкая концентрация

бикарбонатов. В связи с этим создаются условия для выпадения белковых преципитатов в виде пробок, которые обтурируют панкреатические протоки, а в ряде случаев кальцифицируются, усугубляя имеющуюся гипертензию. Повышение давления в протоках может привести к разрыву мелких протоков, выходу ферментов в паренхиму и аутолизу железы. В патогенезе хронического алкогольного панкреатита особое место занимает включение механизма апоптоза, из-за чего замедляется ограничение очага аутолиза при панкреатических атаках. Кроме того, предполагается, что в панкреатическом секрете у людей, злоупотребляющих алкоголем, повышено соотношение трипсиногена к ингибитору трипсина, что предрасполагает к внутрипротоковой активации ферментов. Кроме этанола, токсическим действием обладает и его метаболит - ацетальдегид (активация перекисного окисления липидов мембран, оксидативный стресс). Клинически значимым представляется параллельно происходящее иод влиянием этанола увеличение продукции гастрина и холецистокинина, фиброза мелких сосудов с нарушением микроциркуляции [27, 134].

Показано нарастание риска развития алкогольного панкреатита при наличии дополнительного фактора - курения. Важно отметить, что такая привычная интоксикация, как курение в сочетании с приемом спиртных напитков, обусловливает выраженное суммарное влияние на развитие и течение хронического алкогольного панкреатита. Имеются исследования, показывающие, что при алкогольном панкреатите, сигаретный дым усиливает нарушения капиллярной перфузии в поджелудочной железе, вызванные этанолом [82, 116, 136]. Известно, что темпы прогрессировала хронического алкогольного панкреатита пропорциональны употреблению алкоголя и ассоциированы с продолжением курения. В последние годы стало известно, что панкреатиты у курящих наблюдаются в два раза чаще по сравнению с некурящими субъектами и риск развития заболевания растет в зависимости от количества выкуриваемых сигарет. Курение сигарет приводит к истощению

запасов витаминов С и А, а также снижает сывороточный уровень других антиоксидантов, что обуславливает повреждение ткани железы свободными радикалами [68, 82, 116, 117, 136]. Существуют данные о снижении активности ингибитора трипсина у курильщиков, что повышает риск внутрипротоковой активации ферментов. Что особенно важно, компоненты табачного дыма увеличивают секрецию желудка и снижают панкреатическую секрецию бикарбонатов, что приводит к повышению вязкости панкреатического сока и снижению рН в двенадцатиперстной кишке. В этих условиях также возможна преципитация белка с закупоркой просветов протоков поджелудочной железы белковыми пробками с развитием локальной панкреатической гипертензии, увеличение стимулирующего влияния гастроинтестинальных пептидов на экзокринную панкреатическую секрецию [82, 117].

В последние годы активно обсуждается генетическая предрасположенность к развитию хронического панкреатита: полиморфизм генов катионного трипсиногена (PRSS 1), ингибитора сериновой протеазы (SPINK 1), ингибитора трипсиногена (PINK 1), трансмембранного регуляторного белка муковисцидоза (CFTR) и др. [36, 72, 112].

Среди этиологических факторов хронического панкреатита патология

желчевыводящих путей имеет место в 25 — 50 % случаев, наиболее часто -

желчнокаменная болезнь. В 2 раза чаще эта форма ХП встречается у женщин,

что обусловлено во многом их гормональными особенностями [25, 38, 43]. Эта

предрасположенность отмечается во всех этнических группах и приходится на

репродуктивный период. Помимо этого, вероятность развития желчнокаменной

болезни и билиарнозависимого панкреатита коррелирует с частотой

беременностей и родов. Под влиянием эстрогенов увеличивается синтез

холестерина в печени и его содержание в печеночной и пузырной желчи.

Высокие уровни женских половых гормонов оказывают воздействие и на обмен

желчных кислот. Кроме того, прогестерон обусловливает торможение

моторной активности кишечника и, как следствие, замедление абсорбции и

14

энтерогепатической циркуляции желчных кислот, что дополнительно изменяет соотношение желчных кислот в желчи [25, 38, 100].

Таким образом, по мнению многих авторов, причинами развития билиарнозависимого панкреатита являются: хронический холецистит, в том числе калькулезный, холелитиаз, дисфункция сфинктера Одди (включая состояние после холецистэктомии), органическая патология большого дуоденального сосочка (БДС), двенадцатиперстной кишки (дивертикулы, аденомы, стриктуры), врожденные аномалии желчевыводящих путей и кисты холедоха [25, 38, 40, 43, 100].

Развитие билиарнозависимой формы хронического панкреатита обусловлено действием различных патологических факторов. К ним относятся рефлюкс желчи и кишечного содержимого в протоки железы, проникновение инфекции в желчевыводящую систему, нарушение моторики двенадцатиперстной кишки, функциональные и воспалительные изменения большого дуоденального сосочка. То есть механизм развития билиарнозависимого панкреатита заключается в нарушении оттока панкреатического секрета и восходящем инфицировании поджелудочной железы с дальнейшим вовлечением в процесс протоковой системы, а затем и паренхимы железы.

Вне зависимости от этиологии морфологические изменения поджелудочной железы в значительной степени однотипны. Хронический панкреатит характеризуется воспалением поджелудочной железы с постепенно нарастающей гибелью, атрофией паренхимы и склерозом (фиброзом) стромы [72, 106].

1.2. Классификация хронического панкреатита

В процессе многолетних исследований проблемы хронического панкреатита было предложено большое количество классификаций, в основу

которых положены различные факторы: этиология, патогенетические особенности, морфология, клинические формы и осложнения [93, 72, 126, 159].

Наиболее обоснованной и достаточно популярной среди клиницистов была Кембриджская классификация структурных изменений в ПЖ при ХП (1983), основанная на градации структурных изменений по степени тяжести на основании данных лучевых методов исследования (ЭРХПГ, КТ, УЗИ). Кембриджская классификация удобна для клинического применения, но имеет и недостатки: не охватывает ранние стадии ХП, для которых не характерны видимые невооруженным глазом структурные изменения ПЖ; данные лучевых методов могут не давать информацию о необратимости структурных изменений ПЖ, что является главным отличием ОП от ХП. Кроме того, классификация лишь частично отражает клинические характеристики ХП — те симптомы заболевания, которые приводят пациента на прием к врачу

На основе морфологических критериев создана Марсельско - Римская классификация (1989 г), согласно которой различают:

1. Хронический кальцифицирующий панкреатит характеризуется образованием белковых пробок или камней в протоках поджелудочной железы. Имеет два варианта данной формы заболевания - с твердыми правильными кристаллами, обычно связанный с алкоголизмом и нарушением питания, и мягкими рентгеннегативными камнями - обычно при наследственном хроническом панкреатите.

2. Хронический обструктивный панкреатит (выявляется обструкция панкреатического протока или фатерова соска камнем, опухолью, при стриктуре соска ит.д.).

3. Хронический фиброзно-индуративный или воспалительный панкреатит. Гистологически характеризуется наличием мононуклеарно-

клеточной инфильтрации и сопутствующим фиброзом паренхимы поджелудочной железы.

4. Хронические кисты и псевдокисты поджелудочной железы (кистозный панкреатит).

В России в 1990 г. В.Т. Ивашкиным и соавторами предложена классификация ХП по следующим признакам:

1. По морфологическим признакам: интерстициалыю-отечный; паренхиматозный; фиброзно-склеротический (индуративный); гиперпластический (псевдотуморозный); кистозный.

2. По клиническим проявлениям: болевой; гипосекреторный; астеноневротический (ипохондрический); латентный; сочетанный.

3. По характеру клинического течения: редко рецидивирующий; часто рецидивирующий; персистирующий.

4. По этиологии: алкогольный; билиарнозависимый; дисметаболический; инфекционный; лекарственный; идиопатический.

5. По развитию осложнений: нарушения оттока желчи; портальная гипертензия; инфекционные (холангит, абсцессы); воспалительные (абсцесс, киста, парапанкреатит, «ферментативный холецистит», эрозивный эзофагит); гастро-дуоденальные кровотечения; выпотной плеврит, пневмония, острый респираторный дистресс-синдром, паранефрит, острая почечная недостаточность; эндокринные нарушения (сахарный диабет, гипогликемические состояния) [72, 93, 126].

В 2007 году немецкими исследователями предложена новая международная классификация ХП М -АЫТ^ШЕГМ, которая учитывает

этиологию, стадию заболевания, вариант клинического течения и позволяет оценивать различные факторы риска и их взаимодействие [159].

Диагностика начала хронического панкреатита (ХП) по системе М-ANNHE1M:

Наличие одного из следующих критериев:

• Первый эпизод (приступ) абдоминальной боли

• Впервые развившийся острый панкреатит (ОГ1)

• Первое появление клинических проявлений экзокринной или эндокринной недостаточности поджелудочной железы

Множественные факторы риска по классификации M-ANNHEIM:

• Multiple - многофакторная классификация

• Alcohol - злоупотребление алкоголем

• Nicotine - влияние никотина

• Nutrition - нутритивные факторы

• Heredity - наследственность

• Efferent pancreatic duct factors - факторы, влияющие на диаметр панкреатических протоков и отток секрета ПЖ

• Immunological factors - иммунологические факторы

• Miscellaneous and metabolic factors - различные другие и

метаболические факторы.

Множественные факторы риска

Употребление алкоголя: Чрезмерное потребление (> 80 г/день); Высокие дозы (20-80 г/день); Умеренное потребление (< 20 г/день)

Воздействие никотина: среди курильщиков вычисление индекса курящего человека, выражаемого числом пачко-лет

Пищевые факторы: Особенности питания (например, высокое потребление жиров и дефицит белков); Гиперлипидемия

Наследственные факторы: Наследственный панкреатит; Семейный панкреатит; Идиопатический панкреатит с ранними проявлениями; Идиопатический панкреатит с поздними проявлениями; Тропический панкреатит (возможны мутации в генах PRSS1, CFTRhSPINKI

Факторы, влияющие на диаметр панкреатических протоков и отток секрета ПЖ (эфферентные факторы): Pancreas divisum; Кольцевидная ПЖ и прочие аномалии ПЖ; Блокада протоков ПЖ (например, опухолью); Посттравматические рубцовые стенозы протоков ПЖ; Дисфункция сфинктера Одди

Иммунологические факторы. Аутоиммунны» панкреатит: Ассоциированный с синдромом Гужеро-Шегрена; Ассоциированный с воспалительными заболеваниями кишечника; Ассоциированный с аутоиммунными заболеваниями (например, с ПСХ, ПБЦ)

Различные редкие и метаболические факторы: Гиперкальциемия и гиперпаратиреоз; Хроническая почечная недостаточность; Лекарственный панкреатит; Токсический панкреатит

Клинические стадии ХП

Бессимптомная фаза ХП:

0 - субклинический ХП:

a) Период без симптомов (определяется случайно, например, при аутопсии);

b) ОП - первый эпизод (возможно, является началом ХП);

c) ОП с тяжелыми осложнениями

ХП с клинической манифестацией:

1 стадия - без недостаточности ПЖ:

a) Рецидив ОП (между эпизодами ОП боль отсутствует);

b) Рецидивирующая или постоянная абдоминальная боль (в т.ч. боль между эпизодами ОП);

c) I а/Ь с тяжелыми осложнениями

Пациентов с 1-м эпизодом ОП (при отсутствии симптомов ХП), но с факторами риска развития ХП (например, с алкогольным анамнезом) следует отнести к стадии О Ь при отсутствии морфологических и функциональных изменений со стороны ПЖ

Если же имеют место проявления ХП (например, кальцификация ПЖ), то таких пациентов относят к стадии I а

II стадия - экзо- или эндокринная недостаточность ПЖ:

a) Изолированная экзокринная (или эндокринная) недостаточность (без боли);

b) Изолированная экзокринная (или эндокринная) недостаточность (с болью);

c) II а/Ь с тяжелыми осложнениями

III стадия - экзо- и эндокринная недостаточность ПЖ в сочетании с

болью:

a) Экзокринная и эндокринная недостаточность ПЖ (с болью, в т.ч. требующей лечения анальгетиками);

b) III а с тяжелыми осложнениями

IV стадия - уменьшение интенсивности боли (стадия «перегорания»

ПЖ):

a) Экзокринная и эндокринная недостаточность ПЖ при отсутствии боли, без тяжелых осложнений;

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мулухова, Эльда Валерьевна, 2014 год

Список литературы.

1. Агафонова H.A., Попова Е.В., Яковенко Э.П. и др. Роль кишечной микрофлоры в формировании синдрома раздраженного кишечника (СРК) и СРК-подобных нарушений. Вопросы терапии. // Фарматека. - 2012. - №2 - С. 18-23.

2. Ардатская М.Д. Клиническое значение короткоцепочечных жирных кислот при патологии желудочно-кишечного тракта. // Дисс. ... д.м.и. -Москва,- 2003.- 260 с.

3. Ардатская М.Д., Минушкин О.Н. Диагностика состояний микрофлоры кишечника и дифференцированная коррекция ее нарушений. Методическое пособие для врачей, руководителей органов управления здравоохранения и лечебно-профилактических учреждений.- М. - 2005.- 48 с.

4. Ардатская М.Д. Современные возможности диагностики нарушений состава микрофлоры при заболеваниях желудочно-кишечного тракта и пути коррекции. // Гастро лайн news №1. - 2006. - С.5-7.

5. Ардатская М.Д. Клиническое применение пищевых волокон. - М., -2011.-48 с.

6. Багненко С.Ф., Курыгин A.A., Рухляда Н.В., Смирнов А.Д. Хронический панкреатит: руководство для врачей. - СпБ. - 2000. -416 с.

7. Батюхно Т.А. Хронический панкреатит: нарушения иммунных механизмов защиты и их медикаментозная коррекция. // Дисс. ... к.м.н. -Москва.-2008,- 155 с.

8. Белобородова Н.В., Белобородое С.М. Метаболиты анаэробных бактерий (летучие жирные кислоты) и реактивность макроорганизма.// Антибиотики и химиотерапия. - 2000. - № 2,- С. 28-35.

9. Белоусова Е.А., Никитина Н.В., Мишуровская Т.С., Златкина А.Р. Возможности препаратов на основе микробных метаболитов для

восстановления кишечной микробиоты.// Consilium medicum. -2005. - № 1. - С. 9-13.

10. Белоусова Е.А. Синдром избыточного бактериального роста тонкой кишки при хроническом панкреатите. // РМЖ. - 2009. - т. 17. - №5. - с 317-320.

11. Белоусова Е.А. Синдром избыточного бактериального роста тонкой кишки в свете общей концепции о дисбактериозе кишечника. Взгляд на проблему. // Фарматека. - 2009. - № 2. - С. 8 -16.

12. Бельмер С.В., Гасилина Т.В. Проблемы пищеварительной недостаточности: определение, выявление и коррекция. // РМЖ. - Детская гастроэнтерология и нутрициология. - 2003. - Т.П. - №3. - С.119-121.

13. Болдырева М. Н., Донников А.Е., Тумбинская Л.В. "Фемофлор" исследование биоценоза урогениталыюго тракта у женщин репродуктивного возраста методом ПЦР с детекцией результатов в режиме реального времени. -2010.-42 с.

14. Болдырева М.Н., Липова Е.В., Алексеев Л.П., Витвицкая Ю.Г., Гуськова И. А. Характеристика биоты урогенитального тракта у женщин репродуктивного возраста методом ПЦР в режиме реального времени. // Журнал акушерства и женских болезней. - 2009. - Т. LVIII. - 6. - С. 36-42.

15. Бондаренко В.М., Грачева Н.М. Пробиотики, пребиотики и синбиотики в терапии и профилактике кишечных дисбактериозов. // Фарматека. -2003. - №7. - С. 56-63.

16. Бондаренко В.М. Роль условно-патогенных бактерий при хронических воспалительных процессах различной локализации. // Тверь. -Триада. - 2011.-88 с.

17. Бондаренко В.М., Грачева Н.М., Мацулевич Т.В. Дисбактериозы кишечника у взрослых. - М. - 2003. - 224 с.

18. Бондаренко В.М. Микрофлора человека: норма и патология. // Наука в России. - 2007. - №1. - С. 28-35.

19. Бондаренко В.М. Роль условно-патогенных бактерий кишечника в полиорганной патологии человека. - М. - 2007. - 64 с.

20. Бондаренко В.М., Мацулевич Т.В. Дисбактериоз кишечника как клинико-лабораторный синдром: современное состояние проблемы. Руководство для врачей. М.: ГЭОТАР - Медиа. - 2007. - 304 с.

21. Бондаренко В.М., Шапошникова Л.И. Клинический эффект жидких симбиотических биокомплексов, содержащих физиологически активные клетки бифидобактерий и лактобацилл. - Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2009. -96 с.

22. Бордин Д.С., Осипенко Ю.В. и др. Влияние избыточного бактериального роста в тонкой кишке на течение хронического панкреатита. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2012. - №7. - С. 43-48.

23. Буклис Э.Р., Ивашкин В.Т. Хронический панкреатит: этиология, патофизиология и консервативная терапия // Российский журнал гастроэнтрологии, гепатологии, колопроктологии. - 2006. - №6. - Т. XVI. - С. 35-39.

24. Васильев А.Ю., Маев И.В., Дибиров М.Д. Современные методы диагностики и лечения хронического панкреатита. - М.- 2005.-79 с.

25. Васильев Ю.В. Дисфункция сфинктера Одди как один из факторов развития хронического панкреатита: лечение больных // Журнал «Трудный пациент». - 2007. - №5. - С. 12-15.

26. Воробьев А. А., Несвижский Ю. В., Липницкий Е. М. и др. Исследование пристеночной микрофлоры желудочно-кишечного тракта у человека в норме и при патологии. //Вестник РАМН. -2004. - №2. - С. 43-47.

27. Винокурова Jl.В. Взаимосвязь экзокринной и эндокринной функции поджелудочной железы при хроническом алкогольном панкреатите// Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология - 2002. - №4. - С. 58-60

28. Винокурова Л. В. Клинико-патогенетические механизмы развития внешне- и внутрисекреторной недостаточности при хроническом панкреатите. //Дисс. ... д.м.н. - Москва. -2009. -262 с.

29. Гастроэнтерология и гепатология, диагностика и лечение под ред. A.B. Калинина, А.И. Хазанова. - М. - 2007. - С. 325-335.

30. Глик Б., Пастернак Дж. Молекулярная биотехнология. Принципы и применение. Пер. с англ. —М.: Мир. - 2002. — 589 с.

31. Головенко О.В., Михайлова Т.Л., Головенко А.О. Применение пищевых волокон из семян подорожника в гастроэнтерологии и колопроктологии. Пособие для врачей. -М., - 2010. - 28 с.

32. Григорьев П.Я., Яковенко A.B. Клиническая гастроэнтерология. -М. - 2004. - 423 с.

33. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Рекомендации по назначению ферментных препаратов при синдроме нарушенного пищеварения и всасывания. // Лечащий врач. - 2001. - № 5-6. - С. 48-52.

34. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Нарушение нормального состава кишечной микрофлоры, клиническое значение и вопросы терапии. Методическое пособие. - М. - 2000. - 15 с.

35. Григорьева Ю. В. Нарушение состава кишечной микрофлоры в механизмах формирования клинических проявлений у больных хроническим панкреатитом. // Дисс. ... к.м.н. - Москва. -2010. - 132 с.

36. Губергриц Н.В., Христич Т.Н. Клиническая панкреатология. -Донецк. -2000.-416 с.

37. Губергриц Н.Б. Лечение панкреатитов. Ферментные препараты в гастроэнтерологии. -М.: Медпрактика-М, 2003. - 100 с.

38. Желтакова О.В. Коррекция морфофункциональных нарушений желудка и двенадцатиперстной кишки при хроническом билиарнозависимом панкреатите. //Дисс. ... к.м.н. - Москва.- 2007. - 145 с.

39. Запруднов A.M., Мазанкова Л.Н. Микробная флора кишечника и пробиотики. Методическое пособие. М., 2001. - 32 с.

40. Иванченкова P.A. Хронические заболевания желчевыводящих путей. М.: Атмосфера. - 2006. - 53 с.

41. Ивашкин В.Т., Шептулин A.A. и др. Краткое руководство по гастроэнтерологии. - М.: Издат. Дом «М-Вести». - 2001. - 200 с.

42. Ивашкин В.Т. Роль ферментных препаратов в лечении пациентов с болевой формой хронического панкреатита // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2009. - № 3. - С. 3-7.

43. Казюлии А.Н. Хронический билиарнозависимый панкреатит/ А.Н. Казюлин, Ю.А. Кучерявый. - М.: ГОУ ВУНМЦ МЗиСР РФ. - 2005. - 72с.

44. Калинин A.B., Хазанов А.И., Сесивцев В.Н. Хронический панкреатит: этиология, лечение и профилактика. Методические рекомендации. Государственный Институт Усовершенствования Врачей МО РФ, Кафедра гастроэнтерологии, Москва.,1999. —44 с.

45. Кашкина Е. И. Хронический панкреатит: особенности различных этиологических форм, прогнозирование течения и оптимизация лечения.// Дисс...д.м.н. - Саратов. - 2000. - 323 с.

46. Кокуева О.В., Цымбалюк Ю.М., Новоселя Н.В. Особенности ультразвуковой картины при хроническом панкреатите в сочетании с язвенной болезнью 12-типерстпой кишки.// Клин. мед. - 2001. - №7.- С. 57-60.

47. Коровина Н.А., Захарова И.Н., Костадинова В.Ы. и др. Пребиотики и пробиотики при нарушениях кишечного микробиоценоза у детей. Пособие для врачей. Медпрактика-М,- 2004.- 54 с.

48. Коротько Г.Ф. Секреция поджелудочной железы. М.: Триада-Х, 2002. -224 с.

49. Костюкевич О.И.. Пищеварительная недостаточность и ее коррекция с позиции врача-гастроэнтеролога.// РМЖ. - 2008. - Том 10. - № 1. -С. 10-14.

50. Кучерявый Ю.А. Значение цитокиновой сети в развитии патологических процессов и нарушения обмена цитокинов при заболеваниях поджеледочной железы. // Актуальные вопросы клинической транспортной медицины. - 2003. -т.11,- С 398-414.

51. Кучерявый Ю.А. Хронический панкреатит как кислотозависимое заболевание/Ю.А. Кучерявый // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология - 2010. - №9. - С. 109-110.

52. Лаврентьева О. А. Особенности микрофлоры желудочно-кишечного тракта при различных клинических формах синдрома раздраженного кишечника. //Автореферат дис.... к.м.н.. - Москва. -2013. -48 с.

53. Лазебник Л.Б., Винокурова Л.В. и др. Хронический панкреатит и рак поджелудочной железы. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология - 2012. - №7. - С. 3-10.

54. Лобзин Ю.В., Захаренко С.М., Иванов Г.А. Современные представления об инфекции Clostridium difficile. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия,- 2002.- № 4 (3).- С. 200-232.

55. Лоранская И.Д., Батюхно Т.А., Субботина О.А. Нарушения иммунного ответа у больных хроническим панкреатитом. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2008. - №7. - С. 18-23.

56. Лоранская И.Д., Болдырева М.Н., Лаврентьева O.A. Состав мукозной микрофлоры желудочно-кишечного тракта при синдроме раздраженного кишечника // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. -2013. - №3. - С. 15-22.

57. Лоранская И.Д., Болдырева М.Н., Трофимов Д.Ю., Лаврентьева O.A. Полостная и пристеночная микробиота прямой кишки при синдроме раздраженного кишечника // Фарматека. - 2013. - №18. - С.61-66.

58. Лоранская И.Д., Болдырева М.Н., Лаврентьева O.A. Состояние микробиоценоза желудочно-кишечного тракта в норме и при синдроме раздраженного кишечника. Обзор литературы // Кремлевская медицина. Клинический вестник. - 2011. - №3. - С. 136-139.

59. Лоранская И.Д., Болдырева М.Н., Мулухова Э.В. Пристеночная микрофлора тонкой кишки у пациентов с хроническим панкреатитом. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2014. - №5. - С. 21-26.

60. Лоранская И.Д., Болдырева М.Н., Трофимов Д.Ю., Мулухова Э.В., Лаврентьева O.A. Сравнительный анализ состояния микробиоценоза тонкой кишки пациентов с хроническим панкреатитом и здоровых людей. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопрокгологии. Материалы Девятнадцатой Российской гастроэнтерологической недели, Москва. -2013. - том XXIII, №5. -С.ЗЗ.

61. Лоранская И.Д., Желтакова О.В., Мулухова Э.В. Структура хронических панкреатитов в гастроэнтерологическом отделении городской больницы. Материалы конференции ЦНИИГ «Классическая и прикладная гастроэнтерология» Москва, 2012. - С. 73-74.

62. Лоранская И.Д., Желтакова О.В., Мулухова Э.В., Попова Е.В. Эффективность применения пектинового препарата «Пектовит» при хроническом панкреатите. Материалы Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва, 2013. - С. 96-97.

63. Лоранская И.Д., Лаврентьева O.A. Функциональный анализ микробиоценоза желудочно- кишечного тракта// РМЖ. - 2011. - т 19,- №17.- С. 1057-1061.

64. Лоранская И.Д., Мамедова Л.Д., Ракитская Л.Г., Батюхно Т.А. Хронические панкреатиты - вопросы диагностики и лечения: Учебное пособие. -М.: РМАГТО. -2011. -23 с.

65. Лоранская И.Д., Мулухова Э.В. Курение и хронический панкреатит. Материалы конференции с международным участием «Актуальные проблемы гастроэнтерологии. Василенковские чтения», Москва, 2011. - С. 120.

66. Лоранская И.Д., Мулухова Э.В. Фактор курения в развитии хронического панкреатита. Материалы Национального конгресса терапевтов. Москва, 2011. - С.127-128.

67. Лоранская И.Д., Мулухова Э.В. Состояние микробиоценоза тонкой кишки при хроническом панкреатите. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2012,- №7 - С. 48-52.

68. Лоранская И.Д., Мулухова Э.В. Проблема цивилизации -хронический панкреатит алкогольной этиологии. // Фарматека. - 2013. - №6. -С. 78-81.

69. Маев И.В., Самсонов A.A. и др. Аспекты клинического применения энтеросорбента «Неосмектин». // РМЖ. - 2008. - №2. - С. 62-64.

70. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Казюлин А.Н., Пирогова А.И. Интерлейкиньт в патогенезе острого и хронического воспаления поджелудочной железы. // Актуальные вопросы клинической транспортной медицины. - 2003. -т.9.- С 168- 183.

71. Маев И.В., Казюлин Ю.А., Дичева Д.Т., Кучерявый Ю. А. Хронический панкреатит: Учебное пособие. - М.: ВУНМЦ МЗ РФ. - 2003. - 80 с.

72. Маев И.В., Казюлин А.Н., Кучерявый Ю.А. Хронический панкреатит. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - 504 с.

73. Маев И.В. Хронический панкреатит: Алгоритм диагностики лечебной тактики.// М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ и CP РФ. - 2006. - 104 с.

74. Маев И.В, Самсонов A.A. Терапевтическая тактика при синдроме избыточного бактериального роста в тонкой кишке.// Consilium medicum. -2007.-Т. 9,-№7.-С. 44-50

75. Минушкин О.Н. Хронический панкреатит: эпидемиология, этиология, классификация // Фарматека. - 2007. - № 2. - С. 53-56.

76. Минушкин О.Н. Диагностика и терапия внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы у больных хроническим панкреатитом. //РМЖ. - 2011. -Т.19. - № 17. - С.1052-1057.

77. Минушкин О.Н., Масловский JI.B., Сергеев A.B. Применение препарата Пензитал у пациентов с хроническим панкреатитом.// РМЖ. - 2005. — Т. 7. - № 2. - С.70-74.

78. Минушкин О.Н., Ардатская М.Д., Иконников Н.С. Способ определения короткоцепочечных жирных кислот в различных биологических субстратах методом газожидкостной хроматографии и его использование в практической медицине. Методические рекомендации МЗ РФ. - 2004. -32 с.

79. Мулухова Э.В. Оценка роли факторов риска в развитии хронического панкреатита. Материалы конференции молодых ученых РМАПО. Москва, 2012. С. 110-112.

80. Мулухова Э.В. Оценка состояния пристеночной микробиоты тонкой кишки у пациентов с хроническим панкреатитом. // Эндокринология. — 2013. -№3.~ С. 102.

81. Мулухова Э.В. Пристеночная микрофлора у пациентов с хроническим панкреатитом различной этиологии. Материалы конференции молодых ученых РМАПО. Москва, 2014. С. 174-175.

82. Нестеренко Ю.А.,. Глабай В.П., Шаповальянц С.Г. Хронический панкреатит. М.: Издатель Мокеев., 2000.- 182 с.

83. Овсянникова Е. В. Использование антисекреторных средств в лечении больных хроническим панкреатитом: Автореф....канд. мед. наук. М.,2004. - 20 с.

84. Охлобыстин А.В., Буклис Э.Р. Современные возможности терапии хронического панкреатита // Лечащий врач: Журнал для практикующего врача. -2003.-№ 5.-С. 32-36.

85. Парфенов А.И. Энтерология. - М.: Триада, 2002. - 744 с.

86. Парфенов А. И. Энтерология на рубеже XX и XXI веков. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2004. - № 3. - С. 41-44.

87. Пахомова И.Г.. Ферментотерапия - ключевое звено в коррекции процессов нарушенного пищеварения. //РМЖ. - 2011. - Том 19. - № 7. - С. 456462.

88. Пектиновые препараты в медицинской практике как лечебно-профилактические средства. // Методические разработки. РМАПО. - Москва. — 2009. - 32 с.

89. Петухов В. А., Туркин П. Ю. Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы при желчнокаменной болезни: этиопатогенез, диагностика и принципы лечения // РМЖ. - 2002. - Т. 10. - № 4. - С. 167-171.

90. Погорельская Л.В., Трякина'И.П., Буиов C.B. и др. Пектиновые препараты в медицинской практике как лечебно-профилактические средства. Методические рекомендации. - М., - 2009. - 32 с.

91. Радченко В.Г., Ситкин С.И., Селиверстов П.В. Роль пищевых волокон при метаболическом синдроме. Методические рекомендации. - М., -2011.-32 с.

92. Рыбальченко О.В., Бондаренко В.М., Добрица В.П. Атлас ультраструктуры микробиоты кишечника человека. - С-П. - 2008. - 112 с.

93. Саблин О.А., Ильчишина Т.А. Классификация хронического панкреатита: возможности ферментной терапии.// Consilium Medicum.- 2010.-№8,-т. 12 .- С.20-25.

94. Самсонов А.А. Современная фармакотерапия хронического панкреатита // Российские аптеки. - 2007. — №3 - С.30-32.

95. Симаненков В.И., Кнорринг Г.Ю. Возвращаясь к проблеме хронического панкреатита// Клин. Мед. - 2001. - №10. - С. 54 — 59

96. Трухан Д.И., Петренко Т.М. Состояние системы комплемента при хроническом панкреатите. // Клинико-эпидемиологические и этно-экологические проблемы заболеваний органов пищеварения: Мат-лы III Восточно-Сибирской гастроэнтерологической конференции. Под ред. проф. Цуканова В.В..- Красноярск.-2003.- С. 182-183.

97. Тучина JI.M., Порошенко Г.Г. Распространенность заболеваний поджелудочной железы среди населения г. Москвы // Росс, гастроэнтерол. журн -2001 - № 2 - С. 154.

98. Урсова Н.И. Роль и место пробиотиков в лечении и профилактике различных заболеваний и состояний, обусловленных дисбиотическими нарушениями кишечника. Научный обзор. -М., 2002. - 28 с.

99. Успенская Ю.Б, Кузнецова И.В. Роль женских половых гормонов в развитии билиарной патологии (обзор литературы и первый опыт собственных наблюдений). // Consilium Medicum. - 2012. - Т. 14. - №6. - С. 15-18.

100. Успенская Ю.Б. Состояние желчевыводящих путей у беременных. Материалы научно-практической конференции «Актуальные вопросы гастроэнтерологии. Василенковские чтения». - 2010. - С. 101.

101. Ушкалова Е.А. Роль пробиотиков в гастроэнтерологии. //Фарматека. - 2007. - № 6. - С. 16-23.

102. Хавкин А.И., Жихарева Н.С. Терапия антибиотик-ассоциированного дисбактериоза. //Рус. мед. журнал. -2006. - №14 (19).- С. 37.

103. Циммерман Я.С. Хронический холецистит и хронический панкреатит (очерки клинической гастроэнтерологии).- вып II.- Пермь.- 2001.252 с.

104. Шифрин О.С., Соколина И.А. и др. Фактор курения и лечение болевой формы хронического алкогольного панкреатита. // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. -2006. -№1. -прил. 27. -С.102.

105. Щелкунов С. Н. Генетическая инженерия. — Новосибирск: Сиб. унив. изд-во, 2004. — 496 с.

106. Яковенко A.B. Клиника, диагностика и лечение хронического панкреатита.//Клин. мед. - 2001. -№9. - С. 15-20.

107. Яковенко, A.B. Практические подходы к лечению хронического панкреатита / A.B. Яковенко, H.A. Агафонова, Э.П. Яковенко // Эксперимент, и клинич. гастроэнтерология. - 2007. -N 6. - С. 67-70.

108. Яковенко A.B., Яковенко Э.П. Хронический панкреатит. Практические подходы к терапии // Болезни органов пищеварения (для специалистов и врачей общей практики): библиотека РМЖ. - 2007. - Том 9. — №2.-С. 48-51.

109. Яковенко Э. П. и соавт. Влияние пробиотика бифиформа на эффективность лечения инфекции Helicobacter pylori. // Терапевтический архив. -2006.- №2.-С. 21-26.

110. Яковенко Э.П., Агафонова Н.А. Схемы профилактики и коррекции нарушений баланса кишечной микрофлоры при проведении антибиотикотерапии. Применение пробиотических препаратов. //Consilium medicum. - 2002. - № 11. - С. 6-7.

111. Яковенко Э.П., Иванов А.Н., Казарина А.В. и др. Нарушение нормального состава кишечных бактерий: клиническое значение и вопросы терапии. //РМЖ. - 2008. - № 2. - С. 41- 47.

112. Ярема И.В., Колобов С.В., Шевченко В.П. Аутоиммунный панкреатит.- 2003.- 207 с.

113. Bouhnik Y, Alain S, Attar A, Flourie B, Raskine L, Sanson-Le Pors MJ, Rambaud JC. Bacterial populations contaminating the upper gut in patients with small intestinal bacterial overgrowth syndrome. // Am. J. Gastroenterol. - 1999. -94. -P. 1327-1331.

114. Bouvier M. et al. Effects of consumption of a milk fermented by the probiotic Bifidobacterium animalis DN 173 010 on colonic transit time in healthy humans // Bioscience and Microflora. - 2001. - Vol 20 (2). - P. 43-48

115. Buchler M., Martignoni M., Friess H., Malfertheiner P. A proposal for a new clinical classification of chronic pancreatitis.// BMC Gastroenterol.- 2009.- 9.-P.93-101.

116. Chowdhury P. Nicotine as a mitogenic stimulus for pancreatic acinar cell proliferation. // World J Gastroenterol. - 2006. - 12(46). - P. 7428-7432.

117. Chowdhury P. Pathophysiological effects of nicotine on the pancreas: an update. //Exp Biol Med. -2002. - 227(7). - P. 445-454.

118. Collins MD, I-Ioyles L, Foster G, Falsen E Corynebacterium caspium sp. nov., from a Caspian seal (Phoca caspica). // Int. J. Syst. Evol. Microbiol. - 54 (3). -P. 925-928.

119. Czaky L, Takocs T, I-Iegyi P et al. Quality of life assessment after pancreatic enzyme replacement therapy in chronic pancreatitis.// Can J Gastroenterol.- 2003.- 17,-P. 597-603.

120. Di Stefano M., Corazza G.R. Treatment of small bowel bacterial overgrowth and related symptoms by Rifaximin. // In: Rifaximin: a Poorly Absorbed Antibiotic. Ed. C. Scarpingato. Karger.- 2005.- 67 p.

121. Di Stefano M., Malservisi S., Veneto G., Corazza G.R. Rifaximin versus Chlortetracycline in the short term treatment of small intestinal bacterial overgrowth. //Aliment Pharmacol Ther.- 2000,- 14.- P. 551-556.

122. Dominguez-Munoz JB, Iglesias-Garcia J. Oral pancreatic enzyme substitution therapy in chronic pancreatitis: is clinical response an appropriate marker for evaluation of therapeutic efficacy // JOP.- 2010.- 2,- P. 158-162.

123. Dominquez - Munoz E. Clinical pancreatology for practicing gastroenterologists and surgeons. - Blackwell publishing Ltd, 2007. - 535 p.

124. Dominguez-Munoz JB. Pancreatic enzyme therapy for pancreatic exocrine insufficiency. // Curr. Gastroenterol Rep. - 2007. - 9. - P. 116-22.

125. Eckburg P.B., Bik E.M., Bernstein C.N. et al. Diversity of the human intestinal microbial flora. //Science. 2005. -308-p. 1635-1638

126. Etemad B, Whitcomb D. Chronic pancreatitis: diagnosis, classification, and new genetic developments.// Gastroenterology.- 2001.- 3.- P. 682-707.

127. Fisher K, Phillips C. The ecology, epidemiology and virulence of Enterococcus. //Microbiology. - 155. - 6. - P. 1749-1757.

128. Gao, B. Phylogenetic Framework and Molecular Signatures for the Main Clades of the Phylum Actinobacteria. // Microbiology and Molecular Biology Reviews. - 2012. - 76 (1). - P. 66-112.

129. Gibson, G. R., Berry-Ottaway P. et al. Prebiotics: new developments in functional food. Oxford, UK., Chandos Publishing Limited, 2000. - 314 p.

130. Gorry M. C., Garbbaizedeh D., Furey W. et. al. Mutations in the cationic trypsinogen gene are associated with recurrent acute and chronic pancreatitis.// J. Gastroenterology- 1997. - 113. -P. 1063- 1068

131. Hardt P.D., Kloer H.U. Diabetes mellitus and exocrine pancreatic disease // Pancreatic Disease: Towards the Year 2000 / Ed. C.D. Johnson. - Springer Verlag, 1998.-P. 33-39.

132. Harmsen HJ, Raangs GC. et al. The effect of the prebiotic inulin and the probiotic Bifidobacterium longum on the fecal microflora of healthy volunteers measured by FISH and DGGE. // Microb Ecol Health Dis. - 2002. - 14. - P. 219223.

133. Hunter J. O., Madden J. A. A review of the role of the gut microflora in irritable bowel syndrome and the effect of probiotics // Br. J. Nutr. - 2002. - 88 (suppl. 1).-P. 67-72.

134. Irving H.M., Samokhvalov A.V., Rehm J. Alcohol as a Risk Factor for Pancreatitis. A Sistematic Review and Meta-Analisis // J Pancreas. - 2009. - №6. -10(4). - P. 387-392

135. Ivie S. E., McClain M. S., Torres V. J., Holly M. Scott Algood, Lacy D. B., Yang R., Blanke S. R., Cover T. L. Helicobacter pylori VacA Subdomain Required for Intracellular Toxin Activity and Assembly of Functional Oligomeric Complexes // Infection and Immunity. — 2008. — T. 76. — № 7. — P. 2843—2851.

136. Kaleta D, Makowiec-Dabrowska T. et al. Tobacco smoking and other negative lifestyle behaviors among economically active individuals. // Med Pr. -2009.-60(1).-P. 7-14.

137. Kerckhoffs A., et al. Sampling Microbiota in the Human Gastrointestinal Tract. In: Ouwehand A.C., Vaughan E.E., Eds. Gastrointestinal Microbiology, Informa Healthcare, 2006. - 432 p.

138. Kerckhoffs AP, Ben-Amor K. et al. Molecular analysis of faecal and duodenal samples reveals significantly higher prevalence and numbers of Pseudomonas aeruginosa in IBS. //J Med Microbiol. - 2010. - 60. - P. 236-245'.

139. Ko JS. The intestinal microbiota and human disease. // Korean J Gastroenterol. - 2013. - 8. - 62(2). - P. 85-91.

140. Lankisch PG, Breuer N. Natural history of acute pancreatitis: a long-term population-based study. // Am J Gastroenterol. -2009. - 104(11). - P. 27972805.

141. Lau GW, Hassett DJ, Ran H, Kong F. The role of pyocyanin in Pseudomonas aeruginosa infection. // Trends in molecular medicine. - 2004. -

10 (12).-P. 599-606.

142. Laugier R., Gerolami R., Renou C. Sphincter of Oddi manometry: paradoxical response to Sekretin but not to CCK in alcoholic patients with no pancreatic disease// Int. J. Pancreatol. - 1998. - Vol.23. - p. 107-114.

143. Lohr M. Exocrine pancreatic ¡sufficiency. - 1st ed. - Bremen: UNI -MED, 2007.-71.

144. Luppens S.B. et. al. Effect of Veillonella parvula on the antimicrobial resistance and gene expression of Streptococcus mutans grown in a dual-species biofilm, - Oral Microbial Immunology. - 2008. - 23(3). - P. 183-189.

145. Maisonneuve P et al. Cigarette smoking accelerates progression of alcoholic chronic pancreatitis. - Gut. - 2005. - 54(4). - P. 510-514.

146. Mercenier A., Pavan S., Pot B. Probiotics as biotherapeutic agent: present khuwledge and future prospects // Curr. Pharm. Des. - 2003. - 9. - P. 175— 191.

147. Milnerowicz H, Sliwinska-Mosson M. et al. Dysfunction of the pancreas in healthy smoking persons and patients with chronic pancreatitis. // Pancreas. -2007.-34(1).-P. 46-54.

148. Morton C, Klatsky A. et al. Smoking, coffee, and pancreatitis. // Am J Gastroenterol. -2004. - 99(4). - P. 731-738.

149. Nair R.J., Lawler L., Miller M.R. Chronic Pancreatitis // Am Fam Physician. - 2007. - Vol. 76. - № 11. - P. 1679-1688.

150. Nahon Uzan K, Levy P, OYToole D et al. Is idiopathic chronic pancreatitis an autoimmune disease? // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2005. - 3. - P. 903-909.

151. Neish AS: Microbes in gastrointestinal health and disease. Gastroenterology. -2009. - 136. -C. 65-80.

152. Okusaka T, Yamada T. et al. Serum Tumor Markers for Pancreatic Cancer: The Dawn of New Era? // JOP. J. Pancreas (Online). - 2006. - 7(4). - P. 332336.

153. O'Keefe S, Cariem A, Levy M. The exacerbation of pancreatic endocrine dysfunction by potent pancreatic exocrine supplements in patients with chronic pancreatitis.//J Clin Gastroenterol.- 2001,- 32,- P. 319-323.

154. O'Shea MK. Acinetobacter in modern warfare.// International journal of antimicrobial agents. -2012. - 39 (5). - P. 363-375.

155. Roberfroid M.B. Prebiotics and probiotics: are they functional foods. //Am. J. Clin. Nutr. - 2000. - Jun. -71. -P. 1682-1687.

156. Talamini G., Bassi C., Falconi M. et al. Alcohol and smoking as a risk factors in chronic pancreatitis and pancreatic cancer// Dig.Dis. Sci. - 1999. - Vol. 44. -P. 1301-1311

157. Shelburne CE, Gleason RM, Coulter WA, Lantz MS, Lopatin DE. Differential display analysis of Porphyromonas gingivalis gene activation response to heat and oxidative stress. // Oral microbiology and immunology'. - 2005. -. -20(4). -P. 233-238.

158. Schibli S., Durie P.R. Tullis E.D. Proper usage of pancreatic enzymes // Curr. Opin. Pulm. Med. -2002. - Vol.8. - №6. - P. 542-546.

159. Schneider A, Lohr J, Singer M. The M-ANNHE1M classification of chronic pancreatitis: introduction of a unifying classification system based on a review of previous classifications of the disease.// J Gastroenterol.- 2007.- 42.-P. 101-119.

160. Schneider A., Suman A., Rossi L. et. al. SPINK 1/PSTI mutations are associated with tropical pancreatitis and type 2 diabetes mellitus in Bangladesh// J. Gastroenterology - 2002. - 123. - P. 1026 -1030.

161. Schwebke JR, Lawing LF. Prevalence of Mobiluncus spp among women with and without bacterial vaginosis as detected by polymerase chain reaction. // Sex Transm Dis. - 28 (4). - P. 195-199.

162. Tanaka S, Yoshida M, Murakami Y, et al. The relationship of Prevotella intermedia, Prevotella nigrescens and Prevotella melaninogenica in the supragingival plaque of children, caries and oral malodor // J Clin Pediatr Dent. - 2008. - 32 (3). -P. 195-200.

163. Trolli P, Conwell D, Zuccaro G. Pancreatic enzyme therapy and nutritional status of outpatients with chronic pancreatitis.// Gastroenterol Nurs.-2001.-24. - P. 84-87.

164. Vinokurova L.V., Trubisina I.E, Lazebnik L.B., Gubina A.V. Mucic Gel Properties in Duodenum Mucous Coat of Patients with Chronic Pancreatitis// Pancreatology. - 2008. - Vol. 8. -№3. - P. 360-361.

165. VanGuilder IID, Vrana KE, Freeman WM. Twenty-five years of quantitative PCR for gene expression analysis. // Biotechniques. - 44. - 2008. - P. 619-626.

166. Verhelst R, Verstraelen H, Claeys G, Verschraegen G, Delanghe J, Van Simaey L, De Ganck C, Temmerman M, Vaneechoutte M. Cloning of 16S rRNA genes amplified from normal and disturbed vaginal microflora suggests a strong association between Atopobium vaginae, Gardnerella vaginalis and bacterial vaginosis. // BMC Microbiol.- 4 (16). - P. 1573-1576.

167. Waljee A.K., Dimagno M.J., Wu B.U., Schoenfeld P.S., Conwell D.L. Systematic review: pancreatic enzyme treatment of malabsorption associated with chronic pancreatitis // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2009. - 29. - P. 235-246.

168. Witt H, Apte M, Keim V. et al. Chronic pancreatitis: Challenges and advances in pathogenesis, genetics, diagnosis and therapy. Gastroenterology // -2007. - Vol. 132. - P. 1557-1573.

169. Wu W. C., Zhao W., Li S. Small intestinal bacteria overgrowth decreases small intestinal motility in the NASH rats // World J Gastroenterol. - 2008. - № 14 (2).-P. 313-317.

170. Xu J., Gordon J. I. Honor thy symbionts // Proc Natl Acad Sci. - 2003. -Sep 2. - 100(18). -P. 10452-10459.

171. Yadav D, Hawes R. et al. Alcohol consumption, cigarette smoking, and the risk of recurrent acute and chronic pancreatitis. // Arch Intern Med. - 2009. - Jun 8. - 169(11).-P. 1035-1045.

172. Zhou LI, Liu W, Xu L, Deng L. Spread of Neisseria meningitidis Serogroup W Clone//Emerg Infect Dis. - 2013. - №9. -19(9). -P.1496-149" '