Состояние репродуктивной системы девочек-подростков при нервной анорексии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, доктор медицинских наук Андреева, Вера Олеговна

• Андреева, Вера Олеговна
• доктор медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Андреева, Вера Олеговна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Современные представления о патогенетических механизмах репродуктивных нарушений у пациенток 25 с нервной анорексией.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика обследованных больных

2.2 Клиническая характеристика обследованных больных

2.2.1 Факторы предиспозиции

2.2.2 Структура заболеваемости пациенток всех клинических групп

2.2.3 Оценка полового развития и менструальная функция пациенток всех обследованных групп

2.3. Методы исследования

2.3.1.Клиническое обследование пациенток

2.3.2. Клинико-лабораторные и инструментальные методы

2.3.3. Иммуноферментный метод (ИФА)

2.4. Математические и статистические методы, использованные при обработке данных

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

ГЛАВА 3. ОЦЕНКА СОСТОЯНИЯ ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНО-ЯИЧНИКОВОЙ, ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНО-АДРЕНАЛОВОЙ 97 И ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНО-ТИРЕОИДНОЙ ФУНКЦИЙ

ГЛАВА 4. РОЛЬ ЛЕПТИНА В ПАТОГЕНЕЗЕ РЕПРОДУКТИВНЫХ

РАССТРОЙСТВ ПРИ НЕРВНОЙ АНОРЕКСИИ

4.1. Исследование концентрации лептина в крови обследованных больных

4.1.1. Исследование концентрации лептина в контрольной группе

4.1.2. Исследование показателей лептина у пациенток с олигоменореей и дефицитом массы тела (в двух подгруппах 2 группы)

4.1.3. Исследование показателей лептина у пациенток на аноректическом этапе нервной анорексии

4.1.4. Исследование концентрации лептина на этапе редукции нервной анорексии

4.1.5 Исследование концентрации лептина в крови пациенток после восстановления менструальной функции

4.1.6. Корреляции между уровнем лептина и индексом массы

4.1.7. Исследование концентрации лептина в крови пациенток с невосстановленным менструальным циклом

ГЛАВА 5. РОЛЬ НЕКОТОРЫХ НЕЙРОПЕПТИДОВ, НЕЙРОМЕДИАТОРОВ И АКТИВАЦИИ ЭНДОГЕННОЙ ОПИОИДНОЙ СИСТЕМЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ РЕПРОДУКТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ ПРИ НЕРВНОЙ АНОРЕКСИИ

5.1. Уровень нейропептида Y в крови обследованных больных

5.1.1. Исследование нейропептида Y в контрольной группе

5.1.2. Исследование нейропептида Y у пациенток с первичной олигоменореей и умеренным дефицитом массы тела (2 группа 1 173 подгруппа)

5.1.3. Исследование нейропептида Y у пациенток с первичной олигоменореей и легким дефицитом массы тела (2 группа 2 подгруппа)

5.1.4. Исследование нейропептида Y на аноректическом этапе нервной анорексии

5.1.5. Исследование нейропептида Y на этапе редукции нервной анорексии

5.1.6. Исследование нейропептида Y в группах пациенток после восстановления менструальной функции (1 В) и на фоне продолжающейся аменореи (1 А)

5.2. Роль серотонина и мелатонина в патогенезе репродуктивных расстройств при нервной анорексии

5.3. Роль эндогенной опиоидной системы в нарушении центральной регуляции функции яичников при нервной анорексии

ГЛАВА 6. ИССЛЕДОВАНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ИНСУЛИНА В КРОВИ ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ

6.1. Результаты глюкозотолерантного теста у пациенток с олигоменореей и дефицитом массы тела (в двух подгруппах 2 группы)

6.2. Результаты глюкозотолерантного теста у пациенток с нервной анорексией.

6.2.1. Аноректический этап нервной анорексии

6.2.2. Этап редукции нервной анорексии

6.2.3.Этап восстановления менструального цикла

ГЛАВА 7. РОЛЬ СОМАТОТРОПНОГО ГОРМОНА В ПАТОГЕНЕЗЕ РЕПРОДУКТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ ПРИ НЕРВНОЙ АНОРЕКСИИ

7.1. Концентрация СТГ у девочек-подростков с олигоменореей и конституционально-низким индексом массы тела

7.2. Исследование концентрации СТГ у девочек-подростков на аноректическом этапе и этапе редукции нервной анорексии

7.3. Уровень инсулиноподобного фактора роста-1 в сыворотке крови обследованного контингента девочек-подростков

7.3.1. Уровень инсулиноподобного фактора роста-1 у девочек-подростков с дефицитом массы тела и олигоменореей

7.3.2. Уровень инсулиноподобного фактора роста-1 у девочек-подростков на аноректическом этапе нервной анорексии

7.3.3. Уровень инсулиноподобного фактора роста-1 у пациенток на этапе редукции нервной анорексии

7.3.4. Уровень инсулиноподобного фактора роста-1 у пациенток на этапе восстановления менструальной функции

7.4. Уровень протеина, связывающего инсулиноподобный фактор роста-1 у пациенток с нервной анорексией (1 группа), олигоменореей и 270 дефицитом массы тела (2 группа), контрольной группы

7.4.1. Уровень протеина, связывающего инсулиноподобный фактор роста-1 в контрольной группе и у пациенток с олигоменореей и 271 дефицитом массы тела

7.4.2. Исследование концентрации протеина, связывающего инсулиноподобный фактор роста-1 у пациенток с нервной анорексией

7.5. Определение индекса свободного инсулиноподобного фактора роста-1 у обследованного контингента девочек-подростков

ГЛАВА 8. РОЛЬ ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛИ-а В ПАТОГЕНЕЗЕ РЕПРОДУКТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ У ПАЦИЕНТОК С НЕРВНОЙ 285 АНОРЕКСИЕЙ.

8.1. Исследование плазменной концентрации фактора некроза опухоли- а в контрольной группе и у пациенток с конституционально- 287 низким индексом массы тела и олигоменореей (2 группа).

8.2. Исследование плазменной концентрации фактора некроза опухоли- а в группе пациенток с нервной анорексией

8.2.1 Исследование плазменной концентрации фактора некроза опухоли- а на аноректическом этапе нервной анорексии

8.2.2. Исследование плазменной концентрации фактора некроза опухоли- а на этапе редукции нервной анорексии

8.2.3. Исследование плазменной концентрации фактора некроза опухоли-а в группах пациенток после восстановления менструальной функции (1 В) и на фоне продолжающейся аменореи (1 А).

ГЛАВА 9. АЛГОРИТМ ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОК С НЕРВНОЙ

АНОРЕКСИЕИ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Состояние репродуктивной системы девочек-подростков при нервной анорексии»

Актуальность проблемы

Однажды описанная Hilde Brunch как «неотступное преследование худобы», нервная анорексия (НА) является расстройством пищевого поведения, которое обычно начинается в подростковом возрасте, иногда в препубертатном периоде, характеризуется страхом ожирения, дисморфоманией, приводящей к резкому истощению, и, в отдельных случаях, - к смертельному исходу, нарушением терморегуляции и аменореей (Brunch Н., 1973). У пациенток отмечаются определенные личностные черты, такие как стремление быть идеальной, сниженная самооценка, обсессивность-компульсивность, социальная замкнутость, высокие достижения (но редко приносящие удовлетворение) и подавленность (Seidenfeld М., Rickert V., 2001). Согласно Международной классификации болезней (10-й пересмотр) нервная анорексия (F 50.0) представляет собой расстройство, характеризующееся преднамеренным снижением веса, вызываемым и/или поддерживаемым самим пациентом (МКБ-10, 1999).

Заболевание встречается у 0,5-1,0% подростков (Hoek H.W., 1995), из них только 5% больных — лица мужского пола. Распространенность нервной ано-рексии среди девочек школьного возраста составляет от 1:90 у английских школьниц до 1:150 в Швеции (Гоготадзе И.Н., Самохвалов В.Е., 2002). Пациентки, как правило, относятся к среднему и высшему социально-экономическим слоям общества. Так, в Великобритании распространенность данной патологии среди девочек-подростков в частных школах составляет 1:90, а в государственных школах - 1:550 (Crisp А.Н., Palmer R.L., Kaluci R.S., 1976). В России каждая четвертая девочка с вторичной аменореей имеет дефицит массы тела (Долженко И.С., 1988).

Подростковый возраст - время быстрого роста и развития, в котором питание играет ключевую роль. Рывок в росте у подростков приблизительно составляет 25% роста и 50% веса взрослого человека (Shafer М.В., Irwin С.Е., 1991). У подростков с нарушенным пищевым поведением, таким как нервная анорексия, нервная булимия или ожирение, часто наблюдается нарушение менструальной функции.

Хотя патогенез данного расстройства до конца не изучен, известно, что он включает нейроэндокринно-метаболические нарушения, психические расстройства и нарушение питания (Beumont PJ.V., George G.S.W., 1976). Среди нейроэндокринно-метаболических нарушений основным является центральное торможение секреции гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) (Travaglini Р., Peccoz Р., 1976). Аменорея - постоянный признак нервной анорексии, обусловлен резким снижением гонадотропинов по сравнению с препубертатным уровнем, но точный механизм аменореи у пациенток с анорексией неизвестен (Golden N.H.,et al., 1997). Известно, что в ответ на стимуляцию экзогенным ГнРГ секреция ЛГ и ФСГ гипофизом варьирует: она может полностью отсутствовать, оставаться нормальной с небольшим запаздыванием пика или усиливаться (Долженко И.С., 1988; Vigersky R.A., Loriaux D.L., 1977). Такие противоречивые данные могут быть объяснены различным уровнем эндогенного ГнРГ (Sherman В.М., Halmi К.А., 1975), но можно предположить и различный исходный уровень здоровья индивида, то есть состояния репродуктивной системы — наличие или отсутствие воспалительных заболеваний гениталий, различных эндокринологических нарушений — функции щитовидной железы, надпочечников, в сочетании с различным исходным иммунологическим статусом. Работ, посвященных данному аспекту проблемы, в доступной литературе мы не нашли. Состояние оси гипоталамус-гипофиз-яичники может так же зависеть от степени дефицита массы тела, стадии болезни, подтипа синдрома, но в целом, характеризуется регрессом до препубертатного состояния, что в литературе рассматривается как защитная реакция организма в условиях пищевого дефицита и психических нагрузок (Hoff J.D., Lasley B.L., Yen S.S.C., 1979).

Анализируя уровень половых стероидов у пациенток с нервной анорексией, выявлено снижение концентрации эстрадиола при нормальном содержании тестостерона и нарушение их метаболизма. По данным Fishman J., Boyar R.M. (1975) происходит сдвиг метаболизма эстрадиола, в результате которого образование эстриола снижается и возрастает количество катехолэстрогенов. Аналогичные изменения происходят при гипертиреозе, хотя изменения в метаболизме тестостерона более сходны с гипотиреоидным состоянием — уменьшение активности 5-альфа-редуктазы и связанное с этим уменьшение соотношения андростерон/этиохоланолон (Bradlow H.L., Boyar R.M., 1976). В литературе мы не нашли трактовки данного явления, хотя известно, что соотношение андростерон/этиохоланолон нормализуется после введения трийодтиронина. Изменение метаболизма андрогенов при нервной анорексии — избыточная продукция этиохолоналона вместо тестостерона - выявлена Дроуссмэном Д.А. (1987). Этиохолоналон активирует катаболизм, ответ острой фазы и метаболические изменения при лихорадке.

Известно, что подростковый возраст - критический период минерализации костей. Наличие гипоэстрогении обусловливает высокий риск развития ос-теопении и остеопороза (Brooks E.R., Ogden B.W., Cavalier D.S., 1998). Наиболее важными факторами, определяющими снижение минеральной плотности костной ткани при нервной анорексии, являются гипогонадизм, вторичный ги-перпаратиреоз вследствие низкого потребления кальция и недостаточности витамина D, гиперкортицизм и его следствия и снижение уровня инсулиноподобного фактора роста-1, а так же продолжающаяся потеря массы тела (Дедов И.И., Марова Е.И., Рожинская Л.Я., 1999; Рожинская Л.Я., 2000; Counts D.R., Gwirtsmann Н., Carlssonn L.M.S., 1992). В связи с тем, что нервная анорексия развивается в первые три десятилетия жизни, сниженная пиковая костная масса способствует более быстрому прогрессированию остеопороза и более раннему его началу (Чернихова Е.А., Оганов B.C., Бакулин А.В., 2000). Патофизиология остеопороза при нервной анорексии также полностью не выяснена, но известно, что у данной категории пациенток степень остеопении выше, чем при гипота-ламической аменореи другой этиологии (Hergenroeder А.С., 1995).

Исследование секреции кортизола у пациенток с нервной анорексией выявило его высокий уровень, как в плазме крови, так и в суточной моче, по сравнению со здоровыми девушками, что указывает с одной стороны на его гиперсекрецию, а с другой — на замедление метаболизма (Долженко И.С., 1988; Doerr Р., Fichter М., 1980). Данная картина аналогична той, которая наблюдается при синдроме Кушинга, но у пациенток с нервной анорексией отсутствуют клинические признаки гиперкортицизма. Трактовку данного состояния в доступной литературе мы не нашли. Известно, что «синдром низкого ТЗ», наблюдаемый у данной категории больных, сопровождается замедлением метаболизма корти-зола и тестостерона. Парадоксальным так же является гиперактивность и дефицит веса у пациенток при наличие лабораторно и клинически подтвержденного гипотиреоидного состояния в отсутствии гиперсекреции ТТГ (Vigersky R.A., LoriauxD.L., 1976).

Некоторыми авторами (Garfmkel Р.Е., Brown G.M., 1975) отмечен повышенный уровень соматотропного гормона (СТГ) у данных больных, но в меньшей степени, чем при простом дефиците калорий (Frankel R.G., Jenkins J.S., 1975). Известно, что СТГ не имеет органа-мишени, а его переферические эффекты реализуются через соматомедины, которые проявляют ростовую и инсу-линоподобную активность во многих тканях (Phillips L., 1980). Некоторые соматомедины идентифицируются как инсулиноподобные факторы роста и их уровень находится под контролем СТГ (Daughaday W., Hall К., 1980). По данным (Pincelli A., Rigamonti А., 2002) у пациенток с нервной анорексией отмечен низкий уровень инсулиноподобного фактора роста-1 при гиперсекреции СТГ.

Крайне малочисленными можно считать сведения о метаболических изменениях у пациенток с нервной анорексией. Известно, что уровни глюкозы и инсулина находятся на нижней границе нормы, толерантность к глюкозе нарушена (Meckelburg R.S., Loriaux D.L., 1974). У 50% пациенток с анорексией выявляется несахарный диабет, что может свидетельствовать о нарушении гипо-таламической регуляции секреции антидиуретического гормона (Meckelburg R.S., Loriaux D.L., 1974; Vigersky R.A., Loriaux D.L., 1976). Из краткого обзора данных, касающихся лабораторных методов исследования, становится очевидным, что так же, как и в клинической практике, основными показателями тяжести соматоэндокринной патологии являются изменения массы тела и состояния менструальной функции.

В настоящее время описана роль жировой ткани как самостоятельного эндокринного органа, секретирующего более 20 биологически активных веществ, участвующих в регуляции пищевого поведения, нейроэндокринной и репродуктивной систем, а также процессов метаболизма. Идентификация и выделение в конце 1994 года гена ожирения — оЪ — и его продукта лептина заставило по новому взглянуть на механизмы, контролирующие вес. Известно, что менархе наступает при достижении массы тела в среднем 47,8 кг (Frisch R.E., Revellee R., 1971) и при отношении массы жировой ткани к общей массе тела 17%, в то время как для поддержания нормального менструального цикла этот показатель должен составлять 22% (Frisch R., Mcartur J., 2000). Если содержание жировой ткани в организме женщины меньше, то активность процессов экстрагонадной ароматизации андрогенов в эстрогены снижается, вследствие чего нарушается обратная связь в системе гипоталамус-гипофиз-яичники. В исследованиях Miller К.К., Parulekar M.S. (1998) выявлена корреляция между уровнем в плазме крови лептина и нарушениями в репродуктивной системе. Обсуждается существование «критического уровня» лептина, при котором возможно становление менструального цикла (Laughlin G.A., Yen S.S.C., 1997). Не исключено, что лептин выполняет роль метаболического сигнала, обеспечивающего связь между составом тела и репродуктивной функцией и являющимся одним из факторов, поддерживающих цирхоральный ритм секреции ГнРГ (Thong F.S., Graham Т.Е., 1999). На уровне гипоталамуса лептин влияет на продукцию нейропептидов с аноректическим действием (меланинстимулирующий гормон, кортикотропинрилизинггормон) и на уровень пептидов, стимулирующих потребление пищи. Через специфические рецепторы гипоталамуса он подавляет синтез нейропептида Y, продуцируемого нейронами дугообразного ядра, что приводит к снижению аппетита, повышению тонуса симпатической нервной системы и расходу энергии, а так же изменению обмена веществ в пе-реферических органах и тканях. Установлено, что лептиновый путь регуляции энергетического гомеостаза не зависит от серотонинергического пути. В последних исследованиях анорексии обсуждается роль цитокинов, например фактора некроза опухоли, интерлейкинов — 1 и 2, снижающих уровень лептина, как одной из первопричин этого состояния.

Исследование пищевого поведения у человека и животных позволило связать индуцируемый стрессом аппетит с активацией эндогенной опиоидной системы (Morley J., Levine А., 1980), но по данным Кауе W.H., Pickar D. (1982) у больных с нервной анорексией содержание (3-эндорфина в спинномозговой жидкости повышено, что предположительно, может блокировать ГРГ и приводить к гипогонадотропизму, но четких данных по данному вопросу в литературе не найдено. Ингибировать потребление пищи могут и другие нейропептиды: кортикотропин-рилизинг-гормон, кальцитонин, холецистокинин, тиреотропин-рилизинг-гормон, гамма-аминомасляная кислота, бомбезин (Morley J., Levine А., 1985; Кауе W.H., Pickar D., 1982), но их роль в патогенезе нервной анорексии не исследована.

Нервная анорексия - расстройство, сопровождающееся резким снижением массы тела вследствие добровольного отказа от приема пищи. Возможно, название не совсем правильное, т.к. аппетит при этом сохранен и даже повышен, но пациентки стараются достичь снижения веса большой физической нагрузкой (бег, длительная ходьба, иногда до 20 км в день), приемом слабительных средств или искусственно вызываемой рвотой сразу после приема пищи. Потеря веса приводит к нарушению секреции гормонов передней доли гипофиза и, в первую очередь, гонадотропинов (Долженко И.С., 1988). Вес тела сохраняется пациентками на уровне как минимум на 15% ниже ожидаемого, индекс массы тела Кветелета составляет 17,5 или ниже. Искажение образа своего тела принимает специфическую психопатологическую форму, при которой страх перед ожирением сохраняется в качестве навязчивой и/или сверхценной идеи. Нарушение полового развития, роста и аменорея являются обязательными диагностическими признаками данного расстройства (МКБ 10, F-50.0; 1999). Нервная анорексия может быть синдромом при других психических заболеваниях, в частности, при шизофрении. Наиболее часто данная патология рассматривалась только в рамках пограничных нервно-психических расстройств, как проявление невроза или невропатии, или относилась к самостоятельной форме психических нарушений (Golden N.H., et al., 1997; Brooks E.R., et al, 1998).

Учитывая, сложившийся исторический подход к пониманию механизма расстройств при нервной анорексии на основе психодинамической модели болезни (Коркина М.В., 1986), накопленные научные данные по патологическим изменениям в нейроэндокринной системе не могут полностью объяснить имеющиеся репродуктивные нарушения и собственно девиацию пищевого поведения, в связи с чем целесообразно провести изучение факторов биологической предиспозиции и их связь с возникающими позднее репродуктивными расстройствами.

В связи с малоизученностыо особенностей патогенетических взаимоотношений между нарушениями репродуктивной функции и типом эндокринно-метаболических сдвигов нет единой тактики лечения этих пациенток.

Разные авторы предлагают совершенно различные, иногда диаметрально противоположные подходы к лечению. Ключевой целью в лечении пациентов с анорексией является нормализация веса тела и пищевых паттернов (Mitchell J.E., Pomeroy С., Adson D.E., 1997).

Длительное (более 12 месяцев) назначение оральных контрацептивов вызывает менструалоподобную реакцию у пациенток, но не уменьшает остеопо-роз, даже при совместном назначении с препаратами кальция (Hergenroeder А.С., et al., 1997).Эффект от назначения комбинированных оральных контрацептивов больше психотерапевтический, так как они демонстрируют восстановление здоровья пациентке и ее родственникам, но не нормализуют менструальную функцию и не купируют явления остеопороза (Богданова Е.А., 2000). В литературе описаны психотерапевтические подходы к лечению, парентеральная терапия тяжелых случаев кахексии при нервной анорексии, но рекомендации по восстановлению менструальной функции содержатся в крайне малочисленных литературных источниках (Долженко И.С., 1988), что создает необходимость поиска адекватных способов восстановления репродуктивной функции у данной категории пациенток с учетом преморбидного фона, стадии процесса и сопутствующих эндокринологических и психопатологических расстройств.

Внимание, уделяемое изучению нервной анорексии, помимо увеличения удельного веса данной нозологии в патологии пубертатного периода, связано с развитием вторичного гипогонадизма, приводящего к гипоплазии матки и бесплодию в репродуктивном периоде. Несмотря на большое количество данных, свидетельствующих о гетерогенности НА, по-прежнему далеки от разрешения проблемы дифференциальной диагностики данного расстройства с другими заболеваниями, ассоциированными с дефицитом массы тела и нарушением менструального цикла. Не определены прогностические критерии восстановления менструального цикла после набора веса и клинико-лабораторные параметры, детерминирующие состояние репродуктивной системы на различных стадиях нервной анорексии. В связи с этим актуальным является изучение патогенетических механизмов репродуктивных нарушений у пациенток с нервной анорексией в аспекте взаимосвязи эндокринных, соматических и психических расстройств.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Изучить патогенетические механизмы и разработать алгоритм диагностики и дифференцированного лечения нарушений репродуктивной функции у девочек-подростков с нервной анорексией.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить роль лептина в функционировании системы гипоталамус-гипофиз-яичники во 2 фазе физиологического пубертатного периода и у подростков с олигоменореей и дефицитом массы тела без специфического расстройства пищевого поведения — нервной анорексии.

2. Для установления роли лептина в развитии аменореи, как результата нейроэндокринных нарушений при нервной анорексии, исследовать уровни лептина, нейропептида Y, а также их корреляции с уровнем исследуемых цитокинов, гонадотропинов и индексом массы тела на различных этапах данного расстройства пищевого поведения.

3. Исследовать роль соматотропного гормона (СТГ) и некоторых сомато-мединов - инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1), белок, связывающий инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1 СП) в патогенезе репродуктивных расстройств на различных этапах нервной анорексии.

4. Определить характер нейро-эндокринно-метаболических нарушений регуляции репродуктивной функции на различных этапах нервной анорексии.

5. Оценить диагностические возможности нагрузочного теста с налоксо-ном для определения патогенетической роли активации опиоидной системы в торможении гонадотропной функции принервной анорексии.

6. Разработать алгоритм диагностики нарушений репродуктивной функции у девочек-подростков снервной анорексией.

7. Разработать способ прогнозирования восстановления менструальной функции у пациенток на этапе редукции нервной анорексии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Впервые:

- исследовано функционирование оси лептин — NPY: у девочек во 2 фазе физиологического пубертатного периода; у пациенток с олигоменореей и дефицитом массы тела различной степени выраженности и у пациенток на всех рассматриваемых этапах НА;

- установлено, что гиперлептинемия и адекватная продукция NPY являются факторами, участвующими в центральной регуляции системы гипоталамус-гипофиз-яичники и одними из показателей ее нормального функционирования в пубертатном периоде жизни;

- на основании полученных результатов собственных исследований констатирована взаимосвязь гиполептинемии с нарушением стероидогенеза в яичниках и отсутствие корреляций между уровнем лептина и ИМТ в пубертате;

- установлено, что неадекватно высокий уровень NPY у пациенток с дефицитом массы тела, гиперандрогенией, олигоменореей и умеренной гиполептинемией без специфического расстройства пищевого поведения - НА и неадекватно сниженный уровень NPY при выраженной гиполептинемии аноректического этапа, можно рассматривать как один из факторов, нарушающих центральную регуляцию системы гипоталамус-гипофиз-яичники;

- на основании полученных результатов исследования NPY на рассматриваемых этапах НА установлен постоянный уровень его экспрессии, не реагирующий как на гиполептинемию аноректического этапа, так и на гиперлептинемию на этапе редукции НА, что свидетельствует о невозможности гипоталамусом воспринимать лептиновый сигнал в связи с утратой отрицательной обратной связи между уровнем лептина и выработкой гипоталамического NPY;

- выявлены различия в уровнях лептина при одинаково низком ИМТ у пациенток на аноректическом этапе НА и в группе девочек-подростков без расстройств пищевого поведения, определены диагностические пороги (для показателей лептина, ИФР-1, иммунореактивного инсулина (ИРИ), соотношений лептин/ИМТ и лептин/NPY) для проведения дифференциальной диагностики в спорных случаях между НА и другими заболеваниями, ассоциированными с дефицитом массы тела и олиго-аменореей в пубертатном периоде жизни;

- установлена роль оси СТГ-ИФР-1 в патогенезе эндокринно-метаболических нарушений и репродуктивных расстройств у пациенток с НА и у девочек-подростков с дефицитом массы тела и олигоменореей;

- по результатам ретроспективного анализа в двух подгруппах пациенток - с восстановленным и невосстановленным менструальным циклом - при помощи динамических рядов в пределах значений времени от 0 (1 визит пациентки) до 12 месяцев (катамнез) описаны изменения уровней лептина, нейропептида Y, ИМТ, ЛГ, фактора некроза опухоли-а, соотношений лептин/ИМТ и лептин/нейропептид Y. Составлены уравнения тенденции динамики, что позволило статистически обоснованно доказать различия данных показателей в двух исследуемых подгруппах и установить значимость первых 3 месяцев в лечении пациентки, целью которого наряду с дезактуализацией основной психопатологической идеи должна быть алиментарная реабилитация. Именно в 1 временном интервале, занимавшем период 3 месяца, произошло четкое разделение пациенток, позволившее в дальнейшем прогнозировать возможность восстановления менструальной функции;

- в результате применения теста с налоксоном установлена роль активации опиоидной системы в торможении гонадотропной функции на различных этапах НА;

- охарактеризована совокупность клинико-лабораторных параметров, детерминирующих состояние репродуктивной системы пациенток на различных этапах НА, на основании которых восстановление менструальной функции аргументировано выделено как этап НА;

- установлено, что эндокринно-метаболические нарушения регуляции репродуктивной функции на аноректическом этапе характеризуются выраженной («абсолютной») гиполептинемией и неадекватно низкой секрецией NPY, свидетельствующей о резистентности к низкому уровню лептина, соматотропинрези-стентностью, гипоинсулинемией как следствие пищевого дефицита и острых контринсулярных эффектов СТГ и ФНО-а, наличием эндогенного опиоидного «блока» гонадотропной функции, гипогонадотропным гипогонадизмом, а также нарушениями тиреоидного статуса в виде явлений вторичного гипотиреоза, обусловленного дисфункцией гипоталамо-гипофизарной системы;

- определено, что нейро-эндокринно-метаболической характеристикой этапа редукции НА является переход от гиполептинемии до гиперлептинемии в сочетании с неадекватно высоким уровнем NPY, что указывает на формирование вторичной лептинрезистентности; тенденция к формированию аутоиммунной тиреопатии и развитию гипофункции щитовидной железы; наличие гиперинсулинемии и инсулинрезистентности; сохранение эндогенного опиоидного «блока» гонадотропной функции;

- установлено, что пусковым механизмом для восстановления менструального цикла является адекватная секреция NPY в ответ на повышение уровня лептина, что проявлялось увеличением соотношения лептин/NPY на этапе редукции в 3 раза по сравнению с аноректическим этапом и нормализацией (повышением до уровня контроля) на этапе восстановления менструального цикла.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ:

- Разработан способ дифференциальной диагностики данного расстройства с другими заболеваниями, ассоциированными с дефицитом массы тела и олиго-аменореей в пубертатном периоде жизни на основании установленных диагностических порогов (точка CutOff) для уровня лептина, ИФР-1, иммуно-реактивного инсулина (ИРИ), соотношений лептин/ИМТ и лептин/ NPY;

- на основании ретроспективно проведенного сравнительного анализа уровней изучаемых параметров в подгруппах с восстановленным и невосстановленным менструальным циклом определены критерии оценки эффективности лечения и прогноза восстановления менструальной функции на этапе редукции НА по установленным Cut off уровней лептина, соотношений лептин/ИМТ и лептин/NPY;

- установлена значимость первых 3 месяцев в лечении пациентки, целью которого наряду с дезактуализацией основной психопатологической идеи должна быть алиментарная реабилитация;

- восстановление менструальной функции аргументировано выделено как этап НА;

- в результате применения теста с налоксоном предложен новый способ прогнозирования восстановления менструального цикла;

- разработан алгоритм диагностики и лечения нарушений репродуктивной функции у девочек-подростков с НА.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Гиперлептинемия и адекватная продукция NPY являются факторами, участвующими в центральной регуляции системы гипоталамус-гипофиз-яичники и одними из показателей ее нормального функционирования в пубертатном периоде жизни.

2. Роль СТТ в патогенезе эндокринно-метаболических нарушений аноректиче-ского этапа обусловлена его контринсулярными и антигонадотропными эффектами, а также участием в генезе гиполептинемии и гипоинсулинемии. Результаты изучения роли системы СТГ-ИФР в патогенезе олигоменореи при наличии дефицита массы тела, не связанного с НА, указывают на значение состояния питания для нормального функционирования оси СТГ-ИФР в пубертатном периоде и на роль ее поражения в патогенезе олигоменореи.

3. Эндокринно-метаболические нарушения регуляции репродуктивной функции на аноректическом этапе характеризуются выраженной гиполептинемией и неадекватно низкой секрецией NPY, свидетельствующей о резистентности к низкому уровню лептина, соматотропинрезистентностью, гипоинсулинемией как следствие пищевого дефицита и острых контринсулярных эффектов СТГ и ФНО-а, наличием эндогенного опиоидного «блока» гонадотропной функции и гипогонадотропным гипогонадизмом.

4. Нейро-эндокринно-метаболической характеристикой этапа редукции НА является переход от гиполептинемии до гиперлептинемии в сочетании с неадекватно высоким уровнем NPY, что указывает на формирование вторичной леп-тинрезистентности; наличие гиперинсулинемии и инсулинрезистентности; сохранение эндогенного опиоидного «блока» гонадотропной функции. Выявленные нарушения отражают регрессию нейроэндокринных механизмов регуляции репродуктивной функции до препубертатного уровня.

5. У пациенток с аменореей, перенесших дефицит лептина на аноректическом этапе НА, происходит утрата отрицательной обратной связи между уровнем лептина и выработкой гипоталамического NPY, что приводит к формированию лептинрезистентности на этапе редукции НА, продолжающейся даже после воестановления менструального цикла. Это позволяет считать этап восстановления менструальной функции — этапом заболевания, характеризующимся гиперлепти-немией и лептинрезистентностью; гиперандрогенией, сниженным уровнем ИФР-1СП и повышенными значениями ИсИФР-1, ассоциированными с гипе-ринсулинемией и инсулинрезистентностью; сохраняющейся высокой выработкой мелатонина эпифизом, при нормализации уровня серотонина и отсутствии опиоидного «блока» гонадотропной функции.

6. Пациентки, перенесшие НА даже после восстановления менструальной функции являются группой риска по возобновлению как расстройств менструального цикла, так и специфических расстройств пищевого поведения, что позволяет оценивать описанное состояние как ремиссию, требующую проведения дальнейшего (не менее 1 года) наблюдения у гинеколога, эндокринолога и психиатра.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ:

Полученные результаты внедрены в работу консультативной поликлиники, детского эндокринологического и гинекологического отделения ФГУ «Ростовского НИИ акушерства и педиатрии Росмедтехнологий»; лечебно-реабилитационного научного центра «Феникс».

АПРОБАЦИЯ И ЛИЧНОЕ УЧАСТИЕ АВТОРА: Апробация работы проведена на совместном заседании акушерско-гинекологического отдела и заседании Ученого Совета Ростовского НИИ института акушерства и педиатрии. Материалы диссертации доложены на I научно-практической конференции психиатров и наркологов Южного федерального округа с международным и всероссийским участием (г. Ростов-на-Дону 17-18 июня 2004 г.), на I Съезде акушеров-гинекологов Южного федерального округа (г. Ростов-на-Дону 24-26 октября 2005г), на ХШ Всемирном конгрессе психиатров (Египет, г. Каир 10-15 сентября 2005г), на 8 Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (г. Москва 3-6 октября 2006г).

По теме диссертации опубликовано 49 работ, из них в изданиях, рекомендованных Перечнем ВАК МО и науки РФ — 9 статей, получены 2 приоритетные справки.

Автор принимала участие в выполнении всех подготовительных и основных этапов работы. Лично автором проведен анализ состояния вопроса по данным современной литературы и анализ полученных результатов, клиническое обследование и лечение пациенток.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация изложена на 404 страницах машинописного текста и состоит из введения с обоснованием целей и задач исследования, обзора литературы, материалов и методов исследований и 7 глав собственных исследований.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Андреева, Вера Олеговна

выводы

1. Относительная гиперлептинемия и адекватная продукция NPY являются факторами, участвующими в центральной регуляции оси гипоталамус-гипофиз-яичники и одними из показателей нормального функционирования репродуктивной системы в пубертатном периоде жизни. Результаты собственных исследований позволяют констатировать взаимосвязь гиполептинемии с нарушением стероидогенеза в яичниках и отсутствие корреляций между уровнем лептина и ИМТ в пубертате.

2. Длительная гиполептинемия (как абсолютная, так и/или относительная) ассоциирована с поражением гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и оказывает патологическое воздействие на выработку NPY.

- при продолжительной абсолютной гиполептинемии аноректического этапа в сочетании с активацией гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси уровень NPY неадекватно снижен, что свидетельствует об относительной недостаточности действия лептина на гипоталамус и, вероятно, блокирует выработку ГнРГ, что приводит к развитию гипогонадотропного гипогонадизма.

- при относительной гиполептинемии на фоне дефицита массы тела и гиперандрогенной дисфункции яичников неадекватно высокий уровень NPY можно рассматривать как один из факторов, нарушающих центральную регуляцию оси гипоталамус-гипофиз-яичники.

- постоянный уровень экспрессии NPY в центре голода гипоталамуса, не реагирующий как на абсолютное снижение уровня лептина на аноректическом этапе, так и на относительную гиперлептинемию на этапе редукции НА, свидетельствует о невозможности гипоталамусом воспринимать лептиновый сигнал и косвенно указывает на его поражение.

- пусковым механизмом для восстановления менструального цикла является адекватная секреция NPY в ответ на повышение уровня лептина, что проявлялось увеличением соотношения лептин/NPY на этапе редукции в 3 раза по сравнению с аноректическим этапом и нормализацией (повышением до уровня контроля) на этапе восстановления менструального цикла.

3. На аноректическом этапе НА низкие показатели ИФР- 1 и ИсИФР-1 при высоком уровне СТГ свидетельствуют о формировании соматотропинрезистентности. Роль СТГ в патогенезе эндокринно-метаболических нарушений аноректического этапа обусловлена его контринсулярными и антигонадотропными эффектами, а также участием в генезе абсолютной гиполептинемии и гипоинсулинемии.

4. Эндокринно-метаболические нарушения регуляции репродуктивной функции на аноректическом этапе характеризуются абсолютной гиполептинемией и неадекватно низкой секрецией NPY, свидетельствующей о резистентности к низкому уровню лептина, соматотропинрезистентностью, гипоинсулинемией как следствие пищевого дефицита и острых контринсулярных эффектов СТГ и ФНО-а, наличием эндогенного опиоидного «блока» гонадотропной функции, гипогонадотропным гипогонадизмом, а также нарушениями тиреоидного статуса в виде явлений вторичного гипотиреоза, обусловленного дисфункцией гипоталамо-гипофизарной системы.

5. Роль «метаболического шлагбаума», допускающего возможность активировать (при достаточных энергетических ресурсах организма) или почти полностью выключить (при истощении) репродуктивную ось выполняет лептин, возможно, через антигонадотропные эффекты мелатонина, a NPY может рассматриваться в качестве посредника действия лептина в регуляции цирхорального ритма выброса ГРГ.

6. Эндокринно-метаболической характеристикой этапа редукции НА является переход от абсолютной гиполептинемии до относительной гиперлептинемии в сочетании с неадекватно высоким уровнем NPY, что указывает на формирование вторичной лептинрезистентности; тенденция к формированию аутоиммунной тиреопатии и развитию гипофункции щитовидной железы; наличие гиперинсулинемии и инсулинрезистентности; сохранение эндогенного опиоидного «блока» гонадотропной функции. Выявленные нарушения отражают регрессию нейроэндокринных механизмов регуляции репродуктивной функции до препубертатного уровня.

7. Тест с налоксоном - антагонистом опиатных рецепторов — дает возможность определить патогенетическую роль активации опиоидной системы в торможении гонадотропной функции при НА. У пациенток как на аноректическом, так и на этапе редукции НА прирост секреции ЛГ после обратимой блокады опиоидных рецепторов налоксоном указывает на торможение эндогенными опиоидами секреции ГнРГ. Отрицательный тест с налоксоном у пациенток с дефицитом массы тела и дисфункцией яичников, а также на этапе восстановления менструальной функции, свидетельствует об отсутствии эндогенного опиоидного блока секреции ГнРГ.

8. У пациенток с аменореей, перенесших дефицит лептина на аноректическом этапе НА, происходит утрата отрицательной обратной связи между уровнем лептина и выработкой гипоталамического NPY, что косвенно указывает на функциональное поражение гипоталамуса и приводит к формированию лептинрезистентности на этапе редукции НА, продолжающейся даже после восстановления менструального цикла. Это позволяет считать этап восстановления менструальной функции — этапом заболевания, характеризующимся абсолютной гиперлептинемией и лептинрезистентностью; гиперандрогенией, сниженным уровнем ИФР-1 СП и повышенными значениями ИсИФР-1, ассоциированными с гиперинсулинемией и инсулинрезистентностью; сохраняющейся высокой выработкой мелатонина эпифизом, при нормализации уровня серотонина и отсутствии опиоидного «блока» гонадотропной функции.

9. Пациентки, перенесшие НА даже после восстановления менструальной функции являются группой риска по возобновлению, как расстройств менструального цикла, так и специфических расстройств пищевого поведения. Набор и стабилизация заданного веса, восстановление менструальной функции являются лишь формальными признаками наступления выздоровления, в силу того, что сохраняются как нейро-эндокринно-метаболические нарушения регуляции репродуктивной системы, так и ведущие обязательные психопатологические симптомы НА, такие как наличие сверхценной идеи, которая на данном этапе дезактуализирована. Все это позволяет оценивать описанное состояние как ремиссию, требующую проведения дальнейшего наблюдения у гинеколога, эндокринолога и психиатра.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентки с расстройством пищевого поведения — нервной анорексией требуют мультидисциплинарного подхода к проведению диагностики и лечения, с обязательным участием гинеколога, психиатра и эндокринолога.

2. Для дифференциальной диагностики в спорных случаях между специфическим расстройством пищевого поведения и его отсутствием у пациенток с аменореей, олигоменореей и низким ИМТ в пубертатном периоде жизни нами предложены диагностические пороги (Cut off) лептина, ИФР-1, ИРИ, соотношений лептин/NPY и лептин/ИМТ которые помогут объективизировать диагностику у данной категории больных.

Для значений лептина Cut off = 5,6 нг/мл, (чувствительность 80%,специфичность 60%, точность — 70%).

Для индекса Л/ИМТ Cut off = 0,38 (нг/мл)/(кг/м2) (чувствительность 80%,специфичность 60%, точность — 70%).

Для индекса Л/NPY Cut off = 154,2 (чувствительность 72%,специфичность - 60%, точность — 65%).

Для значений ИФР-1 Cut off = 254,8 нг/мл, (чувствительность -90%,специфичность - 31%, точность — 62%).

Для значений ИРИ Cut off = 3,12 мкЕд/мл (чувствительность - 93%, специфичность - 35%, точность — 65%).

При значениях выше данных диагностических порогов и при отсутствии признаков специфического расстройства пищевого поведения случай может быть отнесен к аменорее или олигоменорее, не связанными с нервной анорексией. При значениях ниже приведенного диагностического порога — диагноз ставится с высоким уровнем надежности.

3. Оценка эффективности лечения и прогностические критерии восстановления менструальной функции:

- увеличение уровня лептина на этапе редукции в 5,7 раза от уровня аноректического этапа в течение не более 3 месяцев, превышающее диагностический порог 23,5 нг/мл

- набор не менее 2,56 — 3 единиц ИМТ за 3 месяца, приближающееся к ИМТ в менархе.

- повышение индекса Л/ИМТ в 4 раза за период, не превышающий 3 месяцев от начала лечения, начатого на аноректическом этапе заболевания, превышающее диагностический порог Л/ИМТ = 0,80 (нг/мл)/(кг/м2).

- повышение индекса Л/NPY - в 3 раза, от начала лечения, начатого на аноректическом этапе заболевания, превышающее диагностический порог Л/NPY = 369,1 (чувствительность - 62%, специфичность 72%, точность - 71%)

При значениях ниже Cut off — можно прогнозировать неблагоприятное течение этапа редукции и продолжающуюся аменорею, при более высоком уровне данного показателя — прогноз благоприятный.

4. Как любой этап заболевания, этап восстановления менструальной функции имеет определенные диагностические пороги, позволяющие судить о его течении: для Л/ИМТ = 0,80 (нг/мл)/(кг/м2); для Л/NPY = 925,5

При уровнях Л/ИМТ и Л/NPY выше диагностических порогов — течение восстановительного периода соответствует норме, при снижении уровня ниже Cut off - тенденция к ухудшению, указывающая на необходимость дальнейшего наблюдения и продолжения лечения.

5. При неблагоприятном прогнозе восстановления менструальной функции — продолжающейся аменореи - основными характеристиками этапа редукции НА являются: относительная гиполептинемия (уровень лептина ниже Cut off = 23,4966 нг/мл), сниженные показатели абсолютного прироста и темпа роста уровня лептина, начиная с аноректического этапа (менее, чем в 5,7 раза от уровня аноректического этапа за 3 месяца), а также отсутствие динамики показателя JI/ИМТ через 3 месяца от начала лечения (величина данного показателя ниже диагностического порога 0,8024 (нг/мл)/(кг/м )), несмотря на увеличение ИМТ, что может быть использовано в качестве критерия оценки неэффективности лечения и неблагоприятного прогноза восстановления менструальной функции.

6. Исходя из оценки эффективности лечения и прогностических критериев восстановления менструальной функции возникает необходимость включения в алгоритм ведения больных с НА исследование уровня лептина и индекса Л/ИМТ при первичном обращении, через 3 и 6 месяцев от начала лечения.

9. При продолжающейся аменореи и наличии критериев, определяющих неблагоприятный прогноз восстановления менструальной функции, через 3 месяца от начала лечения при достижении пациенткой заданного веса и при наличии ультразвуковых признаков гипоплазии матки и отсутствии динамики роста фолликула, своевременно ставить вопрос о необходимости назначения терапии половыми стероидными гормонами - трехфазными комбинированными оральными контрацептивами. Необходимость и своевременность начала гормонотерапии обусловлена как высокими темпами снижения минеральной плотности кости, так и прогрессирующей гипоплазией матки на фоне эстрогендефицитного состояния, что может привести к необратимости поражения репродуктивной оси.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Андреева, Вера Олеговна, 2008 год

1. Аметов А.С. Влияние лептина на регуляцию массы тела / А.С. Аметов,

2. Т.Ю. Демидова, A.JI. Целиковская // Сердечная недостаточность. 2001. — Т.2, №3. — С. 135- 136.

3. Андреева Е.Н. Влияние инсулина на функцию яичников / Е.Н. Андреева, Е.А. Карпова, О.О. Шмелева // Проблемы репродукции.- 2005— № 4 — С.27—34.

4. Анисимов В.Н. Роль эпифиза (шишковидной железы) в механизмах старения / В. Н. Анисимов // Успехи геронтологии. 1998. — Т. 2. - С.74— 81.

5. Балаболкин М.И. Эндокринология / М.И. Балаболкин. М.: Медицина, 1989.-415 с.

6. Беневоленская Л.И. Патогенез остеопороза / Л.И. Беневоленская, Е.Л. Насонов // Беневоленская Л.И. Руководство по остеопорозу / Л.И. Беневоленская. -М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2003. — С. 77-88.

7. Беневоленская Л.И. Руководство по остеопорозу / Л.И. Беневоленская. — М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2003. 364 с.

8. Бенедиктов Д.И. Лечение и реабилитация больных синдромом склерокистозных яичников: дис. . канд. мед. наук. / Д.И. Бенедиктов. — Свердловск, 1989.— 41 с.

9. Богданова Е.А. Гинекология детей и подростков / Е.А. Богданова. — М.: МИА, 2000. 230 с.

10. Бурлев В.А. Факторы роста и их роль в регуляции репродуктивной функции у больных с синдромом поликистозных яичников / В.А. Бурлев, А.С. Гаспаров, Н.С. Аванесян и др. // Проблемы репродукции.- 1998 — №3. — С. 17-25.

11. Ю.Гарганеева Н.П. Логистическая регрессия в анализе связи артериальной гипертонии и психических расстройств / Н.П. Гарганеева, В.П. Леонов // Сибирский медицинский журнал. — 2001.— № 3/4. — С. 42-48.

12. П.Гоготадзе И.Н. Нервная анорексия / И.Н. Гоготадзе, В.Е. Самохвалов. -СПб.: ГПМА, 2002. 32 с.

13. Гончаров Н.П. Синтез и секреция андрогенов в надпочечниках в период адренархе / Н.П. Гончаров, Г.В. Кация, А.Н. Нижник // Андрология и генитальная хирургия. — 2005. — № 2. — С. 20 — 27.

14. Гуркин Ю.А. Гинекология подростков / Ю.А. Гуркин. СПб.: Фолиант, 1998.-186 с.

15. Дедов И.И. Остеопороз: патогенез, диагностика / И.И. Дедов, Е.И. Марова, Л.Я. Рожинская.- М.: Медицина, 1999.- С. 62.

16. Дедов И.И. Молекулярно-генетические аспекты новообразований щитовидной железы / И.И. Дедов, Е.А. Тропшна, Н.В. Мазурина и др. // Проблемы эндокринологии. — 2000. — Т.46, № 2. — С. 22 — 30.

17. Диденко В.А. Метаболический синдром: история вопроса и этиопатогенез / В.А. Диденко // Лабораторное дело 1999.- № 2. - С. 49 - 57.

18. Дмитриева Т.Б. Клиническая нейрохимия в психиатрии./ Т.Б. Дмитриева, А.З. Дроздов, М.Б. Коган М.: ГНЦ СиСП им. В.В. Сербского, 1998. - 300 с.

19. Долгов Г. В. Биорегулирующая терапия в акушерстве и гинекологии / Долгов Г. В., Цвелев Ю. В., Малинин В. В. СПб.: Изд-во Фолиант, 2004.N142 с.

20. Долженко И.С. Состояние репродуктивной функции девушек-подростков, страдающих аменореей на фоне потери массы тела: автореф. дис. . канд. мед. наук / И.С. Долженко. М., 1988. - 22 с.

21. Елисеева И.И. Общая теория статистики / И.И. Елисеева, М.М Юзбашев. — М.: Финансы и статистика, 2004. 480 с.

22. Ермакова И.П. Биохимические маркеры костного обмена / И.П. Ермакова, И.А. Пронченко // Беневоленская Л.И. Руководство по остеопорозу / Л.И. Беневоленская. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2003. - С. 168-181.

23. Жуковский М.А. Детская эндокринология: рук-во для врачей. — М.: Медицина, 1995.- 655 с.

24. Зайчик А.Ш. Основы общей патологии / А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов. -СПб.: ЭЛБИ, 2001 -688 с.

25. Зимин Ю.В. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома инсулинорезистентности или метаболического синдрома X / Ю.В. Зимин // Кардиология. 1998. - № 6. - С. 71 - 81.

26. Зинкина Е.В. Особенности восстановления репродуктивного здоровья у женщин с различными клиническими формами течения синдрома поликистозных яичников. //Автореф. дис. канд. мед. наук. Ростов-на-Дону, 2007.-С.20.

27. Йен С.С.К. Репродуктивная эндокринология: пер. с англ. / С.С.К. Йен, Р.Б. Джаффе. М.: Медицина, 1998. - 702 с.

28. Карвасарский Б. Д. Неврозы: руководство для врачей / Б.Д. Карвасарский. -М.: Медицина, 1980. 448 с.

29. Кветная Т. В. Мелатонин: роль и значение в возрастной патологии. / Т. В. Кветная, И. В. Князькин; под ред. В. X. Хавинсона. — СПб.: ВмедА, 2003. -93 с.

30. Кветная Т.В. Мелатонин — нейроиммуноэндокринный маркер возрастной патологии / Т. В. Кветная, И. В. Князькин, И. М. Кветной. — СПб.: ДЕАН, 2005.-142 с.

31. Кирьянов А.В. Задержка полового развития у мальчиков / А.В. Кирьянов, С.Ю. Калинченко // Андрология и генитальная хирургия. 2003. — № 2. — С. 20-29.

32. Коколина В.Ф. Гинекологическая эндокринология детей и подростков / В.Ф. Коколина.- М.: Медицинское информационное агентство, 1998. 286 с.

33. Комаров Ф.И. Биохимические исследования в клинике / Ф.И. Комаров, Б.Ф. Коровкин, В.В. Меньшиков. Элиста: АПП «Джангар», 1998. — 250 с.

34. Коркина М.В. Дисморфомания в подростковом возрасте / М.В. Коркина. — М.: Медицина, 1984. 221 с.

35. Коркина М.В. Нервная анорексия / М. В. Коркина, М. А. Цивилько, В.В. Марилов. М.: Медицна, 1986. - 171 с.

36. Коханенко Э.М. Взаимодействие . эндокринного фактора и морфоконституции у больных с некоторыми формами половых расстройств: дис. . канд. мед. наук / Э.М. Коханенко. — М., 1975. — 168 с.

37. Кулаков В.И. Ультразвуковая диагностика в гинекологии детского и подросткового возраста / В.И. Кулаков, М.Н. Кузнецова, Н.С. Мартыш.-М.: Медицина, 1994.- 112 с.

38. Кулаков В.И. Руководство по гинекологии детей и подростков / В.И. Кулаков, Е.А. Богданова.- М.: «Триада-Х», 2005. — 336 с.

39. Лейдерман И.Н. Синдром полиорганной недостаточности (ПОН). Метаболические основы / И.Н. Лейдерман // Вестник интенсивной терапии.—1999 — № 2. С. 13 - 17.

40. Личко А.Е. Подростковая психиатрия: рук-во для врачей / А.Е. Личко. — Л.: Медицина, 1979. 335 с.

41. Мазеркина Н.А. Краниофарингиома у детей: феномен ускоренного роста после операции при недостаточности соматотропного гормона / Н.А. Мазеркина, А.Н. Тюльпаков, С.К. Горелышева // Пробл. эндокринологии. 1996. - Т.42, № 2. - С. 20 - 23.

42. Мамедов М.Н. Компоненты метаболического синдрома у больных с артериальной гипертензией / М.Н. Мамедов, Н.В. Перова, В.А. Метельская и др. // Кардиология. 1997. -№ 12. - С. 37 - 41.

43. Манухин И.Б. Синдром поликистозных яичников / И.Б. Манухин, М.А.Геворкян, Н.Е. Кушлинский. — М.: Медицинское информационное агентство, 2004. — 192 с.

44. Манухин И.Б. Андрогены и инсулинорезистентность / И.Б. Манухин, М.А. Геворкян, Н.Б. Чагай // Проблемы репродукции. 2005. — № 2. —С. 27 -31.

45. Международная классификация болезней МКБ — 10 / 10-й пересмотр, принят. 43-й Всемирной Ассамблеей Здравоохранения; НИИ соц. Гигиены, эконом, и управл. здр. им. Н.А. Семашко. — М.: Б.и., 1999. — 190 с.

46. Мельниченко Г. А. Роль гормона роста в функционировании репродуктивной системы человека / Г.А. Мельниченко, А.К. Рагозин, P.M. Курляндская // Гинекология.— 1999—Т.1, № 2. http://www.consilium-medicum.com/media/gynecology/nl/22.shtml

47. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты / Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. — М.: Медицинское информационное агентство, 2004. 456 с.

48. Панков Ю.А. Новые системы проведения сигналов в механизмах гормональной регуляции / Ю.А. Панков // Проблемы эндокринологии,— 2000.-№4.-С. 3-8.

49. Панков Ю.А. Лептин в регуляции нейроэндокринной системы / Ю.А. Панков // Актуальные проблемы нейроэндокринологии: материалы ШВсерос. науч.-практ. конф.-М., 2003. С. 123-127.

50. Петеркова В.А. Диагностика и лечение синдрома гиперандрогении у девочек-подростков: метод, рекомендации / В.А. Петеркова, Т.В. Семи-чева, О.В. Духарев и др.- М., 2005. 49 с.

51. Психические расстройства и расстройства поведения (F00 F99) (Класс V МКБ-10, адаптированный для использования в Российской Федерации) / Под общ. ред. Б.А. Казаковцева, В.Б. Голланда. — М.: Минздрав России, 1998.

52. Райхлин Н.Т. Взаимосвязь мелатонина и некоторых других гормонов и биогенных аминов / Н.Т. Райхлин, И.М. Кветной // Проблемы эндокринологии. 1980. - № 1. - С. 79 — 82.

53. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных / О.Ю. Реброва. М.: Медиа Сфера, 2006. - 305 с.

54. Резников А.Г. Антиандрогены / А.Г. Резников, С.В. Варга. М.: Медицина, 1988.-208 с.

55. Рожинская Л.Я. Остеопенический синдром при нейроэндокринных заболеваниях / Л .Я. Рожинская // Нейроэндокринология. — Ярославль,1999.-С. 423-484.

56. Рожинская Л.Я. Минеральная костная плотность при эндогенном и экзогенном гиперкортицизме / Л.Я. Рожинская, Е.И. Марова, А.И. Бухман // Остеопороз и остеопатии. — 2000. — № 2. — С. 12-17.

57. Серов В.Н. Гинекологическая эндокринология / В.Н. Серов, В.Н. Прилепская, Т.В. Овсянникова. — М: МедПресс, 2006. — 528 с.

58. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология / В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович. —М.: Мед. информ. агентство, 1997. С. 188-206.62 ■Таннер Дж. Рост и конституция человека // Биология человека / Дж. Харрисон, Дж.

59. Уайнер, Дж. Тэннер и др.- М.: Мир, 1979. С. 366 - 471. бЗ.Уголев A.M. Теория адекватного питания и трофология / A.M. Уголев.

60. СПб.: Наука, 1991.-271 с. 64.Чернихова Е.А. Костно-метаболические нарушения при нервной анорексии / Е.А. Чернихова, B.C. Оганов, А.В. Бакулин // Остеопороз и остеопатии.2000.-№4.-С. 22-24.

61. Шанин В.Ю. Клиническая патофизиология / В.Ю. Шанин. СПб.: Спец. лит., 1998.-332 с.

62. Шилин Д.Е. Синдром поликистозных яичников. Международный диагностический консенсус (2003 г.) и современная идеология терапии / Д.Е. Шилин // Consilium-medicum. 2004. - Т.6, №9. - С. 683 - 688.

63. Aizawa-Abe М. Pathophysiological role of leptin in obesity-related hypertension / M. Aizawa-Abe, Y. Ogawa, H. Masuzaki et al. // J. Clin. Invest. 2000. -Vol.105.-P. 1243-1252.

64. Alexannder L. Epidemiology of acromegaly / L. Alexannder, D. Appleton, R. Hall // CI. Endocrinology. 1980. - Vol.12. - P. 71 - 79.

65. Allende L.M. Retinol is a cofactor in CD-3-induced human T-lymphocyte activation / L.M. Allende, A. Corell, A. Madrono // J. Immunology. 1997-Vol. 90.-P.388.

66. Allende L.M. Immunodeficiency associated with anorexia nervosa is secondary and improves after refeeding / L.M. Allende, A. Corell, J. Manzanares // J. Immunology. 1998. - Vol. 94. - P.543 - 551.

67. Allison D.B. Antipsychotic-induced weight gain: a comprehensive research synthesis / D.B. Allison, J.L. Mentore, M. Heo et al. // Am. J. Psychiatry-1999. -Vol.156.-P. 1686- 1696.

68. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 4th ed. (DSM-IV). - Washington, DC: American Psychiatric Association, 1994.

69. American Psychiatric Association, Work Group on Eating Disorders. Practice guideline for the treatment of patients with eating disorders (revision) // Am. J. Psychiatry. 2000. - Vol.157, Suppl 1. - P. 1 - 39.

70. Amiel S.A. Insulin resistance of puberty: a defect restricted to peripheral glucose metabolism / S.A. Amiel, S. Caprio, R.S. Sherwin et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991. - Vol.72, N 2. - P. 277 - 282.

71. Arendt J. Plasma melatonin levels in anorexia nervosa / J. Arendt, S. Bhanji, C. Franey, D. Mattingly // The British Journal of Psychiatry. 1992. - Vol. 161. -P. 361-364.

72. Argiles J.M. Journey from cachexia to obesity / J.M. Argiles, J. Lopez-Soriano, S. Busquets, F.J. Lopez-Soriano // TFN. FASEB J. 1997. - N 11. - P. 743 -751.

73. Aubin J.E. Osteoprotegerin and its ligand: a new paradigm for regulation of osteoclastogenesis and bone resorbtion. (In Medscape) / J.E. Aubin, E.D. Bonnelye // Women Health J. 2000. - Vol.5, N 2. - P. 1 - 14.

74. Ballauff A. Serum leptin and gonadotropin levels in patients with anorexia nervosa during weight gain / A. Ballauff, A. Ziegler, G. Emons et al. // Mol Psychiatry. 1999.-N 4. - P. 71 - 75.

75. Baptista T. Body weight gain induced by antipsychotic drugs: mechanisms and management / T. Baptista // Acta Psychiatr Scand. 1999. - Vol.100. - P. 3 -16.

76. Baptista T. Are leptin and cytokines involved in body weight gain during treatment with antipsychotic drugs? / T. Baptista, S. Beaulieu // Can. J. psychiatry. 2002. - Vol. 47, N 8. - P. 742 - 749.

77. Baran S.A. Low discharge weight and outcome in anorexia nervosa / S.A. Baran, Т.Е. Weltzin, W.H. Kaye // Am. J. Psychiatry. 1995. - Vol. 152. - P. 1070 -1072.

78. Barash I.A. Leptin is a metabolic signal to the reproductive system / I.A. Barash, C.C. Cheung, D.S. Weigle et al. // Endocrinology. 1996. -Vol.137. - P. 3144 -3147.

79. Barbieri R.L. Insulin stimulates androgen accumulation in incubations of ovarian stroma obtained from women with hyperandrogenism / R.L. Barbieri, A. Makris, R.W. Randall et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1986. -Vol.62. - P. 904-909.

80. Barbieri R. The role of hyperinsulinemia in the pathogenesis of ovarian hyperandrogenism / R. Barbieri, S. Smith, K. Ryan // Fertil. Steril. — 1988. — Vol.50, N2.-P. 197-210.

81. Barcai A. Family therapy in treatment of anorexia nervosa / A. Barcai // Am. J. psychiatry. 1971.-Vol. 128, N3.-P. 286-290.

82. BaseGroup Labs. Логистическая регрессия и ROC-анализ — математический аппарат. — BaseGroup Labs Pb., 2007.

83. Becker A.E. Eating disorders / A.E. Becker, S.K. Grinspoon, A. Klibanski, D.B. Herzog//N.Engl. J. Med.-1999.-Vol. 340.-P. 1092-1098.

84. Berglund M.M. Recent Developments in Our Understanding of the Physiological Role of PP-Fold Peptide Receptor Subtypes / M.M. Berglund, P.A. Hipskind, D.R. Gehlert // Experimental Biology and Medicine. 2003. — Vol.228.-P. 217-244.

85. Bessler H. Cytokine production in anorexia nervosa / H. Bessler, L. Karp, I. Notti // Clin. Neuropharmacology. 1993. - Vol.16. - P. 237.

86. Beumont P.J.V. Bodi weight and the pituitary response to hypothalamic releasint hormones in patients with anorexia nervosa / P.J.V. Beumont, G.S.W. George // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1976. - Vol. 43. - P. 487.

87. Blumbuliene Z. Casual analysis of menstrual disorders in adolescent girls. / Z. Blumbuliene // Ginecologia polska. 2003. - Vol.74, N 4. - P. 267 - 273.

88. Bradlow H.L. Hepothyroid-like alterations in testosterone metabolism in anorexia nervosa / H.L. Bradlow, R.M. Boyar // J. Clin. Endocrcnol. Metab. — 1976.- Vol.43. -P.571.

89. Bramella F. Disorders of eating behavior: correlation between hypothalamo-pituitary-thyroid function and psychopathological aspects / F. Bramella, P. Santonastaso, L. Caregaro, A. Favaro // Psychoneuroendocrinology. — 2006. — Vol.31, N 1.-P. 131-136.

90. BramillaF. Plasma concentrations of interleukin-1 beta, interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha in anorexia and bulimia nervosa / F. Bramilla, L. Beiiodi, M. Brunetta, G. Perna // Psychosomatic Medicine. 2001. - Vol. 63. - P. 502 -504.

91. Bramilla F. Persistent amenorrhoea in weight-recovered anorexics: psychological and biological aspects / F. Bramilla, P. Monteleone, F. Bortolotti et al. // Psychiatry Res. 2003. - Vol.118, N 3. - P. 249 - 257.

92. Bribiescas RG. Serum leptin levels in Ache Amerindian females with normal adiposity are not significantly different from American anorexia nervosa patients / R.G. Bribiescas // Am. J. Hum. Biol. 2005. - Vol. 17. - P. 207 - 210.

93. Brooks E.R. Compromised bone density 11,4 years after diagnosis of anorexia nervosa / E.R. Brooks, B.W. Ogden, D.S. Cavalier // J. Womens Health. 1998. -N7.-P. 567-574.

94. Bruch H. Eating disorders: obesity, anorexia nervosa, and the person within / H. Bruch. New York: Basic Books, 1973. - 295 p.

95. Bunnell D.W. Subclinical versus formal eating disorders: differentiating psychological features / D.W. Bunnell, I.R Shenker, M.P. Nussbaum et al. // Int. J. Eat. Disord. 1990. - N 9. - P. 357 - 362.

96. Campfield L. Recombinant mouse OB protein: evidence for a peripheral signal linking adiposity and central neural networks / L. Campfield, F. Smith, Y: Guisez et al. // Science. 1995. - Vol.269. - P. 546 - 549.

97. Campfield, L.A. The OB protein (leptin) pathway—a link between adipose tissue mass and central neural networks / L.A. Campfield, FJ. Smith, P. Burn // Hormone and Metabol. Res. 1996. - Vol. 28. - P. 619 - 632.

98. Cannon J. Endogenous pyrogen activity in human plasma after exercise / J. Cannon, M.J. Kluger // Science. 1983. - Vol. 220. - P.617.

99. Cannon J. Increased plasma interleukin-1 activity in women after ovulation / J. Cannon, C.A. Dinarello // Science. 1985. - Vol. 227. - P.1247.

100. Carel J.C. Growth hormone insensitivity syndrome (Laron syndrome): main characteristics and effects of IGF1 treatment / J.C. Carel, J.L. Chaussain, P.

101. Chaterain, M.O. Savage I I Diabetes Metab. 1996. -Vol.22, N 4. - P. 251 -256.

102. Саго J.F. Decreased cerebrospinal fluid/serum leptin ratio in obesity: a possible mechanism for leptin resistance / J.F. Caro, J.W. Kolaczynski, M.R. Nyce // Lancet. 1996. - Vol. 348. - P. 159 - 161.

103. Cason J. Cell-mediated immunity in anorexia nervosa / J. Cason, C.C. Ainley, R.A. Wolstengroft et al. // Clin. Exp. Immunol. 1986. -Vol.64. - P. 370.

104. Cassey D.E. The pharmacology of weight gain with antipsychotics / D.E. Cassey, S.H. Zorn // J. Clin. Psychiatry. 2001. - Vol.62. - Suppl 7. -P. 4 -10.

105. Chang R.J. Steroid secretion in polycystic ovarian disease after ovarian suppression by a long-acting gonadotropin-releasing hormone agonist / R.J. Chang, L.R. Laufer, D.R. Meldrum, et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1983. Vol. 56. - P. 897 - 903.

106. Considine R.V. Serum immunoreactive-leptin concentration in normal-weight and obese humans / R.V. Considine, M.K. Sinha, M.L. Heiman et al. // N. Engl. J. Med. 1996. -Vol.334. - P. 292 - 295.

107. Corp E.S. Regional localization of specific 1-125. leptin binding sites in rat forebrain / Corp E.S., Conze D.B., Smith F., Campfield L.A. // Brain Res.-1996.- Vol. 789.-P. 40-47.

108. Cosman F. Estrogen protection against bone resorbing effect of parathyroid hormone infusion / F. Cosman, V. Shen, F. Xie et al. // Ann. Intern. Med. — 1993.-Vol. 118.-P. 337-343.

109. Crisp A.H. How common is anorexia nervosa? A prevalence study / A.H. Crisp, R.L. Palmer, R.S. Kaluci // Br. J. Psychiatry. 1976. - Vol.128. -P. 549.

110. Cunningham G.R. Steroid structural requirements for high affinity binding to human sex steroid binding protein (SBP) / G.R. Cunningham, D.J. Tindall, T.J. Lobl et al. // Steroids. 1981. - Vol.38, N 3. - P. 243 - 262.

111. Davis J. The relationship between precision-recall and ROC curves / J. Davis, M. Goadrich // Proc. Of 23 International conference on machine learning. — Pittsburg: PA, 2006.

112. Dimaraki E.V. Acromegaly with apparently normal GH secretion: implications for diagnosis and follow-up / E.V. Dimaraki, C.A. Jaffe, R. DeMott-Friberg et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. - Vol.87. - P. 3537 - 3542.

113. Doerr P. Relationship between weight gain and hypothalamic pituitary adrenal function in patients with anorexia nervosa / P. Doerr, M. Fichter // J. Steroid Biochem. 1980. - Vol.13. - P. 529.

114. Dorian B.J. The contributions of epidemiologic studies to the etiology and treatment of the eating disorders / B.J. Dorian, P.E. Garfinkel // Psychiatry Ann. 1999. - Vol.29.-P.l 87-192.

115. Drummer G.M. The female athlete triad. Pathogenic weight control behaviors of young competitive swimmers / G.M. Drummer, L.W. Rosen et al. // Phys. Sportsmed. 1987. - Vol. 15, N 5. - P. 75 - 86.

116. Eastell R. Bone markers: Biochemical and clinical perspectives / R. Eastell, M. Bauman, N.R. Houle, L. Wieczorec Roche. Martin Duntz, 2001- P. 1 - 252.

117. Eckert E.D. Leptin in anorexia nervosa / E.D. Eckert, C. Pomeroy, N. Raymond et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998. - Vol.83. - P. 791 -795.

118. Eden J.A. A comparison of follicular fluid levels of insulin-like growth factor I in normal dominant and cohort follicles, polycystic and multicystic ovaries / J.A. Eden, J. Jones, G.D. Carter et al. // Clin. Endocrinol. 1988. -Vol.29. - P. 327 -336.

119. Eliman A. Meal timing, fasting and glucocorticoids interplay in serum leptin concentrations and diurnal profile / A. Eliman, C. Marcus // Eur. J. Endocrinol.- 2002. Vol. 147. - P. 181 - 188.

120. Endres D.B. Biochemical markers of bone metabolism / D.B. Endres // J. of Clin. Ligand Assay. 1998. - Vol. 21, N 2. - P. 89 - 170.

121. Escobar L. Plasma levels of insulin and leptin in patients with morbid obesity and anorexia nervosa after weight loss or gain, respectively / L. Escobar, J.M. Freire, J.A. Giron et al. // Rev. Esp. Med. Nucl. 2000. -Vol.19. - P. 199 -206.

122. Faggioni R. Reduced leptin levels in starvation increase susceptibility to endotoxic shock / R. Faggioni, A. Moser, K.R. Feingold // Br. J. Pharmacology.- 2000. Vol. 130. - P. 339 - 344.

123. Field A.E. Overweight, weight concerns, and bulimic behaviors among girls and boys / A.E. Field, C.A. Jr. Camargo, C.B. Taylor et al. // J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry. 1999. - Vol.38. - P. 754 - 760.

124. Fishman J. Influence of body weight on estradiol metabolism in young women / J. Fishman, R.M. Boyar // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1975. -Vol.41. - P. 989.

125. Flier J.S. Leptin expression and action: New experimental paradigms. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. - Vol. 94. - P. 4242-4245.

126. Frankel R.G. Hypothalamic pituitary function in anorexia nervosa / R.G. Frankel, J.S. Jenkins // Acta Endocrinol. ( Kbh). 1975. - Vol.78. -P. 209.

127. Friedman J.M. Leptin and the regulation of body weight in mammals / J.M. Friedman, J.L. Halaas // Nature. 1998. - Vol. 22. - P. 763 - 770.

128. Frieling H. Homocysteine plasma levels are elevated in females with anorexia nervosa / H. Frieling, J. Wilhelm, R. Fiszer et al. // J. Neural. Transm. — 2005. — Vol.112,N7.-P. 979-985.

129. Frisch R. Height and weight at menarche: a hypothesis of critical body weights and adolescent events / R. Frisch, R. Revelle // Science. — 1970. -Vol.169. — P. 397-399.

130. Frisch R.E. Height and weight at menarche and a hypothesis of menarche / R.E. Frisch, R. Revelle // Arch. Dis. Child. 1971. - Vol. 46, N 249. - P. 695 -701.

131. Frisch R. Menstrual cycles: Fatness as a determinant of minimum weight for height necessary for their maintenanceor onset / R. Fresch, J. Mcartur // Science. -1974.-Vol.185.-P. 949.

132. Fruhbeck G. Leptin physiology and pathophysiology / G. Fruhbeck, S.A. Jebb, A.M. Prentice // Clin. Physiology. 1998. - Vol.18, N 5. - P. 399 - 419.

133. Garcia J.M. Hypogonadism in male patients with cancer / J.M. Garcia, H. Li, D. Mann et al. // Cancer. 2006. - Vol.106, N 12. - P. 2583 - 2591.

134. Garfinkel P.E. Hypothalamic pituitary function in anorexia nervosa / P.E. Garfekel, G.M. Brown // Arch. Gen. Psychiatry. 1975. - Vol.32. - P. 739.

135. Golden N.H. Resumption of menses in anorexia nervosa / N.H. Golden, M.S. Jacobson, J. Schbendach et al. // Arch. Pediatr. Adolesc Med. 1997. -Vol.151. -P. 16-21.

136. Gordon C.M. Changes in bone turnober markers and menstreal function after short-term oral DHEA in young women with anorexia nervosa / C.M. Gordon, E. Grace, S.J. Emans et al. // J. Bone Mener Res. 1999. - Vol. 14. - P.136 -145.

137. Gorman R. Immaturity or starvation? Longitudinal study of leptin levels in premature infants / R. Gorman, V.L. Funanage, M.L. Spear et al. // Biology of the neonate.-2001.-Vol.80, N 1.-P. 35-40.

138. Grinspoon S. Serum leptin levels in women with anorexia nervosa / S. Grinspoon, T. Gulick, H. Askari et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. —1996. — Vol.81.-P. 3861 -3863.

139. Grodum E. Dopaminergic inhibition of pulsatile luteinizing hormone secretion in abnormal in (women regularly menstruating) with IDDM / E. Grodum, J. Hangaard, L. Christensen // Fertility and Sterility. 1995. - Vol. 64, N 2. - P. 279 - 284.

140. Grundemar L. Multiple neuropeptide Y receptors are involved in cardiovascular regulation. Peripheral and central mechanisms / L. Grundemar, R. Hakanson // General Pharmacology . 1993. - Vol. 24, N 4. - P. 785-796.1./

141. Grzella I. The effect of therapeutically induced weight gain on plasma leptin levels in patients with anorexia nervosa /1. Grzella, M. Heer, N. Heussen et al. // J. Psychiatr. Res. 2003. - Vol. 37. - P. 165 - 169.

142. Guyton A.C. Textbook of medical physiology / A.C. Guyton. 7-th Ed. -Philadelphia a.e.: W.B.Saunders Co, 1986.

143. Gwozdow A.R. Interleukin-1 stimulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis / A.R. Gwozdow, M. Cumar, H. Bode // Am. J. Physiol. 1990. - Vol.258. — P.E65.

144. Haas V. Leptin and body weight regulation in patients with anorexia nervosa before and during weight recovery / V. Haas, S. Onur, T. Paul, D.O. Nutzinger et al. // Am. J. Clin. Nutr. 2005. - Vol. 81. - P. 889 - 896.

145. Haffner S.M. Hyperinsulinemia in a population at high risk for non-insulin-dependent diabetes mellitus / S.M. Haffner, M.P. Stern, H.P. Hazuda et al. // N. Engl. J. Med. 1986. - Vol.315. - P. 220 - 224.

146. Hall J.E. Insights into hypothalamic-pituitary dysfunction in polycystic ovary syndrome / J.E. Hall, A.E. Taylor, F.J. Hayes, W.F. Crowley W.F. // J. Endocrinological Investigation. 1998. - Vol. 21, N 9. - P. 602-611.

147. Hamilton-Fairley D. Diurnal variation hormone binding globulin and insulinlike growth factor binding protein-1 in women with polycystic ovarian syndrome

148. D. Hamilton-Fairley, D. White, M. Griffiths // Clin. Endocr. (Oxf). 1995. -Vol.43.-P. 132-141.

149. Harber V.J. Menstrual desfunction in athletes: an energetic challenge / V.J. Harber // Exerc. and Spory Siences Reviews. 2000. — P. 19-23.

150. Harris R.B.S. Leptin-much more than a satiety signal / R.B.S. Harris // Annu Rev Nutr. 2000. - Vol.20. - P. 45 - 75.

151. Hauner H. Plasma concentratin of TNF- a and its soluble receptors in obese subjects / H. Hauner, M. Bender, B. Haastert, F. Hube // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 1998. - Vol.22. -P.1239 - 1243.

152. Hebebrand J. Plasma concentrations of obese protein in anorexia nervosa / J. Hebebrand, J. van der Hey den, R. Devos et al. // Lancet. — 1995. -Vol. 346. — P. 1624- 1625.

153. Hebebrand J. Leptin levels in patients with anorexia nervosa are reduced in the acute stage and elevated upon short-term weight restoration / J. Hebebrand, W.F. Blum, N. Barth et al. // Mol. Psychiatry. 1997. - N 2. -P. 330 - 334.

154. Hebebrand J. Hyperactivity in patients with anorexia nervosa and in semi-starved rats: evidence for a pivotal role of hypoleptinemia / J. Hebebrand, C. Exner, K. Hebebrand, K. Holtkamp et al. // Physiol. Behav. 2003. -Vol. 79. -P. 25-37.

155. Hebebrand J. The role of leptin in anorexia nervosa: clinical implications / J. Hebebrand, T.D. Muller, K. Holtkamp, B. Herpertz-Dahlmann // Mol. Psychiatry. 2007. - Vol. 12, N 1. - P. 23 - 35.

156. Hergenroeder A.C. Bone meneralization, hypothalamic amenorrhea, and sex steroid therapy in female adolescents and young adults / A.C. Hergenroeder // J. Pediatr. 1995. - Vol.126, N 5. - Part 1. - P. 683 -689.

157. Hoek H.W. The Distribution of eating disorders / H.W. Hoek // Eating disorders and obesity: a comprehensive handbook / K.D. Brownell, C.G. Fairburn, eds. New York: Guilford Press, 1995. - P. 207 - 211.

158. Hofbauer L.C. Osteoprotegerin ligand and osteo protegerin: novel implications for osteoclast biology and bone metabolism / L.C. Hofbauer // Eur. J. Endocrinology.-1999.-Vol. 141.-P. 195-210.

159. Hoff J.D. The functional relationship between priming and releasing actions of LRF / J.D. Hoff, B.L. Lasley, S.S.C. Yen // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1979. -Vol.49.-P. 8.

160. Holloway W.R. Leptin inhibits osteoclast generation / W.R. Holloway, F.M. Collier, C.J. Aitken et al. // J. Bone Miner. Res. 2002. - Vol.17, N 2. - P. 200209.

161. Holtkamp K. Reproductive function during weight gain in anorexia nervosa. Leptin represents a metabolic gate to gonadotropin secretion / K. Holtkamp, C. Mika, I. Grzella et al. // J. Neural. Transm. 2003 .-Vol.110. - P.427 - 435.

162. Holtkamp K. The effect of therapeutically induced weight gain on plasma leptin levels in patients with anorexia nervosa / K. Holtkamp, J. Hebebrand, C. Mika et al. // J. Psychiatr. Res. 2003. - Vol.37. - P. 165 -169.

163. Homburg R. Cotreatment with human growth hormon and gonadotropins for induction of ovulation: a controlled clinical trial / R. Homburg, C. West, T. Torresani, H.S. Jacobs // Fertil. Steril. 1990. -Vol.53. - P. 254 - 259.

164. Horowitz M.C. Control of osteoclastogenesis and bone resorbtion by members of TNF family of receptors and ligands / M.C. Horowitz, Y. Xi, K. Wilson, M.A. Kacena // Citokine and Growth Factor Review. 2001. - N 12. - P. 9 - 18.

165. Howard J.K. Leptin protects mice from starvation-induced lymphoid atrophy and increases thymic cellularity in ob/ob mice / J.K. Howard, G.M. Lord, G. Matarese et al. //J. Clin. Invest. 1999. - Vol. 104. - P. 1051 - 1059.

166. Jenkins A.B. Carbohydrate intake and short-term regulation of leptin in humans / A.B. Jenkins, T.P. Markovic, A. Fleury, L.V. Campbell // Diabetologia. 1997. — Vol. 40. — P. 348-351.

167. Jesionowska H. Determination of insulin and insulin-like growth factors in the ovarian circulation / H. Jesionowska, R. Hemmings, H.J. Guyda et al. // Fertil. Steril. — 1990.-Vol.33. —P. 21 —26.

168. Jimerson D.C. Decreased serum leptin in bulimia nervosa / D.C. Jimerson, C. Mantzoros, B.E. Wolfe, E.D. Metzger // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. — Vol.85.- P. 4511-4514.

169. Juszczak M. The hypothalamo-neurohypophysial response to melatonin / M. Juszczak// Neuroendocrinol. Lett. -2001. Vol. 22, N 3. - P. 169 - 174.

170. Kanis J.A. Pathogenesis of osteoporosis and fracture / J.A. Kanis // Osteoporosis. Blackwell Healthcare Communications, 1997. — P. 22 - 25.

171. Kaye W.H. Cerebrospinal fluid opioid actevety in anorexia nevosa / W.H. Kaye, D. Peckar // Am. J. Psychiatry. 1982. - Vol.139. - P. 643.

172. Kaye W.H. Altered cerebrospinal fluid neuropeptide Y and peptide YY immunoreactivity in anorexia and bulimia nervosa / W.H. Kaye, W. Berrettini, H. Gwitsman, D.T. George // Arch. Gen. Psyichiatry. 1990. -Vol.47, N6. - P. 548-556.

173. Kopp W. Low leptin levels predict amenorrhea in underweight and eating disordered females / W. Kopp, W.F. Blum, S. von Prittwitz et al. // Mol. Psychiatry. 1997. - N 2. - P. 335 - 340.

174. Kratzsch J. Circulating soluble leptin receptor and free leptin index during childhood, puberty, and adolescence / J. Kratzsch, A. Lammert, A. Bottner et al. // J. Clin Endocrinol Metabolism. 2002. - Vol.87, N 10. - P. 44587 - 44594.

175. Kreipe R. Eating disorders in adolescents and young adults / R. Kreipe, S. Birndorf// Med. Clin. North Am. 2000. - Vol. 84, N 4. - P. 1027 - 1049.

176. Krizova J. Soluble leptin receptor levels in patients with anorexia nervosa / J. Krizova, H. Papezova, D. Haluzikova et al. // Endocr. Res. -2002.-Vol.28, N 3. -P. 199-205.

177. Krowchuk D.P. Problem dieting behaviors among young adolescents / D.P. Krowchuk, S.R. Kreiter, C.R. Woods et al. // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. -1998. Vol. 152. - P. 884 - 888.

178. Lachelin G.C.L. Adrenal function in normal women and women with the polycystic ovary syndrome / G.C. Lachelin, M. Barnett, B.R. Hopper et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1979. - Vol. 49. -P. 892 - 898.

179. Lai K.Y. Anorexia nervosa in Chinese adolescents—does culture make a difference? / K.Y. Lai // J. Adolesc. 2000. - Vol.23. - P. 561 - 568.

180. Larsson E. Two distinct factors are required for the induction of the T-cells growth / E. Larsson, N.N. Iscove, A. Coutincho // Nature. 1980. -Vol.283. - P. 664-666.

181. Latzer Y. Anorexia nervosa and the family: effects on younger sisters to anorexia nervosa patients / Y. Latzer, A. Ben-Ari, N. Galimidi // Int. J. Adolesc. Med. Health. 2002. - N 4. - P. 275 - 281.

182. Laughlin G.A. Hypoleptinemia in women athletes / G.A. Laughlin, S.S. Yen // J. Clin. Endocrinol. Metabolism. 1998. - Vol.82. - P. 318-321.

183. Laughlin G.A. Nutritional and endocrinemetabolic aberrations in women with functional hypothalamic amenorrhea / G.A. Laughlin, C.E. Dominguez, S.S. Yen // J. Clin. Endocrinol. Metabolism. 1998. - Vol.83. - P. 25 - 32.

184. Lee J.H. Leptin resistance is associated with extreme obesity and aggregates in families / J.H. Lee, D.R. Reed, R.A. Price // International journal of obesity. — 2001.-Vol 25, N 10.-P. 1471-1473.

185. Lee Y.S. Лептин и нарушение веса / Y.S. Lee // Акушерство и гинекология. 2004. - N 6. - С. 68 - 69.

186. Leibowitz S.F. Endorphinergic and noradrenergic systems in the paraventricular nucleus / S.F. Leibowitz, L. Ho // Effects of eating behaviors. Peptides. 1982.- N3.-P.421.

187. Levine A. The role of the endogenous opiates as regulators of appetite / A. Levine, J. Morley // Em. J. Clin. Nutr. 1982. - Vol.35. - P. 757.

188. Licinio J. Human leptin levels are pulsatile and inversely related to pituitary-adrenal function / J. Licinio, C. Mantzoros, L. Negrao et al. // Nat. Med. 1997. -N3.-P. 575-579.

189. Licinio J. Sex differences in circulating human leptin pulse amplitude: clinical implications / J. Licinio, A.B. Negrao, C. Mantzoros et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998. - Vol.83. - P. 4140 - 4147.

190. Licinio J. Phenotypic effects of leptin replacement on morbid obesity, diabetes mellitus, hypogonadism, and behavior in leptin-deficient adults / J. Licinio, S. Caglayan, M. Ozata et al. // PNAS. 2004. - Vol. 101, N 13. - P. 4531 - 4536.

191. Lingappa V.R. Disorders of the hypothalamus and pituitary Glands / V.R. Lingappa // Pathophysiology of Disease. An introduction into Clinical Medicine

192. S.J. McPhee et al. 2 Ed. - Stamford: Appleton and Lange, 1997. - P. 449 -469.

193. Loucks A.B. Alterations in the hypothalamic pituitary ovarian and the hypothalamic-pituitary adrenal axes in athletic women / A.B. Loucks, J.F. Mortola et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1989. - Vol.68, N2. - P. 402 -412.

194. Loucks A.B. Slow restoration of LH pulsatility by refeeding in energetically disrupted women / A.B. Loucks, M. Verdum // Am. J. Physiol. 1998. - Vol. 275. — P. R 1218 — R1226.

195. Lund J. Transcriptional regulation of the bovine CYP 17 (P450-17alfa) gene / J. Lund, R. Ahlgren, D-H. Wu et al. // J. Biol. Chem. 1990.-Vol.265, N 5. - P. 3304-3312.

196. Maccario M. Shortterm fasting abolishes the sex-related difference in GH and leptin secretion in humans / M. Maccario, G. Aimaretti, G. Corneli et al. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2000. - Vol.279. - P. E411 -E416.

197. Malina R.M. Validity of the body mass index as an indicator of the risk and presence of overweight in adolescents / R.M. Malina, P.T. Katzmarzyk // Am. J. Clin. Nutr. 1999. - Vol.70. - P. S131 - 136.

198. Manolagos S.C. Bone marrow, cytokines, and bone remodeling — emerging insights into the pathophysiology of osteoporosis / S.C. Manolagos, R.L. Jilka // N. Engl. J. Med. 1995. - Vol.332. - P. 305 - 311.

199. Mantzoros S. The role of leptin in human obesity and disease. A review of current evidence / S. Mantzoros S. // Ann. Intern. Med. 1999. - Vol. 130. - P. 671-680.

200. Mantzoroz C.S. Role of leptin in reproduction / C.S. Mantzoroz // Ann. NY Acad. Sci. 2000. - Vol.900. - P. 174 - 183.

201. Marcos A. Nutritional status and immunocompetence in eating disorders. A comparative study / A. Marcos, P. Varela, I. Santagrus // Eur J. Clin. Nutr. — 1993.-Vol.47.-P. 787.

202. Marshall W.A. Variations in pattern of pubertal changes in girls / W.A. Marshall, J.M. Tanner // Arch. Dis Child. 1969. - Vol.44. - P. 291.

203. Martinez-Gonzalez M. Parental factors, mass media influences, and the onset of eating disorders in a prospective population-based cohort / M. Martinez-Gonzalez, P. Gual, F. Lahortiga et al. // Pediatrics. 2003. - N 2. - P. 315 -320.

204. Maruo T. A role for thyroid hormone in the induction of ovulation and corpus luteum function / T. Maruo, K. Katayama, E.R. Barnea, M. Mochizuki // Horm Res.-1992.-Vol.37, N 1.-P. 12-18.

205. Mattingly D. Hypoglycaemia and anorexia nervosa. Postgraduate Medical School, University of Exeter, Devon / D. Mattingly, S. Bhanji // UK. Journal of the Royal Society of Medicine. 1995. - Vol. 88, N 4. - P. 191 -195.

206. Mauksch L. Mental illness, functional impairment, and patient preferences for collaborative care in an uninsured, primary care population / L. Mauksch, S. Tucker, W. Katon et al. // J. Fam. Pract. 2001. - N 1. - P. 41- 47.

207. Mayer L. Body fat redistribution after weight gain in women with anorexia nervosa / L. Mayer, B.T. Walsh, R.N. Pierson et al. //Am. J. Clin. Nutr. 2005. -Vol.81, N6.-P. 1286- 1291.

208. McFarlane T. Weight-related and shape-related self-evaluation in eating-disordered and non-eating-disordered women / T. McFarlane, R. McCabe, J. Jarry et al. // Int. J. Eat. Disord. 2001. - N 3. - P. 328 - 335.

209. Meckelburg R.S. Hypothalamic dysfunction in patients with anorexia nervosa / R.S. Meckelburg, D.L. Loriaux // Medicine. 1974. - Vol.53. -P.147.

210. Mehler P.S. Medical complications of anorexia nervosa / P.S. Mehler, M.C. Gray, M. Schulte // J. Womens Health. 1997. - N 6. - P. 533 - 541.

211. Misra M. Alterations in growth hormone secretory dynamics in adolescent girls with anorexia nervosa and effects on bone metabolism / M. Misra, K. Miller, J. Bjornson et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. - Vol.88. -P. 5615 - 5623.

212. Mitchell J.E. Managing medical complications / J.E. Metchell, C. Pomeroy, D.E. Adson // Handbook of treatment for eating disorders / D.M. Garner, P.E. Garfmkel, eds. 2d ed. - New York: Guilford Press, 1997. - P. 389 - 390.

213. Miyai K. Serum thyroid hormones and thyrotropin in anorexia nervosa / K. Miyai, T. Yamamoto, M. Azukizawa // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1975. — Vol.40.-P. 334.

214. Mizel S.B. Lymphokines in antibody and cytotoxic responses / S.B. Mizel. // Lymphokines 6. New York: Academic press, 1982. — P. XI.

215. Monteleone P. Plamsa leptin response to acute fasting and refeeding in untreated women with bulimia nervosa / P. Monteleone, F. Bortolotti, M. Fabrazzo et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. - Vol. 85, N 7. -P. 2499-2503.

216. Monteleone P. Leptin Secretion Is Related to Chronicity and Severity of the Illness in Bulimia Nervosa / P. Monteleone, V. Martiadis, B. Colurcio, M. Maj // Psychosom. Med. 2002. - Vol. 64, N 6. - P. 874 - 879.

217. Moore S.E. Leptin, malnutrition, and immune response in rural Gambian children / S.E. Moore, G. Morgan, A.C. Collinson et al. // Archives of Disease in Childhood. 2002. - Vol. 87. - P. 192-197.

218. Morgan J. Blood-letting in anorexia nervosa: a case study / J. Morgan, J. Lacey // Int. J. Eat. Disord. 2000. - N 4. - P. 483 - 485.

219. Morley J. Stress-induced eating is mediated trough endogenous opiates / J. Morley, A. Levine // Science. 1980. - Vol. 209. - P. 1259.

220. Moriey J. The central control of appetite / J. Morley, A. Lebine // Lancet. — 1983.-N 1. — P. 398.

221. Morley J.E. The Pharmacology of Eating Behavoir / J.E. Morley, A.S. Levine // Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 1985. - Vol. 25. - P. 127146

222. Mortola J.F. Melatonin rhythms in women with anorexia nervosa and bulimia nervosa / J.F. Mortola, G.A. Laughlin, S.S. Yen // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1993. Vol.77, N 6. - P. 1540 - 1544.

223. Moshang T. Low serum triiodothironine in patient with anorexia nervosa / T. Moshang, J.S. Parks // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1975. - Vol.40. -P.470.

224. Mustafa A. T-lymphocyte subpopulations in anorexia nervosa and refeeding / A. Mustafa, A. Ward, J. Treasure, M. Peakman // J. Clin. Immunol. Immunopathol. -1997.-Vol.82.-P. 282.

225. Nabarro J.D.N. Acromegaly / J.D.N. Nabarro // Clinical endocrinology. — 1987.-Vol. 12.-P. 71-79.

226. Nakai Y. Plasma concentration of tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) and soluble TNF receptors in patients with anorexia nervosa / Y. Nakai, S. Hamagaki, R. Takagi et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. - Vol. 84, N 4. -P. 1226- 1228.

227. Natsume H. Hypogonadism and osteoporosis / H. Natsume, H. Nakamura // Nippon Rinsho. 1998. - Vol.56, N 6. - P. 1613 - 1617.

228. Neumarker K. Perspectives of eating disorders from the Charite Hospital in Berlin / K. Neumarker, A. Bartsch // Eur. Child Adolesc. Psychiatry. -2003. N 12. —P. 14-19.

229. Nicholls D. Medical complications of anorexia nervosa in children and young adolescents / D. Nicholls, R. Stanhope // Eur. Eat Disord. Rev. -2000. N 8. -P. 170-180.

230. Nobels F. Puberty and polycystic ovarian syndrome: the insulin /insulin-like growth factor I hypothesis / F. Nobels, D. Dewailly // Fertil. Steril. —1992. — Vol.58, N4.-P. 655-666.

231. Olson T.A. Vascular permeability factor gene expression in normal and neoplastic human ovaries / T.A. Olson, D. Mohanraj, L.F. Carson et al. // Cancer Res. 1994. - Vol.54. - P. 276 - 280.

232. Pankov Yu. A the ob protein as a product of obese gene expression and some aspects of development of modern endocrinology / Yu. Pankov // Biochemistry. 1996. - Vol.61. - P. 705 - 710.

233. Paolisso G. ACE inhibition improves insulin-sensitivity in aged insulin-resistant hypertensive patients / G. Paolisso, A. Gambardella, M. Verza et al. // J. Human Hypertension. 1992. - Vol.6. - P. 175 - 179.

234. Patton G.C. Adolescent dieting: healthy weight control or borderline eating disorder? / G.C. Patton, J.B. Carlin, Q. Shao et al. // J. Child. Psychol. Psychiatry. 1997. - Vol. 38. - P. 299 - 306.

235. Pelleymounter M. Effects of the obese gene product on body weight regulation in ob/ob mice / M. Pelleymounter, M. Cullen, M. Baker et al. // Science. 1995. -Vol.269.-P. 540-543.

236. Perfetto F. Circulating leptin levels in juvenile idiopathic arthritis: a marker of nutritional status? / F. Perfetto, R. Tarquini, G. Simonini et al. // Annals of the Rheumatic Diseases. 2005. - Vol.64. - P. 149 - 152.

237. Pincelli A. Clinical study: somatostatin infusion withdrawal: studies in the acute and recovery phase of anorexia nervosa, and in obesity / A. Pincelli, A. Rigamonti et al. // Eur. J. Endocrinol. 2003. - Vol.148, Is. 2. - P. 237-243.

238. Pinkney J.H. Leptin and the pituitary-thyroid axis: a comparative study in lean, obese, hypothyroid and hyperthyroid subjects / J.H. Pinkney, S.J. Goodrick, J. Katz et al. // Clin. Endocrinol. 1998. - Vol.49. - P. 583 -588.

239. Plata-Salamanca C.R. Tumor necrosis factor and interleukin-1 B; suppretion of food intake by direct action in the central nevous system / C.R. Plata-Salamanca, Y. Oomura//Brain Res. 1988.-Vol.448.-P. 106.

240. Plata-Salamanca C.R. Central nervous system mechanisms contribute to the cachexia-anorexia syndrome / C.R. Plata-Salamanca // Nutrition. 2000. -Vol.16.-P. 1009-1012.

241. Polak J.M. Regulatory peptides the distribution of two newly discovered peptides: PHI and NPY / J.M. Polak, S.R Bloom // Peptides. - 1984. - Vol. 5, Suppl. l.-P. 1-79.

242. Poretsky L. Distribution and characterization of insulin and insulin-like growth factor receptors in normal human ovary / L. Poretsky, F. Grigorescu, M. Seibel et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab . 1985. - Vol. 61, N 4. - P. 728 - 734.

243. Poretsky L. The insulin-related ovarian regulatory system in health and diseas / L. Poretsky, N. Cataldo, Z. Rosenwaks, L. Giudice // Endocr rev. —1999. — Vol.20, N 4. P. 535-582.

244. Pratt B. Interventions for preventing eating disorders in children and adolescents / B. Pratt, S. Woolfenden // Cochrane Database Syst. Rev. 2002. — N2. — CD002891.

245. Quest diagnostics Nichols institute: Test Selection and Interpretation. 2006 Electronic resource. Availableat: http://www.nicholsinstitute.com/-PDF/Interpret.pdf. - Accessed April 1, 2008.

246. Rabinovici J. Insulin like growth factor-I (IGF-I) levels in follicular fluid from human preovulatory follicles: correlation with serum IGF-I levels / J. Rabinovici, P. Dandekar, M. Angle et al. // Fertil. Steril. 1990. - Vol.54. -P. 428-433.

247. Ramsay R. Compulsory treatment in anorexia nervosa. Short-term benefits and long-term mortality / R. Ramsay, A. Ward, J. Treasure, G. Russell // Br. J. Psychiatry. 1999. - N 8. - P. 147 - 153.

248. Reid R.L. Effects on pituitary hormone secretion and disappearance rates of exogenouse fi-endorfm in normal human subjects / R.L. Reid, J.D. Hoff, S.S.C. Yen, C.H. Lee // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1981. - Vol.51. - P. 1179.

249. Reseland J.E. Reduction of leptin gene expression by dietary polyunsaturated fatty acids / J.E. Reseland, F. Haugen, K. Hollung et al. // Journal of Lipid Research. 2001. - Vol. 42. - P. 743 - 750.

250. Richard D. Exercise and the neurobiological control of food intake and energy expenditure / D. Richard // International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders. 1995. - Suppl. 4. - P. S73-79.

251. Riggs B. The pathogenesis of involutional osteoporosis / B. Riggs // Seventh Bath Conference on osteoporosis, UK. Osteoporosis Int. — Bath, 2000. — Suppl. l.-P.ll

252. Rohr U. D. Melatonin deficiencies in women / U. D. Rohr, J. Herold // Maturitas.-2002.-Vol.15, N41.-Suppl.l.-P. 85- 104.

253. Rosenbaum M. Low-dose leptin reverses skeletal muscle, autonomic, and neuroendocrine adaptations to maintenance of reduced weight / M. Rosenbaum, R. Goldsmith, D. Bloomfield et al. // J. Clin. Invest. 2005. - Vol.115. - P. 3579-3586.

254. Rosenfield R.L. Dysregulation of cytochrome P450c 17 alpha as the cause of polycystic ovarian syndrome / R.L. Rosenfield, R.B. Barnes, J.F. Cara, A.W. Lucky // Fertil. Steril. 1990. - Vol. 53, N 5. - P. 785-791.

255. Rosenthal R. Diagnosis and management of persistent psychogenic vomiting / R. Rosenthal, V. Webb, L. Wruble // Psychosomatics. 1980. -Vol. 21. - P. 722 -725.

256. Rudd J. Brother-sister inces-father-daughter incest: a comparison of characteristics and consequences / J. Rudd, S. Herzberger // Child Abuse Negl. — 1999.-Vol.23, N9.-P. 915-928.

257. Rudenski A.S. Understanding "insulin resistance" : both glucose resistance and insulin resistance are required to model human diabetes /A.S. Rudenski, D.R. Matthews, J.C. Levy, R.C. Turner // Metabolism. -1991. Vol.40. - P. 908 -917.

258. Ruggiero G. Nutritional management of anorexic patients with and without fluoxetine: 1-year follow-up / G. Ruggiero, M. Mauri, A. Omboni et al. // Prog. Neuropsychopharmacol Biol. Psychiatry. 2003. - Vol. 3, N 27.-P. 425 - 430.

259. Schioth H.B. Melanocortins and reproduction / H.B. Schioth, H. Watanobe // Brain Res Rev. 2002. - Vol. 38. - P. 340 - 350.

260. Schweiger U. Gonadotropin secretion in bulimia nervosa / U. Schweiger, K.M. Pirke, R.G. Laessle, M.M. Fichter // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992. -Vol.74.-P.5.

261. Seeley R.J. Intraventricular leptin reduces food intake and body weight of lean rats but not obese Zucker rats / R.J. Seeley, G. van Dijk, L.A. Campfield et al. // Horm. Metab. Res. Vol.28. - P. 679 - 684.

262. Seidenfeld M. Impact of Anorexia, Bulimia and Obesity on the Gynecologic Health of Adolescents / M. Seidenfeld, V. Rickert // Am. Fam. Physician. — 2001. Vol.64. - P. 445 -450.

263. Shaarawy M. Biomarkers of bone turnover and bone mineral density in hyperprolactinemic amenorrheic women / M. Shaarawy, A.S. El-Dawakhly, M. Mosaad, M.M. El-Sadek // Clin. Chem. Lab. Med. 1999. - Vol. 37, N4. - P. 433-438.

264. Shafer M.B. The adolescent patient / M.B. Shafer, C.E. Irwin // Rudolph's Pediatrics / A.M. Rudolph, ed. — 19th ed. — Norwalk, Conn.: Appleton & Lange, 1991.-P.39.

265. Sherman B.M. LH and FSH response to glnadotropin-releasing hormone in anorexia nervosa: Effect of nutritional rehabilitation / B.M. Sherman, K.A. Halmi // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1975. - Vol.41. -P. 135.

266. Sinha M.K. Nocturnal rise of leptin in lean, obese, and non-insulin, diabetes mellitus subjects / M.K. Sinha, J.P. Ohanessian, M.I. Heiman et al. // J. Clin. Invest. 1996. - Vol. 97, N 5. - P. 1344 - 1347.

267. Smith K.A. Interleukin-1 promoted interleukin-2 production / K.A. Smith, K.J. Gilbride, M.F. Favata // Behr. Inst. Mitteil. 1988. -Vol.67. - P. 4 - 11.

268. Soderberg S. Leptin is associated with increased risk of myocardial infarction / S. Soderberg, B. Ahren, J.H. Jansson et al. // J. Intern. Med. -1992. Vol.246. -P. 409-418.

269. Stattin P. Leptin is associated with increased prostate cancer risk: a nested case-referent study / P. Stattin, S. Soderberg, G. Hallmans et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. - Vol.86. - P. 1341 - 1345.

270. Stein D. Partial eating disorders in a community sample of female adolescents / D. Stein, S. Meged, T. Bar-Hanin et al. // J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry. 1997. - Vol.36. - P. 1116 - 1123.

271. Steiner H. Anorexia nervosa and bulimia nervosa in children and adolescents: a review of the past 10 years / H. Steiner, J. Lock // J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry. 1998. - Vol. 37. - P. 352 - 359.

272. Stoving R.K. A review of endocrine changes in anorexia nervosa / R.K. Stoving, J. Hangaard, M. Hansen-Nord, C. Hagen // J. Psychiatr Res-1999. Vol. 33, N 2. - P.139 - 152.

273. Sundaramurthy D. Analysis of the serotonin transporter gene linked polymorphism (5-HTTLPR) in anorexia nervosa / D. Sundaramurthy, L. Pieri,

274. H. Gape et al. II Am. J. Med. Genet. 2000. - Vol. 96, N 1. - P. 53 - 55.

275. Schwartz M.W. The new biology of body weight regulation / M.W. Schwartz, R.J. Seeley // Journal of the American Dietetic Association. — 1997.- Vol. 97, N1.-P. 54-58; quiz 59-60.

276. Swierc S. Introduction to the special issue on international clinical psychology / S. Swierc, D. Routh // J. Clin. Psychol. 2003. -Vol. 59, N 6. -P. 631 - 634.

277. Taylor D.M. Atypical antipsychotics and weight gain a systematic review / D.M. Taylor, R. McAskill // Acta Psychiatr. Scand. 2000.-Vol.101.- P. 416 -432.

278. Thompson S. The Internet and its potential influence on suicide / S. Thompson // Psychiat. Bull. 1999. - N 8. - P. 449 - 451.J

279. Thong F.S. Some aspects of hypothalamic-pituitary function in panients with anorexia nervosa / F.S. Thong, Т.Е. Graham // Acta Endocrinol. — 1999.— Vol.81.-P.252.

280. Togod A.A. Beyond the somatopause: GH deficiensy in adults over the age of 60 years / A.A. Togod, P.A. О Neill, S.M. Shalet // J. Clinical Endocrinology Metab. 1996 - Vol. 81 - P. 460 - 465.

281. Tortosa F. Enhanced circadian rhythm of melatonin in anorexia nervosa /

282. F. Tortosa, M. Puig-Domingo M.A. Peinado et al. // Acta Endocrinol (Copenh ). 1989. - Vol.120, N 5. - P. 574 - 578.

283. Trauhurn P. Leptin : fundamental aspects / P. Trauhurn, N. Hoggard, J.G.Mercer, D.V. Rayner // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 1999. -Vol. 23, Suppl. 1. - P. 22 - 28.

284. Travaglini P. Some aspects of hypothalamic-pituitary function in patients with anorexia nervosa / P. Travaglini, P. Beck-Peccoz, C. Ferrari et al. // Acta Endocrinol (Copenh). 1976. - Vol. 81, N 2. - P. 252 - 262.

285. Treasure J. The experience of caregiving for severe mental illness: a comparison between anorexia nervosa and psychosis / J. Treasure, T. Murphy,

286. G. Szmukler et al. // Soc. Psychiatry Psychiatr. Epidemiol. 2001. - Vol. 36. — P. 343-347.

287. Tsukui S. Moderate-intensity regular exercise decreases serum tumor necrosis factor-alpha and HbAlc levels in healthy women / S. Tsukui, T. Kanda, M. Nara et al. // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2000. -Vol. 24. - P. 1207 - 1211.

288. Tuschen-Caffier B. Psychological and physiological reactivity to stress: an experimental study on bulimic patients, restrained eaters and controls / B. Tuschen-Caffier, C. Vogele // Psychother. Psychosom. 1999. - Vol. 68, N 6.-P. 333-340.

289. Uehara T. Psychoeducation for the families of patients with eating disorders and changes in expressed emotion: A preliminary study / T. Uehara, Y. Kawashima et al. // Compr. Psychiatry. 2001. - N 2. - P. 132 - 138.

290. Uysal T. Protection from obesity- induced insulin resistance in mice lacking TNF- a function / T. Uysal, S.M. Wiesbrock, M.W. Marino, G.S. Hotamisligil // Nature. 1997. - Vol. 389. - P. 610 - 614.

291. Van der Walt L.A. Unusual sex gormone patterns among desert-dwelling hunter-gatherers / L.A. Van der Walt, E.N. Wilmsen, T. Jenkins // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1978. - Vol.46. - P. 658.

292. Van Praag H.M. Depression / H.M. Van Praag // Lancet. 1982. - N 1. -P. 1259.

293. Ventre J. Dargeted disruption of the tumor necrosis factor- gene: metabolic consequences in obese and non-obese mice / J. Ventre, T. Doebber, M. Wu et al. // Diabetes.-1997.-Vol.46.-P. 526-531.

294. Vergoni A.V. Melanocortins and feeding behaviors / A.V. Vergoni, H.B. Schioth, A. Bertolini // Biomed. Pharmacother. 2000. - Vol.54. - P. 29 -34.

295. Vigetsky R.A. Hypothalamic dysfunction in secondary amenorrhea associated with simple weight loss / R.A. Vigetsky, D.L. Loriaux // N. Engl. J. Med. — 1977.-Vol.297.-P. 1141.

296. Wabitsch M. Contribution of androgens to the gender difference in leptin production in obese children and adolescents / M. Wabitsch, W.F. Blum, R. Muche et al. // J. Clin. Invest. 1997. - Vol.100. - P. 808 -813.

297. Ward A. Attachment in anorexia nervosa: a transgenerational perspective / A. Ward, R. Ramsay, S. Turnbull et al. // Br. J. Med. Psychol. 2001. - N 4. -P. 497-505.

298. Wetterling T. Bodyweight gain with atypical antipsychotics: A comparative review / T. Wetterling // Drug Safety. 2001. - Vol.24. - P.59-73.

299. Wilson J.D. Hormones and Hormone action / J.D. Wilson // Harrisons Principles of Internal Medicine—13 Ed.—Vol. 1-2. — New York a.e.:0 McGraw-Hill, 1994.-P. 1883-1884.

300. Woods S.C Signals that regulate food intake and energy homeostasis / S.C. Woods, R.J. Seeley, D. Porte, M.W. Schwartz // Science. 1998. -Vol.280. - P. 1378- 1382.

301. Zhang M. Tumor necrosis factor / M. Zhang, K.J. Tracey // Thompson A.W. The cytokine handbook / A.W. Thompson. 3rd ed—New York: Academic press, 1998.-P. 515-548.

302. Zhang Y. Position cloning of the mouse obese gene and its human homologue / Y. Zhang, R. Proenca, M. Maffey et al. // Nature. 1994.-Vol.372. - P.425 -432.