Состояние костной ткани у женщин с ожирением в постменопаузе. Влияние снижения массы тела на минеральную плотность кости и показатели костного метаболизма тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Чигарькова, Ольга Вячеславовна

• Чигарькова, Ольга Вячеславовна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Чигарькова, Ольга Вячеславовна

Список сокращений.

Введение.,.

Актуальность темы.

Цель и задачи исследования.7

Апробация работы.

Публикации.

Объём и структура диссертации.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Ожирение у женщин в постменопаузе.

1.2. Костная ткань, постменопаузальный остеопороз.

1.3. Влияние жировой ткани на минеральную плотность кости и костный обмен у женщин с ожирением.

1.4. Эстрадиол, инсулин, лептин, остеопротегерин - потенциальные протекторы развития постменопаузального остеопороза у женщин с ожирением.

1.5. Диагностика постменопаузального остеопороза.

1.6. Терапия ожирения.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования.

2.2. Характеристика обследованных больных.

2.3. Клиническое обследование.

2.4. Характеристика методов исследования.

2.4.1. Измерение минеральной плотности кости, определение композиционного состава тела по программе Body Composition методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии.

2.4.2. Исследование показателей кальций-фосфорного обмена и маркёров костного метаболизма.

2.4.3. Гормональные исследования.

2.5 Статистические методы анализа полученных данных.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Клиническая характеристика обследованных больных.

3.2. Минеральная плотность кости, показатели костного метаболизма и кальций-фосфорного обмена у женщин с ожирением в постменопаузе.

3.3. Остеопротегерин, лептин, инсулин, эстрадиол у женщин с ожирением в постменопаузе.

3.4. Сравнительный анализ эффективности и безопасности длительной немедикаментозной и комбинированной терапии ожирения (орлистат) у женщин в постменопаузе.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Состояние костной ткани у женщин с ожирением в постменопаузе. Влияние снижения массы тела на минеральную плотность кости и показатели костного метаболизма»

Актуальность темы

В настоящее время с улучшением социально-экономических условий жизни и увеличением ее продолжительности, в первую очередь у женщин, приобретают высокую значимость медико-социальные проблемы постменопаузалыюго периода. Менопауза, не являясь собственно заболеванием, нарушает эндокринное равновесие в организме женщины, стимулирует развитие гормонально-метаболических изменений. Известно, что более чем у 50% женщин в этот период впервые развивается ожирение, либо отмечается его прогрессирование [125, 135, 123]. Другой актуальной проблемой является постменопаузальный остеопороз, развивающийся у 25—40% женщин в период климактерия.

Известно, что при ожирении постменопаузальный остеопенический синдром встречается реже, чем у женщин с нормальной массой тела, однако комплексного исследования состояния костной ткани, включающего определение показателей минерального обмена, костного метаболизма, измерение минеральной плотности кости, у женщин с ожирением в постменопаузе не проводилось.

В современной литературе нет единого мнения о механизмах протективно-го влияния ожирения на развитие остеопенического синдрома. В связи с этим представлялось целесообразным провести комплексное исследование состояния костной ткани: изучить кальций-фосфорный обмен, кальцийрегу-лирующие гормоны, биохимические маркёры костного метаболизма, минеральную плотность кости у женщин с ожирением в постменопаузе; сравнить полученные показатели с данными у женщин без ожирения; выявить зависимость между массой жировой ткани и состоянием костной ткани; а также оценить влияние эстрадиола, инсулина, лептина, остеопротегерина на костную ткань у женщин с ожирением, переступивших рубеж менопаузы.

Снижение массы тела в постменопаузе имеет большое значение для профилактики и лечения заболеваний, связанных с избыточным весом. Однако на практике большинство пациенток неспособно самостоятельно добиться клинически значимого снижения массы тела либо поддерживать положительный результат в течение длительного времени. Поэтому возникает потребность в лекарственной терапии ожирения. Определяя медикаментозную тактику, необходимо учитывать наличие высокой степени сердечно-сосудистого риска у женщин в постменопаузе. Поэтому предпочтительно использовать препарат местного действия. Этому требованию отвечает орлистат (Ксеникал®), который не поступает в системный кровоток и оказывает терапевтический эффект только на уровне желудочно-кишечного тракта. Орлистат (Ксеникал®) тормозит расщепление и последующее всасывание поступающих с пищей жиров и холестерина. Но поскольку механизм действия ксеникала направлен на ограничение всасывания жиров в кишечнике, его длительное применение потенциально может привести к дефициту жирорастворимых витаминов, в частности, витамина D и как следствие — к нарушению обмена кальция. Кроме того, происходящие в процессе лечения снижение массы жировой ткани и определённые ограничения в питании могут повлиять на костный обмен и минеральную плотность кости у женщин в постменопаузе.

В связи с этим полагали необходимым оценить влияние снижения массы тела на состояние костной ткани у женщин в постменопаузе, провести сравнительную оценку эффективности и безопасности для кости длительной медикаментозной и немедикаментозной терапии ожирения.

Цель исследования

Изучить состояние кальций-фосфорного обмена, биохимических маркёров, отражающих динамику костного метаболизма, содержание минеральной плотности кости (МПК), оценить их взаимосвязь с гормональными нарушениями у женщин с ожирением в постменопаузе; оценить эффективность и безопасность длительной немедикаментозной и комбинированной терапии ожирения у женщин в постменопаузе.

Задачи исследования

1. Исследовать МПК в поясничных позвонках и проксимальном отделе бедренной кости методом двухзиергетической рентгеновской абсорбциомет-рии (ДРА) у женщин с ожирением в постменопаузе.

2. Оценить у исследуемых пациенток состояние костного обмена на основании биохимических маркёров костного ремоделирования.

3. Изучить показатели кальций-фосфорного обмена и кальцийрегулирую-щих гормонов у женщин с ожирением в постменопаузе.

4. Оценить корреляционные связи индекса массы тела, содержания жировой, мышечной ткани, возраста, длительности постменопаузы с минеральной плотностью кости у женщин с ожирением в постменопаузе.

5. Провести сравнительный анализ минеральной плотности кости, биохимических маркёров костного метаболизма, показателей кальций-фосфорного обмена у пациенток в постменопаузе с ожирением и с нор- -мальной массой тела.

6. Исследовать состав тела у женщин с ожирением в постменопаузе методом ДРА по программе Body Composition.

7. Исследовать уровень эстрадиола, инсулина, лептипа, остеопротегерина и изучить зависимость между ними и показателями состояния костной ткани у женщин с ожирением в постменопаузе.

8. Сравнить показатели эстрадиола, иммунореактивного инсулина (ИРИ), лептина и остеопротегерина (OPG) у женщин в постменопаузе с ожирением и с нормальной массой тела.

9. Провести сравнительный анализ эффективности и безопасности для состояния кости длительной немедикаментозной и комбинированной терапии ожирения у женщин в постменопаузе.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на следующих научных форумах:

1. Всероссийская научная конференция молодых эндокринологов «Актуальные проблемы современной эндокринологии». Москва, апрель 2004 г.

2. Всероссийская научная конференция молодых эндокринологов «Актуальные проблемы современной эндокринологии».

Москва, май 2006 г.

3. V Всероссийский конгресс эндокринологов. Москва, октябрь 2006 г.

4. Всероссийская научная конференция молодых эндокринологов «Актуальные проблемы современной эндокринологии». Москва, июнь 2007 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ: 4 — в отечественной и 2 — в зарубежной печати.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста, состоит из введения, четырёх глав, выводов, заключения, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 23 отечественных и 182 зарубежных источника. Работа проиллюстрирована 12 таблицами и 17 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Чигарькова, Ольга Вячеславовна

Результаты исследования показали, что терапия орлистатом не только способствует эффективному снижению массы тела у женщин в постменопаузе, но и позволяет стабилизировать полученные результаты в течение длительного времени, что отвечает современным требованиям лечения ожирения. Применение орлистата способствует также улучшению композиционного состава тела: на фоне приёма препарата снижение веса происходит преимущественно за счёт потери массы жировой ткани и сопровождается увеличением мышечной ткани.

В зарубежной литературе опубликовано большое число работ по изучению эффективности и безопасности применения орлистата пациентами с ожирением различных возрастных групп. В. Hutton и D. Fergusson (2004) провели метаанализ 28 рандомизированных илацебоконтролируемых исследований с участием более 10000 пациентов и показали, что применение орлистата в сочетании с гипокалорийной диетой в течение 6—12 месяцев более эффективно, чем только диетотерапия. Свыше 85% пациенток, получавших орлистат, достигли снижения массы тела более чем на 5%. Кроме того, орлистат существенно повышает эффективность диетотерапии у больных с нарушениями углеводного, липидного обмена, с сердечно-сосудистыми заболеваниями [98].

В работах, посвященных изучению факторов риска остеопороза, было показано, что потеря веса может рассматриваться как независимый фактор риска развития остеопороза [83, 91], особенно у женщин в постменопаузе [140].

В проведённом исследовании не отмечено отрицательной динамики в составе минеральной плотности кости и костного метаболизма при длительном лечении ожирения орлистатом у женщин в постменопаузе. Статистически значимое снижение ДПИД, маркёра резорбтивной активности кости, в сочетании с увеличением мышечной массы на фоне значительного снижения массы тела в группе терапии орлистатом предопределяет положительный прогноз постменопаузальной потери МПК. Полученные результаты согласуются с данными Г. А. Хорошевой, Г. А. Мельниченко и соавторов, продемонстрировавших, что длительное медикаментозное лечение ожирения у женщин в постменопаузе не оказывает отрицательного влияния на МПК [22].

М. Holecki, В. Zahorska-Markiewicz (2005) с соавторами также не обнаружили снижения минеральной плотности костной ткани на фоне трёхмесячного приёма орлистата [92].

В отечественной литературе не найдено работ по изучению состояния костного обмена на фоне снижения массы тела. Зарубежными авторами проводились подобные исследования, но их результаты неоднозначны. Так, D. G. Расе с соавторами (2001), изучая маркёры костеобразования (ОК, КЩФ) и костной резорбции (пири-динолин, дезоксипиридинолин, J3-CTx, оксипролин) на фоне трёхнедельного приёма орлистата, не отметили статистически значимых изменений изучаемых показателей как в основной, так и в контрольной группах [146].

A. Gotfredsen с соавторами (2001)отметили увеличение содержания маркёров костной резорбции (отношение экскреции оксипролина к клиренсу креатинина) как в группе пациентов, получавших орлистат, так и в контрольной группе [77]. Следует подчеркнуть: оценивая маркёры костного метаболизма, необходимо учитывать, что их уровень подвергается значительным колебаниям под влиянием некоторых факторов. В частности, имеют значение пол, возраст (особенно у женщин), состав пищи, физическая активность, функциональное состояние печени и почек, приём фармпрепаратов. Кроме того, различная чувствительность лабораторных наборов также может влиять на результаты измерения маркёров костного ремоделирования [44, 54, 83].

В ряде экспериментальных и клинических исследований зарубежных авторов, изучавших состояние кальций-фосфорного обмена на фоне снижения массы тела, получены неоднозначные данные. Так, М. Cifuentes с соавторами (2002) в эксперименте показали, что потеря массы тела у животных приводила к статистически значимому снижению абсорбции кальция в желудочно-кишечном тракте [46]. Позднее (2004) уже в клинических условиях М. Cifuentes с коллегами получили аналогичные результаты у женщин с ожирением в постменопаузе при соблюдении гипокалорий-ной диеты с физиологической нормой содержания кальция (1 г в сутки), тогда как в группе женщин с высоким потреблением кальция (1,8 г в сутки) его абсорбция не изменялась [47]. Иные результаты получили М. Holecki, В. Zahorska-Markiewicz с соавторами (2005), они не выявили изменений в содержании общего кальция и фосфора в крови на фоне комбинированного лечения женщин с ожирением в постменопаузе [92]. В пашем исследовании была прослежена тенденция к снижению уровня ионизированного кальция; в основной группе снижение было статистически значимым, но при этом все полученные показатели не выходили за диапазон нормативных значений.

Многие авторы полагают, что снижение всасывания кальция является ведущим фактором в потере костной ткани при снижении веса. Так, Т. A. Ricci с соавторами (1998) показали: на фоне приёма кальция более 1 г в сутки у женщин с повышенным костным обменом было отмечено менее значимое снижение уровня маркеров костного метаболизма и потери МПК, чем в группе контроля при соблюдении диеты у женщин с ожирением в постменопаузе [159].

Вместе с тем есть работы, не подтверждающие эту позицию. Так, в упоминавшейся публикации М. Holecki, В. Zahorska-Markiewicz с соавторами (2005) не отмечено динамики общего кальция и фосфора в крови на фоне трёхмесячного приёма орлистата женщинами в постменопаузе [92]. Полученные результаты можно объяснить непродолжительностью лечения и менее чувствительным методом измерения общего кальция в сравнении с определением ионизированной формы кальция.

Многие авторы считают ведущим звеном в патогенезе потери МПК при снижении веса повышение уровня паратгормона в ответ на уменьшение абсорбции кальция в кишечнике и, как следствие, активизацию резорбции костной ткани. Подъём уровня ПТГ у пациентов, соблюдавших гипокалорийную диету, наблюдал М. S. Calvo с соавторами (1990) [40]. A. A. Gotfredsen и соавторы (2001) отметили повышение уровня паратгормона на фоне длительного приёма орлистата в течение 12 месяцев [77].

Подтверждением взаимосвязи паратгормона и абсорбции кальция в желудочно-кишечном тракте может служить работа М. Cifuentes и соавторов (2004), в которой показано: приём на фоне терапии орлистатом препаратов кальция в дозе не менее 1,8 г в сутки у женщин в постменопаузе препятствовал снижению абсорбции кальция в ЖКТ и, как следствие, повышению уровня паратгормона [47].

Следует отметить, что не менее важную роль в обмене кальция играет уровень витамина D, содержание которого может снижаться на фоне ограничения потребления и всасывания жиров. Так, A. G. Need с соавторами (2004), изучая причины повышения уровня паратгормона, на примере 918 женщин в постменопаузе показал, что основным фактором, определяющим увеличение секреции ПТГ, было снижение концентрации витамина D3 [139].

Однако в литературе описаны работы с противоположными результатами, когда при лечении ожирения у женщин в постменопаузе не было получено изменений в содержании витамина D? на фоне соблюдения шестимесячной диетотерапии [160], а также трёхмесячной терапии орлистататом — 120 мг 3 раза в день [92].

Но всё-таки при длительном применении орлистата (12 мес.) было показано достоверное снижение содержания витамина D [77]. В нашем исследовании мы не определяли (по объективным причинам) содержание витамина D. Можно только предположить, что косвенным признаком дефицита витамина D при длительном медикаментозном лечения ожирения может служить отмеченное нами снижение в динамике уровня дезоксипиридинолина мочи в основной группе. Поскольку каль-цитриол (активный метаболит витамина D3) является стимулятором костной резорбции как in vitro, так и in vivo, и его резорбирующее действие не зависит от пара-тгормона. Также извесно, что кальцитриол стимулирует активность остеокластов не прямым действием, а именно через остеобласты [127]. Из вышесказанного можно заключить, что снижение резорбции может быть следствием недостаточного поступления витамина D который является субстратом для гидроксилирования каль-цитриола.

Независимо от наличия ожирения и его коррекции у 70% женщин в постменопаузе имеется дефицит кальция и витаминов D3 и D2 в связи с низким содержанием эстрогенов, нарушениями функций желудочно-кишечного тракта, пониженным синтезом витамина D3 в коже вследствие гипоинсоляции [12]. Таким образом, физиологическая секреция паратгормона на фоне сниженного содержания кальция в крови впоследствии может оказать негативное влияние на минеральную плотность костной ткани у женщин в постменопаузе.

Принимая во внимание вышесказанное, с целью профилактики возможной потери минеральной плотности костной ткани рекомендуется включать в комплексную терапию ожирения у женщин в постменопаузе препараты, содержащие кальций и витамин D3, широко используемые для предупреждения развития постменопаузального остеопороза.

1. У женщин с ожирением в постменопаузе остеопения в поясничных по звонках выявлена в 29,6% случаев, в бедренной кости — в 7,4%; в группе с нормальной массой тела — в 40% и 46% соответственно. Снижение минеральной плотности кости у женщин с ожирением отмечено преимущественно в трабекулярных костных структурах. Остеопенический синдром при этом протекает на фоне низкого темпа костного метаболизма, без нарушений кальций-фосфорного обмена.

2. У женщин в постменопаузе положительное влияние на минеральную плотность кости оказывает ожирение, отрицательное — возраст. При ожирении в постменопаузе выявлена положительная корреляционная зависимость между эстра-диолом, инсулином и МПК, что свидетельствует о костнопротективном влиянии этих гормонов.

3. У женщин в гюстменопаузе — как с ожирением, так и без него — не выявлено положительной зависимости между повышенным уровнем остеопротегерина и МПК, маркёрами костного метаболизма, что может свидетельствовать об отсутствии костнопротективного эффекта остеопротегерина. Эстрадиол не влияет на содержание остеопротегерина.

4. У большинства женщин с ожирением в гюстменопаузе (91%) обнаружена гипер-лептинемия и выявлена положительная корреляция уровня лептина с ИМТ и содержанием жировой ткани в организме. Отсутствие зависимости между уровнем лептина и МПК, а также биохимическими маркёрами костного метаболизма отрицает костнопротективное действие данного гормона.

5. Применение орлистата в комплексной терапии ожирения у женщин в постменопаузе способствует эффективному и устойчивому снижению массы тела и сопровождается улучшением его композиционного состава. Как при диетотерапии, так и при медикаментозном лечении ожирения орлистатом снижение массы тела у женщин в постменопаузе не оказывает отрицательного воздействия на костный метаболизм и минеральную плотность кости.

6.У всех женщин в постменопаузе при лечении ожирения отмечена тенденция к снижению содержания ионизированного кальция в крови и физиологическому подъёму секреции паратиреоидного гормона, при этом полученные результаты имеют статистическую значимость на фоне терапии орлистатом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Чигарькова, Ольга Вячеславовна, 2009 год

1. Балаболкин М. И. Эндокринология. М.: Универсум паблишинг 1998; 438-70.

2. Бутрова А. От эпидемии ожирения к эпидемии сахарного диабета // Consilium medicum. Приложение: Эндокринология/Гинекология 2003, том 5; 9: 524.

3. Бутрова А. Терапия ожирения. В кн.: Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты. Под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. М.: Медицинское информационное агентство 2004; 378-406.

4. Вейн А. М., Вознесенская Т. Г., Голубев В. Л. Неврология в общесоматической практике. Под ред. А. М. Вейна. М.: Эйдос Медиа 2001; 283-301.

5. Вознесенская Т. Г. Расстройства пищевого поведения при ожирении и их коррекция // Ожирение и метаболизм 2004; 2: 2-6.

6. Вознесенская Т. Г. Церебральные ожирение и истощение (клиническое, нейро- эндокринологическое и психофизиологическое исследование): Дис... д-ра мед. наук. М., 1990. 472 с.

7. Дедов И. И., Бутрова А., Савельева Л. В. Эффективность мотивационного обучения больных ожирением // Ожирение и метаболизм 2004; 2: 25-9.

8. Демидова Т. Ю., Галиева О. Р. Профилактика и управление предиабетическими нарушениями углеводного обмена у больных с метаболическим синдромом // Ожирение и метаболизм 2007; 4: 19-24.

9. Доброхотова 10. Э. Менопаузальный синдром. Учебно-методическое пособие. М.: РГМУ 2005; И. no

10. Долгов В. В., Ермакова И. П. Лабораторная диагностика нарушений обмена минералов и заболеваний костей. Учебное пособие. М.: Российская Медицинская Академия постдипломного образования 1998; 64.

11. Долгов В. В., Ермакова И. П. Основные компоненты костной ткани // Остеопо- роз и остеопатии 2000; 4: 29-39.

12. Маличенко Б. Постмсноиаузальный симптомокомплекс: роль кальция и витамина D в развитии, профилактике и лечении клинических проявлений эстро-генного дефицита // Consilium medicum. Приложение: Ревматология 2005, том 7; 8: 1-8.

13. Михайлов Е. Е., Беневольская Л. И. Эпидемиология остеопороза и переломов. Руководство по остеопорозу. Под ред. проф. Л. И. Беневольской. М.: БИНОМ 2003; 10-53.

14. Петунина Н. А. Роль снижения веса у больных с ожирением в профилактике развития сахарного диабета типа 2 // Ожирение и метаболизм 2007; 1: 8-14.

15. Рахманов А. С, Бакулин А. В. Костная денситометрия в диагностике остеопе- нии// Остеопороз и остеопения 1998; 1: 28—32.

16. Рожинская Л. Я. Остеопенический синдром при заболеваниях эндокринной системы и постменопаузальный остеопороз: Дис... д-ра мед. наук. М., 2001. 318 с.

17. Рожинская Л. Я. Постменопаузальный и сснильный остеопороз: современные возможности диагностики, профилактики и лечения // Consilium medi-I l l cum. Приложение: Гериатрия 2003, том 5; 12: 705-11.

18. Романцова Т. И. Особенности патогенеза и лечения менопаузального метаболического синдрома. В кн.: Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты. Под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. М.: Медицинское информационное агентство 2004; 216-33.

19. Савельева Л. В. 14-й Европейский конгресс по ожирению. Ксеникал: симфония успеха. Сателлитный симпозиум (Афины, 2005) // Ожирение и метаболизм 2006; 1:53-4.

20. Савельева Л. В. Эффективность терапевтического обучения больных в комплексном лечении ожирения: Дис... канд. мед. наук. М.? 2004. 112 с.

21. Сметник В. П. Половые гормоны и жировая ткань // Ожирение и метаболизм 2007; 3: 17-27.

22. Эндокринология. Под ред. Н. Лавина. М.: Практика 1999.

23. Albala С, Yanez М., Devoto Е., Sostin С , Zeballos L., Santos J. L. Obesity as a protective factor for postmenopausal osteoporosis // Int J Obes Relat Metab Disord 1996; 20(11): 1027-32.

24. Astrup A., Grunwald G. K., et al. The role of low-fat diets in body weight control: a meta-analysis of ad libitum dietary intervention studies // Int J Obes Relat Metab Disord 2000; 24: 1545-52.

25. Bado A., Levasseur S., Attoub S., Kermorgant S., Laigneau J. P., Bortoluzzi M. N., Moizo L., Lehy Т., Guerre-Millo M., le Marchand-Brustel Y. & Lewin M. J. The stomach is a source of leptin // Nature; 1998; 394: 790-3.

26. Bekker P. J., Holloway D., Nakanishi A., Arrighi M., Leese P. Т., Dunstan C. The effect of a single dose of osteoprotegerin in postmenopausal women // J Bone Miner Res 2001; 16:348-60.

27. Bell N. H., Epstein S., Greene A., Shary J., Oexmann M. J., Shaw S. Evidence for alteration of the Vitamin D-endocrine system in obese subjects // J Clin Invest 1985; 76(1): 370-3.

28. Bimbaum E. Osteoporosis: A summary of recent literature // Chronic Diseas Can 1992; 13: 89-95.

29. Bjorntorp P. The regulation of adipose tissue distribution in humans // Int J Obes 1997;20:291-302.

30. Blain H., Vuillemin A., Guillemin F., Durant R., Hanesse В., de Talance N., Doucet B. & Jeandel С Serum leptin level is a predictor of bone mineral density in postmenopausal women // J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 1030-5.

31. Broadus A. E. Physiological functions of calcium, magnesium and phosphorus and mineral ion balance. In: Primer and Metabolic Bone Disease and Disorders of Mineral Metabolism. Ed. F. Favus. New York: Raven Press 1993; 41-6.

32. Broom I., Wilding J., Stott P., Myers N. Randomised trial of the effect of orlistat on body weight and cardiovascular disease risk profile in obese patients: UK multimor-bidity study // Int J Clin Pract 2002; 56: 494-9.

33. Browner W. S., Lui L. Y., Cummings S. R. Associations of serum osteoprotegerin levels with diabetes, stroke, bone density, fractures, and mortality in elderly women // J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 631-7.

34. Burguera В., Flofbauer L. C , Thomas Т., Gori F., Evans G. L., Khosla S., Riggs B. L. & Turner R. T. Leptin reduces ovariectomy-induced bone lossin rats // Endocrinology 2001; 142:3546-53.

35. Calvo M. S., Eyre D. R., Gundberg M. Molecular basis and clinical application of biological markers of bone turnover // Endocr Rev 1996; 17(4): 333-63.

36. Calvo M. S., Kumar R., Heath H. Persistently elevated parathyroid hormone secretion and action in young women after four weeks of ingesting high phosphorus, low calcium diets // J Clin Endocrinol Metab 1990; 70(5): 1334-40.

37. Canalis E. Regulation of bone remodeling. In: Primer and Metabolic Bone Disease and Disorders of Mineral Metabolism. Ed. F. Favus. New York: Raven Press 1993; 31-41.

38. Cauley J. A., Gutai J. P., Sandler R. В., LaPorte R. E., Kuller L. H., Sashin D. The relationship of endogenous estrogen to bone density and bone area in normal postmenopausal women // Am J Epidemiol 1986; 124(5): 752-61.

39. Chehab F., Lim M. & Lu R. Correction of sterility defect in homozygous obese female mice treated with human recombinant leptin // Nat Gen 1996; 12:318-20.

40. Christgau S. Circadian variation in serum Crosslaps concentration is reduced in fasting individuals // Clin Chem 2000; 46: 431.

41. Christiansen C , Riis B. J., Roedbro P. Prediction of rapid bone loss in postmenopausal women//Lancet 1987; 1: 1105-8.

42. Cifuentes M., Morano А. В., Chowdhury H. A. & Shapses S. A. Energy restriction reduces fractional calcium absorption in mature obese and lean rats // J Nutr 2002; 132: 2660-6.

43. Cifuentes M., Riedt С S„ Field M. P., SheiTell R. M., Brolin R. E., Shapses S. A. Weight loss and calcium intakt influence calcium absorption in overweight postmenopausal women // Am J Clin Nutr 2004; 80: 123-130.

44. Cosmans F., Lindsay R. Parathyroid hormone as anabolic treatment. In: Primer and Metabolic Bone Disease and Disorders of Mineral Metabolism. Ed. F. Favus. New York: Raven Press 1993; 293-307.

45. Couce M. E., Green D., Brunetto A., Achim C , Lloyd R. V. & Burguera B. Limited brain access for leptin in obesity // Pituitary 2001; 4: 101-10.

46. Cummings S. R., Nevitt M. C, Browner W. C , et al. Risk factors hip fracture in white women // N Engl J Med 1995; 332: 767-72.

47. Davidson M. H., Hauptman J., DiGirolamo M., et al. Weight control and risk factor reduction in obese subjects treated for 2 years with orlistat: a randomized controlled trial // JAMA 1999; 281: 235-42.

48. Dawson-Hughes В., Shipp C, Sadowski L., Dallal G. Bone density of the radius, spine and hip in relation to percent of ideal body weight in postmenopausal women // Calcif Tissue Int 1987; 40: 310-4.

49. Delmas P. D., Eastell R., Garnero P., Seibel M. J., Stepan J. The use of biochemical markers of bone turnover in osteoporosis. Committee of Scientific Advisors of the International Osteoporosis Foundation // Osteoporos Int 2000; 11 (6): S2-17.

50. Delmas P. D., Garnero P. Biological markers of bone turnover in osteoporosis. In: Osteoporosis. Eds. J. Stevenson and R. Lindsay. London: Chapman & Hall Medical 1998; 117-36.

51. Ducy P., Amling M., Takeda S., Priemel M., Schilling A. F., Beil F. Т., Shen J., Vinson C , Rueger J. M. & Karsenty G. Leptin inhibits bone formation through a hypothalamic relay: a central control of bone mass // Cell 2000; 100: 197-207.

52. Eghbali-Fatourechi G., Khosla S., Sanyal A., Boyle W. J., Lacey D. L., Riggs B. L. Role of RANK ligand in mediating increased bone resorption in early postmenopausal women // J Clin Invest 2003; 111(8): 1221-30.

53. Emilsson V., Liu Y. L., Cawthorne M. A., Morton N. M. & Davenport M. Expression of the functional leptin receptor mRNA in pancreatic islets and direct inhibitory action of leptin on insulin secretion // Diabetes 1997; 46: 313-6.

54. Eriksen E. F., Brixen K., Charles P. New markers of bone metabolism: clinical use in bone disease // Eur J Endocrinol 1995; 132: 251-63.

55. Eriksen E. F., Coivard D. S., Berg N. J., et al. Evidence of estrogen receptors in normal human osteoblast-like cells // Science 1988; 241: 84-6.

56. Evans D. J., et al. Relationship of body fat topography to insuline sensitivity and metabolic profiles in premenopausal women // Metabolism 1984; 33: 68-75.

57. Fraher L. J., Watson P. PL, Kisiel M., Natale B. V., Hodsman A. B. Measurement of circulating osteoprotegerin (OPG) in human sera: inhibition of circulating OPG in osteoporotic patients treated with hPTH (1-34) // J Bone Miner Res 2000; 15(1): S441.

58. Frumar A. M., Meldrum D.R., Geola F., et al. Relationship of fasting urinary calcium to circulating estrogen and body weight in postmenopausal women // Clin Endocrinol Metab 1980;50:70-1.

59. Fuller K., Wong В., Fox S., Choi Y., Chambers T. J. TRANCE is necessary and sufficient for osteoblast-mediated activation of bone resorption in osteoclasts // J Exp Med 1998; 188: 997-1001.

60. Gainsford Т., Willson T. A., Metcalf D., Handman E., McFarlane C , Ng A., Alexander W. S. & Hilton D. J. Leptin can induce proliferation, differentiation, and functional activation of hemopoietic cells // Proc Nation Acad Sci 1996; 93: 14564-8.

61. Gardsell P., Johnel O., Nillson B. The predictive value of bone loss for fragility fractures in women: a longitudinal study over 15 ears // Calcif Tissue Int 1991; 49: 90-4.

62. Garnero P., Gineyets E., Riou J. P. Assesment of bone resorption with a new marker of collagen degradation in patients with metabolic bone disease // J Clin Endocrinol Metab 1994; 3:780-5.

63. Glass A. R. Endocrine aspects of obesity // Med Clin NA 1989; 73: 139-60.

64. Gotfredsen A., Westergren Hendel H., Andersen T. Influence of orlistat on bone turnover and body composition // Int J Obes Relat Metab Disord 2001; 25 (8): 1154— 60.

65. Goulding A. & Taylor R. W. Plasma leptin values in relation to bone mass and densi ty and to dynamic biochemical markers of bone resorption and formation in postme nopausal women // Calcif Tissue Int 1998; 63: 456-8.

66. Grigorie D., Neacsu E., Marinescu M., Popa O. Circulating osteoprotegerin and lep tin levels in postmenopausal women with and without osteoporosis // Rom J Intern Med 2003; 41(4): 409-15.

67. Hafmer S. M., Katz M. S., Stern M. P., Dunn J. F. Relationship of sex hormone binding globuline to overall adiposity and body fat distribution in a biethnic population // Int J Obes 1989; 13: 1-9.

68. Hanefeld M., Sachse G. The effects of orlistat on body weight and glycaemic control in overweight patients with type 2 diabetes: a randomized, placebo-controlled trial // Diab Obes Metab 2002; 4: 415-23.

69. Hannon R., Eastell R. Preanalytical variability of biochemical markers of bone turnover // Osteoporos Int 2000; 11(6): S30-44.

70. Harris S., Dallal G. E., Dawson-Hughes B. Influence of body weight on rates of change in bone density of the spine, hip, and radius in postmenopausal women // Cal-cif Tissue Int 1992; 50: 19-23.

71. Hassager C., Christiansen C. Influence of soft tissue body composition on bone mass and metabolism // Bone 1989; 10: 415-9.

72. Hauptman J., Lucas C, Boldrin M. N., Collins H., Segal K.R. Orlistat in the long- term treatment of obesity in primary care settings // Arch Fam Med 2000; 9: 160-7.

73. Hayes W. S., Gerhart T. N. Biomechanics of bone: applications for assessment of bone strength. In: Bone and mineral research. Ed. W. А. Рек. Amsterdam: Elsevier 1985; vol 3:259-94.

74. Hofbauer L. C , Khosla S., Dunstan C. R., Lacey D. L., Spelsberg T. C, Riggs B. L. Estrogen stimulates gene expression and protein production of osteoprotegerin in human osteoblastic cells // Endocrinology 1999; 140: 4367-70.

75. Holbrook T. L., Barrett-Connor E. The association of lifetime weight and weight control patterns with bone mineral density in an adult community // Bone Miner 1993; 20: 141-9.

76. Hollander P. A., Elbein S. C , Hirsch I. В., et al. Role of orlistat in the treatment of obese patients with type 2 diabetes: a 1-year randomized double-blind study // Diabetes Care 1998; 21: 1288-94.

77. Holloway W. R., Collier F. M., Aitken С J., Myers D. E., Hodge J. M., Malakellis M., Gough T. J., Collier G. R., Nicholson G. C. Leptin inhibits osteoclast generation // J Bone Miner Res 2002; 17(2): 200-9.

78. Hsieh С J., Wang P. W., Liu R. Т., Tung S. C, Chien W. Y., Chen J. F., Chen H., Kuo M. C, Hu Y. P. Orlistat for obesity: benefits beyond weight loss // Diab Res Clin Pract2005; 67(1): 78-83.

79. Hughes D. E., Dai A., Tiffee J. C, Li H. H., Mundy G. R., Boyce B. F. Estrogen promotes apoptosis of murine osteoclasts mediated by TGF-B // Nat Med 1996; 2: 1132-6.

80. Flutton В., Fergusson D. Changes in body weight and serum lipid profile in obese patients treated with orlistat in addition to a hypocaloric diet: a systematic review of randomized clinical trials // Am J Clin Nutr 2004; 80(6): 1461-8.

81. Iotsova V., Caamano J., Loy J., Yang Y., Lewin A., Bravo R. Osteopetrosis in mice lacking NF-«B1 and NF-*B2 // Nat Med 1997; 3:1285-9.

82. Iwamoto I., Douchi Т., Khosla S., Murakami M., Fujino Т., Nagata Y. Relationships between serum leptin level and regional bone mineral density, bone metabolic markers in healthy women // Acta Obstet Gynecol Scand 2000; 79: 1060-4.

83. Jameel lgbal, Li Sun, Rajendra Kumar Т., Harry Blair C , Mone Zaidi. Follicle-stimulating hormone stimulates TNF production from immune cells to enhance osteoblast and osteoclast formation // PNAS 2006; 103(40) 14925-30.

84. Jayagopal V., Kilpatrick E.S., Holding S., Jennings P. E., Atkin S. L. Orlis tat is as beneficial as metformin in the treatment of polycystic ovarian syndrome // J Clin Endocrinol Metab 2005; 90(2): 729-33.

85. Jono S., Ikari Y., Shioi A., et al. Serum osteoprotegerin levels are associated with the presence and severity of coronary artery disease // Circulation 2002; 106: 1192-4.

86. Kamohara S., Burcelin R., Halaas J. L., Friedman J. M. & Charron M. J. Acute sti mulation of glucose metabolism in mice by leptin treatment // Nature 1997; 389: 374-7.

87. Kanis J. A., Melton L. J. Ill, Christiansen C , et al. Perspective: the diagnosis of os teoporosis // J Bone Miner Res 1994; 9(8): 1137-41.

88. Kelley D. E., Bray G. A., Pi-Sunyer? et al. Clinical efficacy of orlistat therapy in overweight and obese patients with insulin-treated type 2 diabetes: 1-year randomized controlled trial // Diabetes Care 2002; 25: 1033-41.

89. Kelsey J., Floffman S. Risk factors of hip fracture // N Engl J Med 1987; 316(7): 404-6.

90. Khosla S. Leptin-central or peripheral to the regulation of bone metabolism? // En docrinology 2002; 143(11): 4161-4.

91. Kichengast S., Gruber D., Sator M., et al. Postmenopausal weight status, body composition and body fat distribution in relation to parameters of menstrual and reproductive history // Maturitas 1999; 33: 117—26.

92. Kiechl S., Schett G., Wenning G., et al. Osteoprotegerin is a risk factor for pro gressive atherosclerosis and cardiovascular disease // Circulation 2004; 109: 2175-80.

93. Kissebah A. H., Freedman D., Peiris A. Health risks of obesity // Med Clin NA 1989; 73: 111-38.

94. Kitazawa R., Kitazawa S., Maeda S. Promoter structure of mouse RANKL/TRANCE/OPGL/ODF gene // Biochem Biophys Acta 1999; 1445: 134-41.

95. Kreiger N., Kelsey J. L., Holford T. R., O'Connor T. An epidemiologic study of hip fracture in postmenopausal women // Am J Epidemiol 1982; 116: 141-8.

96. Krempf M., Louvet J.-P., Allanic H., Miloradovich Т., Joubert J.-M., Attali J.-R. Weight reduction and long-tenn maintenance after 18 - months treatment with orlistat for obesity // Int J Obes Relat Metab Disord 2003; 27: 591-7.

97. Lan-Juan Zhao, Yong-Jun Liu, Peng-Yuan Liu, James Hamilton, Robert R., Recker, Hong-Wen Deng. Relationship of obesity with osteoporosis // J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 1640-6.

98. Lean M. E. Clinical handbook of weight management. London: UK 1998; 113.

99. Ley J., Leec В., Stevenson J. C. Sex and menopause-associated changes in body fat distributions // Am J Clin Nutr 1992; 55: 950-4.

100. Lindgarde F. The effect of orlistat on body weight and coronary heart disease risk profile in obese patients: the Swedish Multimorbidity Study // J Intern Med 2000; 248: 245-54.

101. Lord G. M., Matarese G., Howard J. K., Baker R. J., Bloom S. R. & Lechler R. I. 1.eptin modulates the T-cell immune response and reverses starvation-induced immunosuppression//Nature 1998; 394: 897-901.

102. Lovejoy J. С The influence of sex hormones on obesity across the female life span // J Worn Health 1998; 7: 1247-56.

103. Malyankar U. M., Scatena M., Suchland K. L., Yun T. J., Clark E. A., Giachelli С M. Osteoprotegerin is an nv /33-induced, NF-«B-dependent survival factor for endothelial cells // J Biol Chem 2000; 275: 20959-62.

104. Manson J. С , Willet W. C., Stampfer M. J., et al. Body weight and mortality among women //N Engl J Med 1995; 333: 677-85.

105. Mantzoros C. S., Flier J. S. & Rogol A. D. A longitudinal assessment of hormonal and physical alterations during normal puberty in boys: rising leptin levels may signal the onset of puberty//J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 1065-70.

106. Martin T. J., Dempsten D. W. Bone structure and cellular activity. In: Osteoporosis. Eds. J. Stevenson and R. Lindsay. London: Chapman & Hall Medical, 1998; 1-28.

107. Martini G., Valcnti R., Giovani S., Franci В., Campagna S. & Nuti R. Influence of insulin-like growth factor-1 and leptin on bone mass in healthy postmenopausal women // Bone 2001; 28: 113-7.

108. Matkovic V., Ilich J. Z., Skugor M., Badenhop N. E., Goel P., Clairmont A., Kli- sovic D., Nahhas R. W. & Landoll J. D. Leptin is inversely related,to age at me-narche in human females // J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 3239-45.

109. McCarty M. F. Anabolic effect of insulin on bone suggests a role for chromium pi- colinate in preservation of bone density // Med Hyp 1995; 45 (3): 241-6.

110. Mercer J. G., Moar К. M., Rayner D. V., Trayhurn P. & Hoggard N. Regulation of leptin receptor and NPY gene expression in hypothalamus of leptin-treated obese (ob/ob) and cold exposed lean mice // FEBS Letters 1997; 402: 185-8.

111. Micic D., Ivkovic-Lazar Т., Dragojevic R., Jorga J., Stokic E., Hajdukovic I. Z. Orlistat, a gastrointestinal lipase inhibitor, in therapy of obesity with concomitant hyperlipidemia // Med Pregl 1999; 52: 323-33.

112. Miles J. M, Leiter L., Hollander P., Wadden Т., Anderson J. W., Doyle M., Foreyt J., Aronne L., Klein S. Effect of orlistat in overweight and obese patients with type 2 diabetes treated with metformin // Diabetes Care 2002; 25(7): 1123-8.

113. Milewicz A., Bidzinska В., Sidorowicz A. Perimcnopausal obesity // Gynecol Endocrinol 1996; 10: 285-91.

114. Mittendorfer В., Ostlund R. E. Jr, Patterson B. W., Klein S. Orlistat inhibits dietary cholesterol absorption // Obes Res 2001; 9(10): 599-604.

115. Mulrow С D., Chiquette E., Angel L., et al. Dieting to reduce body weight for controlling hypertension in adults. In: Cochrane Database System Review 2000; 2.

116. Need A. G., O'Loughlin P. D., Moms H. A., Horowitz M., Nordin В. E. The effects of age and other variables on serum parathyroid hormone in postmenopausal women attending an osteoporosis center // J Clin Endocrinol Metab 2004; 89(4): 1646-9.

117. Nguyen T. V., Sambrook P. N., Eisman J. A. Bone loss, physical activity, and weight change in elderly women: the Dubbo Osteoporosis Epidemiology Study // J Bone Miner Res 1998; 13: 1458-67.

118. Odabasi E., Ozata M., Turan M., Bingol N., Yonem A., Cakir В., Kutlu M. & Oz- demir I. С Plasma leptin concentrations in postmenopausal women with osteoporosis//Eur J Endocrinol 2000; 142: 170-3.

119. Ozcelik О., Dogan H., Celik H., Ayar A., Serhatlioglu S., Kelestimur H. Effects of different weight loss protocols on serum leptin levels in obese females // Physiol Res 2005; 54(3): 271-7.

120. Pace D. G., Blotner S., Guerciolini R. Short-term orlistat treatment does not affect mineral balance and bone turnover in obese men // J Nutr 2001; 131(6): 1694-9.

121. Papakitsou E. F., Margioris A. N., Dretakis K. E., Trovas G., Zoras U., Lyritis G., Dretakis E. K., Stergiopoulos K. Body mass index (BMI) and parameters of bone formation and resorption in postmenopausal women // Maturitas 2004; 47(3): 185-93.

122. Pasco J. A., Henry M. J., Kotowicz M. A., Collier G. R., Ball M. J., Ugoni A. M. & Nicholson G. С Serum leptin levels are associated with bone mass in nonobese women // J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 1884-7.

123. Pekkymounter M. A., Cullen M. J., Baker M. В., Hecht R., Winters D., Boone T. & Collins F. Effects of the obese gene-product on body weight regulation in ob/ob mice // Science 1995; 269: 540-3.

124. Petrogiannopoulos C, Kalogcropoulos S., Latsios G. S., Hartzoulakis G., Kaloge- ropoulos G., Zaharof A. Orlistat use in overweight women with mild hypercholesterolemia // Int J Clin Pharmacol Res 2002; 22(3-4): 85-8.

125. Poehlman E. T. Menopause, energy expenditure, and body composition // Acta Obstet Gynecol Scand 2002; 81(7): 603-11.

126. Poehlman E. Т., Tchemof A. Traversing the menopause changes in energy expenditure and body composition // Coronary Artery Dis 1998; 9: 799-803.

127. Pumarino H., Gonzalez P., Oviedo S., Lillo R. Bone density, mineral content and relation to anthropometric parameters in normal Chilean women // Rev Med Chile 1991; 119: 279-86.

128. Rasmussen M. H., Jensen L. Т., Andersen Т., Breum L., Hilsted J. Collagen metabolism in obesity: the effect of weight loss // lnt J Obes Relat Metab Disord 1995; 19(9): 659-63.

129. Rauch F., Blum W. F., Klein K., Allolio В., Schonau E. Does leptin have an effect on bone in adult women? // Calcif Tissue lnt 1998; 63: 453—5.

130. Reid I., Ames R., Evans M., Sharpe S., Gamble G., France J. Т., Lim Т. M. & Cundy T. F. Determinants of total body and regional bone mineral density in normal postmenopausal women - a key role for fat mass // J Clin Endocrinol Metab 1992;75:45-51.

131. Ribot C, Tremollieres F., Pouilles J. M., Bonneu M., Germain F., Louvet J. P. Obesity and postmenopausal bone loss: the influence of obesity on vertebral density and bone turnover in postmenopausal women // Bone 1987; 8(6): 327-31.

132. Ricci T. A., Chowdhury H. A., Heymsfield S. В., Stahl Т., Pierson R N. Jr, Shapses S. A. Calcium supplementation suppresses bone turnover during weight reduction in postmenopausal women // J Bone Miner Res 1998; 13(6): 1045-50.

133. Ricci Т. A., Heymsfiled S. В., Pierson R. N., Stahl Т., Chowdhury H. A. & Shapses S. A. Moderate energy restriction increases bone resorption in obese postmenopausal women // Am J Clin Nutr 2001; 73: 347-52.

134. Rodan G. A., Martin T. J. Role of osteoblasts in hormonal control of bone resorption: a hypothesis // Calcif Tissue Int 1981; 33: 349-51.

135. Rodrigues A. M., Radominski R. В., Suplicy Hde L., De Almeida S. M., Nicle- wicz P. A., Boguszewski C. L. The cerebrospinal fluid/serum leptin ratio during phannacological therapy for obesity // J Clin Endocrinol Metab 2002; 87(4): 1621-6.

136. Rogers A., Hannon R. A., Eastell R. Biochemical markers as predictors of rates of bone loss after menopause // J Bone Miner Res 2000; 15(7): 1398-404.

137. Rogers A., Saleh G., Hannon R. A ., Greenfield D., Eastell R. Circulating estradiol and osteoprotegerin as determinants of bone turnover and bone density in postmenopausal women // J Clin Endocrinol Metab 2002; 87(10): 4470-5.

138. Rossner S., Sjostrom L., Noack R., Meinders A.E., Noseda G. Weight loss, weight maintenance, and improved cardiovascular risk factors after 2 years treatment with orlistat for obesity // Obes Res 2000; 8: 49-60.

139. Rubin С T, Lanyon L. E. Regulation of bone mass by mechanical strain magnitude // Calcif Tissue Int 1985; 37: 411-7.

140. Saika M., Inoue D., Kido S., Matsumoto T. 176-Estradiol stimulates expression of osteoprotegerin by a mouse stromal cell line, ST-2, via estrogen receptor-л // Endocrinology 2001; 142:2205-12.

141. Sarli M., Negri A., Zanchetta J. Treatment of male osteoporosis with alendronate or fluoride // Osteoporosis Int 2000; 11: 199.

142. Schoppet M., Sattler A. M , Schaefer J. R., et al. Increased osteoprotegerin seram levels in men with coronary artery disease // J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 1024-8.

143. Seek Т., Diel I., Bismar H., Ziegler R., Pfeilschifler J. Seram parathyroid hormone, but not menopausal status, is associated with the expression of osteoprotegerin and RANKL mRNA in human bone samples // Eur J Endocrinol 2001; 145(2): 199-205.

144. Segal K. R., et al. Independent effects of orlistat and weight loss on cardiovascular (CV) risk factors // FASEB J 1999; 13: A873.

145. Sjostrom L., Rissanen A., Andersen Т., et al. Randomised placebo-controlled trial of orlistat for weight loss and prevention of weight regain in obese patients // Lancet 1998;352: 167-73.

146. Slemenda C. W., Hui S. L., Longcope C, Johnston Sex, and bone mass. A study of changes about the time of menopause // Clin Invest 1987; 80: 1261-9.

147. Slemenda C. W, Hui S. L., Williams C. J., Christian J. C, Meaney F. J., Johnston С Jr. Bone mass and anthropometric measurements in adult females // Bone Miner 1990; 11: 101-9.

148. Speroff L., Glass R., Kase N. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. 4th edn. Baltimore, Maryland: Williams and Wilkins 1994.

149. Steppan С M., Crawford D. Т., Chidsey-Frink K. L., Ke H. & Swick A. G. Leptin is a potent stimulator of bone growth in ob/ob mice // Regulatory Peptides 2000; 92: 73-8.

150. Stevenson J. C, Lees В., Devenport M., Cust M. P., Gagner K. F. Determinants of bone density in normal women: risk factors for future osteoporosis? // BMJ 1989; 298: 924-8.

151. Suda Т., Takahashi N., Martin T. J. Modulation of osteoclast differentiation // En- docrRev 1992; 13:66-80.

152. Suzuki N., Yano Т., Nakazawa N., Yoshikawa H., Taketani Y. A possible role of estrone produced in adipose tissues in modulating postmenopausal bone density // Maturitas 1995; 22(1): 9-12.

153. Szulc P., Hofbaucr L. C, Heufelder A. E.5 Roth S., Delmas P. D. Osteoprotegerin serum levels in men: correlation with age, estrogen, and testosterone status // J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 3162-5.

154. Takahashi N., Akatsu Т., Uadagawa N., Sasaki Т., Yamaguchi A., Moseley J. M, Martin T. J., Suda T. Osteoblastic cells are involved in osteoclast formation // Endocrinology 1988; 123: 2600-2.

155. Thomas T. The complex effects of leptin on bone metabolism through multiple pathways // Cur Opin Pharmacol 2004; 4(3): 295-300.

156. Thomas Т., Burguera B. Is leptin the link between fat and bone mass? // J Bone Miner Res 2002; 17(9): 1563-9.

157. Trayhurn P., Hoggard N., Mercer J. G. & Rayner D. V. Leptin: iiindamental aspects // Int J Obes Relat Metab Disord 1999; 23(1): 22-8.

158. Trovas G., Lyritis G. P., Galanos A., Raptou P., Katsiri M. Influence of weight gain on spine bone mineral density in postmenopausal women // Calcif Tissue Int 1999; 64: 380-3.

159. Tsuda E., Goto M., Mochizuki S., Yano K., Kobayashi F., Morinaga Т., Higashio K. Isolation of a novel cytokine from human fibroblasts that specifically inhibits osteoclastogenesis // Biochem Biophys Res Commun 1997;,234: 137-42.

160. Ugur-Altun В., Altun A., Gerenli M., Tugrul A. The relationship between insulin resistance assessed by HOMA-IR and serum osteoprotegerin levels in obesity // Diab Res Clin Pract 2005; 68(3): 217-22.

161. Van Berestem E. C, van Laarhoven J. P., Smals A. G. Body weight and/or endogenous estradiol as determinants of cortical bone mass and bone loss in healthy early postmenopausal women // Acta Endocrinol (Copenh) 1992; 127(3): 226-30.

162. Van Strien Т., et al. The Dutch eating behavior guestionnaire (DEBQ) for assess- ment of restraind, emotional and external eating behavior // Int J Eating Disord 1986; 2: 188-204.

163. Vermeulen A., Verdonck L. Sex hormone concentrations in postmenopausal women: Relation to obesity, fat mass, age and years of postmenopause // Clin Endocrinol 1978; 9: 59-66.

164. Wadden T. A., Considine R. V., Foster G.D., Anderson D. A., Sarwer D.B., Caro J. S. Short- and long-term changes in serum leptin dieting obese women: effects of caloric restriction and weight loss // J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 214-8.

165. Wing R., Matthews K., Kuller L., et al. Weight gain at the time of menopause // Arch Int Med 1991; 151: 97-102.

166. Yan Т., Riggs B. L., Boyle W. J., Khosla S. Regulation of osteoclastogenesis and RANK expression by TGF-Bi // J Cell Biochem 2000; 83: 320-5.

167. Zavoral J. II. Treatment with orlistat reduces cardiovascular risk in obese patients //JHypertens 1998; 16: 2013-7.

168. Zhang Y., Proenca R., Maffei M., Barone M., Leopold L. & Friedman J. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue // Nature 1994; 372: 472.