Клиническое значение эндокринно-иммунных нарушений в генезе олигоменореи у девочек-подростков с ожирением тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Билим, Марина Вадимовна

• Билим, Марина Вадимовна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Билим, Марина Вадимовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Современные представления о влиянии ожирения на функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы

1.1. Этиология и патогенез олигоменореи

1.2. Ожирение, как причина нарушения менструального цикла у подростков

1.3. Роль инсулинрезистентности в генезе олигоменореи

1.4. Гормоны жировой ткани

1.5.Воспаление жировой ткани

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика обследованных больных

2.2. Клиническая характеристика обследованных больных

2.2.1.Оценка полового развития

2.2.2.Структура соматической заболеваемости

2.2.3.Факторы предиспозиции олигоменореи

2.3.Методы исследования

2.3.1. Клиническое обследование пациенток

2.3.2. Клинико-лабораторные и инструментальные методы исследования

2.3.3. Иммуноферментный анализ

2.3.4. Пероральный глюкозотолерантный тест

2.3.5. Метод лазерной проточной цитофлюориметрии

2.4. Математические и статистические методы обработки данных

ГЛАВА III. СОСТОЯНИЕ ОВАРИАЛЬНОЙ, ТИРИОИДНОЙ И АДРЕНАЛОВОЙ ФУНКЦИЙ У ПАЦИЕНТОК КЛИНИЧЕСКИХ ГРУПП

3.1.Состояние гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы

3.2.Состояние гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы

3.3. Ультразвуковое исследование органов малого таза

3.4. Состояние гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы

ГЛАВА 1У.РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ПОКАЗАТЕЛЕЙ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА

ГЛАВА V. РОЛЬ АДИПОЦИТОКИНОВ В ГЕНЕЗЕ ОЛИГОМЕНОРЕИ ПРИ

ОЖИРЕНИИ У ПОДРОСТКОВ

5.1 Исследование уровня адипоцитокинов в сыворотке крови пациенток исследуемых групп

5.1.1 Исследование показателей лептина в сыворотке крови пациенток исследуемых групп

5.1.2 Исследование индекса лептин/ИМТ у пациенток исследуемых rpynnlOl

5.1.3 Исследование показателей адипонектина пациенток исследуемых групп

5.1.4 Исследование соотношения Адипонектин/Лептин у пациенток исследуемых групп

5.1.5 Исследование индекса HOMA-AD у пациенток исследуемых групп

5.1.6 Диагностический порог показателей А/Л и индекса HOMA-AD для выбора лечебной тактики у пациенток с олигоменореей

5.1.7 Исследование показателей оментина в сыворотке крови пациенток исследуемых групп

ГЛАВА VI. РОЛЬ КОМПОНЕНТОВ ВРОЖДЕННОЙ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ ОЛИГОМЕНОРЕИ ПРИ ОЖИРЕНИИ У ДЕВОЧЕК-ПОДРОСТКОВ

6.1.Исследование показателей врожденного иммунитета у пациенток исследуемых групп

6.2.Исследование показателей ФНО-а, растворимого рецептора ФНО-а

6.2.1 .Исследование растворимого рецептора ФНО-а

6.2.2.Исследование показателей соотношения ФНО-а и зЫрФНО-а (ФНО-а/ sR,-ФНО-а)

6.3.Исследование уровней ИЛ-6 и МСР-1

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Роль нарушений эндокринно-иммунного гомеостаза в

генезе олигоменореи у девочек-подростков с ожирением

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

А Адипонектин

АКТГ Адренокортикотропный гормон

Ат к ТПО Антитела к тиреопероксидазе

ВДКН Врожденная дисфункция коры надпочечников

ГА Гиперандрогения

ГИ Гиперинсулинемия

ГнРГ Гонадотропин-рилизинг-гормон

ДГЭА-с Дегидроэпиандростерона-сульфат

ДНК Дезоксирибонуклеиновая кислота

ЖКТ Желудочно-кишечный тракт

ИЛ Интерлейкин

ИМ Индекс массы тела

ИФН-у Интерферон-у

ИР Инсулинрезистентность

ИФА Иммунноферментный анализ

КОЕ Колониеобразующие единицы

Л Лептин

ЛГ Лютеинизирующий гормон

МКБ-10 Международная классификация болезней 10 пересмотра

НГЯ Нормогонадотропная гипофункция яичников

СПКЯ Синдром поликистозных яичников

Тс Тестостерон

ТСГ Тиреоидсвязывающий глобулин

ТТГ Тиреотропный гормон

Тзсв Трийодтиронин свободный

Т4св Тироксин свободный

УЗИ Ультразвуковое исследование

ФНО- а Фактор некроза опухоли а

ФСГ Фолликулостимулирующий гормон

Э2 Эстрадиол

17-ГОП 17-гидроксипрогестерон

Сог! Кортизол

СРВ С-реативый белок

НОМА-Ш Гомеостатическая модель оценки резистентности к инсулину

МСР Моноцитарный хемоаттрактантный протеин

РА1-1 Ингибитор активатора плазминогена

Рго1 Пролактин

11А№ГЕ8 Хемокин, выделяемый Т-клетками при активации

Р§ Прогестерон

ТЬЯ То11-подобные рецепторы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение эндокринно-иммунных нарушений в генезе олигоменореи у девочек-подростков с ожирением»

ВВЕДЕНИЕ

Еще в начале XX века Mitchell J. Е. и Rogers К. [1922] опубликовали результаты своего исследования, в котором была показана связь между ожирением, ановуляторными менструальными циклами и олигоаменореей. Данная работа послужила основанием для проведения дальнейших исследований по выявлению взаимосвязи ожирения с ановуляцией и поиска медикаментозных и немедикаментозных методов их коррекции [Прилепская В.Н., Гогаева Е.В., 2002]. Связь между количеством жировой ткани и содержанием эстрогенов была выявлена в ряде исследований П.Синтери и П.Макдональд [1981], которые обнаружили, что в жировой ткани происходит ароматизация андрогенов и таким путем образуется треть циркулирующих эстрогенов.

21-й век отмечен ростом гинекологической заболеваемости среди детей и подростков, что в немалой степени влияет на ухудшение демографической ситуации, сложившейся в последние годы в нашей стране. Наиболее частой патологией являются различные эндокринопатии, приводящие к бесплодию в репродуктивном периоде. В настоящее время катастрофически увеличивается число больных ожирением, как среди взрослого, так и среди детского населения. Ожирение всегда ассоциировано с множественной соматической патологией - сахарным диабетом 2 типа, артериальной гипертензией, сердечно-сосудистой патологией, онкологическими и другими заболеваниями, не только ухудшающими качество жизни, но и увеличивающими смертность среди данных больных в 12 раз по сравнению с нормостениками [Pi-Sunyer F.X., 2004]. По данным эпидемиологических исследований в США затраты государства на лечение ожирения и ассоциированных с ним заболеваний составляют 5,7% или 51,6 миллиарда долларов [Дедов И.И., Мельниченко Г.А., 2004]. Превышение нормативов

массы тела на 1 кг увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний на 3,1% и сахарного диабета 2 типа - на 4,5-9% [Arbeeny С.М., 2004]. Установлено, что 60% женщин, имевших избыточную массу тела в препубертатном периоде, в раннем репродуктивном возрасте страдают ожирением [Rada A. G., 2011]. При алиментарном ожирении в 6 раз чаще отмечаются нарушения менструального цикла и почти в 2 раза чаще -первичное бесплодие.

Частота нарушений менструального цикла у женщин с избыточной массой тела достигает 70%. Основой для их формирования служат хроническая ановуляция, яичниковая гиперандрогения, часто приводящая к формированию синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), а развивающаяся на этом фоне гиперэстрогения — к гиперпластическим процессам эндометрия [Топольская И.В., 2002].

До настоящего времени четко не определена взаимосвязь между возрастом менархе и количеством жировой ткани в организме, поскольку реакция гипоталамуса на потерю или накопление жировой массы тела неоднозначна. Так, у больных с гипоталамическими формами ожирения имеет место первичная аменорея. С другой стороны, у женщин с ожирением отмечается более раннее менархе и поздняя менопауза, что по некоторым данным обусловлено плейотропным действием мутации гена Рз-адренорецепторов (Рз-АР) на ряд физиологических систем [Рудык Ю.С., 2011].

Механизм возникновения нарушений репродуктивной функции у пациенток с ожирением недостаточно изучен, но известно, что для восстановления менструального цикла необходимо достичь снижения массы тела на 10—15%.

В течение последних десяти лет активно изучается роль жировой ткани, как эндокринной железы, участвующей в метаболизме половых гормонов и самостоятельно продуцирующей ряд адипоцитокинов и

гормонов, таких как лептин, адипонектин, фактор некроза опухоли-a (ФНО-а) и интерлейкин-6 (ИЛ-6) [Чубриева С. Ю., Глухов Н. В., Зайчик А. М., 2008].

Роль лептина в патогенезе ожирения, инсулинрезистентности и ановуляции достаточно изучена, о чем свидетельствует целый ряд исследований, результаты которых представлены в научной литературе [Fliers Е., Kreier F., Voshol Р J., et al., 2003; Huang K.C., Lin R.C., Kormas N., et al., 2004]. Значение других адипоцитокинов в генезе олигоменореи и ановуляции при ожирении исследовано менее широко.

Важное значение в развитии нарушений в репродуктивной системе девочек-подростков при ожирении имеют инсулинорезистентность (ИР) и гиперинсулинемия (ГИ). В немногочисленных исследованиях показано, что в развитии ИР ключевую роль играет висцеральное ожирение [Cassis L.A., English V.L., 2003]. Жировая ткань является центральным местом продукции провоспалительных цитокинов, которые синтезируются не самими адипоцитами, а клетками воспаления, за исключением лептина и адипонектина.

Экспериментальные и клинические исследования последних лет выявили новый феномен: ожирение приводит к воспалению жировой ткани, что сказывается на ее метаболической и секреторной функции и играет ведущую роль в развитии сопровождающих ожирение патологических процессов. Важнейшая роль в развитии воспаления принадлежит клеткам иммунной системы и медиаторам воспаления. Способность клеток моноцитарно-макрофагального ряда высвобождать провоспалительные молекулы (цитокины и хемокины) является одним из патогенетических факторов в развитии локального и системного воспалительного ответа при этой патологии. Как острая, так и хроническая перегрузка липидами, стрессовая реакция усиливают инфильтрацию жировой ткани макрофагами, нейтрофилами и Т-лимфоцитами [Bouloumie A, Casteilla L, 2008; Kintscher U,

Hartge M, 2008]. Накопление макрофагов в жировой ткани, общее происхождение макрофагов и адипоцитов является клеточной основой воспаления.

Значительная роль в развитии метаболического синдрома принадлежит системе врожденного иммунитета. В адипоцитах и макрофагах жировой ткани обнаружены То11-подобные рецепторы (Toll-like receptors, TLR). TLR-рецепторы являются трансмембранными рецепторами, играющими ключевую роль в реакциях врожденной иммунной системы и обеспечивающих взаимосвязь с адаптивным иммунным ответом. Лигандами этих рецепторов являются как компоненты микроорганизмов, так и насыщенные жирные кислоты [Шварц В., 2010]. Активация TLR жировой ткани приводит к усилению образования адипокинов, цитокинов, хемокинов, а также стимулирует дальнейшую экспрессию TLR. Продуцируемый макрофагами ФНО-а, стимулирует в адипоцитах секрецию лептина, угнетает экспрессию адипонектина, а также занимает важное место в развитии синдрома инсулинорезистентности (ИР) при ожирении, подавляет дифференцировку адипоцитов, является ключевой молекулой в метаболических расстройствах, связанных с ожирением [Cassis L.A., English V.L., 2003]. Жировая ткань является главным резервуаром экспрессии ФНО-а. ФНО-а-сигнализация осуществляется посредством рецепторов ФНО-а ^ФНО-а), вызывает дисрегуляцию активности фосфатазы 2С на этапе транскрипции.

ФНО-а может способствовать развитию гипертрофии адипоцитов и росту ожирения, а также стимулировать фиброз жировой ткани. ФНО-а также можно признать медиатором, который делает воспаление жировой ткани самоподдерживающимся процессом. Выраженность этого воспаления строго коррелирует со степенью ожирения.

Известно, что под действием хемокинов (хемотаксических цитокинов) осуществляется миграция моноцитов в очаг воспаления. Моноцитарный

хемоаттрактантный протеин 1 (monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1), представитель семейства СС-хемокинов, продуцируется мононуклеарными клетками, Т-лимфоцитами. Синтез МСР-1 индуцируется медиаторами воспалительной реакции: ИЛ-lß, ФНО-а, ИФН-у, ИЛ-6, ИЛ-4 и липополисахаридами. МСР-1 играет важную роль в патогенезе заболеваний, для которых характерна инфильтрация мононуклеарными клетками, однако, в настоящий момент остаются малоизученными вопросы, связанные с его местом в механизмах развития репродуктивных нарушений при ожирении у девочек-подростков.

Таким образом, при ожирении имеет место порочный круг с положительной обратной связью: продукты адипоцитов усиливают секрецию провоспалительных цитокинов макрофагами. С другой стороны, синтезируемые макрофагами цитокины и хемокины, меняют метаболическую и секреторную деятельность адипоцитов, что в итоге ведет к дальнейшему нарастанию воспалительной реакции [Cinti S., et al., 2005, Lumeng C.N., BodzinJ.L., 2007].

Существует определенная взаимосвязь между воспалением и ожирением, а также между показателями инсулинорезистентности и маркерами воспаления, что позволило некоторым исследователям прийти к заключению, что воспаление интегрально связано с компонентами метаболического синдрома [Kahn R., 2005].

Одним их ведущих факторов, определяющим различные эффекты инсулина в тканях организма, является интерлейкин-6 (ИЛ-6). Наряду с этим также известно угнетающее действие ИЛ-6 на воспалительную реакцию путем торможения синтеза ряда провоспалительных субстанций, в том числе фактора некроза опухоли-а (ФНО-а) [Steensberg А., 2003].

Поскольку ожирение (особенно висцеральное) ассоциировано с инсулинорезистентностыо, и эти воспалительные маркеры, источником которых является жировая ткань, связаны с ановуляцией и действием

инсулина [Festa A., D'Agostino R. Jr., 2000], отмечается особый интерес к маркерам из жировой ткани, имеющим прогностическое значение в отношении формирования ранней репродуктивной патологии, проявляющейся в пубертате нарушением менструальной функции.

Одним из таких маркеров является адипонектин. В настоящее время точно установлена тесная и стабильно обратная корреляция между адипонектином, ИР и воспалением [Weyer С., Funahashi Т., . 2001; Chandran М., Phillips S.A., 2003].

Концентрация адипонектина у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа в плазме ниже, чем у пациентов в контрольной группе с соответствующим индексом массы тела. Значимая отрицательная корреляция уровня адипонектина с абдоминальным типом распределения жировой ткани и положительная корреляция со степенью чувствительности к инсулину выявлена при гиперандрогении у женщин с СПКЯ [Чубриева С. Ю., Глухов Н. В., Зайчик А. М., 2008].

В нескольких зарубежных исследованиях оментин-1 (Omentin, Intelectin-1, Endothelial Lectin HL-1, Intestinal Lactoferrin Receptor) рассматривается как наиболее важный маркер секреторной активности висцеральной жировой ткани. Уровень оментина-1 снижается при ожирении, СПКЯ и других заболеваниях, ассоциированных с инсулинрезистентностыо. Снижение продукции оментина-1 по механизмам обратной связи сигнализирует о дефиците инсулина, что усиливает активность ß-клеток и повышает продукцию инсулина, в связи с этим в конечном итоге происходит формирование инсулинрезистентности.

Ухудшение здоровья девушек и юношей негативно влияет на генофонд человеческой популяции [Радзинский В.Е. и соавт., 2006; Семятов С.М., 2009]. Проведены многочисленные исследования оценки репродуктивного здоровья девочек-подростков в различных регионах страны, получены данные о снижении в последние десятилетия индекса их

здоровья, росте гинекологической заболеваемости, отклонениях физического и полового развития, изменении сексуального и репродуктивного поведения, однако, проблема становления пубертата при избыточной массе тела недостаточно изучена [Семятов С.М., 2009; Уварова Е.В., 2008]. В связи с вышеизложенным, возникает необходимость более глубоких исследований патогенетических механизмов взаимосвязи олигоменореи и ожирения у подростков, поскольку функциональные нарушения репродуктивной функции при ожирении начинают формироваться в пубертатном периоде.

Таким образом, несмотря на имеющиеся научные работы по данной проблеме, ряд вопросов остаются недостаточно освещенными, что определяет актуальность исследований, направленных на дальнейшее изучение патогенеза и разработку ранних диагностических маркеров формирования овариальной дисфункции у девочек-подростков с ожирением в аспекте взаимосвязи нарушений эндокринно-иммунного взаимодействия. Это поможет профилактировать формирование ранней репродуктивной патологии в пубертате, разработать комплексное, этапное и дифференцированное лечебное воздействие с учетом патогенеза заболевания и будет способствовать предупреждению возможных отдаленных осложнений, что улучшит качество жизни больных и снизит риск сопутствующих ожирению заболеваний.

Цель исследования

Оптимизировать тактику ведения подростков с олигоменореей и

ожирением путем разработки эффективных прогностических критериев формирования овариальной дисфункции.

Задачи исследования:

1. Провести клинико-патогенетический анализ взаимосвязи элементов гормональной регуляции менструального цикла с показателями

инсулинрезистентности (ИР) при олигоменореи у подростков с ожирением и нормальной массой тела.

2. Определить наличие адипокинового дисбаланса у подростков с олигоменореей и его особенности при ожирении и нормальном ИМТ.

3. Изучить роль активации врожденной иммунной системы в генезе олигоменореи у подростков с ожирением по уровню экспрессии Толл-рецепторов-4 (ТЫ1-4) на мононуклеарах периферической крови.

4. Установить значимость ТЫ1-ассоциированных цитокинов и хемокинов - фактора некроза опухоли-а (ФНО-а), его растворимого рецептора (эФИО-аШ), интерлейкина-6 (ИЛ-6), моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 (МСР-1) в формировании олигоменореи у подростков с ожирением.

5. Разработать прогностические критерии формирования овариальной дисфункции, восстановления менструального цикла, оценки эффективности лечебной тактики у пациенток с олигоменореей при ожирении и нормальном ИМТ.

Научная новизна

Впервые:

- доказана роль адипоцитокинов в генезе олигоменореи у подростков как при избытке, так и нормальном содержании жировой ткани в организме;

- установлено, что значимыми причинами олигоменореи у подростков с ожирением является повышение экспрессии ТЬЯ-4 рецепторов, приводящих к ТЬЯ-опосредованному синтезу провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ФНО-а) и хемокина (МСР-1), способствующих формированию воспалительного режима иммунорегуляции и развитию ИР;

- применены расчетные модели Адипонектин/Лептин (А/Л) и НОМА-АБ для выявления ИР у подростков с олигоменореей;

-разработаны прогностические маркеры восстановления менструального цикла, выбора лечебной тактики и оценки ее эффективности у пациенток с олигоменореей при ожирении и нормальном ИМТ;

Теоретическая и практическая значимость работы

Расширены представления об олигоменореи, как заболевании, в генезе которого важную роль играет нарушение секреции адипокинов и их дисбаланс, имеющий различные проявления и выраженность в зависимости от ИМТ.

Результаты работы доказали недостаточную информативность гормонального исследования как самостоятельного вида диагностики, в связи с чем необходимо дополнить алгоритм ведения подростков с олигоменореей исследованиями адипонектина, лептина и ИРИ.

Теоретическим вкладом в оптимизацию ведения подростков с олигоменореей, независимо от ИМТ, является обоснование применения расчетных моделей А/Л и НОМА-АО для выявления ИР, прогноза нарушения/восстановления менструального цикла, выбора

дифференцированной тактики лечения и оценки ее эффективности.

Практическая значимость работы определяется разработкой способа прогнозирования нарушения/восстановления менструального цикла, применение которого на всех уровнях оказания специализированной медицинской помощи подросткам с олигоменореей, позволит избежать гипердиагностику ИР и полипрагмазию, связанную с необоснованным назначением сенситайзеров к инсулину, показания к которым в данной возрастной категории ограничены.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Патологическая взаимосвязь медиаторов жировой ткани с ИР, гиперандрогенией и другими составляющими овариальной дисфункции

является неоспоримым доказательством важного клинико-патогенетического значения нарушений секреции адипокинов при олигоменореи у подростков.

2. Общим проявлением выявленного адипокинового дисбаланса для пациенток с олигоменореей, независимо от ИМТ, является повышение сывороточного уровня биологически активной формы ФНО-а, гипооментинемия и ИР.

3. Ассоциированность нарушения секреции адипокинов с ожирением характеризуется гиперлептинемией, лептинрезистентностыо, снижением индекса А/Л и гипоадипонектинемией, которая в сочетании с гиперандрогенией и ИР, свидетельствует об их участии в патогенезе олигоменореи у подростков.

4. Значимыми причинами олигоменореи у подростков с ожирением является повышение экспрессии ТЬЫ-4 рецепторов, приводящих к ТЫ1-опосредованному синтезу провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ФНО-а) и хемокина (МСР-1), способствующих формированию воспалительного режима иммунорегуляции и развитию ИР.

Внедрение результатов в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Ростов-Главный ОАО «РЖД», г. Батайск. Результаты исследования используются при чтении лекций и практических занятий для клинических ординаторов в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Апробация и личное участие автора

Основные положения и результаты проведенной работы были поэтапно доложены на заседаниях акушер ско-гинекологического отдела и Ученого Совета Федерального государственного бюджетного учреждения

«Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Материалы диссертации доложены на XIII и XIV Всероссийских научных форумах «Мать и Дитя», (Москва, 2012 и 2013 г.г.), VII Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 21-24 января 2013 г.), XII Международном конгрессе «Современные проблемы иммунологии, аллергологии и иммунофармакологии» (Москва, 2013г.), Объединенном иммунологический форуме (2013, Нижний Новгород), Международном форуме «Клиническая иммунология и аллергология-междисциплинарные проблемы» (Казань, 2014), RCOG World Congress 2014.

Автор лично принимала участие в проведении подготовительных, основных этапов работы, включая оценку состояния вопроса по современным данным научной литературы, а также клиническое обследование, лечение пациенток и анализ полученных в ходе работы результатов.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 работ, из них в изданиях, рекомендованных Перечнем ВАК МО и науки РФ — 4 статей. Приоритетная справка - 1.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 185 страницах машинописного текста и состоит из введения с обоснованием целей и задач исследования, обзора литературы, материалов и методов исследования и 4-х глав собственных исследований. Завершают работу заключение, выводы, практические рекомендации и библиографический указатель, включающий 72 отечественных и 130 иностранных источников. Диссертация содержит 25 таблиц и 31 рисунок.

ГЛАВА I. Современные представления о влиянии ожирения на функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-яичниковой

системы

1.1 Этиология и патогенез олигоменореи

Регулярность менструального цикла — это маркер общего состояния организма. Нарушение менструального цикла чаще всего свидетельствует о разбалансированном статусе нейроэндокринного звена половой системы [Гуркин Ю.А., 2009], что предопределяет неослабевающий интерес к дальнейшему изучению патогенеза овариальной дисфункциии разработку новых методов диагностики и лечения. В тоже время олигоменорея может являться и симптомом сопутствующих экстрагенитальных заболеваний: гиперпролактинемии, гипотиреоза, СПКЯ, врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН), при этом, степень нарушения менструального цикла усугубляется сопутствующими воспалительными заболеваниями органов малого таза [Пшеничникова Т.Я., 2002; РадзинскийВ.Е., 2010].

В Международной классификации болезней X пересмотра (МКБ-Х) олигоменорея отнесена к XIV классу болезней - "Болезни мочеполовой системы", входит в блок N80-N98 "Невоспалительные болезни женских половых органов" и имеет следующие коды заболевания - N91.3 - первичная олигоменорея - скудные или редкие менструации с начала их появления; N91.4 - вторичная олигоменорея - скудные или редкие менструации у пациенток с ранее нормальными менструациями и N91.5 - олигоменорея неуточненная - гипоменорея без дополнительных уточнений (МКБ-Х, 2005). В International Classification of Disease (ICD-10) определение олигоменореи описано в несколько более расширенной форме - интервал между

менструациями составляет более 35 дней и менструации приходят, в среднем, от 4 до 9 раз в год (КЮ-10, 1999).

В любом случае олигоменорея - это проявление патологической ановуляции, обусловленной целым рядом эндокринных заболеваний, связанных с патологическими изменениями на уровне головного мозга, надпочечников, щитовидной железы и эндокринными расстройствами органов репродуктивной системы.

Этиопатогенетическими факторами олигоменореи являются: сильные эмоциональные потресения и психические или нервные заболевания; нарушение питания (количественные и качественные), авитаминозы, ожирение различной этологии; профессиональные вредности (воздействие некоторых химических веществ, физических факторов, радиации); инфекционные и септические заболевания; перенесенная гинекологическая патология; травмы мочеполовых органов; воспалительные заболевания и опухоли женских половых органов и головного мозга; хромосомные нарушения, врожденные пороки развития половых органов [Василевская Л.Н., 2002].

Согласно уровню поражения репродуктивной системы у девушек выделяют следующие формы вторичной олигоменореи, развивающиеся на фоне нарушений:

- центральной нервной системы и гипофиза: а) гипоталамический синдром периода полового созревания; б) дефицит секреции гонадолиберина (вследствие потери массы тела, стресса, хронической интоксикации и др.); в) гиперпролактинемия.

- гонад: а) поликистозные яичники; б) гипопластичные яичники; в) стертая форма дисгенезии гонад; г) после удаления кист яичников.

- патологии различных эндокринных органов (неклассическая форма ВДКН, дисфункция щитовидной железы, сахарный диабет, синдром или болезнь Кушинга [УвароваЕ.В., Тарусин Д.И., 2009].

Это условное разделение имеет большое значение для выбора тактики лечения. Поражение на каждом из уровней регуляции менструального цикла может быть функционального или органического генеза, либо результатом врожденной патологии [Савельева Г.М., 2012].

Вне зависимости от причин поражения гипоталамо-гипофизарной области происходит нарушение выработки гипоталамического ГнРГ, что приводит к изменению секреции лютеинизирующего, фолликулостимулирующего, адренокортикотропного, соматотропного и тиреотропного гормонов (ФСГ, ЛГ, АКТГ, СТГ, ТТГ) и пролактина. При этом может нарушаться цикличность их секреции [Савельева Г.М., 2012]. Патологическая секреция ФСГ и ЛГ приводит к нарушению развития фолликулов и, следовательно, к овариальной недостаточности [Лихачев В.К., 2007].

В зависимости от содержания ФСГ и ЛГ в крови различают гипо-, нормо- и гипергонадотропную формы овариальной недостаточности яичников. Пониженное содержание гонадотропинов в крови может служить проявлением различных заболеваний гипофиза, гипоталамуса и других отделов центральной нервной системы [Айламазян Э.К., 2002]. Гипергонадотропная недостаточность яичников, наблюдаемая у 10,5% женщин с вторичной аменореей, возникает вследствие первичного поражения гонад. В основе патогенеза гипергонадотропной первично-яичниковой недостаточности лежит полное отсутствие примордиальных и полостных фолликулов в яичниках или значительное уменьшение их числа, результатом чего является абсолютная эстрогенная недостаточность [Потин В.В., 2004]. Снижение содержания эстрадиола в крови ниже порогового уровня «включает» механизм отрицательной обратной связи между

яичниками и гипофизом и служит непосредственной причиной повышения секреции гонадотропинов.

Нормогонадотропная недостаточность яичников, характеризующаяся неизмененным содержанием гонадотропинов в крови, является самой распространенной причиной нарушения менструального цикла и бесплодия и может быть обусловлена самыми разными овариальными и экстрагонадными факторами. Выяснить уровень нарушений в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе возможно с помощью теста с экзогенным эстрадиолом, позволяющего оценить интактность или повреждение механизмов отрицательной и положительной обратной связи между яичниками и гипофизом [Ниаури Д.А. 1995].

У 65% больных развитие нормогонадотропной недостаточности яичников в той или иной степени связано с центральными нарушениями регуляции гипоталамо-гипофизарно-овариальной системы. К экстрагонадным факторам, наиболее часто приводящим к развитию нормогонадотропной недостаточности яичников, относятся функциональная и органическая гиперпролактинемия, ожирение, дефицит массы тела, синдром поликистозных яичников, надпочечниковая гиперандрогения, гипоталамические нарушения, связанные с повреждением механизма положительной обратной связи между яичниками и гипофизом [Потин В.В., 2008].

У 35% больных с нормогонадотропной недостаточностью яичников механизм обратной связи в гипоталамо-гипофизарно-овариальной системе не нарушен [Потин В.В., 2000], следовательно, овариальная недостаточность таких больных связана с первично-яичниковыми факторами. Выявлено, что у женщин с нормогонадотропной недостаточностью яичников фолликулярный аппарат сохранен и способен поддерживать продукцию Э2 на уровне,

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Билим, Марина Вадимовна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Айламазян Э.К., Потин В.В., Тарасова М.А. и др. Гинекология от пубертата до постменопаузы: практическое руководство . М.: МЕДпресс-информ, 2004. 447 с.

2. Алишева Е.К., Красильникова Е.И., Шляхто Е.В. Методы диагностики инсулинорезистентности//Артериальная гипертензия. - 2002.- N1. - С.29-34.

3. Алмазов В.А., Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Метаболический сердечно-сосудистый синдром. СПб.: СПбГМУ, 1999;С 204

4. Андреева В.О., Линде В.А., Левкович М.А., Билим М.В., Машталова A.A., Мирошниченко В.Г. Роль адипоцитокинов в генезе овариальной дисфункции при ожирении у девочек-подростков.// Репродуктивное здоровье детей и подростков . 2014, №3, С. 51-60

5. Андреева В.О., Шабанова Л.Ю.Тактика ведения девочек-подростков с дисфункцией яичников и избыточной массой тела // Репродуктивное здоровье детей и подростков. -2011.-No 1.-С. 26-35.

6. Андреева E.H., Е.А. Карпова, О.О. Шмелева и др. Влияние инсулина на функцию яичников // Проблемы репродукции. 2005.-T.il, №4. С. 27-34.

7. Анисимова Н.Ю., А.Р. Тугуз, М.Ю. Вершинина,. Киселевский М.В. Исследование соотношений основных цитокинов в крови онкологических больных и здоровых доноров// Иммунология. - 2003. - Т.: 24, № : 3. - С. 184185 .

8. Антонюк М. В., Фотина О. Н., Юбицкая Н.С., Ходосова К. К. Концентрация адипокинов в крови при формировании метаболического синдрома // Электронный научно-практический журнал «Здоровье семьи - 21 век». - 2011. - № 3(3). - URL: http://fh-21 .perm.ru/download / 2011 - 3 - 1 .pdf./ 25.11.2011.

9. Баисова Б. И., под редакцией Савельева Г.М., Гинекология .М.: Изд-во «ГЭОТАР-Медиа», 2012: С. 91

10. Беляева О.Д., Баженова Е.А., Березина A.B., Большакова О.О., Чубенко Е.А., Гаранина А.Е., Бадмаева М.И.,Тимошин В.Б., Ларионова В.И., Баранова Е.И., Беркович О.А.Уровень адипонектина у пациентов с абдоминальным ожирением—носителей различных генотипов гена адипонектина. //Вестник СПб университета серия11, -2009г.- Выпуск4., С.36.

11. Бессесен, Д.Г. Избыточный вес и ожирение. Профилактика, диагностика и лечение / Д.Г.Бессесен, Р.Кушнер. М.: ЗАО «Издательство БИНОМ», 2004.-С.240.

12. Богослав Ю.П. Некоторые особенности репродуктивного здоровья у девочек и девушек с ожирением / Ю.П. Богослав, A.B. Чайка // Мед. -соц. проблемы семьи. 2005. - Т. 10, № 3 - 4. - С. 57 - 61.

13. Болотова Н. В., Лазебникова С. В., Чичева Г. В. Клинико-гормональные нарушения у девочек-подростков с ожирением. Пути их коррекции // Педиатрия. 2009. № 5; С. 63-67.

14. Бутрова С.А., Дзгоева, Ф. X. Современная терапя ожирения // Русский медицинский журнал. - 2005. - Т. 13, Н2(Избранные лекции для семейных врачей). - С. 96-98 .

15. Василевская Л.Н. Гинекология. Издательство - Ростов н/Д "Феникс". 2002 с. 164-187.

16. Васюкова О.В. Инсулин, лептин, липиды и периферические ростовые факторы при ожирении у детей: Автореф. дис. . канд. мед. наук / О.В. Васюкова. Москва, 2006. - С.24 .

17. Вербовой А..Ф., Соломонова Е. С., Пашенцева А. В. Лептин, резистин, и оментин у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и сахарным диабетом 2-го типа. Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. //Медицинские науки. Выпуск№ 3 / 2012. С. 52-58.

18. Гзгзян А.М. Аутоиммунный гипогонадизм (патогенез, диагностика, принципы лечения): Дис. д-ра мед. наук. - СПб., 2007. - С.217 .

19. Григорян O.P. Влияние комбинированных оральных контрацептивов на углеводный обмен / O.P. Григорян, Е.Э. Гродницкая // Ожирение и метаболизм. 2005. - Ш (3). - С. 34 - 38.

20. Гуркин Ю.А. Гинекология подростков/Руководство для врачей. — СПб: ИКФ «Фолиант », 2000.- С. 574.

21. Дедов И.И. (ред.) Ожирение : этиология, патогенез, клинические аспекты / под. ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. - М.: Медицина, 2004. -С. 330-349.

22. Диденко В.А., Симонов Д.В. Связь концентрации инсулина в крови с состоянием ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и клинической картины гипертонической болезни// Терапевтический архив.- 1999.-№ 1.1. С. 26-31.

23. Дунаев П.Д., БойчукС.В., МустафинИ.Г. Свойства и роль фактора некроза опухолей альфа в патогенезе ВИЧ-инфекций // Казанский медицинский журнал . — 2012 . — Том 93, N 2 . — С. 290-293 .

24. Зак К. П., Попова В. В. Хемокины при сахарном диабете 1-го типа у человека (обзор литературы и собственные данные)// Врачу-практику -2008 -XI-XII №6 -С.68

25. Зимин Ю.В. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома инсулинорезистентности или метаболического синдрома Х//Кардиология.- 1998.-№6.-С. 71-81.

26. Кирковский JI.B. , С. Т. Акалович, Ю. В. Чалый, Кирковский В.В. Роль интерлейкина-8, дефензинов, фактора некроза опухоли и его рецепторов в процессе реализации воспалительной реакции // Медицинский журнал : научно-практический рецензируемый журнал. - 2008. - N3. - С. 8-12 .

27. Кишкун A.A. Руководство по лабораторным методам диагностики / Кишкун A.A.. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2007. -С. 802 .

28. Красникова Т.Л., Арефьева Т.И., Мелехов М.Г. [и др.]. Пептид последовательности 66-77 моноцитарного хемотаксического белка-1 (МСР-1)

- ингибитор воспаления у экспериментальных животных // Доклады Академии наук. 2005. Т. 404, No 4. С.551-554

29. Косыгина A.B. Адипоцитокины в научной и клинической практике. // Ожирение и метаболизм - 2011 - № 1(26) - С. 32-39.

30. Кулагин Ю.И, Заикин A.B., Иванова Н.М, Кулагина Ю.Ю. Метаболический синдром у больных с артериальной гипертензией: современные представления о патогенезе и перспективы физической реабилитации.// Ученые записки Таврического национального университета им. В. И. Вернадского. Серия «Биология, химия».Том 19 (58). 2006. No 3. С. 29-36.

31. Кухтина Н.Б., Арефьева Т.И., Арефьева А.М. [и др.] Экспрессия хемокинов и цитокинов в атеросклеротических бляшках и интиме артерий у больных ИБС // Терапевтический архив. 2008. No 4. С. 63-69

32. Кулаков В.И., Богданова Е.А. Руководство по гинекологии детей и подростков. - М.: МИА, 2005. - С. 332.

33. Кулаков В.И., Прилепская В.Н., Радзинский В.Е.(ред.) Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии. М.: «ГЕОТАР-медиа», 2010. - С. 437-450

34. Кулаков В.И.(ред.) Гинекология: Национальное руководство.. М.: Изд-во «ГЭОТАР-Медиа», 2009. -С. 362

35. Лазебник Л. Б., Звенигородская Л. А. Метаболический синдром и органы пищеварения. М.: «Анахарсис». 2009. С. 184 .

36. Левкович М.А., Андреева В.О., Билим М.В., Хошаби К.Э., Линде В.А. Особенности нарушений иммунной системы у девочек-подростков с избыточной массой тела// Россиский аллергологический журнал, 2013, № 2, ч.2. С. 176-177

37. Левкович М.А., Андреева В.О., Билим М.В., Хошаби К.Э., Линде В.А. Иммунный дисбаланс при репродуктивных нарушениях у девочек-

подростков с аномальной массой тела// Российский иммунологический журнал Том 7 (16), № 2-3, апрель-сентябрь 2013, С. 278-279.

38. Левкович М.А., Андреева В.О., Билим М.В. Роль факторов врожденной иммунной системы в генезе олигоменореи при ожирении у девочек-подростков.// Известия ВУЗов. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. 2014, № 4, С. 86-91.

39. Лихачев В.К. , Практическая гинекология: Руководство для врачей. М.: «Медицинское информационное агентство» 2007. С. 141

40. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. - М.: МИА, 2003. - С.247.

41. Мельников А.П., Рязанцева Н.В., Новицкий В.В., Агарков А.П., Зима А П.,Жукова О.Б. Нарушение продукции и рецепции фактора некроза опухоли альфа у больных параноидной шизофренией. Бюллетень Сибирского отделения РАМН. - 2007. - № 6. -С. 37-43.

42. Миноченко Ю.В., Томсон Ю.В., Пигузова Е.А. Молекулярные механизмы изменения продукции ФНО-альфа мононуклеарами крови при хроническом вирусном гепатите С. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2005 .-N 2.-С. 191-195

43. Ниаури Д.А. Патогенез, клиника, диагностика и принципы лечения нормогонадотропной недостаточности яичников: Автореф. дис. ...д-ра. мед. наук. - СПб., 1995. С.34.

44. Овсянникова Т.В., Глазкова О.В. Особенности лечения бесплодия при гиперандрогении. //Гинекология 2001;3(2):С.54-56

45. Одуд Е.А., Тимофеев A.B., Касаткина Э.П. Особенности секреции лептина у детей и. подростков с ожирением// Проблемы эндокринологии.-2003 .-Том 49, №5.-С.20-23.

46. Озерская И.А. Эхография в гинекологии. М.: «Медика» 2005. 285 с.

47. Панков Ю.А. Новые системы проведения сигналов в механизмах гормональной регуляции // Пробл. эндокринол - 2000 - № 2. - С.3-8.

48. Петеркова В.А., Ремизов O.B. Ожирение в детском возрасте. //Ожирение и метаболизм № 1, 2004, С. 17-23.

49. Пищулин A.A., Карпова Е.А. Овариальная гиперандрогения и метаболический синдром. // Русский Медицинский Журнал. 2001. -Том 2 №9.-С.93-97 .

50. Плитман Н.В. актуальность неинвазивных методов исследования иммунного статуса человека // Вестник Южно-Уральского государственного университета. 2011. № 20(237). С. 57-59.

51. Потин В.В. Применение эстрогенов и гестагенов при аутоиммунном оофорите // Журн. акуш. и жен. Бол. - 2008. - № 1. - С. 49-53.

52. Прилепская В.Н. Ожирение у женщин в различные возрастные периоды / В. Н. Прилепская, Е. В. Гогаева // Гинекология. 2002. - Т.4, № 1. -С. 30-32;

53. Радзинский В.Е. Девушки-подростки РФ: современные тенденции формирования репродуктивного потенциала / Радзинский В.Е., Хамошина М.Б., Лебедева М.Г., Архипова М.П., Руднева О.Д., Чакчурина И.А. // Сибирский медицинский журнал. 2010. Т. 25, № 4-2. С. 9-14.

54. Серов В.Н. Гинекологическая эндокринология / В.Н. Серов, В.Н. Прилепская, Т.В. Овсянникова. - М.: МИА, 2006. - 520 с.

55. Симбирцев A.C. Цитокины - новая система регуляции защитных реакций организма // Цитокины и воспаление. 2002. Т. 1, № 1. С. 9-16.

56. Симбирцев A.C. Цитокины: классификация и биологические функции //Цитокины и воспаление. 2004. Т.З, №2. С. 16-23.

57. Старкова Н.Т., Пустовалов Д.А. Здоровье женщины и ожирение в репродуктивном и менопаузальном периодах // Врачебная газета. - 2004. - № 3 (200403). - С. И.

58. Уварова Е.В.,Репродуктивное здоровье девочек России в начале XXI в. // Акуш. и гин. - 2006. - Прил. - С. 27-30.

59. Уварова Е.В., Тарусин Д.И. Пособие по обследованию состояния репродуктивной системы детей и подростков. М.: «ТриадаХ», 2009. С.232 .

60. Федорова М.М. Лабораторный контроль лечения больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа. Автореферат канд. дисс., 2009

61. Федорова М.М. Лабораторный контроль лечения больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа. Автореферат канд. дисс., 2009

62. Фотина О.Н. Пелоидотерапия в комплексном лечении больных ожирением. Автореф. Канд. Дисс., 2013

63. Хаитов М.Р. Иммунология.- М. «ГЭОТАР-Медиа», 2011 .-С.528 .

64. Цаллагова Е.В.. Ожирение и репродуктивная функция: современный взгляд на проблему. //Проблемы репродукции, 4, 2012. -С.23-27.

65. Чубриева С.Ю., Глухов Н.В., Зайчик А.М Жировая ткань как эндокринный регулятор(обзор литературы) // Вестн. Санкт-Петербурского ун-та. Сер. 11. - 2008. Вып.1. - С. 32-43.

66. Шварц В.. Физиологическая и патологическая роль рецепторов врожденной иммунной системы жировой ткани// Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2010. - №3. - С. 45-51.

67. Шварц В. Диагностика и лечение метаболического синдрома. Российские рекомендации // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2009. - №8 (6). Приложение2. - С. 1-28.

68. Шварц В. Воспаление как фактор патогенеза инсулинрезистентности и сахарного диабета 2-го типа. // Терапевтический архив, 2009. - № 10. - С.74-80.

69. Шварц В. Жировая ткань как эндокринный орган. //Проблемы эндокринологии. 2009, Т. 55, № 1. С. 38-44.

70. Шилин Д. Е. Синдром поликистозных яичников : роль инсулинорезистентности и ее коррекция / Д.Е. Шилин. Петрозаводск : «ИнтелТек», 2004. - С.52 .

71. Шипилов М.В., Иванов В.В. Уровень противовоспалительных цитокинов у больных гриппом A/H3N2 // Ученые записки Орловского государственного университета. Серия: Естественные, технические и медицинские науки. 2011. №5. С. 131-136.

72. Ярилин АА. Иммунология. М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2010. С.752 .

73. Амирханова Д.Т., Тургунова Л.Г., Бадина Л.К., Васильева Н.В., Нургалиева Л.К. Метаболический синдром: современный взгляд на проблему // Астана медициналык журналы. - 2014. - № 1. - С. 61-67.

74. Aderka D., Н. Holtmann, L. Toker , Т. Hahn and D. Wallach. Tumor necrosis factor induction by Sendai virus. J. Immunol. 1986, 8:2938-2942.

75. Al-Khalili, L, Bouzakri, K, Glund, S, Lonnqvist, F, Koistinen, HA, and Krook, A. Signaling specificity of interleukin-6 action on glucose and lipid metabolism in skeletal muscle. Mol Endocrinol. 2006; 20: 3364-3375.

76. Anderson E.A., Hoffman R.P., Balon T.W., Sinkey C.A., Mark A.L.. Hyperinsulinemia produces both sympathetic neural activation and vasodilatation in normal humans. //J Clin Invest 1991; 87: 2246-52.

77. Arbeeny C.M. Addressing the unmet medical need for safe and effective weight loss therapies. Obes Res 2004; 12(8): 1191-6.

78. Arita Y., Kihara S., Ouchi N., et al. Paradoxal decrease of adipose-specific protein, adiponectin, in obesity. Biochem Biophys Res Commun. 1999;.

79. Attia N., Tamborlane W.V., Heptulla R. et al. The metabolic syndrome ^nd insulin-like growth factor I regulation in adolescent obesity. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 1467—1471.

80. Baptista T. Are leptin and cytokines involved in body weight gain during treatment with antipsychotic drugs? / T. Baptista, S. Beaulieu // Can. J. of psychiatry. 2002. - Vol. 47, N 8. - P. 742-749.

81. Barash J, et al: Antiphospholipid syndrome and recurrent thrombosis in children. Arthritis Rheum 2006;55:850-855

82. Barbieri R.L., Ryan K.J. Hyperandrogenism, insulin resistence, acantosis nigricans: a common endocrinopathy with unique pathophysiologic features. Am J Obstet Gynecol. 1983; 147: 90-103.

83. Barbieri R.L., Smith S., Ryan K.J. The role of Hyperinsulinemia in the pathogenesis of ovarian Hyperandrogenism. Fertil and Steril. 1988; 50: 197-210.

84. Batra A., Pietsch J., Fedke I. et al. Leptin-dependent Toll-like receptor expression and responsiveness in preadipocytes and adipocytes. Am J Pathol 2007; 170: 6: 1931-1941.

85. Baud V. , Karin M. Signal transduction by tumor necrosis factor and its relatives.// Trends Cell Biol 2001 11:372-377.

86. Berner H. S., Lyngstadaas S.P., Spahr A., et al. Adiponectin and its receptors arc expressed in boneforming cells. Bone. 2004; 35: 842 - 849.

87. Beutler B. The tumor necrosis factor ligand and receptor families. N Engl J Med. 1996 Jun 27;334(26): 1717-1725.

88. Bjorbaek C., Kahn В. В.. Leptin signaling in the central nervous ssystem and the periphery. Recent Prog Horm Res. 2004; 59: 305 -331.

89. BMJ 2011; 343:d4218 doi: 10.1136/bmj.d4218 (Published 5 July 2011) Cite this as: BMJ 2011; 343 :d4218 .

90. Bottner A., Kratzsch J., Muller G. Gender differences of adiponectin levels develop during the progression ot puberty ana are reliated to serum androgen levels. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 4053-4061.

91. Bourlier V., Zakaroff-Girard A., Miranville A., et al. Remodeling phenotype of human subcutaneous adipose tissue macrophages. Circulation. 2008; 117:806-815.

92. Branca F., H. Nikogosian, T. Lobstein. Проблема ожирения в Европейском регионе ВОЗ и стратегии ее решения // Европейское региональное бюро ВОЗ. Копенгаген, - 2009. - 392 с.

93. Bruun, J.M., Lihn, A.S., Pedersen, S.B., Richelsen, В. 2005. Monocyte chemoattractant protein-1 release is higher in visceral than subcutaneous human

adipose tissue (AT): implication of macrophages resident in the AT. J. Clin. Endocrinol. Metab. 90:2282-2289

94. Cancello R, Tordjman J, Poitou C, et al. Increased infiltration of macrophages in omental adipose tissue is associated with marked hepatic lesions in morbid human obesity. Diabetes. 2006; 55: 1554-1561.

95. Carrey A. L., Bruce C. R., Sacchetti M., et al. Interleukin-6 and tumor necrosis factor - alpha are not increased in petients with Type 2 diabetes: evidence that plasma interleukin-6 is related to fat mass and not insulin responsiveness.// Diabetologia. 2004; 47: 1029 - 1037.

96. Chapman I.M., Wittert G.A., Norman R. J. Circulating leptin con-centiations in polycystic ovary syndrome - relation to anthropometric and metabolic.parameters. Cim. Endomno. 2009; 6: 175-81

97. Chang , A. M., M. J. Smith ,C.J.Bloem et al., Limitation of the homeostasis model assessment to predict insulin resistance and beta-cell dysfunction in older people. 2006// J. Clin. Endocrinol. Metab.91:629-634.

98. Chen Y, Zhu J, Lum PY, Yang X, Pinto S, MacNeil DJ, Zhang C, Lamb J, Edwards S, Sieberts SK, Leonardson A, Castellini LW, Wang S, Champy MF, Zhang B, Emilsson V, Doss S, Ghazalpour A, Horvath S, Drake TA et al (2008) Variations in DNA elucidate molecular networks that cause disease. Nature 452:429-435

99. Choi J.H., Rhee E.J., Kim K.H., Woo H.Y., Lee W.Y., Sung K.C. //Eur. J. Endocrinol. - Nov 2011; 165(5); 789-96

100. Clark A. M., Ledger W., GaUetly C., Tomlinson L., Blancy P., Wang X., Norman R. J. Weight loss results in significant improvement in pregnancy and ovulation rates in anovulatory obese women. Hum. Reprod. 2007; 10: 2705-12.

101. Clement K, Viguerie N, Poitou C, et al. Weight loss regulates inflammation-related genes in whitr adipose tissue of obese subjects. FASEB J. 2004; 18: 16571669.

102. Coppack S.W. Pro-inflammatory cytokines and adipose tissue // Proc. Nutr. Soc. - 2001. - V. 60. - P. 349-356

103. De Alvaro C., Teruel T., Hernandez R., Lorenzo M.. Tumor necrosis factor alpha produced insulin resistance in sceletal muscle by activation of inhibitor kappaBkinase in ap38 MARK-deppendent manner. //J Biol Chem. 2004; 279: 17070-17078.

104. D e Souza Batista C. M., et al.Omentin Plasma Levels and Gene Expression are Decreased in Obesity:; Diabetes 56, 1655 (2007)

105. Dunaif A., Scott D., Finegood D. et al. The insulin-sensitizing agent troglitazone improves metabolic and reproductive abnormalities in the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 3299—3306.13.

106. Inoue M, Maehata E, Yano M, Taniyama M, Suzuki S. Correlation between the adiponectin-leptin ratio and parameters of insulin resistance in patients with type 2 diabetes. Metabolism. 2005 Mar;54(3):281-6

107. Fasshauer M., R. Paschke, and M. Stumvoll, "Adiponectin, obesity, and cardiovascular disease," Biochimie, 2004 vol. 86, no. 11, pp. 779-784.

108. Fernandez-Real J. M., Ricart W.. Insulin resistance and chronic cardiovascular inflammatory syndrome. //Endocr Rew. 2003; 24: 278 - 301.

109. Ferrannini E., Haffher S.M., Mitchell B.D., Stern M.P.. Hyperinsulinemia: the key feature of a cardiovascular and metabolic syndrome. Diabetologia 1991; 34: 416-22.

110. Franks P.W., Brage S., Luan J., et al. Leptin predicts a worsening of the features of the metabolic syndrome independently of obesity.ObesRes.2005.

111. Freubis J., Tsao T. S., Javorshi S., et al. Proteolytic clevage product of 30kDa adipocyte-complement related protein increases fatty acid oxydation in muscle and causes weight loss in mice. //Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98: 2005 -2010.

112. Gaillard S., Gaillard R. // Obesity & Metabolism. - 2007. - Vol. 3. - P. 191-205.

113. Gonzalez-Gay M.A., Gonzalez-Juanatey C., Vazquez-Rodriguez T.R., Miranda Filloy J.A., Llorca J.:Insulin resistance in rheumatoid arthritis: the impact of the anti-TNFa; therapy.//Annals of the New York Academy of Sciences2010,1193:153-159.

114. Hammarstedt A., Sopasakis V.R., Gogg S. Improved insulin sensitivity and adipose tissue dysregulation after short-term treatment with pioglitazone in non-diabetic, insulin-resistant subjects // Diabetologia 2005, Volume 48, Issue 1, Pages 96-104 .

115. Hall G., Steensberg A., Sacchett M., et al. Interleulin-6 stimulates lipolysis and fat oxidation in humans.// J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 3005 - 3010.

116. Hall J.I., Vora N., Langworthy R., Stock S., Momin A., Sherwood R.A., le Roux C.W., Alaghband-Zadeh J. Leptin/adiponectin ratio in patients with coronary heart disease: comparing subjects with and without metabolic syndrome // Ann Clin Biochem. - 2011. - №48 (Pt 4). - P. 327-331.

117. Heinonen M.V., Laaksonen D.E., Karhu Т., Karhunen L., Laitinen Т., Kainulainen S., Rissanen A., Niskanen L., Herzig K.H.: Effect of diet-induced weight loss on plasma apelin and cytokine levels in individuals with the metabolic syndrome.// Nutr Metab Cardiovasc Dis 2009, 19:626-633high-molecuIar weight adiponectin in women with the polycystic ovary syndrome.Metabolism2011;60: 366-372.

118. Heymann F, Trautwein С, Tacke F. Monocytes and macrophages as cellular targets in liver fibrosis - Drug Targets, 2009, 8, 307-318 307.

119. Hivert M-F., Sullivan L.M., Shrader P., Fox C.S., Nathan D.M., D'Agostino R.B., Wilson P.W.F., Benjamin E.J., and Meigs J.B. The association of tumor necrosis factor a receptor 2 and tumor necrosis factor a with insulin resistance and the influence of adipose tissue biomarkers in humans. Metabolism, 2010-04-01, Volume 59, Issue 4, Pages 540-546

120. Hotamisligil GS, Arner P, Caro JF Atkinson RL, Spiegelman BM : Increased Adipose Tissue Expression of Tumor Necrosis Factor-alpha in Human Obesity and Insulin Resis-tance. j Clin Invest. 1995, 95, S.2409-2415.

121. Hotamisligil G. S.. Inflammatory pathways and insulin action.// Int J Obes Relat Metab Disord. 2003: 27 (Suppl 3): 553 - 555.

122. Hotta K., Funahashi T., Bodkin N. L., et al. Circulating concentrations of the adipocyte protein adiponectin are decreased in parallel with reduced insulin sensitivity during the progression of type 2 diabetes in rhesus monkeys. Diabetes. 2001;

123. Hu E., Liang P., Spiegelman B. M. AdipoQ is a novel adipose-specific gene dusregulated in obesity.// J Biol Chemie. 1996, 271: 10697 - 10703.

124. Huber J, Kiefer FW, Zeyda M, et al. CC chemokine and CC chemokine receptor profiles in visceral and subcutaneous adipose tissue are altered in human obesity. J Clin Endocrinol Metab. 2008;

125. Hung A.M., Sundell M.B., Egbert P.,et al: A comparison of novel and commonly-used indices of insulin sensitivity in African American chronic Hemodialysis patients. //Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6: 767-774CrossRef

126. Kissebah A.H., Sonneberg G.E., Myklebust J. et al. Quantitative trait loci on chromosomes 3 and 17 influence phenotypes of the metabolic syndrome // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2000. - Vol. 97 (26). - P. 14478-14483.

127. Kahn R. THE METABOLIC SYNDROME: TIME FOR A CRITICAL APPRAISAL. Joint statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes 28:2289-2304, 2005.

128. Kaplowitz P.B. Link between body fat and the timing of puberty.// Pediatrics. 2008, 121 Suppl 3:S208-217.

129. Kern P. A., Di Gregorio G. B., Lu T., et al. Adiponectin expression from human adipose tissue: Relation to obesity, insulin resistence, and tumor necrose factor - a expression. Diabetes. 2003.

130. Kiec-Klimczak M, Malczewska-Malec M, Huszno B. Leptin to adiponectin ratio, as an index of insulin resistance and atherosclerosis development// Przegl Lek. 2008;65(12):844-9. Polish.

131. Kim H., T. Higashimori, S.Y. Park, H. Choi, J. Dong, Y.J. Kim, H.L. Noh, Y.R. Cho, G. Cline, Y.B. Kim, J.K. Kim Differential effects of interleukin-6 and -10 on skeletal muscle and liver insulin action in vivo //Diabetes, 53 (2004), pp. 1060-1067.

132. Klaus J.R. Central obesity and insulin resistance in the cardiometabolic syndrome: pathways to preclinical cardiovascular structure and function [Text] / J.R. Klaus, B.E. Hurwitz, M.M. Llabre et al. // Journal of the CardioMetabolic Syndrome. — 2009. — Vol. 4, № 2. — P. 63

133. Kleinridders A, Schenten D, Könner AC, Belgardt BF, Mauer J, Okamura T, Wunderlich FT, Medzhitov R, Brüning JC. MyD88 signaling in the CNS is required for development of fatty acid-induced leptin resistance and diet-induced obesity // Cell Metab. 2009 C)ct;10(4):249-59.

134. Lakka H.M., Laaksonen D.E., Lakka T.A. et al..The metabolic syndrome and total cardiovascular disease mortality in middleage men.// JAMA.— 2002.— Vol.4, Suppl. 288 (21).—P.2709-2716.)

135. Lam QL, Lu L. Role of leptin in immunity // Cell Mol Immunol. 2007 Feb;4(l):l-13

136. Laughlin GA, Morales AJ, Yen SS. Serum leptin levels in women with polycystic ovary syndrome: the role of insulin resistance/hyperinsulinemia.// Clin Endocrinol Metab. 1998 Jun;82(6): 1692-6.

137. Lee J.H., Chan J.L., Yiannakouris N. et al. Circulating resistin levels are not associated, with obesity-or insulin, resistance in humans and are not regulated by fasting or leptin administration: crosssectional and interventional studies in normal, insulin-resistant, and diabetic subjects. // J.Clin. Endocrinol. Metab.— 2003.— Vol.88.—P.4848-4856.

138. Livshits G, Pantsulaia I, Gerber LM. Association of leptin levels with obesity and blood pressure: possible common genetic variation.// Int J Obes (Lond). 2005 Jan;29(l):85-92. Erratum in: Int J Obes Relat Metab Disord. 2005 Apr;29(4):447.

139. Mantzoros C.S. Leptin and reproduction: A review // Fertil. Steril. 2002. V. 77, N3. P. 433-444.

140. Maeda K., Okubo K., Shimomura J., et al. cDNA cloning and expression of a novel adipose specific collagen-like factor, apMl (AdiPose Most abundant gene transcript 1). Biochem Biophys Res Commun. 1996.

141. Makni E., Moalla W. , Lac G., Aouichaoui C., Cannon D., Elloumi M., and Tabka Z. The Homeostasis Model Assessment-adiponectin (HOMA-AD) is the most sensitive predictor of insulin resistance in obese children.//Annals of Endocrinology (Annales D'Endocrinologie, English Edition), 2012-02-01, Volume 73, Issue 1, Pages 26-33

142. Malgorzata Kiec-Klimczak, Malgorzata Malczewska-Malec, Bohdan Huszno. Leptin to adiponectin ratio, as an index of insulin resistance and atherosclerosis development. Przeglad lekarski (2008) Volume: 65, Issue: 12, Pages: 844-849

143. Matthews D.R. et al. Homeostasis model assessment (HOMA): insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man// Diabetology.-1985.-Vol.28-P.412-419.

144. Matheus Truccolo Michalczuk, Camila Rippol Kappel, Oscar Birkhan, Ana Carolina Bragan?a, and Mario Reis Älvares-da-Silva. HOMA-AD in Assessing Insulin Resistance in Lean Noncirrhotic HCV Outpatients. //International Journal of Hepatology.Volume 2012 (2012), Article ID 576584, 7 pages.

145. Matsuhisa M., Yamasaki Y., Emoto M.,et al: A novel index of insulin resistance determined from the homeostasis model assessment index and adiponectin levels in Japanese subjects. Diabetes Res Clin Pract 2007; 77: 151-154CrossRef

146. Matsuzawa Y., Funahashi T., Kihara S., Shimomura I.. Adiponectin and Metabolic Syndrome. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.— 2004.— Vol.24.— P.29-33.

147. Matthews D.R., Hosker J.P., Rudenski A.S.,et al: Homeostasis Model Assessment: insulin resistance and b-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia 1985; 28: 412-419.

148. Mazurek T., Zang L.F., Mannion J. et al. (2004) Local epicardial adipose tissue inflammation is associated with serum insulin and insulin resistance in patients with advanced coronary artery disease. Diabetologia, 47(Suppl. 1): A31.

149. McTernan P. G., A. L. Harte, L. A. Anderson, A. Green, S. A. Smith, J. C. Holder, A. H. Barnett, M. C. Eggo, S. Kumar Insulin and Rosiglitazone Regulation of Lipolysis and Lipogenesis in Human Adipose Tissue In Vitro// Journal: Diabetes , vol. 51, no. 5, pp. 1493-1498, 2002.

150. Medzhitov, R., Preston, H.P. and Janeway, C.A.Jr. 1997. A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity. Nature. 388,394-397

151. Medzhitov R . Toll-like receptors and innate immunity.// Nat Rev Immunol. 2001 Nov;l(2):135-145.

152. Michalczuk MT, Kappel CR, Birkhan O, et al. HOMA-AD in Assessing Insulin Resistance in'Lean Noncirrhotic HCV Outpatients.// [Journal Article] Int J Hepatol 2012.:576584.

153. Mochamed-AIi V., Goodrick S.., Rawesh A., et al. Subcutaneous adipose tissue releases interleukin-6, but not tumor necrosis factor-alpha, in vivo // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1997. - V. 82. - P. 4196-4200.

154. Moller D.E., Flier J.S. Detection of an alteration in the insulin-reseptor gene in a patient with insulin resistance, acantosis nigricans and polycystic ovarian syndrome. N Engl J Med. 1988; 319: 1526-32

155. Moreno-Navarrete, Catalan V., Ortega F. et al.Circulating omentin concentration increase after weight loss / // Nutrion & Metabolism. - 2010. - №7. -P. 27.

156. Murano I, Barbatelli G, Parisani V, et al. Dead adipocytes, detected as crown-like structures, are prevalent in visceral fat depots of genetically obese mice. J Lipid Res. 2008; 49: 1562-1568.

157. Murdolo G., Hammarstedt A., Sandqvist M. et al. Monocyte chemoattractant protein-1 in subcutaneous abdominal adipose tissue: characterization of interstitial concentration and regulation of gene expression by insulin // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007. V. 92. № 7. P. 2688-2695.

158. Nissen S.E., Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes.// N Engl J Med. 2007 Jul 5;357(1):100.

159. Nassif W. M. H., Amin A. I., Hassan Z. A., Abdelhafiz Abdelaziz D. H.. Changes of serum omentin-1 levels and relationship between omentin-1 and insulin resistence in chronic hepatitis С patients. //EXCLI Journal 2013;12:924-932-ISSN 1611-2156

160. Nishimura S, Manabe I, Nagasaki M, et al. In vivo imaging in mice reveals local cell dynamics and inflammation in obese adipose tissue. J Clin Invest. 2008; 118:710-721.

161. Oda N., Imamura S., Fujita T.,et al: The ratio of leptin to adiponectin can be used as an index of insulin resistance. Metabolism 2008; 57: 268-273.

162. Olszanecka-Glinianowicz M., Kuglin D., Dabkowska-Huc A., Skalba P. Serum adiponectin and resistin in relation to insulin resistance and markers of hyperandrogenism in lean and obese women with polycystic ovary syndrome.//Eur J Obstet Gynecol Reprod2011;154: 51-56.

163. Pan H-Y., Guo L., Li Q.. Changes of serum omentin-1 levels in normal subjects and in patients with impaired glucose regulation and with newly diagnosed and untreated type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract 2010;88:29-33.

164. Parra A., Godoy H., Ayala J. et al. Opposite effects of breakfast vs oral glucose on circulating androgen levels in healthy women. Arch Med Res 1995; 26: 379—383.

165. Page ST, Herbst KL, Amory JK, Coviello AD, Anawalt BD, Matsumoto AM, Bremner WJ. Testosterone administration suppresses adiponectin levels in men.// J Androl. 2005 Jan-Feb;26(l):85-92.

166. Panasiuk A. Monocyte chemotactic protein-1 and soluble adhesion molecules as possible prognostic markers of the efficacy of antiviral treatment in chronic hepatitis C / A. Panasiuk, D. Prokopowicz, B. Panasiuk // World. J. Gastroenterol. - 2004. - Vol. 10 (24). - P. 3639-3642.

167. Pedersen B.K., Fischer C.P., Beneficial health effects of exercise—the role of IL-6 as a myokine.// Trends Pharmacol Sci. 2007 Apr;28(4): 152-6.

168. Perfetto F., Tarquini R., Simonini G. et al. Circulating leptin levels in juvenile idiopathic arthritis: a marker of nutritional status? // Ann. Rheum. Dis. -2005. - Vol. 64. - P: 149-152.

169. Piouka A. et. al. Anti-Mullerian hormone levels reflect sevsrity of PCOS lat are negatively influenced by obesity: relationship with increased luteinizing hormone levels. Am/Physio/Endocrino/Metab.-2009; E 238-E243

170. Pi-Sunyer F.X. The epidemiology of central fat distribution in relation to disease. Nutr Rev 2004; 62(7): 120-6.

171. Rajala MW, Obici S, Scherer PE, Rossetti L. Adipose-derived resistin and gut-derived resistin-like molecule-beta selectively impair insulin action on glucose production.// J Clin Invest. 2003 Jan;l 11(2):225-30.

172. Riccardi G. PASSCLAJM—body weight regulation, insulin sensitivity and diabetes risk / G. Riccardi, P. Aggett, F. Brighenti et al. // Eur. J. Nutr. 2004. -Vol.43, Suppl. 2.-P. 7-46.

173. Rieusset J., et al. Suppressor of cytokine signaling 3 expression and insulin resistance in skeletal muscle of obese and type 2 diabetic patients.// Diabetes. 2004;53:2232-2241.

174. Rotter V, Nagaev I, and Smith U. Interleukin-6 (IL-6) Induces Insulin Resistance in 3T3-L1 Adipocytes and Is, Like IL-8 and Tumor Necrosis Factor-a, Overexpressed in Human Fat Cells from Insulin-resistant Subjects//J Biol Chem. 2003; 278(46):45777-84

175. Ruan H., Lodisch H. F.. Insulin resistance in adipose tissue: direct and indirect effects of tumor necrosis faktor - . Cytokine Growth Faktor Rew. 2003; 14: 447-455.

176. Schaffler A., et al.Genomic structure of human omentin, a new adipocytokine expressed in omental adipose tissue:; Biochim. Biophys. Acta 1732, 96 (2005)

177. Sell H., Dietze-Schroeder D., Eckel J. The adipocyte-myocyte axis in insulin resistance. Trends Endocrinol. Metab. 2006; 17: 416-422.

178. Silva L. , Ortigosa L. , Benard G. Anti-TNF-a agents in the treatment of immune-mediated inflammatory diseases: mechanisms of action and pitfalls.// Immunotherapy. 2010 Nov;2(6):817-33.

179. Sharifi F., Hajihosseini R., Mazloomi S., Amirmogaddami H., Nazem H. Decreased adiponectin levels in polycystic ovary syndrome, independent of body mass index. Metab Syndr Relat Disord2010;8: 47-52.

180. Shi H . , Kokoeva M.V., Inouye K., Tzameli I., Yin H., Flier J.S.. TLR4 links innate immunity and fatty acid-induced insulin resistance.// J Clin Invest. 2006 Nov;l 16(11):3015-25. Epub 2006 Oct 19.

181. Smith S., Ravnikar V.A., Barbieri R.L. Androgen and insulin response to an oral glucose challenge in hyperandrogenic women//Fertil Steril 1987; 48: 72

182. Soposakis V. R., Sandquist M., Gustafson B., et al. High local concentrations and effect on differentiation implicate inteleukin-6 as a paracrine regulator.// Obes Res. 2004; 12: 454 - 460.

183. Staiger H., Steiger K., Stefan N., Haring H.U.. Adiponectin: Physiologie und Klinik eines endogenen Insulinsensitizers. Diabetes und Stoffwechsel. 2005; 14: 289-298.

184. Staiger H., Steiger K., Stefan N., Haring H-U.. Adiponectin: Physiologie und Klinik eines endogenen Insulinsensitizers. Diabetes und Stoffwechsel. 2005; 14:289-298.

185. Suganami T, Tanimoto-Koyama K, Nishida J, Itoh M, Yuan X, Mizuarai S, Kotani H, Yamaoka S, Miyake K, Aoe S, Kamei Y, Ogawa Y. Role of the Tolllike receptor 4/NF-kappaB pathway in saturated fatty acid-induced inflammatory changes in the interaction between adipocytes and macrophages// Arterioscler Thromb Vase Biol. 2007 Jan;27(l):84-91.

186. Toulis K.A., Goulis D.G., Farmakiotis D. et al. Adiponectin levels in women with polycystic ovary syndrome: A systematic review and a meta-analysis. Hum Reprod Update2009;15: 297-307.

187. Tripathy D., Carlsson M., Almgren P., Isomaa B. et al. Insulin secretion and insulin sensitivity in relation to glucose tolerance: lessons from the Botnia study. Diabetes 2000; 49 (6): 975-80.

188. Tropeano G., Lucisano A., Liberale I. et al. Insulin, C-peptide, androgens, and ß-endorphin response to oral glucose in patients with poly-cystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1994; 78: 305—309.

189. Tsukumo DM, Carvalho-Filho MA, Carvalheira JB, Prada PO, Hirabara SM, et al. (2007) Loss-of-function mutation in Toll-like receptor 4 prevents diet-induced obesity and insulin resistance. Diabetes 56: 1986-1998

190. Ukkonen M., Wu K., Reipert B. et al. (2007) Cell surface adhesion molecules and cytokine profiles in primary progressive multiple sclerosis. Mult. Scler., 13(6): 701-707.

191. Unger R.A. Longevity, lipotoxicity, and leptin: the adipocyte defense against feasting and famine. //Biochemie. 2005, - Vol. 87. - P.57-64.

192. Wada T., Yokoyama H., Kobayashi K.. Chemokines: new target molecules in renal diseases///.clin. Exp. nephrol. 2000. Vol. 4. P. 273-280

193. Wallenius V., Wallenius K., Ähren B. et al. // Nat. Med. - 2002. - Vol. 8. -P. 75-79.

194. Watanabe S., Takeuchi Y., Fukumoto L., et al. Decrease in serum leptin by troglitazone is associated with preventing bone loss in type 2 diabetic patients. //J Bone Miner Metab. 2003; 21: 166- 171.

195. Weyer C, Funahashi T, Tanaka S et al. Hypoadiponectinemia in obesity and type 2 diabetes: close association with insulin resistance and hyperinsulinemia. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86(5): 1930-1935.

196. Weisberg S.P., McCann D, Desai M., et al. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue// J Clin Invest. 2003 Dec;112(12):1796-808.

197. Wickham E.P. Ill, Cheang K.I., Clore J.P.B., Nestler J.E.. Total and high-molecular weight adiponectin in women with the polycystic ovary syndrome. Metabolism; 2011 Mar;60(3):366-72

198. Winnick J.J., Sherman W.M., Habash D.L., et al. Short-term aerobic exercise training in obese humans with type 2 diabetes mellitus improves whole-body insulin sensitivity through gains in peripheral, not hepstic insulin sensitivity. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008; 93: 771-778.

199. Yang R. Z., et al..Identification of omentin as a novel depot-specific adipokine in human adipose tissue: possible role in modulating insulin action:; //Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 290, El253 (2006)

200. Yasar L., Ekin M., Gedikbasi A. et al. Serum adiponectin levels in high school girls with polycystic ovary syndrome and hyperandrogenism. //J Pediatr Adolesc Gynecol 2011;24: 90-93.

201. Yen S.S., Laughlin G.A., Domínguez C.E. Nutritional and endocrine-metabolic aberrations in women with functional hypothalamic amenorrhea.// J Clin Endocrinol Metab. 1998 Jan;83(l):25-32.

202. Zaletel J., Barlovic D.P., Prezelj J.,et al: Adiponectin-leptin ratio: a useful estimate of insulin resistance in patients with type 2 diabetes.// J Endocrinol Invest 2010;33:514-518